РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК НА ДОДИАЛИЗНОЙ СТАДИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук ВАСИЛЬЕВА МАРИЯ ПАВЛОВНА

• ВАСИЛЬЕВА МАРИЯ ПАВЛОВНА
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук ВАСИЛЬЕВА МАРИЯ ПАВЛОВНА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о кардиоренальном синдроме

1.2. Ремоделирование сердца при ХБП

1.3. Легочная гипертензия при ХБП

1.4. Диагностическое значение биомаркеров в поражении сердца при ХБП

1.4.1. Натрийуретические пептиды

1.4.2. Цистатин С

1.4.3. Мочевая кислота

1.4.4. Фибриноген и С-реактивный белок

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТВАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Особенности морфометрии и кардиогемодинамики у пациентов с ХБП

3.1.1. Гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с ХБП

3.1.2. Дилатация левого предсердия у пациентов с ХБП

3.1.3. Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка у пациентов с ХБП

3.1.4. Ремоделирование правых камер сердца у пациентов с ХБП

3.1.5. Легочная гипертензия у пациентов с ХБП

3.2. Артериальная гипертензия и ремоделирование сердца у пациентов с ХБП

3.2.1. Артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с ХБП

3.2.2. Артериальная гипертензия и диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка у пациентов с ХБП

3.2.3. Артериальная гипертензия и дилатация левого предсердия

у пациентов с ХБП

3.2.4. Артериальная гипертензия и дилатация правого желудочка

у пациентов с ХБП

3.2.5. Артериальная гипертензия и легочная гипертензия у пациентов с ХБП

3.3. Биомаркеры поражения миокарда у пациентов с ХБП

3.3.1. Мочевая кислота как маркер поражения сердца у пациентов с ХБП

3.3.2. Цистатин С как маркер поражения сердца у пациентов с ХБП

3.3.3. N-терминальный натрийуретический прогормон (NT-proBNP)

как маркер поражения сердца у пациентов с ХБП

3.3.4. Проспалительные маркеры ^СРБ и фибриноген) и

поражение миокарда у пациентов с ХБП

3.4. Факторы поражения миокарда у пациентов с ХБП додиализной стадии

по данным многофакторного регрессионного анализа

3.5. Значимость биомаркеров поражения сердца в зависимости от стадии ХБП...98 ГЛАВА 4. ОБУЖДЕНИЕ

4.1. Особенности морфометрии и кардиогемодинамики на додиализной

стадии ХБП

4.2. Биомаркеры поражения сердца при ХБП

4.2.1. Мочевая кислота как маркер поражения сердца при ХБП

4.2.2. Цистатин С как маркер поражения сердца при ХБП

4.2.3. Роль NT-proBNP в ремоделировании сердца у пациентов с ХБП

4.2.4. Роль провоспалительных маркеров ^СРБ и фибриноген)

в ремоделировании сердца у пациентов с ХБП

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЗПТ - заместительная почечная терапия

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИОТ - индекс относительной толщины стенки левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка

КСР - конечно-сиситолическй размер левого желудочка

Пик А - максимальная скорость позднего диастолического наполнения

Пик Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РПЖ - размер правого желудочка

РЛП - размер левого предсердия

РПП - размер правого предсердия

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Эхо-КГ - эхокардиография

ANP - предсердный натрийуретический пептид

BNP - мозговой натрийуретический пептид

cGMP - циклический гуазинмонофосфат

CNP - С-натрийуретический пептид

hsСРБ - высокоспецифичный С-реактивный белок

NT-proBNP - мозговой N-терминальный натрийуретический пептид

Рсист. - систолическое давление в легочной артерии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК НА ДОДИАЛИЗНОЙ СТАДИИ»

ВВЕДЕНИЕ

Последнее десятилетие ознаменовалось существенным увеличением частоты сочетаний хронической почечной недостаточности (ХПН) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), что сформировало концепцию кардиоренального синдрома (Мухин Н.А., Моисеев В.С., Ronco C. et al.) [10, 11, 144].]. В крупных клинических и эпидемиологических исследованиях [10, 11, 21, 151] показано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений возникает при уровне скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 75 мл/мин и возрастает по мере прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Риск наступления преждевременной сердечно-сосудистой смертности у больных ХБП 2-3 стадий превышает риск прогрессирования почечного поражения до терминальной стадии [75].

