Тандемные реакции цианацетиленовых спиртов с азотсодержащими нуклеофилами: дизайн новых полифункциональных гетероциклических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Шемякина, Олеся Александровна

• Шемякина, Олеся Александровна
• доктор химических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор химических наук Шемякина, Олеся Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ С БИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫМИ НУКЛЕОФИЛАМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Реакции аминов с электронодефицитными ацетиленами.

1.2. Реакции диаминов, аминоспиртов, аминоэфиров и оксимов с электронодефицитными ацетиленами.

1.3. Реакции аминокислот с электронодефицитными ацетиленами.

1.4. Реакции изонитрилов, /»/-замещенных иминов и циангидринов с электронодефицитными ацетиленами.

1.5. Реакции гидразинов, гидразонов и амидинов с электронодефицитными ацетиленами.

1.6. Реакции амидов, тиоамидов и производных тиомочевины с электронодефицитными ацетиленами.

1.7. Реакции азолов с электронодефицитными ацетиленами.

1.8. Реакции пиридина и его производных с электронодефицитными ацетиленами.

1.9. Присоединение нуклеофилов в присутствии фосфиновых катализаторов.

ГЛАВА 2. ТАНДЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ЦИАНАЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ: ДИЗАЙН ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

2.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом.

2.1.1. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом в присутствии МН4С1.

2.1.2. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом в водном метаноле.

2.1.3. Трансформация цианацетиленовых спиртов в присутствии цианид-иона.

2.2. Взаимодействие 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрила с аммиаком и метиламином.

2.3. Синтез бис(иминодигидрофуранов) из 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила и ароматических аминов в одну препаративную стадию

2.4. Нуклеофильное присоединение аминобезойных кислот к цианацетиленовым спиртам.

2.4.1. Реакция цианацетиленовых спиртов с 2-аминобензойной кислотой

2.4.2. Реакции цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами.

2.5. Реакция цианацетиленовых спиртов с бензойными кислотами: синтез

5 -арил-4-циано-З (2Я)-фу районов.

2.6. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислотой и ее эфиром.

2.6.1. Реакция цианацетиленовых спиртов с изоникотиновой кислотой.

2.6.2. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с этиловым эфиром изоникотиновой кислоты.

2.7. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам.

2.8. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями.

2.8.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с аденином.

2.8.2. Реакции цианацетиленовых спиртов с 8-азааденином.

2.8.3. Реакция цианацетиленовых спиртов с аденозином.

2.9. Реакции цианацетиленовых спиртов с аминокислотами.

2.9.1. Нуклеофильное присоединение алифатических аминокислот к цианацетиленовым спиртам.,.„„.

2.9.2. Нуклеофильное присоединение серосодержащих аминокислот к цианацетиленовым спиртам.

2.9.3. Модификация Б,ь-фенилаланина цианацетиленовыми спиртами.

2.9.4. Хемо- и региоспецифическая модификация о,ь-триптофана цианацетиленовыми спиртами.

2.9.5. Хемо-, регио- и стереоселективное присоединение ь-гистидина к цианацетиленовым спиртам.

2.10. Стереоэлектронное строение 4-аминоиминодигидрофуранов.

2.11. Синтез пиразолов, функционализированных аминной, гидроксильной и тиокарбамоильной группами.

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Экспериментальная часть).

3.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом.

3.2. Присоединение аммиака и метиламина к 4-гидрокси-4,4-дифенил-2-бутинонитрилу.

3.3. Синтез бис(иминодигидрофуранов).

3.4. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с 2-аминобензойной кислотой.

3.5. Реакция цианацетиленовых спиртов с 3-аминобензойной кислотой.

3.6. Реакция цианацетиленовых спиртов с 4-аминобензойной кислотой.

3.7. Реакция цианацетиленовых спиртов с бензойными кислотами.

3.8. Реакция цианацетиленовых спиртов с изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислотой.

3.9. Реакция цианацетиленовых спиртов с этиловым эфиром изоникотиновой кислоты.

3.10. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам.

3.11. Реакция цианацетиленовых спиртов с аденином.

3.12. Реакции цианацетиленовых спиртов с 8-азааденином.

3.13. Реакция цианацетиленовых спиртов с аденозином.

3.14. Нуклеофильное присоединение алифатических аминокислот к цианацетиленовым спиртам.

3.15. Взаимодействие электронодефицитных ацетиленов с Ь-цистеином.

3.16. Реакция цианацетиленовых спиртов с Ь-метионином.

3.18. Реакция цианацетиленовых спиртов с о,ь-фенилаланином.

3.19. Реакция цианацетиленовых спиртов с Б,ь-триптофаном.

3.20. Реакция 4-гидрокси-4-метил-2-пентинонитрила с ь-гистидином.

3.21. Реакция цианацетиленовых спиртов с тиосемикарбазидом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тандемные реакции цианацетиленовых спиртов с азотсодержащими нуклеофилами: дизайн новых полифункциональных гетероциклических систем»

Актуальность работы. Цианацетиленовые спирты и биологически важные азотсодержащие нуклеофилы (цианистый водород, аммиак, амины, полиазолы, нуклеиновые основания, аминокислоты, различные производные мочевины) - перспективный стартовый материал для дизайна новых полифункционализированных гетероциклических систем -потенциальных прекурсоров лекарственных средств. Благодаря исключительно высокой электрофильности тройной связи цианацетиленов реакции нуклеофильного присоединения к ним протекают с большой легкостью, как правило, без катализаторов в биомиметических условиях (при физиологических значениях температуры и рН, в водной среде или без растворителя) [ 1 , 2]. Ацетилен и цианацетилены (цианацетилен, дицианацетилен, дициандиацетилен) наряду с другими простейшими молекулами (Н2, Н20, ЫН3, СО, С02, НСЫ, Н2СО и др.) обнаружены в межзвездном пространстве [3,4], и, по-видимому, сама природа использует цианацетилены наравне с другими упомянутыми соединениями в качестве заготовок для синтеза биомолекул и далее - живой материи [5, 6, 7].

В настоящей работе систематически изучена реакционная способность цианацетиленовых спиртов по отношению к таким азотсодержащим нуклеофилам, как НС1\Г, аммиак, амины, полиазолы, нуклеиновые основания, аминокислоты и производные мочевины (тиосемикарбазид) - типичным участникам биосинтеза и метаболизма в живых организмах. Цианацетиленовые спирты - доступные соединения, легко получаемые простой последовательностью из ацетилена и карбонильных соединений: синтез ацетиленовых спиртов по реакции Фаворского с последующим их заместительным галогенированием при С5р и замещением галогена на цианогруппу цианидом меди [8, 9]. Введенные в синтетическую практику, главным образом работами Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН [10, 11], в настоящее время они привлекают все большее внимание как высокореакционноспособные и чрезвычайно пластичные строительные блоки для многоцелевого органического синтеза [12].

Синтез простейшего цианацетиленового спирта -гидроксиметиленцианацетилена, а из него более сложных полифункциональных молекул, теоретически возможен даже в неземных условиях - из молекул формальдегида и цианацетилена или ацетилена, формальдегида и цианистого водорода в фотохимических условиях или на поверхности межзвездной материи. Благодаря высокоактивным функциональным группам (ОН, СЫ) и связям (двойная связь, находящаяся под влиянием сильного акцептора), первичные аддукты цианацетиленовых спиртов с различными нуклеофильными реагентами обладают важной фундаментальной особенностью - склонностью к вторичным (тандемным) реакциям, приводящим к сложным молекулярным ансамблям (главным образом, гетероциклическим), в частности, функциональным дигидрофуранам [10] - родственникам разнообразных классов природных соединений, включая сахара, аскорбиновую, пеницилловую и тетроновые кислоты, а также препаратам, активным против ВИЧ-инфекции (ё4Т, А£Т) [ 13 , 14 ]. Таким образом, многоплановое исследование реакций цианацетиленовых спиртов с простейшими азотсодержащими нуклеофильными молекулами, предпринятое в настоящей работе, имеет фундаментальное значение не только для многоцелевого органического синтеза, но и для биохимии живой материи, т.е. обладает непреходящей актуальностью.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме «Разработка научных основ направленного синтеза потенциальных лекарственных субстанций на базе азотсодержащих функционализированных гетероциклов, высоконенасыщенных углеводородов, а также природных и синтетических полимеров» (№ гос. регистрации 01201061745), по программе ОХНМ РАН (проект 5.9.1. «Направленный синтез потенциальных лекарственных средств и их прекурсоров на основе новых реакций азолов с ацетиленом и его производными»), по программе Президиума РАН «Происхождение и эволюция биосферы» (проект «Роль межзвездного цианацетилена, карбидов металлов и тетрапиррольных преобразователей солнечной энергии в происхождении жизни»), по программе СО РАН (проект № 93 «Развитие исследований в области медицинской химии и фармакологии как научной основы разработки отечественных лекарственных препаратов»). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Фонда Президента Российской Федерации (проекты НШ-2241.2003.3, НШ-5444.2006.3, НШ-263.2008.3, НШ-3230.2010.3) и Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 02-03-32400, 05-03-32290, 08-03-00156, 11-03-00203, 08-03-16-006-мобзрос, 10-03-16068-мобзрос). По итогам конкурса 2009 года Президиум Российской академии наук циклу работ «Реакции азотсодержащих нуклеофильных реагентов с а,|3-ацетиленовыми у-гидроксинитрилами» присудил медаль РАН с премией для молодых ученых.

