Структурно-функциональные характеристики сердца и их связь с формированием хронической сердечной недостаточности у больных акромегалией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Завьялова, Юлия Вячеславовна

• Завьялова, Юлия Вячеславовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Завьялова, Юлия Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Влияние соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1 типа на сердечно-сосудистую систему при

акромегалии

1.2. Сердце при акромегалии

1.3. Артериальная гипертензия при акромегалии

1.4. Хроническая сердечная недостаточность у больных

23

акромегалией. Патогенез, диагностика, терапия

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных

2.3. Методы исследования

2.4. Статистическая обработка данных 45 Глава 3. Структурно-функциональные особенности сердца у больных

акромегалией

Глава 4. Результаты суточного мониторирования артериального давления у больных акромегалией и в группах сравнения

Глава 5. Хроническая сердечная недостаточность, верификация ее

л, к - 80 функционального класса у больных акромегалиеи

Глава 6. Динамика клинического состояния пациентов с

акромегалией и артериальной гипертензией на фоне комплексной

терапии

Обсуждение собственных результатов. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ СТГ- соматотропный гормон

ГР-гормон роста

ИФР-1- инсулиноподобный фактор роста МРТ- магнитно-резонансная томография КТ- компьютерная томография ИБС-ишемическая болезнь сердца АД- артериальное давление AT II- ангиотензин II

РААС- ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ОПСС- общее периферическое сопротивление сосудов

САС- симпато-адреналовая система

АГ- артериальная гипертензия

САД- систолическое артериальное давление

ДАД- диастолическое артериальное давление

ИВ- индекс времени

СИ- суточный индекс

СМАД- суточное мониторирование артериального давления

иАПФ- ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

бета-АБ- бета адреноблокатор

ИМТ- индекс массы тела

ЭхоКГ-эхокардиография

ЛЖ- левый желудочек

ТЗСЛЖд- толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП- толщина межжелудочковой перегородки

ММ ЛЖ- масса миокарда левого желудочка

ИММ ЛЖ- индексированная масса миокарда левого желудочка

МЖП- межжелудочковая перегородка

ПЖ- правый желудочек

КДД- конечно-диастолическое давление

КДО ЛЖ- конечный диастолический объем левого желудочка КДР- конечный диастолический размер КСО ЛЖ- конечный систолический объем левого желудочка КСР- конечный систолический размер

ОТС ЛЖ- относительная толщина стенок левого желудочка

ТКДП- трикуспидальный диастолический поток

ТМДП- трансмитральный диатолический поток

ФВ ЛЖ- фракция выброса левого желудочка

ФК- функциональный класс

ЧСС- частота сердечных сокращений

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

ШОКС- шкала оценки клинического состояния

NT-proBNP-мозговой натрийуретический пропептид

А- максимальная скорость позднего диастолического наполнения

Е- максимальная скорость раннего диастолического наполнения

E/A- соотношение максимальных скоростей раннего/позднего

диастолического наполнения

DTe- время замедления раннего диастолического наполнения IVRT- время изоволюметрического расслабления M±sd- М- средняя величина, sd- стандартное отклонение Ме [25р;75р]- медиана, 25 и 75 перцентили г- коэффициент корреляции Спирмена ПР ЛЖ- продольный размер левого желудочка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные характеристики сердца и их связь с формированием хронической сердечной недостаточности у больных акромегалией»

Введение.

Актуальность проблемы.

Акромегалия-это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона и развитием опухоли гипофиза (Дедов И.И. 2012). Развивается у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляющееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез [34,35 ].

Распространенность акромегалии составляет 40-60 случаев на 1 миллион взрослого населения, а годовая заболеваемость 3-4 новых случая на миллион [5,22].Однако, можно полагать, что распространенность акромегалии гораздо выше, так как по результатам скринингового обследования в Германии (Schneider Н. et al., 2008) повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) был выявлен у 1043 обследованных на 1 миллион человек [109].

Особенностью клиники акромегалии является то, что временной промежуток между появлением ее первых незначительных признаков и критериев установления диагноза может составлять от 6,6 до 10,5 лет[113,116]. Это обуславливает вариабельность органной патологии у больных, развитие осложненных форм заболевания с увеличением смертности в 4-5 раз по сравнению с общей популяцией [57].

В настоящее время акромегалия отнесена к социально-значимым заболеваниям, носители которых нуждаются в постоянной государственной опеке[32,112]. Это обусловлено высокой частотой инвалидизации и смертности больных из-за прогрессирующего и множественного поражения жизненно важных органов, а также необходимостью в дорогостоящем обследовании и лечении, что без учета изложенного реально ограничивает доступность квалифицированной медицинской помощи для большинства

пациентов (Марова Е.И. и соавт., 2004; НоШа\уау I. е1 а1., 2004; Каирршеп-МакеПп Я. & а1., 2005).

Основными причинами летальности больных акромегалией являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой [3, 4,], по данным разных авторов на их долю приходится от 38,2 до 62.5 % всех летальных исходов заболевания [114].

Наиболее распространенными проявлениями сердечно-сосудистой патологии у больных акромегалией являются акромегалоидная кардиомиопатия, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка, различные нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность [28,41].

Механизмы развития и возможности лечения кардиальной патологии у больных акромегалией до настоящего времени изучены недостаточно, значимой причиной этого является и то, что данная патология относится к редким нозологическим формам, а это изначально ограничивает проведение крупных клинических исследований у данных пациентов [122, 123].

В доступной литературе существуют общие указания на развитие гипертрофии миокарда, как характерного проявления спланхомегалии у больных [126]. Однако, сведения о детализации изменения структур и камер сердца крайне немногочисленны и противоречивы [117]. Не ясен вклад артериальной гипертензии в генез гипертрофии миокарда левого желудочка у этих лиц.

Судя по публикациям [130,135,], гипертрофия миокарда, развивающийся интерстициальный фиброз, а у части больных лимфомононуклеарный миокардит служат основной причиной развивающейся сердечной недостаточности. Но в тоже время лишь в единичных публикациях [138] сделана попытка с помощью современных методов конкретно связать структурные изменения сердца с развивающейся у больных хронической сердечной недостаточностью. Отсутствуют четкие сведения о значении в ее развитии артериальной гипертензии, особенности

которой у данных больных также мало изучены [148]. Противоречивы и данные о типе формирующейся хронической сердечной недостаточности.

Наконец, приводимые в литературе сведения о лечении артериальной гипертензии и ХСН у больных акромегалией носят общий характер [140].

В связи с вышеизложенным запланирована и выполнена настоящая работа.

Цель исследования.

Изучить структурно-функциональные особенности сердца и уточнить их связь с формированием и типом хронической сердечной недостаточности у больных акромегалией.

Задачи исследования.

1.Дать характеристику стурктурно-функциональным особенностям сердца и показателям гемодинамики у больных акромегалией.