Согласно современным данным литературы [11, 31, 143, 101] у пациентов с выраженной стадией ХПН (СКФ < 30 мл/мин), в том числе требующей диализа, выявляются различные изменения со стороны сердца: гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), дилатация камер сердца, нарушения кардиогемодинамики (систолическая и/ или диастолическая дисфункции миокарда левого желудочка), нарушения ритма сердца, а в ряде работ (Fabbian F., Abdelwhab S., Yigla M.) - описывается развитие легочной гипертензии [34, 60, 187]. При этом особенности поражения сердца на ранних, додиализных стадиях ХБП изучены недостаточно.

Учитывая высокую распространенность ХБП в популяции [15], в настоящее время актуален вопрос выявления современных биомаркеров с целью ранней диагностики поражения сердца на додиализных стадиях ХБП. Среди таких биомаркеров обсуждаются мозговой N-терминальный натрийуретический пептид (NT-proBNP), высокоспецифичный С-реактивный белок ^СРБ), фибриноген, мочевая кислота. В последние годы появились сообщения о новом маркере состояния почечной функции, более точном по сравнению с креатинином -цистатине С [5, 77, 95], который в единичных работах рассматривается в качестве маркера сердечно-сосудистых осложнений [88, 132]. Однако роль данных

биомаркеров в мониторировании поражения сердца на ранних додиализных стадиях хронической болезни почек практически не изучена. Большинство исследований проводилось среди пациентов кардиологического профиля, нередко имеющих выраженную ХСН или терминальную стадию ХПН.

Таким образом, оценка роли биологических маркеров (цистатина С, ЭТ-ргоВМР, ибсрб, фибриногена, мочевой кислоты) в выявлении раннего доклинического поражения сердца на додиализных стадиях ХБП позволит оптимизировать методы лечения и профилактики кардиоренального синдрома.

Цель исследования: оценить диагностическую роль биологических маркеров (цистатина С, КТ-ргоВМР, ибсрб, фибриногена, мочевой кислоты) в мониторировании раннего поражения сердца при ХБП додиализной стадии. Задачи исследования:

У пациентов с ХБП додиализных (2, 3 и 4) стадий:

1. Выявить особенности поражения сердца по данным эхокардиографии с оценкой параметров морфометрии, показателей кардиогемолинамики и частоту их развития.

2. Оценить роль цистатина С в качестве биологического маркера раннего поражения сердца.

3. Определить значение гиперурикемии в мониторировании доклинического поражения сердца.

4. Оценить роль КТ-ргоВМР в диагностике поражения сердца.

5. Определить значение уровня провоспалительных факторов (фибриногена и hsСРБ) в сыворотке крови как маркеров поражения сердца.

Научная новизна

В настоящей работе впервые показаны особенности поражения сердца у пациентов с ХБП додиализных стадий: развитие ГМЛЖ (преимущественно по концентрическому типу); диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (исключительно гипертрофического, т. е. 1 типа); дилатации левого предсердия и умеренной легочной гипертензии.

Впервые для ранней диагностики доклинического поражения сердца у пациентов с ХБП додиализной стадии определен новый биомаркер - цистатин С, который может рассматриваться как маркер ГМЛЖ, дилатации левого предсердия, диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и легочной гипертензии у пациентов с ранних додиализных стадий ХБП.

Выявлено, что КТ-ргоВМР не может рассматриваться как ранний маркер поражения миокарда у пациентов с ХБП додиализных стадий и имеет диагностическое значение только на диализной стадии ХБП.