Цели работы:

- реализовать реакцию цианацетиленовых спиртов с типичным амбидентным (С- или ТУ-) простейшим нуклеофилом - цианид-ионом; установить хемо-, регио- и стереонаправленность присоединения и характер тандемных циклизаций;

- изучить особенности реакций цианацетиленовых спиртов с аммиаком, алифатическими и ароматическими аминами; хемо-, регио- и стереонаправленность этих реакций и последующих тандемных процессов, приводящих к иминодигидрофурановым системам;

- разработать условия контролируемого вовлечения нескольких молекул цианацетиленовых спиртов в процессы тандемной сборки иминодигидрофурановых систем;

- изучить реакции цианацетиленовых спиртов с аминобензойными и пиридинкарбоновыми кислотами и выяснить степень участия карбоксильной функции в процессе присоединения аминогруппы к активированной тройной связи, а также возможность органического катализа в этой реакции и его роль в последующих тандемных процессах;

- изучить особенности реакции присоединения тетразола как типичного представителя азолов с высоким содержанием азота к цианацетиленовым спиртам; регио- и стереонаправленность; возможность синтеза на ее основе прекурсоров энергетических веществ нового поколения;

- разработать новую общую методологию модификации важнейших структурных элементов нуклеиновых кислот (аденин, 8-азааденин и аденозин) цианацетиленовыми спиртами;

- создать новую общую стратегию синтеза неприродных аминокислот для дизайна искусственных пептидов и белков на основе реакции важнейших аминокислот с цианацетиленовыми спиртами.

Научная новизна работы. Впервые систематически изучены тандемные реакции доступных цианацетиленовых спиртов с простейшими биологически важными азотсодержащими нуклеофилами и предшествующая им стадия нуклеофильного присоединения к высокоэлектрофильной тройной связи, активированной цианогруппой. Показано, что большинство этих реакций являются атом-экономными, проходят в биомиметических условиях (физиологическая температура и рН, водная среда), что сближает их с химическими процессами, протекающими в живых организмах.

Впервые реализовано хемо-, регио- и стереоспецифическое гидроцианирование цианацетиленовых спиртов с образованием Е-гидрокси-2-алкенодинитрилов, способных далее к тандемным превращениям в карбамоил- и алкоксикарбимино-2,5-иминодигидрофураны. Показано, что по отношению к цианацетиленовому фрагменту амбидентный цианид-ион ведет себя исключительно как С-нуклеофил.

Впервые осуществлен тандемный стереоспецифический синтез бис(иминодигидрофурановых) ансамблей из двух молекул цианацетиленового спирта и одной молекулы ароматического амина.

Реализована тандемная реакция 2-аминобензойной кислоты с цианацетиленовыми спиртами, приводящая к цвиттер-ионным иминодигидрофуранам с карбоксильной функцией - своеобразным аминокислотам с протонированным иминодигидрофурановым циклом.

Обнаружена неожиданная реакция 3-й 4-аминобензойных кислот с цианацетиленовыми спиртами без участия аминогруппы, приводящая к селективному образованию функционализированных сложных кетоцианоэфиров. Реакция является первым примером некатализируемой металлами гидратации тройной связи в беспрецедентно мягких условиях (20-25°С, Е13Ы или 70-75°С).

Открыта катализируемая Е13Ы селективная домино-реакция между цианацетиленовыми спиртами и замещенными бензойными кислотами, протекающая при комнатной температуре и приводящая к функционализированным 3(2//)-фурайонам - широко распространенным в природе фармакологически активным соединениям, перспективным прекурсорам лекарственных средств.

Обнаружено стереоспецифическое присоединение изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислоты к цианацетиленовым спиртам, приводящее к 7-цианоэтенилпиридиниевым цвиттер-ионам с ионизированной карбоксильной группой, что свидетельствует о первичной нуклеофильной атаке тройной связи «пиридиновым» атомом азота и стабилизации карбанионного центра протоном карбоксильной функции.

Открыта регио- и стереоселективная сборка в мягких условиях (комнатная температура, без растворителя) сложных функционализированных пентациклических ансамблей из цианацетиленовых спиртов и этилового эфира изоникотиновой кислоты -4,15-диокса-7,12-диазапентацикло-[9.5.2.02'10.03'7.012'|6]октадека-8,17-диенов, образующихся в результате димеризации по Дильсу-Альдеру двух оксазолидинодигидропиридиновых структур (первичных продуктов реакции между исходными реагентами).

Впервые показано, что присоединение тетразола к цианацетиленовым спиртам может быть реализовано регио- и стереоселективно практически с количественным выходом 1//-изомера 2-конфигурации.

Практическая значимость работы. Систематически изучена реакция цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями (аденин, 8-азааденин) и показано, что из пяти (в случае 8-азааденина - шести) нуклеофильных центров (атомы азота) в аддендах, потенциально способных атаковать тройную связь, только атом N-9 в случае аденина (для 8-азааденина - N-8 в специально подобранных условиях) участвует в процессе, образуя хемо-, регио- и стереоспецифически новые фу национализированные ациклические аналоги нуклеозидов. Таким образом, разработана практически значимая новая общая методология синтеза функционализированных нуклеозидов ранее неизвестного типа.

Реакция цианацетиленовых спиртов с аденозином протекает своеобразно: с тройной связью вместо атомов азота реагируют два гидроксила рибозы (также по тандемной схеме с замыканием 1,3-диоксоланового цикла). При этом третий гидроксил сахарного фрагмента при СН2-группе, обычно участвующий в дальнейших биохимических реакциях, остается не затронутым. Таким образом, получено новое семейство нуклеозидов - высокореакционноспособных строительных блоков для биохимического синтеза и дизайна лекарственных препаратов.

Создана новая высокоэффективная стратегия конструирования неприродных аминокислот на основе тандемных реакций цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами, приводящих к формированию в молекулах модифицированных аминокислот протонированных иминодигидрофурановых циклов. Стратегия позволяет наметить кратчайшие пути к потенциальным лекарственным препаратам и их прекурсорам с фармакофорными функциональными группами.

Открыта необычная для химии цианацетиленовых спиртов тандемная реакция с тиосемикарбазидом, протекающая без катализатора в биомиметических условиях (комнатная температура, этанол-вода): вместо образования ожидаемых иминодигидрофуранов происходит сборка функционализированных пиразолов, одновременно содержащих гидроксильную, аминную и тиокарбамоильную функции, - перспективных прекурсоров лекарственных средств.

Личный вклад автора состоял в постановке темы исследований; разработке методов синтеза большинства описанных в диссертации соединений; непосредственном выполнении большей части экспериментов; обработке и анализе экспериментального материала; формулировании выводов работы.

Апробация работы. Полученные данные представлялись на International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (Moscow, 2004); VII (Екатеринбург, 2004), VIII (Казань, 2005), IX (Москва, 2006), X (Уфа, 2007), XI (Екатеринбург, 2008), XII (Иваново, 2009), XIII (Новосибирск, 2010), XIV (Екатеринбург, 2011) Научных школах-конференциях по органической химии; Международном рабочем совещании «Происхождение и эволюция биосферы» (Новосибирск, 2005); Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006); International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, 2006); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007); International Conférence «Biosphere Origin and Evolution» (Loutraki, 2007); Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008); Научной конференции «Органическая химия для медицины «0рхимед-2008» (Черноголовка, 2008); 1-ой Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); 10th Tetrahedron Symposium - Challenges in Organic and Bioorganic Chemistry (Paris, 2009); VII (Уфа, 2009), VIII (Уфа, 2010) Всероссийских конференциях с Молодежными научными школами «Химия и медицина, Орхимед».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 статей и тезисы 28 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация содержит 306 страниц машинописного текста (46 таблиц, 27 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена анализу работ по реакциям биологически важных нуклеофилов с электронодефицитными ацетиленами; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, списком цитируемой литературы (295 источников).

Автор искренне признателен своим коллегам, принимавшим участие в этой работе на разных ее этапах: д.х.н. А. Г. Малъкиной, к.х.н. В. В. Носыревой, к.х.н. Р. Н. Кудяковой, к.х.н. Я. В. Соколянской, к.х.н. А. П. Борисовой.

Особая благодарность моему учителю - профессору, академику РАН Борису Александровичу Трофимову, без постоянной помощи которого данная работа не могла бы быть представлена в настоящем виде.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Шемякина, Олеся Александровна

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Разработана общая методология синтеза новых потенциально биоактивных гетероциклических систем, функционализированных фармакофорными заместителями, на основе тандемных реакций доступных цианацетиленовых спиртов с биологически важными азотсодержащими нуклеофилами (НСЫ, ЫН3, МеЫН2, ароматические амины, тетразол, природные аминокислоты, нуклеиновые основания, нуклеозиды, тиосемикарбазид). Реакции включают нуклеофильное присоединение к тройной связи и последующую циклизацию аддукта с участием циано- и гидроксильной групп, что приводит к образованию 2-имино-2,5-дигидрофурановых, 3(2#)-фураноновых, 1,3-оксазолидинодигидропиридиновых, пентациклических диоксадиазадиеновых и пиразольных систем.

2. Показано, что амбидентный цианид-ион ведет себя по отношению к цианацетиленовым спиртам как С-нуклеофил, присоединяясь к тройной связи хемо-, регио- и стереоспецифически и образуя £-гидрокси-2-алкенодинитрилы, способные далее к тандемным превращениям в иминодигидрофураны с карбамоильной и алкоксикарбиминной функциями.

3. Найдены условия стереоспецифической тандемной сборки бис(иминодигидрофурановых) ансамблей из двух молекул цианацетиленового спирта и одной молекулы ароматического амина.