2.Уточнить наличие частоты и степень артериальной гипертензии, особенности ее суточной динамики у указанных больных, а также ее вклад в развитии структурно-функциональных изменений сердца и ХСН.

3.С учетом клиники, структурно-функциональных характеристик сердца, проанализировать частоту и тип развивающейся ХСН у больных акромегалией.

4.Оценить значимость определения натрийуретического пептида В типа (МТ-ргоВМР) в диагностике ХСН у больных акромегалией.

5.Оценить эффективность ингииторов АПФ и блокаторов бета-адренорецепторов в терапии артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности у лиц с акромегалией.

Научная новизна.

Дана оценка структурно-функциональных изменений сердца у больных акромегалией. Уточнен вклад в их развитие активности акромегалии и артериальной гипертензии. Проанализирован характер ремоделирования миокарда левого желудочка. Изучена частота встречаемости гипертрофии левого желудочка.

Проведен анализ систолической и диастолической функций левого и правого желудочков. Выявлена их диастолическая дисфункция при сохраненной фракции выброса левого желудочка. Уточнен ее тип и частота встречаемости. Проанализирована зависимость развития диастолической дисфункции от возраста пациентов, активности и длительности акромегалии, артериальной гипертензии.

Уточнены особенности суточной динамики артериального давления, определена частота встречаемости и характер артериальной гипертензии у больных акромегалией в активной фазе. Выявлена зависимость показателей суточного мониторирования артериального давления от активности и длительности акромегалии.

Впервые проведена комплексная оценка хронической сердечной недостаточности с определением типа и верификацией функционального класса у больных акромегалией. Особенностью диастолической сердечной недостаточности в активной фазе акромегалии является отсутствие корреляции между стадией ХСН и уровнем натрийуретического пептида В типа в плазме. Использование "ЫТ-ргоВЫР для верификации начальных проявлений ХСН у данных больных не имеет существенного значения.

Оценены возможность использования в комплексной терапии артериальной гипертензии и ХСН у больных акромегалией ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов.

Практическая значимость.

Доказана взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца, артериальной гипертензии и активности акромегалии с формированием ХСН у больных акромегалией.

Обоснована практическая необходимость проведения всем больным акромегалией ЭхоКГ с оценкой диастолической функции обоих желудочков, суточного мониторирования артериального давления.

Положения выносимые на защиту.

1.При анализе структурно-функциональных особенностей сердца при акромегалии выявлено, что основными структурными изменениями является концентрическое ремоделирование ЛЖ в случае нормального АД и концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ при наличии артериальной гипертензии. Отмечено наличие диастолической дисфункции как левого так и правого желудочков, преимущественно 1 типа, при сохраненной систолической функция ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ и ПЖ определяется возрастом пациентов, активностью и длительностью акромегалии, средними уровнями САД

2. По данным суточного мониторирования артериального давления для 70% больных акромегалией характерно наличие систоло-диастолической артериальной гипертензии 1-2 степени с нарушением суточного профиля АД в виде преобладания ночной гипертензии, и повышением величины и скорости утреннего подъема артериального давления.

3. У больных акромегалией в активной фазе диагностирована диастолической сердечной недостаточностью 1-И ФК. Уровень натрийуретического пептида В-типа у больных акромегалией в активной фазе не имеет существенного значения в диагностике ранних стадий ХСН, оставаясь в пределах нормальных показателей.

4.Применение и-АПФ (эналаприла) и бета-адреноблокатора (бисопролола) при артериальной гипертензии позволяет достичь целевого уровня АД и улучшения параметров диастолической функции ЛЖ, не сказываясь существенно на динамике измененных структурных параметров ЛЖ сердца.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу нейроэндокринного и поликлинического отделения Нижегородской областной клинической больницы им.Семашко, в учебный процесс кафедры госпитальной терапии им. В.Г.Вогралика Нижегородской государственной медицинской акдемии.

Апробация работы и публикации

Основные материалы и положения данной диссертации были представлены и обсуждены на 18 Нижегородской сессии молодых ученых ( Нижний Новгород 2013), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии» (Санкт-Петербург, 2013), на II съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2013), на XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014) на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии им.В.Г.Вогралика и проблемной комиссии «Внутренние болезни, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2015).

Публикации

По теме диссертации опубликовано печатных 7 работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных ВАК в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное содержание кандидатских диссертаций».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Список литературы содержит 160 источников, из которых отечественных- 54.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Влияние соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1 типа на сердечно-сосудистую систему при акромегалии

Соматотропный гормон (СТГ) имеет широкий спектр метаболических эффектов, являясь регулятором роста, деления, дифференцировки и регенерации клеток. Доказано, что гормон роста оказывает выраженное действие на белковый обмен [21, 105]. Связываясь со специфическими рецепторами, он активирует тирозинкиназу, фосфолипазу С, протеинкиназу С и способствует повышению уровней инозитолтрифосфата и диацилглицерина, в итоге это приводит к повышению проницаемости мембран клеток для аминокислот и активации ферментов, ответственных за синтез РНК и ДНК. Активированные и вновь синтезированные белки реализуют метаболическое, ростовое и митогенное действие гормона роста [54,101,139].

Ряд ученых показали, что гормон роста эффективен лишь при введении в живой организм, при добавлении СТГ в культуру с мышечными клетками он не оказывал никакого действия [66]. Большинство своих периферических эффектов гормон роста осуществляет опосредовано через вторичные субстанции- инсулиноподобные факторы роста. Инсулиноподобный фактор роста (ИФР 1) или соматомедин С- белок, который по структуре и функциям похож на инсулин и является одним из важнейших членов семейства инсулиноподобных факторов роста, осуществляющих эндокринную, аутокринную и паракринную регуляцию процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма [97,102]. ИФР-1 производится преимущественно гепатоцитами печени при стимуляции их соматотропиновых рецепторов [4]. Именно инсулиноподобный фактор роста обеспечивает большинство эффектов соматотропного гормона в периферических тканях [100]. У взрослых единственной причиной повышения ИФР 1 является соматотропинома [85]. Концентрация

инсулиноподобного фактора роста в крови практически не подвержена заметным циркадным колебаниям и является относительно стабильной, представляет собой суммарный показатель суточной продукции гормона роста [20].

Одним из органов-мишеней для соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1 типа является сердечно-сосудистая система [98]. При этом, СТГ и ИФР-1 рассматривают как структурные модуляторы и агенты, влияющие прежде всего на миокард [71].

Установлено, что миокард и эндотелий сосудов не только имеют рецепторы к СТГ и ИФР-1, но также и сами осуществляют «местную» секрецию инсулиноподобного фактора роста, модулируемую в свою очередь системной гемодинамикой при перегрузке сердца объемом и давлением. ИФР-1 может оказывать также влияние на сердце посредством эндокринных аутокринных\паракринных механизмов. В итоге это способствует развитию гипертрофии в сердечной мышце [154].