4. Открыт новый класс аминокислот, цвиттер-ионы которых имеют положительный заряд на экзоциклической иминогруппе дигидрофуранового заместителя. Они получены тандемной реакцией цианацетиленовых спиртов с природными аминокислотами.

5. Показано, что тандемная реакция цианацетиленовых спиртов с 3- и 4-аминобензойными кислотами протекает необычным образом (без участия наиболее нуклеофильных центров - аминогрупп) и приводит к селективному образованию функционализированных сложных I кетоцианоэфиров. Аминобензойные кислоты играют в этой реакции роль органических катализаторов.

6. Открыта однореакторная региоспецифическая домино-сборка фармакологически важных 4-циано-3(2//)-фуранонов из цианацетиленовых спиртов и замещенных бензойных кислот, протекающая при комнатной температуре в условиях органического катализа (бифункциональная каталитическая система третичный амин-бензойная кислота).

7. Принципиально новый класс изомерно чистых производных изоникотиновой кислоты диполярного строения - 7-цианоэтенил-пиридиниевых цвиттер-ионов с ионизированной карбоксильной группой получен хемо-, регио- и стереоспецифическим нуклеофильным присоединением изоникотиновой кислоты к цианацетиленовым спиртам в водной среде.

8. Открыта стереоспецифическая самоорганизация двух молекул цианацетиленового спирта с двумя молекулами этилового эфира изоникотиновой кислоты в функционализированные 7,12-диазапентациклооктадека-8,17-диены. Тандемный процесс протекает через промежуточные оксазолидинодигидропиридины, которые вступают в диеновую димеризацию.

9. Предложена новая общая методология синтеза функционализированных нуклеозидов, основанная на реакции цианацетиленовых спиртов с нуклеиновыми основаниями (аденин, 8-азааденин). Из нескольких нуклеофильных центров в субстратах, способных реагировать с тройной связью, только один из них участвует в процессе, образуя хемо-, регио- и стереоспецифически новые функционализированные ациклические аналоги нуклеозидов.

10. Показано, что реакция аденозина с цианацетиленовыми спиртами принимает неожиданное направление: с тройной связью реагируют не атомы азота, формально наиболее основные и нуклеофильные центры, а две вицинальные гидроксильные группы остатка рибозы, при этом региоселективная тандемная реакция завершается замыканием 1,3-диоксоланового цикла.

11. Найдены условия, в которых полидентатный нуклеофил -тиосемикарбазид реагирует с цианацетиленовыми спиртами хемо- и региоспецифически по необычной тандемной схеме: вместо замыкания иминодигидрофуранового цикла образуются пиразолы с амино-, гидрокси- и тиокарбамоильной функциями. Таким образом, разработан высокоселективный метод введения в фармакофорное пиразольное кольцо одновременно нескольких биологически важных функциональных групп.

12. Изучено (методами ЯМР и квантовой химии) стереоэлектронноё строение 4-амино-2-имино-2,5-дигидрофурановой системы - типичного фрагмента, формирующегося в ходе исследованных тандемных реакций. Показано, что иминогруппа принимает во всех случаях Ъ-конфигурацию, а НЭП азота заместителя в положении 4 иминодигидрофуранового кольца ортогональна плоскости двойной связи, что обеспечивает сквозное сопряжение в системе >М-С=С-С=1чГН.

Заключение

Таким образом, в большинстве работ последних лет, посвященных взаимодействию разнообразных азотсодержащих реагентов с электронодефицитными ацетиленами, реакции исследованы на примере ацетиленовых кетонов и эфиров. Изучены реакции в воде как экологически безопасном растворителе, в присутствии органических (БаЬсо, ОМАР, Е1:3Ы) и фосфиновых (РМе3, РВи3, РРЬ3, МеРРИ2 и др.) катализаторов. Большинство реакций является атом-экономными и протекают при комнатной температуре.

Присоединение нуклеофильных реагентов к активированной тройной связи ацетиленов рассматривается во многих работах как ключевая стадия в синтезе полифункциональных гетероциклических систем.

Реакциями ацетиленовых эфиров, кетонов, оксазола с аминами в органических растворителях и в воде синтезированы новые представители аминоалкенов, содержащие алкильные, ароматические и перфторалкильные заместители. Изучено аминирование вторичных у-гидроксиацетиленкарбоксилатов и осуществлен синтез оптически активных аминофуранонов. На основе реакций |3-аминофенилацетиленовых кетонов с аминами синтезированы аминохино лины.

Ацетиленовые альдегиды, кетоны и эфиры с диаминами, аминоспиртами и аминоэфирами реагируют без катализатора (или в присутствии БРРР) с образованием иминов, аминодиалкенов с фторсодержащими заместителями, функционализированных пиперазинонов, диазепинов, морфолинов, оксазолидинов и пирролидинов.

Реакциями ацетиленовых кетонов, эфиров и амидов в присутствии ЫаОН, Е13Ы и РВи3 осуществлена модификация аминокислот и пептидов винильными заместителями.

Азотсодержащие С-нуклеофилы - изонитрилы реагируют с ацетиленовыми кетонами, эфирами, амидами, нитрилами, сульфонами в присутствии /-ВиОК, медных или фосфиновых катализаторов с образованием функционализированных пирролов. А^-Замещенные имины с ацетиленовыми кетонами и эфирами в присутствии основных катализаторов (ТЧГаОН, Е13]М, ЭаЬсо) реагируют с образованием винильных производных аминокислот, пиронов и бензопиранов. В реакции с циангидринами в присутствии фосфинового катализатора (МеРЬ2Р) происходит цианирование ацетиленовых кетонов и эфиров.

Ацетиленовые кетоны, эфиры и нитрилы взаимодействуют с гидразинами, гидразонами и амидинами без катализатора или в присутствии органических оснований (ЭаЬсо, Е13М) с образованием гидразонов и пиразолов с фторалкильными заместителями, гидразонов с алкеновыми заместителями, хинолинов и пиридо[1,2-а]пиримидинов.

Амиды, тиоамиды и тиокарбаматы реагируют с ацетиленовыми эфирами в присутствии фосфиновых катализаторов (РВи3, РРЬ3) с образованием алкеновых производных и А^-содержащих гетероциклических соединений. Ацетиленовые кетоны с производными тиомочевины (А^-гуанил-2-тиомочевиной и дитиобиуретом) в зависимости от катализатора (основание или кислота) приводит к пиримидиновым или тиазиновым производным.

Реакция ацетиленовых кетонов и сульфонов с пирролами и индолами протекает без катализатора или в присутствии 8Ю2, Си(ОТ1)2 с образованием С(2)-аддуктов с винильными и алкильными заместителями. В суперосновной среде (КОН-ДМСО) пирролы реагируют с ацетиленовыми кетонами и фенилцианацетиленом в качестве ТУнуклеофилов. 1-Замещенные имидазолы с фенилцианацетиленом без катализатора приводят к 1:1 и 1:2 С(2)-аддуктам, в реакциях с цианацетиленовыми спиртами происходит образование винилированных 7У-аддуктов с элиминированием 7У-алкильного заместителя. Аминопиразолы и аминобензимидазолы реагируют с ацетиленовыми эфирами и нитрилами с образованием 7У-аддуктов - винилированных пиразолов и аннелированных бензимидазолов.

Пиридин и его производные взаимодействуют с электронодефицитными ацетиленами без катализатора. С фенилцианацетиленом пиридин реагирует к образованию аддуктов 2:3 и олигомерных продуктов, содержащих винильные и дигидропиридиновые структуры. Ацетиленовые эфиры в реакциях с 2-аминопиридином образуют пиридо[1,2-а]пиримидины. Аннелирование анабазина, хинолина и его производных наблюдается в реакциях с цианацетиленовыми спиртами.

Реакции азотсодержащих нуклеофилов с ацетиленовыми эфирами и кетонами в присутствии фосфиновых катализаторов может проходить в а-или у-положение по отношению к электроноакцепторной группе.

Реакции цианацетиленовых спиртов с 7У-центрированными нуклеофилами (аминами, азолами, азинами) были изучены в 80-90-ые годы. Из литературного обзора видно, что в последнее десятилетие появилось немного работ, посвященных исследованию реакционной способности цианацетиленовых спиртов по отношению к азотсодержащим нуклеофилам. В то же время присутствие одновременно трех активных группировок в молекуле цианацетиленовых спиртов может выявить новые элементы реакционной способности данных соединений и привести к образованию новых структур, которые вполне могут обладать биологической активностью или являться предшественниками фармацевтических препаратов.

ГЛАВА 2. ТАНДЕМНЫЕ РЕАКЦИИ ЦИАНАЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ИУКЛЕОФИЛАМИ: ДИЗАЙН ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Обсуждение результатов)

Доступные цианацетиленовые спирты, легко получаемые простой последовательностью из ацетилена и карбонильных соединений [8, 9] привлекают внимание как перспективные мономеры и синтоны. Наличие нескольких взаимосвязанных реакционных центров в структуре цианацетиленового спирта изменяет свойства, как тройной связи, так и функциональных групп, что не позволяет прогнозировать направление многих реакций.

Тандемные реакции цианацетиленовых спиртов с N-центрированными нуклеофилами (аминами, азолами, азинами) освещены в обзорах [10, 119] и оригинальных статьях [ 120, 121 , 122, 123 ]. Большинство из них осуществляется "биомиметически". При этом идет легкая самосборка сложных многофункциональных гетероциклических ансамблей из алифатических цианацетиленовых спиртов, аммиака [120, 124, 125], аминов [126, 127], азид- [128, 129], тиоцианат-анионов [130, 131, 132, 133], азолов [134, 135, 136, 137], пиридина и его производных [138, 139].

В настоящей работе объектами исследования были выбраны: цианацетиленовые спирты, цианид-ион, аммиак, метиламин, ароматические амины и кислоты, изоникотиновая кислота и ее этиловый эфир, тетразол, аденин и его производные, аминокислоты и тиосемикарбазид.

2.1. Реакции цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом

Цианистый водород наряду с цианацетиленами относятся к числу немногих соединений, обнаруженных в межзвездном пространстве [140, 141 , 142 , 143 , 144 , 145 ], и, вероятно, являющихся ключевыми интермедиатами в предбиотическом синтезе важных биомолекул, в частности, аминокислот (реакцией Штеккера или самополимеризацией) и нуклеиновых оснований [ 146, 147 ]. В этой связи изучение реакций цианистого водорода с цианацетиленом и его ближайшими производными может существенно дополнить наши знания об эволюции органического вещества и возникновении жизни.

Кроме того, присоединение цианистого водорода (цианирование) к ацетиленам имеет важное значение для органического синтеза, поскольку в результате данной реакции возникает новая С-С связь и образуются ненасыщенные нитрилы, способные к дальнейшей функционализации. Цианирование алкинов протекает в присутствии медных [ 148 ], кобальтовых [149, 150], палладиевых [151, 152] и никелевых [153, 154] катализаторов.

2.1.1. Взаимодействие цианацетиленовых спиртов с цианид-ионом в присутствии NH4CI

Мы нашли [155, 156, 157, 158], что реакция цианацетиленовых спиртов 1а-в с цианид-ионом, генерируемым in situ (KCN-H20-Me0H-NH4CI), протекает в мягких условиях (20-25°С, 24 ч) хемо-, регио- и стереоселективно и приводит к £-2-динитрилам 2а-в (выход 70-95%), табл. 1,2.

Я1

9 N0 СИ

Я КСЫ (Н20, МеОН, ЫН4С1) \/

1 =—сы ^ ^

Он хон

1а"в 2а-в 70-95%

1, 2: Я1 = Я2 = Ме (а); Я1 = Ме, Я2 = Е1 (б); Я1 - Я2 = (СН2)5 (в)

В ИК спектрах (микрослой, КВг) динитрилов 2а-в присутствуют две полосы поглощения цианогрупп с частотами 2230 и 2185 см"1. Двойная связь проявляется в области 3070 (уН-с=) и 1650-1655 см"1 (ус=с), а гидроксильная группа - широкой полосой в области 3443-3475 см"1 (уо-н)

Наличие в спектрах ЯМР 'Н (СБС13) динитрилов 2а-в одного синглета олефинового водорода в области 6.42-6.45 м.д. свидетельствует об образовании одного изомера, имеющего ^-конфигурацию. Конфигурационное отнесение было сделано на основании значения константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) 3^Н-С=С-СМегОН5

1 13 3 полученной из двухмерного спектра НМВС Н- С (./н-сс-смегон = 4.4 Гц). Поскольку значение гарднс-вицинальной константы Тсн всегда больше, чем значение г^с-константы 7сН, олефиновой водород находится в цис-положении к СМе2 и соединения 2а-в являются £-изомерами. Стереоспецифичность реакции является результатом известного трансприсоединения нуклеофила к ацетиленам в протогенных средах [159, 160]. Конфигурационную однородность динитрилов 2а-в подтверждают также спектры ЯМР 13С.

В присутствии 15 масс% ЫаОН в метаноле динитрил 2а в мягких условиях (20-25°С, 1 ч) образует единственный продукт - 2-имино-5,5-диметил-4-метоксикарбимино-2,5-дигидрофуран За с выходом 76%.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Шемякина, Олеся Александровна, 2012 год

1. Волков А. Н., Никольская А. Н. а-Цианацетилены // Успехи химии -1977. Т. 46. - № 4. - С. 712-739.

2. Borsenberger V., Crowe M. A., Lehbauer J., Raftery J., Helliwell M., Bhutia К., Сох Т., Sutherland J. D. Exploratory studies to investigate a linked prebiotic origin of RNA and coded peptides // Chem. Biodivers. 2004. - 1. - P. 203246.

3. Crowe M. A., Sutherland J. D. Reaction of cytidine nucleotides with cyanoacetylene: support for the intermediacy of nucleoside-2',3'-cyclic phosphates in the prebiotic synthesis of RNA // ChemBioChem. 2006. - 7. -P. 951 -956

4. Horn A., Mjallendal H., Guillemin J.-C. A quantum chemical study of the generation of a potential prebiotic compound, cyanoacetaldehyde, and related sulfur containing species // J. Phys. Chem. A 2008. - 112. - P. 11009-11016.

5. Jager G., Klauke E., Brandes W., Frohberger P.-E. // Патент ФРГ 2756031. Заявлен 1977. С. А. 1979.

6. Trofimov B. A. Acetylene and its derivatives in reactions with nucleophiles: recent advances and current trends // Current Org. Chem. 2002. - Vol. 6. - № 13.-P. 1121-1162.

7. Hopf H., Witulsky B. Functionalized acetylenes in organic synthesis the gase of the 1-cyano- and the 1-halogenoacetylenes (Eds. Stang P. J., Diederich F. W.) // In: Modern Acetylene Chemistry. New York, Basel, Cambridge, Tokyo: VCH. - 1995. - P. 33-66.

8. Bradshaw P. C., Li J., Samuels D. C. A computational model of mitochondrial AZT metabolism // Biochem. J. 2005. - 392. - P. 363-373.

9. Baddar F. C., Al-Hajjar F. H., El-Rayyes N. R. Acetylenic ketones. Part II. Reaction of acetylenic ketones with nucleophilic nitrogen compounds // Journal of Heterocyclic Chemistry 1979. - Vol. 13. - Iss. 2. - P. 257-268.

10. Brannock K. C., Burpitt R. D., Goodlett V. W., Thweatt J. G. Enamine Chemistry. II. Reactions with Acetylenedicarboxylates // J. Org. Chem. 1963. -28 (6)-P. 1464-1468.

11. Khetan S. K ., George M. V. Reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate. II. Reactions with diamines and anthranilic acid // Canadian Journal of Chemistry 1969. - 47. - P. 3545-3551

12. Huebner C. F., Dorfman L., Robison M. M., Donoghue E., Pierson W. G., Strachan P. Reactions of acetylenic esters with enamines // J. Org. Chem. -1963.-28.-P. 3134-3140.

13. Khetan S. К., George M. V. Reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate— II: Reaction with phenacylamines // Tetrahedron 1969. - Vol. 25. - Iss. 3. - P. 527-540.

14. Truce W. E., Markley L. D. Stereochemistry of amine additions to acetylenic and allenic sulfones and sulfoxides // J. Org. Chem. 1970. - 35. - P. 32753281.

15. Верещагин Jl. И., Болыпедворская P. JI. Успехи химии а-ацетиленовых кетонов // Успехи химии 1973. - Т. 42. - № 3. - С. 511-546.

16. Winterfeldt E., Preus H. Additions an die dreifachbindung. V. Der sterische verlauf von additionen an die dreifachbindung // Chem. Ber. 1966. - B. 99. -№ 2.-S. 450-458.

17. Truce W., Brady D. Stereochemistry of amine additions to acetylenic sulfones and carboxylic esters // J. Chem. Soc. 1966. - Vol. 31. - № 11. - P. 3543-3550.

18. Huisgen R., Herbig К., Sieg A., Huber H. Die adducte primärer and sekundärer amine an carbonester der acetylenreihe und ihre konfigurationen // Chem. Ber. 1966. - B. 99. -№ 8. - S. 2526-2545.

19. Dolfini J. E. The stereospecificity of amine additions to acetylenic esters // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 1298-1300.

20. Лапкин И. И., Андрейчиков Ю. С. Химия сложных эфиров кетокислот ацетиленового ряда VI. Взаимодействие эфиров фенилэтинилглиоксалевой кислоты с гидразинами, гидрозидами и гидроксиламином // ЖОрХ. 1966. - Т. 2. - № 11. - С. 2075-2078.

21. Титова Е. И., Гаврилов J1. Д., Болынедворская Р. Л., Верещагин Л. И. Синтез ацетиленовых у-дикетонов и взаимодействие их с алифатическими и ароматическими аминами//ЖОрХ. 1969. - Т. 5. -№ 12. - С. 2113-2119.

22. Верещагин Л. В., Болыпедворская Р. Л., Павлова Р. А., Алексеева Н. В. 1,2,4-Триазол и его производные в реакции присоединения к а-ацетиленовым кетонам // ХГС. 1979. - № 11. - С. 1552-1556.

23. Zhu Q., Jiang H., Li J., Zhang M., Wang X., Qi C. Practical synthesis and mechanistic study of polysubstituted tetrahydropyrimidines with use of domino multicomponent reactions // Tetrahedron 2009. - 65. - P. 4604-4613.

24. Ziyaei-Halimehjani A., Saidi M. R. Synthesis of aza-Henry products and enamines in water by Michael addition of amines or thiols to activated unsaturated compounds // Tetrahedron letters 2008. - 49. - P. 1244-1248.

25. Randive N. A., Kumar V., Nair V. A. A facile approach to substituted acrylates by regioselective and stereoselective addition of thiols and amines to an alkynyl ester in water // Monatshefte fur Chemie 2010. - Vol. 141. - No. 12.-P. 1329-1332

26. Thorwirth R., Stolle A. Solvent-free synthesis of enamines from alkyl esters of propiolic or but-2-yne dicarboxylic acid in a ball mill // Synlett. 2011. - P. 2200-2202.