Содержание ИФР-1 в миокарде кореллирует с сывороточным уровнем гормона роста [72]. Их высокие концентрации способствуют развитию гипертрофии и «тормозят» апоптоз, это было доказано в эксперименте с культурой клеток миокарда мышей [74]. Однако, по данным Рпз1аЫ (2003), в миокарде больных акромегалией возможно усиление апоптоза, который не связан с уровнем гормона роста. Это можно связать с тем, что при высоких концентрациях системного ИФР-1 снижается выработка «местного» ИФР-1, запускающего апоптоз[80, 158]. Но с другой стороны ИФР-1 индуцирует образование новых миофибрилл и улучшает сократимость кардиомиоцитов, оказывает положительный инотропный эффект [83, 152]. Последний связан с увеличением концентрации внутриклеточного кальция в результате активации его тока в клетку [65].

По данным Со1ао (2007) , у пациентов без акромегалии с низким уровнем инсулиноподобного фактора роста риск развития ИБС и инсульта был выше, чей при уровне ИФР-1, соответствующем верхней границе нормы. В этой

группе отмечалось замедление темпов прогрессирования атеросклероза и меньшая толщина комплекса интима-медиа. У них также было несколько снижено артериальное давление и сосудистое сопротивление [149].

Изменения уровня гормона роста и ИФР-1 в виде их дефицита и избытка, в целом, повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений [127]. Это особый вид взаимодействия гормона роста и сердечно-сосудистой системы. Прослеживается такая закономерность: 1)на ранних стадиях акромегалии под непродолжительным влиянием СТГ не развивается сердечная недостаточность; 2)благотворное влияние гормона роста сохраняется при появлении и прогрессировании сердечной недостаточности у лиц без акромегалии; 3)защитный эффект ГР и ИФР-1 отмечен у пациентов с ишемической болезнью сердца в отношении постинфарктного ремоделирования миокарда;4) улучшение эндотелиальной функции найдено при лечении больных хронической сердечной недостаточностью без эндокринной патологии с помощью СТГ;5) у пациентов с дефицитом гормона роста возможна коррекция кардиальных нарушений после назначения заместительной терапии[56, 61, 87].

Как отмечено выше, низкое содержание гормона роста обуславливает повышенный риск развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и инсульта [151]. Это, в свою очередь, может вести к укорочению продолжительности жизни. Влияние дефицита гормона роста связывают как с прямым негативным действием на миокард и эндотелий, так и опосредованным через активацию гиперкоагуляции и появление дислипидемии [104]. Учитывается также вклад артериальной гипертензии, которая повышается за счет активации симпатической нервной системы[124].

У пациентов с дефицитом ГР по данным эхокардиографии выявлено уменьшение толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, снижение массы миокарда ЛЖ, нарушение контрактильности миокарда[151]. Магки551з (2002), впервые описал увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и распространенность атеросклероза у пациентов с

дефицитом ГР[9]. Применение заместительной терапии способствовало увеличению массы миокарда до нормальных значений, увеличению его контрактильности, снижению толщины интима-медиа [48,69].

Кроме того, при дефиците СТГ отмечены более высокие уровни фибриногена, ингибитора активации плазминогена [91,141].

Избыток гормона роста оказывает на сердце различные потенциально-противоположные эффекты [128]. При небольшой длительности акромегалии он способствует усилению сократимости миокарда, тогда как по мере прогрессирования акромегалии развивается сердечная недостаточность. Этот парадокс объясняется тем, что физиологический уровень ГР или его краткосрочный избыток проявляют положителный инотропный эффект, а долгосрочное воздействие приводит к морфологичсеким и функциональным изменениям миокарда с развитием сердечной недостаточности [88,94, 99]. Хронический избыток гормона роста и ИФР-1 в целом приводит к развитию специфической кардиомиопатии- «акромегалической кардиомиопатии», проявляющейся концентрической гипертрофией миокарда с диастолической дисфункцией, с последующим этапным нарушением и систолической функции, нарушениями ритма, а также поражением клапанного аппарата [115,125].

ГР оказывает непосредственное влияние на стенки сосудов через систему оксида азота, регулируя его выработку [93]. При акромегалии у больных развивается эндотелиальная дисфункция, за счет снижения продукции оксида азота- главного фактора релаксации сосудистой стенки, а также ИФР-1 стимулирует экспрессию молекул адгезии [64,93]. Снижению синтеза оксида азота при акромегалии могут способствовать наличие ожирения и инсулинорезистнтности [155].

Уменьшение концентрации оксида азота в крови сопровождается повышением мышечного тонуса и активацией пролиферации клеточных элементов сосудистой стенки, возрастанием общего периферического сопротивления, интенсификацией процессов атерогенеза [4,26].

Повышенный уровень ГР и ИФР-1 также непосредственно способствуют усилению пролиферации клеточных элементов сосудов [53]. Это подтверждается увеличением толщины стенок сонных артерий по данным ультрасонографии в сравнении с контрольной группой лиц с нормальными уровнями соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1. [157].

На состоянии сосудистой стенки при нарушении продукции соматотропного гормона и инсулиноподобного ростового фактора 1 типа сказываются и изменения метаболизма углеводов и липидов [108].

Нарушение толерантности к глюкозе при акромегалии достигает частоты 50-60%, а манифестный сахарный диабет 25%. Это связано с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у данных больных [110].

Следствием нарушения углеводного обмена может быть развитие у указанных больных микроангиопатий [12, 68].

Метаболические нарушения липидного обмена при повышении продукции СТГ и ИФР-1 касаются прежде всего гипертриглицеридемии, снижения уровня липопротеидов высокой плотности и повышения содержания липопротеидов низкой плотности, что может приводить к раннему развитию атеросклероза [4, 53].

Среди причин дислипидемии называют снижение активности печеночной триглицеридлипазы и липопротеинкиназы, нарушение обратного транспорта холестерина [4].

Однако, теснота связи дислипидемии и уровней гормона роста и ИФР-1 не высока. Их контроль при акромегалии практически не влияет на выраженность и динамику коронарного атеросклероза [60].

1.2. Сердце при акромегалии

По некоторым данным, основным фактором, определяющим развитие патологии сердца при акромегалии является длительность заболевания [64]. Так у пациентов с предполагаемой продолжительностью заболевания более 10 лет, риск развития гипертрофии левого желудочка в 9,9 раз выше,

диастолической дисфункции в 4,8 раз, а всех сердечно-сосудистых осложнений в 3 раза выше, чем у пациентов с длительностью заболевания менеее 5 лет [99]. При длительности заболевания менее 5 лет индекс массы миокарда левого желудочка оказался ниже, а фракция выброса левого желудочка выше, чем у пациентов с большей продолжительностью заболевания [137]. Причина этого в большей продолжительностью воздействия СТГ и ИФР-1 на кардиомиоциты, а также в присоединении артериальной гипертензии [134].