27. Zewge D., Chen Ch.-y., Deer C., Dormer P. G., Hughes D. L. A mild and efficient synthesis of 4-quinolones and quinolone heterocycles // J. Org. Chem. -2007.-72.-4276-4279.

28. Мавров M. В., Симирская H. И. Синтез замещенных З-аминоспиро-4-бут-2-енолидов // ХГС. 1999. - Vol. 35. - No. 10. - С. 1330-1335.

29. Мавров М. В., Конюшкин JI. Д., Симирская Н. И., Злотин С. Г. Синтез 4-аминозамещенных бут-2-ен-4-олидов // Известия АН, серия химическая 2005. - № 12. - С. 2761-2770.

30. Zhou L.-H., Yu X.-Q., Pu L. Reactivity of y-hydroxy-a,(3-acetylenic esters with amines: facile synthesis of the optically active 4-amino-2(5//)-furanones // J. Org. Chem. 2009. - 74. - 2013-2017.

31. Gao G., Pu L. y-Hydroxy-a,3-acetylenic esters: asymmetric synthesis and applications//Sci. China Chem. 2010. - Vol. 53.-No. 1. - P. 21-35.

32. Arcadi A., Alfonsi M., Marinelli F. Facile reaction of thiols and amines with alkyl 4-hydroxy-2-alkynoates in water under neutral conditions and ultrasound irradiation // Tetrahedron letters 2009. - 50. - P. 2060-2064.

33. Arcadi A., Marinelli F., Rossi E. Synthesis of functionalized quinolines through tandem addition/annulation reaction of P-(2-aminophenyl)-a,|3-ynones // Tetrahedron 1999. - 55. - P. 13233-13250.

34. Rossi E., Abbiati G., Canevari V., Nava D., Arcadi A. Divergent sequential reaction of P-(2-aminophenyl)-a,|3-ynones with nitrogen nucleophiles // Tetrahedron 2004. - 60. - P. 11391-11398.

35. Prié G., Richard S., Parrain J.-L., Duchêne A., Abarbri M. Easy synthesis of (E)- or (Z)-perfluorinated |3-enaminoesters // Journal of fluorine chemistry -2002,- 117. -P. 35-41.

36. Cossu S., De Lucchi O., Durr R. Nucleophilic addition of highly hindered amines to electron-deficient acetylenes // Synthetic Commun. 1996. - 26 (24). -P. 4597-4601.

37. Zhou L.-H., Yu X.-Q., Pu L. Reactivity of a propiolate dimmer with nucleophiles and an efficient synthesis of dimethyl a-aminoadipate // Tetrahedron letters 2010. - 51. - P. 425-427.

38. Wipf P., Graham Th. H. Synthesis and hetero-Michael addition reactions of 2-alkynyl oxazoles and oxazolines // Org. Biomol. Chem. 2005. - 3. - P. 3135.

39. Cho C. S. An efficient dealkylative addition of trialkylamines to dialkyl acetylenedicarboxylates in the presence of a metallic chloride // Tetrahedron letters-2005.-46.-P. 1415-1417.

40. Lee K. Y., Gowrisankar S., Kim J. N. Serendipitous of unusual cyclic and acyclic enaminone esters from Trôger's base and conjugated esters // Synlett. -2006.-No. 9-P. 1389-1393.

41. Lenev D. A., Chervin 1.1., Lyssenko K. A., Kostyanovsky R. G. Adducts of Trôger bases and activated acetylenes: synthesis and structure // Tetrahedron letters 2007. - 48. - P. 3363-3366.

42. Wang F.-S., Zhang D., Kong C., Qin Y. Synthesis of 3-substituted 8,9-didehydroazepino4,5-b.indolines via ring expansion reaction of pyrroloindolines // Tetrahedron Letters 2011. - 52. - P. 3295-3297.

43. Fan M.-J., Li G.-Q., Liang Y.-M. DABCO catalyzed reaction of various nucleophiles with activated alkynes leading to the formation of alkenoic acid esters, 1,4-dioxane, morpholine, and piperazinone derivatives // Tetrahedron -2006.-62.-P. 6782-6791.

44. Медведева А. С., Новокшонова И. А., Афонин А. В., Сафронова Л. П. Циклоприсоединение этилендиамина к ацетиленовым у-гидроксиальдегидам // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - № 11. - С. 1742-1743.

45. Sriramurthy V ., Barcan G . A., Kwon О . Bisphosphine-catalyzed mix ed double-Michael reactions: asymmetric synthesis of oxazolidines, thiazolidines, and pyrrolidines // J. Am. Chem. Soc. 2007. - 129 (43). - P. 12928-12929.

46. Giacomo G., Ponticelli F. Addition/cycloaddition of acetylenedicarboxylates to open-chain or cyclic amino carbonyl compounds // Eur. J. Org. Chem. 2010. -P. 3919-3926.

47. Ngwerume S., Camp J. E. Synthesis of highly substituted pyrroles via nucleophilic catalysis // J. Org. Chem. 2010. - 75. - P. 6271-6274.

48. Crisp G. Т., Millan M. J. Conjugate addition of amino acid side chains to alkynones and alkynoic acid derivatives // Tetrahedron 1998. - 54. - P. 637648.

49. Crisp G. Т., Millan M. J. Conjugate addition of amino acid side chains to dyes containing alkynone, alkynoic esters and alkynoic amide linker arms // Tetrahedron 1998. - 54. - P. 649-666.

50. Shiu H.-Y., Chan T.-C., Ho C.-M., Liu Y., Wong M.-K., Che C.-M. Electron-deficient alkynes as cleavable reagents for the modification of cysteine-containing peptides in aqueous medium // Chem. Eur. J. 2009. - 15. -P. 3839-3850.

51. Katijo S., Kanazawa C., Yamamoto Y. Copper- or phosphine-catalyzed reaction of alkynes with isocyanides. Regioselective synthesis of substituted pyrroles controlled by the catalyst // J. Am. Chem. Soc. 2005. - 127. - P. 9260-9266.

52. Zhou Q.-F., Wu Q.-P., Xue S. Et3N-Promoted reaction of acetylenic ketones with Ar-(diphenylmethylene)glycinates: an efficient synthesis of a,|3-dehydroamino acid derivatives // Tetrahedron Letters 2008. - 49. - Iss. 49. -P. 7027-7029.

53. Zhou Q.-F., Zhu Y., Tang W.-F., Lu T. Michael addition-lactonization reaction of electron-deficient alkynes with 7V-(diphenylmethylene)glycinates: an efficient synthesis of 3-amino-2-pyrone derivatives // Synthesis 2010. - P. 0211-0216

54. Zhao G.-L., Shi M. Aza-Baylis-Hillman reactions of 7V-tosylated aldimines with activated allenes and alkynes in the presence of various Lewis base promoters // J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 9975-9984.

55. Guo Y.-W., Shi Y.-L., Li H.-B., Shi M. Reactions of salicyl jV-tosylimines or salylaldehydes with diethyl acetylenedicarboxylate for the synthesis of highly functionalized chromenes // Tetrahedron 2006. - 62. - P. 5875-5882.

56. Siby A., Loreau O., Taran F. Phosphine-catalyzed reaction of cyanohydrins with activated alkynes // Synthesis 2009. - P. 2365-2370.

57. Yuan Z.-L., Wei Y., Shi M. Aza-Michael addition reactions of hydrazones with activated alkynes catalyzed by nitrogen-containing organic bases // Eur. J. Org. Chem. 2010. - P. 4088-4097.

58. McCauley J. A., Theberge C. R., Liverton N. J. Chemoselective reactions of amidines: selective formation of iminopyrimidine regioisomers // Org. Lett. -2000.-2 (21).-P. 3389-3391

59. Hekmatshor R., Sadjadi S., Heravi M. M. Triphenylphosphine catalyzed vinyl amides: a mild, stereoselective and general synthesis // ARKIVOC 2008. -xiii.-P. 10-15.

60. Baharfar R., Tajbakhsh M., Hamedaninejad A., Hosseini S. J. An efficient synthesis of substituted alkyl acrylates using a-keto amides // Chinese Chemical letters 2008. - 19. - P. 175-179.

61. Данилкина H. А., Михайлов Л. E., Ивин Б. А. Конденсация тиоамидов с производными ацетиленкарбоновых кислот // ЖОрХ. Т. 42. - Вып. 6. - С. 807-839.

62. Gabillet S., Lecerclé D., Loreau O., Carboni M., Dézard S., Gomis J.-M., Taran F. Phosphine-catalyzed construction of sulfur heterocycles // Org. lett. -2007. Vol. 9. - No. 20. - P. 3925-3927.

63. Yavari I., Nematpour M., Hossaini Z. Ph3P-mediated one-pot synthesis of functionalized 3,4-hydro-2#-l,3-thiazines from N,N '-dialky lthioureas and activated acetylenes in water // Monatsh. Chem. 2010. - 141. - P. 229-232.

64. Глотова Т. Е., Дворко М. Ю., Самойлов В. Г., Ушаков И. А. Новые производные 1,3,4-тиадиазола из тиокарбогидразонов ароматических альдегидов и 1-бром-2-бензоилацетилена // ЖОрХ. 2008. - Т. 44 - Вып. 6. - С. 875-878

65. Дворко М. Ю., Албанов А. И., Чипанина Н. Н., Шерстянникова JI. В., Самойлов В. Г., Комарова Т. Н., Глотова Т. Е. Новые функционализированные пиразолины из 1-ароил-2-фенилацетиленов и тиокарбогидразидов // ХГС. 2006. -№11.- С. 1655-1662

66. Глотова Т. Е., Дворко М. Ю., Албанов А. И., Губайдуллина О. В. N-(4,6-Дифенил-2-пиримидинил)тиомочевина из 1-бензоил-2-фенилацетилена и .У-гуанил-2-тиомочевины // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - № 9.-С. 1432.

67. Trofimov В. A., Stepanova Z. V., Sobenina L. N., Ushakov I. A., Elokhina V. A., Mikhaleva A. I., Vakul'skaya Т. I., Toryashinova D. S. D. An example of the facile C-vinylation of pyrroles // Mendeleev Commun. 1998. - № 3. - P. 119-120.

68. Xie M.-H., Xie F.-D., Lin G.-F., Zhang J.-H. Convenient synthesis of bis(indolyl)alkanes and bis(pyrrolyl)alkanes by Cu(OTf)2-catalyzed addition of indole and pyrrole to acetylenic sulfone // Tetrahedron letters 2010. - 51. - P. 1213-1215.

69. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Belyaeva K. V., Nikitina L. P., Baikalova L. V. A peculiar vinylation of 1-substituted imidazoles with a,P~acetylenic y-hydroxyacid nitriles // Mendeleev Commun. 2007. - 17. -P. 237-238.

70. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Belyaeva K. V., Mal'kina A. G., Nikitina L. P., Afonin A. V., Ushakov I. A. Stereoselective C(2)-vinylation of 1-substituted imidazoles with 3-phenyl-2-propynenitrile // J. Org. Chem. 2008. -73.-P. 9155-9157.

71. Harriman G. C. B., Chi S., Zhang M., Crowe A., Bennett R. A., Parsons I. Synthesis of 4-trifluoromethylpyridol,2-a.pyrimidin-2-ones utilizing activated alkynoates // Tetrahedron letters 2003. - 44. - P. 3659-3662.

72. Andriyankova L. V., Mal'kina A. G., Afonin A. V., Trofimov B. A. Cascade cyclization of quinoline and qunoxaline with nitriles of a,(3-acetylenic y-hydroxy acids // Mendeleev Commun. 2003. - P. 186-188.

73. Trost B. M., Li C.-J. Novel "umpolung" in C-C bond formation catalyzed by triphenylphosphine // J. Am. Chem. Soc. 1994. - 116. - P. 3167-3168.

74. Trost В. M., Li Ch.-J. Phosphine-catalyzed isomerization-addition of oxygen nucleophiles to 2-alkynoates // J. Am. Chem. Soc. 1994. - 116. - P. 10819-10820.

75. Alvarez-Ibarra C., Csaky A. G., Gomez de la Oliva C. Carboxylates as pronucleophiles in the phosphine-catalyzed y-addition reaction // Tetrahydron lett. 1999. - Vol. 40. - P. 8465-8467.

76. Alvarez-Ibarra C., Csaky A. G., Gomez de la Oliva C. Synthesis of y,S-didehydrohomoglutamates by the phosphine-catalyzed y-addition reaction to acetylenic ester // J. Org. Chem. 2000. - 65. - P. 3544-3547.

77. Lu X., Zhang C., Xu Z. Reaction of electron-deficient alkynes and allenes under phosphine catalysis // Acc. Chem. Res. 2001. - 34. - P. 535-544.

78. Trost В. M., Dake G. R. Nitrogen pronucleophiles in phosphine-catalyzed y-addition reaction // J. Org. Chem. 1997. - 62. - P. 5670-5671.

79. Trost В. M., Dake G. R. Nucleophilic a-addition to alkynoates. A synthesis of dehydroamino acids // J. Am. Chem. Soc. 1997. - 119. - P. 7595-7596.

80. Lu C., Lu X. Tandem reactions to construct heterocycles via phosphine-catalyzed umpolung addition and intramolecular conjugate addition // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - № 26. - P. 4677-4679.

81. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Химия а,р-ацетиленовых ^-гидроксикислот и их производных // ЖОрХ. 1993. - Т. 29.-Вып. 6.-С. 1268-1291.

82. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н., Косицына Э. И., Воронов В. К. Цианацетилен и его производные. 5. О взаимодействии третичных цианацетиленовых спиртов с аммиаком // ЖОрХ. 1982.-Т. 18.-Вып. 1.-С. 59-64.

83. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Соколянская Л. В., Косицына Э. И., Кухарев Б. Ф., Грица А. И. Взаимодействие З-гидрокси-З-метил-2-пентинонитрила с аминоспиртами // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - Вып. 3. - С. 526-530.

84. Трофимов Б. А., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М., Соколянская Л. В., Смирнов В. И., Косицына Э. И. Синтез и люминесцентные свойства сопряженных иминодигидрофуранов // ДАН СССР. 1991. - Т. 318. - № 6. -С. 1395-1398.

85. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков А. Н., Бжезовский В. М. 2-Имино-4-амино-5,5-диалкил-2,5-дигидрофураны // ЖОрХ. 1981.-Т. 17.-Вып. 4.-С. 884-885.

86. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Сигалов М. В. Способ получения 2-имино-4-амино-5,5-диалкил-2,5-дигидрофуранов // А. с. 794011. СССР.//Б. И, 1981,-№ 1.

87. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Фартышева О. М., Трофимов Б. А. Особенности взаимодействия вторичных аминов с третичными цианоацетиленовыми спиртами // ЖОрХ. 1985. - Т. 21. - Вып. 12. - С. 2614-2615.

88. Скворцов Ю. М., Малькина А. Г., Мощевитина Е. И., Косицына Э. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 17. Присоединение вторичных аминов к нитрилам ацетиленовых оксикислот // ЖОрХ. 1992. - Т. 28. - Вып. 7. - С. 1371-1376.

89. Малькина А. Г., Кудякова Р. Н., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 27. 4-Азидо-5,5-диалкил-2-имино-2,5-дигидрофураны // ЖОрХ. 2001. - Т. 37.-Вып. 5.-С. 737-740.

90. Малькина А. Г., Скворцов Ю. М., Мощевитина Е. И., Трофимов Б. А. Неожиданное направление роданирования третичных цианоацетиленовых спиртов // ЖОрХ. 1988. - Т. 24. - Вып. 11. - С. 2454-2455.

91. Трофимов Б. А., Скворцов Ю. М., Мощевитина Е. И., Малькина А. Г., Бельский В. К. 4-Цианометилен-2-цианометил-2-(1-тиоциано-1-метилалкил)-1,3-оксатиоланы из цианоацетиленовых спиртов и роданида аммония // ЖОрХ. 1989. - Т. 25. - Вып. 1. - С. 221-222.

92. Трофимов Б. А., Скворцов Ю. М., Мощевитина Е. И., Малькина А. Г., Бельский В. К. Цианоацетилен и его производные. 15. Реакции 1-циано-1-алкин-3-олов с тиоциановой кислотой и ее солями // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. -Вып. 6.-С. 1188-1193.

93. Trofimov В. A., Skvortsov Yu. М., Mal'kina A. G., Bel'ski V. К., Moshchevitina Е. I. Unexpected smooth cyclizations of /-hydroxy a,(3-acetylenic nitriles with thiocyanate anion // Sulfur Lett. 1991. - Vol. 13(2). -P. 63-73.

94. Скворцов Ю. M., Малькина А. Г., Трофимов Б. А., Волков A. H., Глазкова Н. П., Пройдаков А. Г. Цианоацетилен и его производные. 6. Реакции третичных цианацетиленовых спиртов с бензимидазолом // ЖОрХ. 1982.-Т. 18.-Вып. 5.-С. 983-986.

95. Абрамова Н. Д., Андриянкова Л. В., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Цианацетилены в реакции с бензимидазол-2-оном // Изв. АН. Сер. хим. -1992.-№6. -С. 1440-1442.

96. Малькина А. Г., Носырева В. В., Косицына Э. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. 20. Нуклеофильное присоединение азолов к 4-гидрокси-2-алкинонитрилам // ЖОрХ. 1997. - Вып. 33. - № 3. с. 449-452.

97. Trofimov В. A., Andriyankova L. V., Shaikhudinova S. I., Kazantseva Т. I., Mal'kina A. G., Zhivet'ev S. A., Afonin A. V. Reaction of 3-(l-hydroxycyclohexyl)-2-propynenitrile with tris-2(4-pyridyl)ethyl.phosphine oxide // Synthesis 2002. - P. 853-855.

98. Trofimov B. A., Andriyankova L. V., Zhivet'ev S. A., Mal'kina A. G., Voronov V. K. A facile annelation of pyridines with nitriles of a,/?-acetylenic y-hydroxyacids // Tetrahedron Lett. 2002. - 43. - P. 1093-1096.

99. Kaiser R. I. Experimental investigation on the formation of carbon-bearing molecules in the interstellar medium via neutral-neutral reactions // Chem. Rev. -2002.- 102.-P. 1309-1358.

100. Hudson R. L., Moore M. H. Reactions of nitriles in ices relevant to Titan' comets, and the interstellar medium: formation of cyanate ion, ketenimines, and isonitriles // Icarus 2004. - 172. - P. 466-478.

101. Petrie S., Osamura Y. NCCN and NCCCCN formation in Titan's atmosphere: 2. HNC as a viable precursor // J. Phys. Chem. A. 2004. — 108. — P. 3623-3631.

102. Horn A., Mollendal H., Guillemin J.-C. A quantum chemical study of the generation of a potential prebiotic compound, cyanoacetaldehyde, and related sulfur containing species // J. Phys. Chem. A 2008. - 112. - P. 11009-11016.

103. Powner M. W., Gerland B., Sutherland J. D. Synthesis of activated pyrimidine ribonucleotides in prebiotically plausible conditions // Nature -2009.-459.-P. 239-242.