Наличие систолической дисфункции на момент постановки диагноза определяет прогноз заболевания, позволяет говорить о возможности смерти в течение ближайших 15 лет почти в 100% случаев [132, 136]. Басса и Со1ао (1998) впервые предположили, что при акромегалии развивается специфическая, так называемая акромегалическая кардиомиопатия в результате структурных и функциональных изменений, при воздействии высоких концентраций соматотропного гормона. По их мнению, она практически не зависит от наличия артериальной гипертензии, дислипидемии и других факторов [57, 150]. Хотя этот вопрос остается до сих пор дискуссионным.

Кардиомиопатия при акромегалии предусматривает поражение сердца при теоритическом отсутствии какой либо другой его патологии, характеризуясь концентрической гипертрофией обоих желудочков [60]. Увеличение камер сердца при акромегалии встречается редко [59].

Характерно, что гипертрофия миокарда левого желудочка у таких больных развивается и в отсутствии артериальной гипертензии, что является наиболее частой причиной гипертрофии левого желудочка в общей популяции [157]. Однако признается, что артериальная гипертензия при присоединении усугубляет имеющуюся ГЛЖ [149, 151]. Другие исследователи настаивают, что определяющими факторами развития гипертрофии левого желудочка и его систолической дисфункции являются длительность заболевания и все-таки величина систолического

артериального давления [153]. Диастолическая дисфункция больше зависти от возраста пациента [127]

По сложившимся представлениям, кардиомиопатия при акромегалии протекает в 3 стадии [119].

Ранняя стадия- «гиперкинетическая» для которой характерны

функциональными изменениями в виде усиления сократимости миокарда и уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Итогом является увеличение сердечного выброса [11В]. Одновременно происходит расширение периферических сосудов в связи с увеличением выработки оксида азота эндотелиальными клетки под воздействием гормона роста [109].

Активация ренин-ангиотензин-альдостеронововй системы имеет следствием рост содержания в крови ангиотензина-2 и альдостерона. Это в свою очередь способствуют не только развитию гипертрофии, но и фиброзу миокарда. На этой стадии умеренное утолщение стенок левого желудочка не сочетается с расширением его полости и практически не влияет на диастолическую функцию [95, 143] Таким образом, уже на первой стадии начинается концентрическое ремоделирование сердца с увеличением относительной толщины его стенок при сохранении нормальных размеров камер сердца [152].

Вторая стадия- промежуточная. Формируется примерно через 5 лет от начала заболевания [147]. В результате длительного действия СТГ и увеличения нагрузки на левый желудочек развивается бивентрикулярная гипертрофия миокарда. Следствием этого является увеличение ригидности сердечной мышцы с развитием диастолической дисфункции и признаками сердечной недостаточности, наиболее четко это проявляется при физической нагрузке [134,145]. Параллельно с концентрическим ремоделированием происходят изменения в структуре стенки желудочков в виде развития интерстициального фиброза [109].

В качестве особенности контрактильности миоакрда левого желудочка сердца в этой стадии, следует отметить, что гипертрофия его чаще сочетается

с диастолической дисфункуцией, чем с систолической, даже при небольшой длительностью заболевания [112].

Третья- поздняя стадия характеризуется как диастолической так и систолической дисфункциями, что приводит к развитию застойной сердечной недостаточности, зачастую резистентной к лечению [139, 147]. Наряду с увеличением массы миокарда, дилатируются полости сердца, изменения также затрагивают и клапанные структуры, повышается периферическое сосудистое сопротивление [149].

Наиболее частые гистологические изменения при акромегалии включают следующее: интерстициальный фиброз, уменьшение количества капилляров, экстрацеллюлярное отложение коллагена, дезорганизацию миофибрилл, мононуклеарную инфильтрацию [124]. При этом характер клеточной инфильтрации напоминает мультифокальный миокардит без некроза [147]. В опыте на крысах при введении экзогенного гормона роста и ИФР-1 у животных развивалась гипертрофия миокарда, но без фиброза, что по-видимому объясняется относительно коротким временем воздействия по сравнению с длительностью заболевания у пациентов с акромегалией [134, 142].

Было высказано предположение о возрастании роли апоптоза миоцитов, и его тесной связи с продолжительностью заболевания [158,160].Это подтверждается данными биопсии у больных, так в биоптате сердечной ткани, полученной при катетеризации сердца больных акромегалией было обнаружено усиление апоптоза кардиомиоцитов и увеличение количества интерстициальных фибробластов [125]. Степень апоптоза кардиомиоцитов коррелировала с нарушением систолической функции ЛЖ и длительностью заболевания, но мало зависила от уровня ГР и ИФР-1 [119]. Очевидно, сам характер патологии при акромегалии создает условия для запуска апоптоза. Таким образом, уменьшение массы кардиомиоцитов процесс играет важнейшую роль в патогенезе кардиопатии и развитии сердечной недостаточности при акромегалии (Иг^ас! А., 1999).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Завьялова, Юлия Вячеславовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф.Т. Новые рекомендации по диагностике сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса ЛЖ (диастолической сердечной недостаточности) / Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. - 2013. - №5 (79). - С. 297 - 300.

2. Агеев, Ф.Т. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) / Ф. Т. Агеев, Ю. Н. Беленков, И. В. Фомин // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 3 - 7.

3. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / Под ред. Б. А. Кадашева. - Тверь: Триада, 2007. - С. 368.

4. Аметов, А. С. Акромегалия и гигантизм / A.C. Аметов, Е.В. Доскина. -Москва: ГЭОТАР-медиа, 2010. - 142 с.

5. Анциферов, М.Б. Акромегалия: важность оценки системных проявлений и их терапии, роль аналогов соматостатина / М. Б. Анциферов, В. С. Пронин//Фарматека.-2013. -№5.-С. 70-75.

6. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2002. - 295 с.

7. Арутюнов, Г.П. Современные подходы к реабилитации больных с хронической сердечной недостаточностью / Г. П. Арутюнов, Е. А. Колесникова, А. К. Рылова // Кардиосоматика. - 2010. - №1. - С. 20-24.

8. Барт, Б .Я. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка (диастолическая сердечная ннедостаточность) / Б. Я. Барт, Ю. В. Барт, В. Н. Ларина // Российский кардиологический журнал. - 2007. - №1 (63). - С. 77 - 83.

9. Беграмбекова, Ю.Л. Станет ли пациент с сердечной недостаточностью «пациентом-экспертом»? / Ю. Л. Беграмбекова, В. Ю. Мареев // Сердечная недостаточность.-2014.-Т. 15, №2 (83).-С. 110- 120.

10. Беленков, Ю. Н. Должны ли мы лечить диаетолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую? / Ю.Н. Беленков, А.Г. Овчинников // Сердечная Недостаточность. - 2004. - Т. 5, № 4. - С. 116-121.

11. Беленков, Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность: избранные лекции по кардиологии / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Т. Ф. Агеев / М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 432 с.

12. Белова, Ю.Ю. Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии (обзор литературы) / Ю. Ю. Белова, Н. Н. Молитвословова, Е. И. Марова // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 50, №2. - С. 39 - 47.

13. Белова, Ю.Ю. Роль метаболических нарушений в патологии сердечнососудистой системы при акромегалии : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / Белова Ю. Ю. — Москва, 2004. - 235 с.

14. Белоусов, Ю.Б. Влияние длительной терапии современными лекарственными средствами на диаетолическую функцию сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Б. Белоусов, A.A. Упницкий, Н.Ю. Ханина // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 2. - С. 26 - 32.

15. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности с неизмененной фракцией выброса / A.A. Кастанаян [и др.] // Сердечная Недостаточность. - 2008. - Т. 9, № 4 (48). - С. 191 - 193.

16. Васюк, Ю. А. Функциональная диагностика в кардиологии: клиническая интерпретация: учебное пособие / под ред. Ю.А. Васюка. - М. : Практическая медицина, 2009. - 312 с.

17. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления и гормональной активности со структурно-функциональными характеристиками миокарда у больных акромегалией в зависимости от наличия артериальной гипертензии / Н. А. Егорова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17, №2.-С. 141-145.

18. Григорьев, А.Ю. Эндоскопическая хирургия аденом гипофиза / А. Ю. Григорьев, В. Н. Азизян // Практическое руководство для врачей / под ред. И. И. Дедова. - М.: ООО Диалог, 2011. - 285 с.

19. Гуревич, М.А. Хроническая сердечная недостаточность: руководство для врачей / М. А. Гуревич. - 4-е изд. - М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. - 280 с.

20. Дедов, И. И. Диагностика и лечение приобретенной недостаточности гормона роста у взрослых: методическое пособие для врачей / И. И. Дедов, В.

B. Вакс, Е. И. Марова. - М. : Колор Ит Студио, 2001. - 52 с.

21. Дедов, И. И. Клиническая нейроэндокринология / И.И. Дедов. - М. : УП Принт, 2011.-343 с.

22. Дедов, И.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения: пособие для врачей / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко. - М. : УП Принт, 2012. - С. 4 - 43.

23. Димов, A.C. О соотношении правожелудочковой и левожелудочковой хронической сердечной недостаточности: клинический и исторический аспекты / А. С. Димов // Сердечная недостаточность. - 2007. - Т. 8, №4 (42). -

C. 193- 194.

24. Динамика содержания гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 в крови больных с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью, как маркер прогноза и эффективности терапии / А. В. Дронова [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2013. - Т. 14, №6 (80). - С. 329-334.

25. Егорова, H.A. Состояние сердечно-сосудистой системы и некоторых звеньев гормональной регуляции у больных акромегалией с артериальной гипертензией : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.02; 14.01.05 / Егорова Н. А. -Санкт Петербург, 2012. - 122 с.

26. Ефимова, A.A. Особенности структурно-функциональных изменений миокарда и нарушения сердечного ритма у больных акромегалией различных возрастных групп : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05; 14.01.02 / Ефимова А. А. - Санкт Петербург, 2011. - 145 с.

27. Иванов, С.Ю. Суточное мониторирование артериального давления: курс лекций / С.Ю. Иванов. - СПб, 2003. - 34 с.

28. Иловайская, И.А. Кардиологические осложнения акромегалии / И. А. Иловайская // Фарматека. - 2009. - №10. - С. 26 - 30.

29. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония в вопросах и ответах: справочник практикующих врачей / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская // под ред. B.C. Моисеева. - М. : Форте Арт, 2002. - 100 с.

30. Мареев, В.Ю. Вклад нарушения диастолы в формирование сердечной недостаточности и прогрессирование сердечно-сосудистого континуума / В. Ю. Мареев // Сердце: Образовательное приложение: Сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка-эпидемия XXI века. - 2010. - № 2. - С. 1 - 5.

31. Мареев, В.Ю. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины фракции выброса по результатам российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН: снова о проблеме ХСН с сохраненной фракцией левого желудочка / В. Ю. Мареев, М. О. Даниелян, Ю. Н. Беленков // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 7, №4 (38). - С. 164-171.

32. Марова, Е.И. Медико-социальные проблемы курации больных с акромегалией / Е. И. Марова, В. С. Пронин, С. Э. Агаджанян // Consillium medicum. - 2004. - Т. 6, №2. - С. 32 - 38.

33. Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антогонистов рецепторов ангиотензина II в лечении гипертрофической кардиомиопатии / Н. С. Крылова // Сердечная недостаточность. - 2014. - Т. 15, №2 (83).-С. 95 -99.

34. Молитвословова, Н. Н. Акромегалия: особенности клинической картины, осложнений, эффективвность различных методов лечения : дис. ... док. мед. наук : 14.00.03 / Молитвословова Н. Н. - Москва, 2011. - 254 с.

35. Молитвословова, Н. Н. Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении (обзор литературы) / Н. Н. Молитвословова // Проблемы эндокринологии. - 2011. - Т. 57, № 1. - С. 46 - 59.

36. Настоящее и будущее фармакотерапии акромегалии / М. Б. Анциферов [и др.] // Фарматека. - 2013. - С. 212 - 226.

37. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В. Ю. Мареев [и др.] // Сердечная Недостаточность. - 2013. - Т. 81, № 7. - С. 379 - 472.

38. Обучение самоконтролю и самопомощи в лечении хронической сердечной недостаточности / Н. Т. Ватутин [и др.] // Сердечная недостаточность.-2013.-Т. 14, №5 (79). - С. 284-293.

39. Петрова, Е.Б. Систолическая, диастолическая и сократительная функции желудочков сердца при стандартной эхокардиографии: учебное пособие / Е. Б. Петрова. - Н.Новгород : изд-во НижГМА, 2014. - 42 с.

40. Подзолков, В.И. Бета-адреноблокаторы: взгляд XXI века / В. И. Подзолков, К. К. Осадчий // Российский медицинский журнал. - 2006. -Т. 14, № Ю.-С. 737-742.

41. Пронин, B.C. Особенности течения и лечения артериальной гипертензии у больных акромегалией / В. С. Пронин, Е. В. Чаплыгина, Ю. Е. Потешкин // Фарматека. - 2009. - № 17. - С. 83 - 87.

42. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН / И.В. Фомин [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 7, № 3 (37). - С. 112 -115.

43. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. - М. : Литтерра, 2011. - 750 с.

44. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. -М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.

45. Рогоза, А.Н. Суточное мониторирование артериального давления / А. Н. Рогоза // Сердце. - 2002. - Т. 1, №5. - С. 240 - 242.