104. Bohlmann F., Inhoffen E., Politt J. Nucleophile addition an poline // Ann. -1957.-604.-S. 207-213.

105. Funabiki T., Yamazaki Y., Sato Y., Yoshida S. Hydrocyanation and hydrogenation of acetylenes catalysed by cyanocobaltates // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II.- 1983.-P. 1915-1918.

106. Funabiki T., Tatsumi K., Yoshida S. Intermediate complexes for formation of nitriles in the hydrocyanation and cyanation by cyanocobaltate // J. Organomet. Chem. 1990. - Vol. 384. - P. 199-207.

107. Arai S., Sato T., Koike Y., Hayashi M., Nishida A. Palladium-catalyzed cyanation of carbon-carbon triple bonds under aerobic conditions // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. - 48. - P. 4528 -4531

108. Velmathi S., Vijayaraghavan R., Pal R. P., Vinu A. Microwave assisted ligand free palladium catalyzed synthesis of /?-arylalkenyl nitriles using water as solvent//Catal Lett.-2010,- 135.-P. 148-151.

109. Hirata Y., Yukawa T., Kashihara N., Nakao Y., Hiyama T. Nickel-catalyzed carbocyanation of alkynes with allyl cyanides // J. Am. Chem. Soc. -2009,- 131. -P. 10964-10973.

110. Nakao Y., Yada A., Hiyama T. Heteroatom-directed alkylcyanation of alkynes // J. Am. Chem. Soc. 2010. - 132. - P. 10024-10026.

111. Шемякина О. А., Малькина А. Г., Трофимов Б. А. Нуклеофильное присоединение цианид-аниона к нитрилам сг,/?-ацетиленовых у-гидроксикислот // Тезисы докладов "VIII Научная школа-конференция по органической химии". Казань, Россия. 2005. - С. 91.

112. Mal'kina A. G., Shemyakina О. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I., Klyba L. V., Zhanchipova E. R., Trofimov B. A. Cyanide ion addition to cc,ß-acetylenic ^-hydroxyacid nitriles // Synthesis 2006. - P. 637-640.

113. Miller S. I., Tanaka R. In Selective Organic Transformation; Thyagarajan, B. S., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 1970; Vol. 1, p 143.

114. Dickstein, J. I.; Miller, S. I. In The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond; Patai, S., Ed.; Wiley: New York, 1978; Part 2, p 814.

115. Кудякова P. H., Скворцов Ю. M., Малькина А. Г., Косицына Э. И., Модонов В. Б. Цианоацетилен и его производные. 12. Алкоксипроизводные третичных цианоацетиленовых спиртов // ЖОрХ. -1991.-Т. 27.-Вып. З.-С. 521-525.

116. Mal'kina A. G., Shemyakina О. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I., Klyba L. V., Zhanchipova E. R., Trofimov B. A. Transformations of cyanoacetylenicalcohols in the presence of cyanide ion // Mendeleev Commun. 2006. - № 4. -P. 228-230.

117. Андриянкова Jl. В., Абрамова Н. Д., Малькина А. Г., Скворцов Ю. М. Поведение 4-гидрокси-4-метил-2-пентиннитрила в воде в присутствии гидроксида лития // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 6. -С. 1421-1422.

118. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований // М.-Л.: Химия. 1964. - 139 с.

119. Hayes R. Т., Wasielevski М. R., Gosztola D. Ultrafast photoswitched charge transmission through the bridge molecule in a donor-bridge-acceptor system // J. Am. Chem. Soc. 2000. - 122. - P. 5563-5567.

120. Машковский M. Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. // М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов. - 2003. - Т. 1. - 540 е., Т. 2 - 608 с.

121. Etzbach К.-Н., Freund Т., Tresh R. // German Patent 6048968, 2000.

122. Birkbeck A. A., Moulin O., Nagel C., Perring K. D., Sell C. S., Tuck К. M. // U.S. Patent 7129204 B2, 2006.

123. Correa-Basurto J., Vázquez Alcántara I., Espinoza-Fonseca L. M., Trujillo-Ferrara J. G. p-Aminobenzoic acid derivatives as acetylcholinesterase inhibitors // Eur. J. Med. Chem. 2005. - 40. - P. 732-735.

124. Dominique R., Louis J. // U.S. Patent 5298647, 1994.

125. Wang Q., Yan B. Novel luminescent terbium molecular-based hybrids with modified meta-aminobenzoic acid covalently bonded with silica // J. Mater. Chem. 2004. - 14. -P. 2450-2454.

126. Бацанов С. С. Атомные радиусы элементов // Ж. Неорг. химии. -1991.-Т. 36.-Вып. 12.-С. 3015-3047.

127. Doucet Н., Derrien N., Kabouche Z., Bruneau С., Dixneuf P. H. Powerful control by organoruthenium catalysts of the regioselective addition to C(l) or C(2) of the prop-2-ynyl ethers CC triple bond // J. Organometal. Chem. 1997. -551.-P. 151-157.

128. Devanne D., Ruppin C., Dixneuf P. H. Synthesis of beta-oxopropyl esters by catalytic addition of carboxylic acids and TV-protected amino acids to propargyl alcohol // J. Org. Chem. 1988. - 53. - P. 925-926.

129. Villemin D., Jaffres P.-A., Hachemi M. An abnormal reaction of esters of 3-hydroxy-3-methylbutan-2-one. A rapid synthesis of bullatenone and geiparvarin // Tetrahedron Lett. 1997. - 38. - P. 537-538.

130. Reiter M., Turner H., Mills-Webb R., Gouverneur V. Palladium-catalyzed oxidative cyclizations: synthesis of dihydropyranones and furanones // J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 8478-8485.

131. Rappai J. P., Raman V., Unnikrishnan P. A., Prathapan S., Thomas S. K., Paulose C. S. Preliminary investigations on the synthesis and antitumor activity of 3(2//)-furanones //Bioorg. Med. Chem. Lett. -2009. 19. -P. 764-765.

132. Felman S. W., Jirkovsky I., Memoli K. A., Borella L., Wells C., Russell J., Ward J. Synthesis and antiulcer activity of novel 5-(2-ethenyl substituted)-3(2#)-furanones //J. Med. Chem. 1992. -35. -P. 1183-1190.

133. Acetylene. Its Properties, Manufacture and Uses; Miller, S. A., Ed.; Ernest Benn Ltd.: London, 1966; Vol. 2, p. 246.

134. Lourenco M. C. S., de Souza M. V. N., Pinheiro A. C., Ferreira M. de L., Goncalves R. S. В., NogueiraT. С. M., Peralta M. A. Evaluation of antitubercular activity of nicotinic and isoniazid analogues // Arkivoc 2007. - xv. -P. 181-191.

135. Фадеичева А. Г., Эндельман Е. С., Мирян Н. И., Рябуха Т. К. Синтез и физиологическая активность фторпроизводных амидов никотиновой и изоникотиновой кислот // Хим.-фармацевт, журн. 1974. - Т. 8. - № 8. - С. 16-18.

136. Беллами Jl. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул. Пер. с англ. / Под ред. Ю. А. Пентина. М.: Изд-во Иностранной литературы, 1963.-592 с.

137. Klapötke Т. М., In High Energy Density Materials. Springer, Berlin, 2007, pp. 85-122.

138. JooY. H., SheeveJ. M. Hig h-density energetic mono- or bis(oxy)-5-nitroiminotetrazoles // Angew. Chem. Int. Ed. 2010. - 49. - P. 7320-7323 .

139. Мызников JI. В., Грабалек А., Колдобский Г. И. Лекарственные препараты в ряду тетразолов // ХГС. 2007. - № 1. - С. 3-13.

140. Rajasekaran A., Thampi P. P. Synthesis and analgesic evaluation of some 5-p-(10-phenothiazinyl)ethyl-L-(acyl)-l,2,3,4-tetrazoles // Eur. J. Med. Chem.2004.-39.-P. 273-279.

141. Waisser K., Adamec J., Kunes J., Kaustova J. Antimycobacterial l-aryl-5-benzylsulfanyltetrazoles // Chem. Pap. 2004. - 58. - P. 214-219.

142. Momose Y., Maekawa Т., Odaka H., Ikeda H., Sohda T. Novel 5-substituted- l//-tetrazole derivatives as potent glucose and lipid lowering agents //Chem.Pharm. Bull. 2002.-50.-P. 100-111.

143. Katritzky A. R., El-Gendy B. E.-D. M., Draghici В., Hall C. D., Steel P. J. NMR study of the tautomeric behavior of JV-(a-aminoalkyl)tetrazoles // J. Org. Chem. 2010. - 75. - P. 6468-6476.

144. Zhan P., Liu H., Liu X., Wang Y., Pannecouque C., Witvrouw M., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity evaluation of novel 7V-arylidene-2-l-(naphthalen-l-yl)-l#-tetrazol-5-ylthio.acetohydrazides // Med. Chem. Res. -2010.-19.-P. 652-663.

145. Носырева В. В., Малькина А. Г., Шемякина О. А., Косицына Э. И., Албанов А. И., Трофимов Б. А. Цианоацетилен и его производные. XXXIV. Нуклеофильное присоединение тетразола к цианоацетиленам // ЖОрХ.2005.-Т. 41.-Вып. 8.-С. 1225-1230.

146. Witanowski М., Stefaniak L., Webb G. A. In Annual Reports on NMR-Spectroscopy. Academic Press, London, 1981, V. 113, p. 316.