46. Система гормон роста- инсулиноподобный фактор роста -1 типа на разных этапах течения хронической сердечной недостаточности / А. В. Дронова [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2010. - 16 (3). - С. 299 - 304.

47. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии: пособие для врачей / А. Н. Рогоза. - М. : МЕДИКА, 2007. - 72 с.

48. Уровень натрийуретических пропептидов и эхокардиографические у пациентов с акромегалией / JI. А. Шаронова [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2013. - Т. 14, №5 (79). - С. 272 - 277.

49. Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения) / С. Н. Терещенко. - М.: Анахарсис, 2011. - 71 с.

50. Хроническая сердечная недостаточность: руководство для врачей / Ф. Т. Агеев [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 331 с.

51. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М. А. Осипова. - М. : Практика, 2005. - 344 с.

52. Шутов, A.M. Эхокардиографическая диагностика гипертрофии левого желудочка / А. М. Шутов, В. М. Ермоленко // Нефрология и диализ. - 2002. -№2.-С. 132- 135.

53. Эндокринология: руководство для врачей / С.Б.Шустов. - М. : СпецЛит, 2011.-832 с.

54. Эффективность и безопасность терапии Октреотидом-лонг ФС больных акромегалией / А.В. Древаль [и др.] // Эндокринная хирургия. -2013. -№ 1.-С. 49-53.

55. A comprehensive study of clinical, biochemical, radiological, vascular, cardiac, and sleep parameters in an unselected cohort of patients with acromegaly undergoing presurgical somatostatin receptor ligand therapy / A. K. Annamalai [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, N 3. - P. 1040 - 1050.

56. A consensus on criteria for cure of acromegaly / A. Giustina [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, N 7. - P. 3141 - 3148.

57. A retrospective analysis on biochemical parameters, cardiovascular risk and cardiomyopathy in elderly acromegalic patients / A. Colao [et al.] // J. Endocrinol. Investig. - 2007. - Vol. 30. - P. 497 - 506.

58. Acromegalic cardiomyopathy in an extensively admixed population: is there a role for GH/IGF-I axis? / G. C. Nascimento [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2013. -Vol. 78, N 1. - P. 94-101.

59. Acromegaly and coronary disease: an integrated evaluation of conventional coronary risk factors and coronary calcifications detected by computed tomography / S. Cannavo [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N 10.-P. 3766-3772.

60. Acromegaly per se does not increase the risk for coronary artery disease / H. Akutsu [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - Vol.. 162. - P. 879 - 886.

61. Active acromegaly is associated with decreased hs-CRP andNT-proBNP serum levels: insights from the Belgian registry of acromegaly / J.Verhelst [etal.] //Eur. J. Endocrinol. -2013. -Vol. 168,N2.-P. 177- 184.

62. Adrenal morpho-functional alterations:in patients with acromegaly / C. Scaroni [et al.] // Endocrinol. Investi. - 2008. - Vol. 31, N 7. - P. 602 - 606.

63. Altered circadian blood pressure profile in patients with active acromegaly. Relationship with left ventricular mass and hormonal values / D. Pietrobelli [et al.] //J. Hum. Hypertens.-2001.-Vol. 15, N9.-P. 601 -605.

64. Arrhythmia profile in acromegaly / G. Kahaly [et al.] // Eur. Heart. J. -2000.-Vol. 13.-P. 51-56.

65. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families / A. F. Daly [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N5.-P. 1891 - 1896.

66. Atrial fibrillation after non-cardiac surgery: P-wave characteristics and Holier monitoring in risk assessment / C. Materazzo [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2007. - Vol. 31,N5.-P. 812-816.

67. Ayuk, J. Grown hormone and its disordes / J. Ayuk, M. C. Sheppard // Postgrad. Med. J. - 2006. - Vol. 82. - P. 24 - 30.

68. Azad, N. Management of chronic heart failure in the older population / N. Azad, G. Lemay // J. Geriatr. Cardiol. - 2014. - Vol. 11, N 4. - P. 329 - 337.

69. Bidlingmaier, M. Growth hormone assays: current methodologies and their limitations / M. Bidlingmaier, C. J. Strasburger // Pituitary. - 2007. - Vol. 10, N 2. -P. 115 - 119.

70. Body fluid expansion in acromegaly is related to enhanced epithelial sodium chanel (ENAC) activity / P. Kamenicky [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 2127 - 2135.

71. Brevetti, G. Early vascular alterations in acromegaly / G. Brevetti, P. Marzullo, A. Silvestro // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3174 -3179.

72. Briiel, A. Growth hormone increases the proliferation of existing cardiac myocytes and the total number of cardiac myocytes in the rat heart / A. Briiel, E. T. christoffersen, J. R. Nyengaard // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 76, N 3. - P. 400-408.

73. Cardiac dysfunction in acromegaly: evidence by pulsed wave tissue Doppler imaging / G. Mercuro [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2000. - Vol. 143. -P. 363-369.

74. Cardiac morphology and performance alterations and analysis of determinant factors of left ventricular hypertrophy in 40 patients with acromegaly / A.F. Casini [et al.] // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2006. - Vol. 50, N 1. - P. 82-90.

75. Cardiac risk in patients with treatment naive, first-line medically controlled and first-line surgically cured acromegaly in comparison to matched data from the general population / C. Berg [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2013. -Vol. 121, N2.-P. 125- 132.

76. Cardiovascular consequences of early onset hormone excess / A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3097 - 3104.

77. Cardiovascular involvement in patients affected by acromegaly: An appraisal / S. Mosca [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 4, N 12. - P. 1592 -1596.

78. Cardiovascular risk factors in patients with uncontrolled and long-term acromegaly: comparison with matched data from the general population and the effect of disease control / C. Berg [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. -Vol. 95.-P. 3648-3656.

79. Chen, D. B. Insulin-like factor I retards apoptotic signaling induced by ethanol in cardiomyocytes / D. B. Chen, L. Wang, P. Wang // Life Science. - 2000. -Vol. 67.-P. 1683- 1693.

80. Clayton, R. N. Cardiovascular function in Acromegaly / R. Clayton // Endocr. Rev. - 2003. - Vol. 24, N 3. - P. 272 - 277.

81. Clayton, R.N. Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group / R. N. Clayton, J. W. Tomlinson, N. Holden // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 425 - 431.

82. Clemmons, D. R. IGF-I assays: current assay methodologies and their limitations / D. R. Clemmons // Pituitary. - 2007. - Vol. 10, N 2. - P. 121 - 128.

83. Colao, A. Grown hormone and the heart / A. Colao, P. Marzullo, C. Di Somma//Clin. Endocrinol. - 2005. - Vol. 54, N 2. - P. 137- 154.

84. Colao, A. Improvement of cardiac parameters in patients with acromegaly treated with medical therapies / A. Colao // Pituitary. - 2012. -Vol. 15, N l.-P. 50-58.

85. Colao, A. Long-term acromegaly and associated cardiovascular complications: a case-based review / A. Colao // Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. -Vol. 23, N l.-P. 31-38.

86. Colao, A. The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system: clinical implications / A. Colao // Clin. Endocrinol. - 2008. - Vol. 69, N 3. - P. 347 - 358.

87. CYP11B2-344T/C gene polymorphismand blood pressure in patients with acromegaly / P. Mulatero [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N 12.-P. 5008-5012.

88. Determinants of cardiac disease in newly diagnosed patients with acromegaly: results of a 10 year survey study / A. Colao [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 165. - P. 713 - 721.

89. Doshi, S. R. A case of reversible dilated cardiomyopathy due to acromegaly with partial empty sella / S. R. Doshi, S. B. Punatar // Ind. Heart J. -2012. - Vol. 64, N 2. - P. 209 - 210.

90. Effects of growth hormone deficiency on body composition and biomarkers of cardiovascular risk after definitive therapy for acromegaly / E. Lin [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2012. - Vol. 77, N 3. - P. 430 - 438.

91. Effects of initial therapy for five years with somatostatin analoqs for acromegaly on grown hormone and insulin-like factor-1 levels, tumor shrinkage, and cardiovascular disease: a prospective study / A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, N 7. - P. 3746 - 3756.

92. Effects of one year of recombinant human growth hormone (GH) therapy on cardiac mass and function in children with classical GH deficiency / D. I. Shulman [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 4095 - 4099.

93. Effects of treatment with somastotatin analogues on QT interval duration in acromegalic patients / L. M. Fatti [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2006. - Vol. 65, N 5.-P. 626-630.

94. Epithelial sodium chanel is the key mediator of growth hormone-induced sodium retention in acromegaly / P. Kamenicky [et al.] // Endocrinol. - 2008. -Vol. 149.-P. 3294-3305.

95. Evaluation of cardiac structure by echoreflectivity analysis in acromegaly: effects of treatment / M. M. Ciulla [et al.] // Europ. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 151,N2.-P. 179- 186.

96. Evaluation of left ventricular diastolic function according to new criteria and determinants in acromegaly / B. Akdeniz [et al.] // Int. Heart. J. - 2012. - Vol. 53, N5.-P. 299-305.

97. Expansion of extracellular volume and suppession of atrial natriuretic peptide after growth hormone administration in normal man / J. Moller [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 24. - P. 768 - 772.

98. Fedrizzi, D. Cardiovascular disturbances in acromegaly / D. Fedrizzi, M. A. Czepielewski // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2008. - Vol. 52, N 9. - P. 1416 - 1429.

99. Ferrari, A.U. Modifications of the cardiovascular system with aging / A. U. Ferrari // Am. J. Geriatr. Cardiol. - 2002. - Vol. 11. - P. 30 - 33.

100. Fiszlejder, L. Patología cardiovascular en la acromegalia. Cardiovascular Disease in Acromegaly / L. Fiszlejder, P. M. Fiszlejder // Rev. Argent. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 49, N 3. - P. 173 - 179.

101. Gender and age influence the relationship between serum GH and IGF-I in patients with acromegaly / C. Parkinson [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2002. - Vol. 57.-P. 59-64.

102. Gender- and age-related differences in the endocrine parameters of acromegaly / A. Colao [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2002. - Vol. 25. - P. 532 -538.

103. GH levels and insulin sensitivity are differently associated with biomarkers of cardiovascular disease in active acromegaly / L. Boero [et al.] // Clin. Endocrinol.-2012.-Vol. 77, N4.-P. 579-585.

104. Gross aortic root dilation in a young woman with acromegaly / A. Wiper [et al.] // Exp. Clin. Cardiol. - 2012. - Vol. 17, N 4. - P. 257 - 259.

105. Growth hormone and the cardiovascular system / C. R. Palmeiro [et al.] // Cardiol. Rev. - 2012. - Vol. 20, N 4. - P. 197 - 207.

106. Growth hormone and the heart / A. Colao [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2005. -Vol. 54, N2.-P. 137- 154.

107. Gruson, D. Multiple biomarker strategy based on parathyroid hormone and natriuretic peptides testing for improved prognosis of chronic heart failure / D. Gruson, S. A. Ahn, M. F. Rousseau // Peptides. - 2015. - Vol. 5, N 64. - P. 24 -28.

108. Guidelines for acromegaly management: an update / S. Melmed [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, N 5. - P. 1509 - 1517.

109. Herrmann, B.L. Occurrence of ventricular late potentials in patients with active acromegaly / B. L. Herrmann, C. Bruch, B. Sailer // Clin. Endocrinol. -2001.-Vol. 55.-P. 201 -207.

110. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels / H. Shneider [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2008. - Vol. 69, N3.-P. 432-435.

111. High prevalence of cardiac hypertrophy without detectable signs of fibrosis in patients with untreated active acromegaly: an in vivo study using magnetic resonance imaging / F. Bogazzi [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2008. - Vol. 68, N 3. -P. 361 -368.

112. High prevalence of cardiac valve disease in acromegaly: an observational analytical prospective case-control study / A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 3196 - 3201.

113. Holdaway, I. M. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly / I. M. Holdaway, M. J. Bolland, G. D. Gamble // Europ. J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 159. - P. 89 - 95.

114. Holdaway, I. M. Excess mortality in acromegaly / I. M. Holdaway // Horm. Res. - 2007. - Vol. 68, N 5. - P. 166 - 172.

115. Holdaway, I. M. Factors influencing mortality in acromegaly / I. M. Holdaway, R. C. Rajasoorya, G. D. Gamble // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol. 89.-P. 667-674.

116. Hunter, J. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure / J. Hunter, K. Chien //N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341.-P. 1276- 1283.

117. Hypertension in acromegaly and in the normal population: prevalence and determinants / G. Vitale [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2005. - Vol. 63. - P. 470 -476.

118. Hypertension-related factors in patients with active and inactive acromegaly / D. Fedrizzi [et al.] // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2011. - Vol. 55, N 7. - P. 468-474.

119. Impact of disease duration on coronary calcification in patients with acromegaly / B. Herrmann [et al.] // Experim. Clin. Endocrinol. Diab. - 2009. -Vol. 117.-P. 417-422.

120. Impact of somatostatin analogs on the heart in acromegaly meta-analisis / P. Maison [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 1743 - 1747.

121. Impact of treating acromegaly first with surgery or somatostatin analogs on cardiomyopathy / A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, N7.-P. 2639-2646.

122. Insulin resistance and insulin secretion in non-diabetic acromegalic patients / M. Coculescu [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2007. - Vol. 115, N 5. -P. 308-316.