147. Canoa P., Gonzalez-Moa M. J., Teijeira M., Teran C., Uriarte E., Pannecouque C., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity of novel cyclopentenyl nucleoside analogues of 8-azapurine // Chem. Pharm. Bull. -2006.-54.-P. 1418-1420.

148. Simons C. In Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties; O'Brien, P., Phillips, D., Roberts, S., Eds.; Gordon and Breach Science: Amsterdam, 2001.

149. Contreras J. G., Marariada S. T., Alderete J. B. Aqueous solvation effect on the tautomerism of 8-azapurine // J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 1996. - 365. -P. 63-69.

150. Olomucki M., Le Gall J. Y., Colinart S. Reaction of nucleobases with a-acetylenic esters, potentially useful for chemical modification of nucleic acids // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - 32. - P. 3471-3474.

151. Olomucki M., Le Gall J. Y., Roques P., Blois F., Colinart S. Reaction of acetylenic compounds with nucleobases in nucleosides, nucleotides and Poly(A) // Nucleosides and Nucleotides 1985. - 4. - P. 161-163.

152. Roques P., Le Gall J. Y., Lacombe L., Olomucki M. Reaction of nucleic acid bases with alpha-acetylenic esters. 5. Synthesis and properties of adenosine and cytidine derivatives // J. Org. Chem. 1992. - 57. - P. 1579-1585.

153. Fiilop F., Martinek T. M., Toth G. K. Application of alicyclic P-amino acids in peptide chemistry // Chem. Soc. Rev. 2006. - 35. - P. 323-334.

154. Che Y., Marshall G. R. Engineering Cyclic Tetrapeptides Containing Chimeric Amino Acids as Preferred Reverse-Turn Scaffolds // J. Med. Chem. -2006.-49.-P. 111.

155. Pollini G. P., Benetti S., De Risi C., Zanirato V. Synthetic approaches to enantiomerically pure 8-azabicyclo3.2.1.octane derivatives // Chem. Rev. -2006,- 106.-P. 2434-2455.

156. Guler M. O., Soukasene S., Hulvat J. F., Stupp S. I. Presentation and recognition of biotin on nanofibers formed by branched peptide amphiphiles // Nano Lett. 2005. - 5. - P. 249-252.

157. Pojitkov A. E., Efremenko E. N., Varfolomeev S. D. Unnatural amino acids in enzymes and proteins // J. Мої. Catal. B: Enzym. 2000. - 10. - P. 47-55.

158. Wang X., Guo Z. The role of sulfur in platinum anticancer chemotherapy // Anti-Canc. Agents Med. Chem. 2007. - 7. - P. 19-34.

159. Brosnan J. Т., Brosnan M. E. The sulfur-containing amino acids: an overview // J. Nutr. 2006. - 136. - P. 1636S-1640S.

160. АН V., Nozaki T. Current therapeutics, their problems, and sulfur-containing-amino-acid metabolism as a novel target against infections by "Amitochondriate" protozoan parasites // Clinical Microbiol. Rev. 2007. - P. 164-187.

161. Riedijk M. A., Stoll В., Chacko S., Schierbeek H., Sunehag A. L., van Goudoever J. В., Burrin D. G. Methionine transmethylation and transsulfuration in the piglet gastrointestinal tract // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007. - 104 (9).-P. 3408-3413.

162. Silverstein R., Bassler G., Morril T. Spectrometric Identification of Organic Compounds. John Wiley & Sons: New York-London, 1974.

163. Krohn J. E., Tsapatsis M. Phenylalanine and arginine adsorption in zeolites X, Y, and (3 // Langmuir 2006. - 22. - P. 9350-9356.

164. Easton C. J., Harper J. B. Acylase I catalysed hydrolysis of para-substituted (^-phenylalanine derivatives from mixtures of racemic ortho- and para-substituted isomers // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - P. 5269-5272.

165. Sundberg R. J. The Chemistry of Indoles. Academic Press: San Diego, 1997, 267.

166. Joule J. A. Indole and its Derivatives, In Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations. Vol. 10; Thomas, E. J., Ed.; George Thieme Verlag: Stuttgart, 2000, Chap. 10. 13.

167. Horton D. A., Bourne G. T., Smythe M. L. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. -103.-P. 893-930.

168. Somei M., Hattori A., Suzuki N. // Japan Patent WO 2007010723, 2006.

169. Walther D., Bader M. // Germany Patent WO 2002074309, 2002.

170. Watanabe F. // US Patent US 6727266, 2004.

171. Trofimov B. A., Mal'kina A. G., Borisova A. P., Shemyakina O. A., Nosyreva V. V., Albanov A. I. Chemo- and regiospecific modification of D,L-tryptophan with a,(3-acetylenic y-hydroxy nitriles // Synthesis 2010. - P. 3174-3178.

172. Dougherty D. A. Cation-^: interactions involving aromatic amino acids // J. Nutr. 2007. - 137. - P. 1504S-1508S.

173. Kitagawa T, Khandmaa D, Fukumoto A, Asada M. Improved preparation of racemic 2-amino-3-(heteroaryl)propanoic acids and related compounds containing a furan or thiophene nucleus // Chem. Pharm. Bull. 2004. - 52(9). -P. 1137-1139.

174. Krivdin L. B., Larina L. I., Chernyshev K. A., Rulev A. Yu. Non-empirical calculations of NMR indirect spin-spin coupling constants. Part 14. -Azomethines of the a, ¿-unsaturated aldehydes // Magn. Reson. Chem. 2006. -Vol. 44.-№2.-P. 178-187.

175. Krivdin L. B., Kalabin G. A., Nesterenko R. N., Trofimov B. A. Carboncarbon coupling constants a new guide in the stereochemistry of oximes // Tetrahedron Lett. - 1984. - 25. - P. 4817-4820.

176. Bak K. L., Koch H., Oddershede J., Christiansen O., Sauer S. P. A. Atomic integral driven SOPPA calculations of the excitation spectra of naphthalene and anthracene // J. Chem. Phys. 2000. - 112. - P. 4173-4185.

177. Woon D. E., Dunning T. H., Jr. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. V. Core-valence sets for boron through neon // J. Chem. Phys. 1995.- 103.-P. 4572-4585.

178. Krivdin L. B. Non-empirical calculations of NMR indirect carbon-carbon coupling constants. Part 9. Bicyclobutane-containing polycycloalkanes // Magn. Reson. Chem. 2004. - 42. - P. S168-S179.

179. Prokopp C. R., Rubin M. A., Sauzem P. D., de Souza A. H., Berlese D. B., Lourega R. V., Muniz M. N., Bonacorso H. G., Zanatta N., Martins M. A. P.,

180. Mello C. F. A pyrazolyl-thiazole derivative causes antinociception in mice // Braz. J. Med. Biol. Res. 2006. - 39. - P. 795-799.

181. Bailey D. M., Hansen P. E., Hlavac A. G., Baizman E. R., Pearl J., Defelice A. F., Feigenson M. E. 3,4-Diphenyl-l//-pyrazole-l-propanamine antidepressants // J. Med. Chem. 1985. - 28. - P. 256-260.

182. Wardakhan W. W., LoucaN. A. Synthesis of novel pyrazole, coumarin and pyridazine derivatives evaluated as potential antimicrobial and antifungal agents // J. Chil. Chem. Soc. 2007. - 52. - P. 1145-1149.

183. Chauhan P. M. S., Singh S., Chatterjee R. K. Antifilarial profile of substituted pyrazoles: a new class of antifilarial agents // Indian J. Chem., Sect. B- 1993.-32.-P. 858-861.

184. Kurowski M., Dunky A., Geddawi M. Transsynovial distribution and protein binding of pirazolac in patients with rheumatoid arthritis // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986.-31.-P. 307-311.

185. Vicentini C. B., Guccione S., Giurato L., Ciaccio R., Mares D., Forlani G. Pyrazole derivatives as photosynthetic electron transport inhibitors: new leadsand structure-activity relationship // J. Agric. Food Chem. 2005. - 53. - P. 3848-3855.

186. Shiga Y., Okada I., Takizawa E., Fukuchi T. Insecticidal activity of TV-acyl-iV-(4-aryloxybenzyl)pyrazole-5-carboxamides // J. Pestic. Sci. 2003. - 28. - P. 313-314.

187. Fahmy S. M., Badran A. H., Elnagdi M. H. Synthesis of some new azopyrazole dyes // J. Chem. Tech. B: Technol. 1980. - 30. -P. 390-395.

188. Bardakos V., Sucrow W., Fehlauer A. Enehydrazines. 10. Aliphatic enehydrazones // Chem. Ber. 1975. - 108. - P. 2161-2170.

189. Lown J. W., Ma J. S. N. Acetylenic esters. II. Further addition reactions with sulfur- and nitrogen-containing compounds // Can. J. Chem. 1967. - 45. -P. 953-967.

190. Nakhmanovich A. S., Glotova T. E. New method for the synthesis of 1,3,5-triphenylpyrazole // Khim. Geterotsikl. Soed. 1985. - P. 1136-1137.

191. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for crystal structure determination // University of Gottingen, Germany. 1997.

192. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for the refinement of crystal structures // University of Gottingen, Germany. 1997.

193. Трофимов Б. А., Собенина JI. Н., Коростова С. Е., Михалева А. Е., Шишов Н. И., Фельдман В. Д., Шевченко С. Г., Васильев А. Н. Синтез третичных ацетиленовых спиртов и их эфиров в системе КОН-ДМСО // ЖПХ. 1987. - Т. 60. - № 6. - С. 1366-1370.

194. Brandsma L. Preparative acetylenic chemistry. Elsevier Science Publishers: Amsterdam-Oxford-New York-Tokyo. 1988. 321 p.