123. Insulin-like growth factor-I receptors in atherosclerotic plaques of symptomatic and asymptomatic patients with carotid stenosis: effect of IL-12 and IFN-y / G. Jia [et al.] // Amer. J. Phys. Heart Circul. Physiol. - 2007. - Vol. 292. -P.1051 - 1057.

124. Isgaard, J. The role of the GH/IGF-I axis for cardiac function and structure / J. Isgaard, A. Tivesten, P. Friberg // Horm. Metab. Res. - 1999. - Vol. 31. - P. 50 -54.

125. Katznelson, L. Current thinking on the management of the acromegalic patient / L. Katznelson // Curr. Opin. Endocrinol. Diabet. Obes. - 2007. - Vol. 14, N4.-P. 311 -316.

126. Lancellotti, P. Left ventricular dyssynchrony: a dynamic condition / P. Lancellotti, M. Moonen // Heart Fail. Rev. - 2012. - Vol. 17, N 6. - P. 747 - 753.

127. Left Ventricular Diastolic Function and Cardiac Performance during Exercise in Patients with acromegaly / L. Spinelli [et al.] // The J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, N 9. - P. 4105 - 4109.

128. Left ventricular mass and function in children with GH deficiency before and during 12 months GH replacement therapy / M. Salerno [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 60. - P. 630 - 636.

129. Left ventricular mass and function in children with GH deficiency before and during 12 months GH replacement therapy / M. Salerno [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 60. - P. 630 - 636.

130. Lerman, A. Circulating N-terminal atrial natruretic peptide as a marker for symptomless left-ventricular Dysfunction / A. Lerman, R. Gibbons, R. Rodeheffer //Lancet.- 1993.-Vol. 341.-P. 1105- 1109.

131. Mandinov, L. Diastolic heart failure / L. Mandinov, F. R. Eberli, C. Seiler // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 45. - P. 813 - 825.

132. Melmed, S. Medical progress: acromegaly / S. Melmed // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol. 355, N 24. - P. 2558 - 2573.

133. Microalbuminuria and insulin sensitivity in patients with growth hormone-secreting pituitary tumor / R. Baldelli [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol. 93, N3.-P. 710-714.

134. Mortality in acromegaly: a metaanalysis / O. Dekkers [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93.- P. 61 - 67.

135. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with growth hormone disturbances / M. Andreassen [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66, N 5. -P. 619-625.

136. Predictive value of circulating insulin-like growth factor I levels in ischemic stroke outcome / M. Bondanelli [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. -Vol. 91.-P. 3928-3934.

137. Predictors of morbidity and mortality in acromegaly: an Italian survey / M. Arosio [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2012.-Vol. 167, N2.-P. 189- 198.

138. Prevalence and determinants of left ventricular hypertrophy in acromegaly: impact of different methods of indexing left ventricular mass / G. Vitale [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 60, N 3. - P. 343 - 349.

139. Pulsed tissue Doppler identifies subclinical myocardial biventricular dysfunction in active acromegaly / M. Galderisi [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2006. -Vol. 64, N4.-P. 390-397.

140. Rapid and sustained reduction of serum grown hormone and insulin-like factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel therapy: a randomized, placebo-controlled, multicenter study with 52 week open extension / S. Melmed [et al.] //Pituittarry. - 2010. - Vol. 13, N 1.-P. 18-28.

141. Recommendations for chamber quantification / R.M. Lang [et al.] // Eur. J. Echocardiogr. - 2006. - Vol. 7, N 2. - P. 79 - 108.

142. Reduced arterial stiffness in patients with acromegaly: non-invasive assessment by the cardio-ankle vascular index (CAVI) / Y. Matsuda [et al.] // Endocr. J. - 2013. - Vol. 31, N 60 (1). - P. 29 - 36.

143. Reduced sympathetic responsiveness as well as plasma and tissue noradrenaline concentration in growth hormone transgenic mice / I. J. Andersson [et al.] // Acta. Physiol. Scand. - 2004. - Vol. 182, N 4. - P. 369 - 378.

144. Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly / M. L. Jaffrain-Rea [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol. 54. - P. 189 - 195.

145. Reversal of acromegalic cardiomyopathy in young but not in middle-aged patients after 12 months of treatment with the depot long-acting somatostatin analogue octreotide / A. Colao [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2003. - Vol. 58. - P. 169- 176.

146. Risk factors for development of coronary heart disease in patients with acromegaly: : a five-year prospective study / F. Bogazzi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 4271 - 4277.

147. Sacca, L. Growth hormone, acromegaly and heart failure an intrincate triangulation / L. Sacca, R. Napoli, A. Cittadini // Clin. Endocrinol. - 2003. - Vol. 59.-P. 660-671.

148. Serum insulin-like growth factor I and risk for heart failure in elderly individuals without a previous myocardial infarction: the Framingham Heart Study / R. S. Vasan [et al.] // Ann. Internal. Med. - 2003. - Vol. 139. - P. 642 - 648.

149. Snow, M. An investigation into the pathogenesis of hypertension of acromegaly / M. Snow, D. Percy, V. Robson // Clin. Sci. Mol. Med. - 1997. -Vol. 53.-P. 87-95.

150. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management / A. Colao[ et al.] // Endocrin. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 102 - 152.

151. Systemic hypertension and impaired glucose tolerance are independently correlated to the severity of the acromegalic cardiomyopathy / A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 193 - 199.

152. The cardiovascular risk of Growth Hormone-deficient adolescents / A. Colao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3650 - 3655.

153. The effects of long term GH and IGF-1 exposure on the development of cardiovascular, cerebrovascular and metabolic co-morbidities in treated patients with acromegaly / C. Jayadena [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2011. - Vol. 75. - P. 220-225.

154. The long-term cardiovascular outcome of different GH- lowering treatments in acromegaly / L. De Marinis [et al.] // Pituitary. - 2008. - Vol. 11, N 1. - P. 13 -20.

155. The role of the GH-IGF-I axis in the regulation of myocardial growth: from experimental models to human evidence / S. Fazzio [et al.] // Europ. J. Endocrinol. - 2000. - Vol. 142.-P. 211-216.

156. The utility of oral glucose tolerance testing for diagnosis and assessment of treatment outcomes in 166 patients with acromegaly / J. D. Carmichael [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, N 2. - P. 523 - 527.

157. Treatment of elderly acromegalics / K. Arita [et al.] // Endocr. J. - 2008. -Vol. 55, N5.-P. 895-903.

158. Treatment with GH receptor antagonist in acromegaly: effect on cardiac arrhythmias / R. S. Auriemma [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 168, N l.-P. 15-22.

159. Variation in GH and IGF-I assays"limits the applicability of international consensus criteria to local practice / A. Pokrajac [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2007. -Vol. 67, N 1. - P. 65-70.

160. Yu, C. High prevalence of left ventricular systolic and diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration / C. Yu, H. Lin, Q. Zhang // Heart. - 2003. - Vol. 89. - P. 54 - 60.