Охарактеризована роль «классических» провоспалительных биомаркеров, hsСРБ и фибриногена, в качестве маркеров мониторирования поражения сердца у пациентов с ХБП додиализной стадии: повышение сывороточного уровня hsСРБ связано с ГМЛЖ и дилатацией левого предсердия, а фибриногена - с диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка.

Впервые проанализирована роль исследуемых биомаркеров по их значимости в мониторировании поражения сердца у пациентов ХБП додиализных стадий. Впервые разработаны практические рекомендации и алгоритм мониторирования доклинического поражения сердца у пациентов с ХБП додиализных стадий.

Практическая значимость

Самым информативным и значимым биомаркером раннего поражения сердца у пациентов с ХБП додиализных стадий является цистатин С. При уровне цистатина С в сыворотке крови более 1045 нг/мл выявляются эхокардиографические признаки поражения сердца, в связи с чем рекомендовано определение его уровня в клинической практике не только для оценки прогрессирования и тяжести ХБП, но и в качестве биомаркера раннего поражения сердца на додиализных стадиях ХБП.

Не менее информативными в мониторировании поражения сердца на ранних додиализых стадиях ХБП являются мочевая кислота, hsСРБ и фибриноген.

Результаты проведенного исследования, разработанный алгоритм и практические рекомендации могут быть использованы в клинической практике с

целью мониторирования поражения сердца у пациентов с ХБП додиализных стадий, что будет способствовать своевременному лечению данной группы пациентов и предупреждению развития кардиоренального синдрома. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ранними эхокардиографическими признаками поражения сердца на додиализных стадиях ХБП являются: ГМЛЖ, диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка, дилатация левого предсердия и легочная гипертензия.

2. У пациентов с ХБП повышенные уровни цистатина С, мочевой кислоты, ибсрб, фибриногена и КТ-ргоВМР в сыворотке крови могут рассматриваться как современные биомаркеры поражения сердца.

3. На додиализных стадиях ХБП в мониторировании раннего доклинического поражения сердца наиболее информативным является определение цистатина С, мочевой кислоты, ибсрб и фибриногена, увеличение уровня которых свидетельствует о ГМЛЖ, дилатации левого предсердия, диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и легочной гипертензии. На диализной стадии ХБП наиболее информативным является определение КТ-ргоВМР, увеличение уровня которого свидетельствует о дилатации левого предсердия, правого желудочка и легочной гипертензии. Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы (разработанный алгоритм мониторирования доклинического поражения сердца у пациентов с ХБП додиализных стадий) используются в работе нефрологического отделения УКБ№3 и в учебном процессе кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Апробация материалов исследования

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета, научно-исследовательского отдела нефрологии Научно-исследовательского центра, кафедры внутренних,

профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 2 апреля 2015 года.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Современноые представления о кардиоренальном синдроме

В 2010 году Ronco С. c соавт. [144] выделили 5 типов кардиоренального синдрома в зависимости от наличия острой/ хронической сердечной или почечной недостаточности, а также первичности/ вторичности возникновения поражения сердца или почек по отношению друг к другу, что позволяет идентифицировать основные патофизиологические механизмы его возникновения, сформулировать наиболее оптимальные подходы лечению и профилактике, а также оценить величину риска наступления неблагоприятного клинического исхода для каждого пациента.

Поражение сердца (развитие ГМЛЖ, дилатации камер сердца, диастолической и/или систолической дисфункции миокарда левого желудочка) в результате существующей хронической болезни почек (как, например, хронический гломерулонефрит, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, поликистозная болезнь и др.) характеризует 4 тип кардиоренального синдрома (хронический ренокардиальный синдром).

По современным представлениям нарушения кардиоренальных взаимодействий могут быть связаны с различными изменениями гемодинамики, нарушениями водно-электролитного баланса, эндотелиальной дисфункцией, воспалением, активацией регуляторных систем, таких как ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и симпатоадреналовая (САС) системы. Однако точные патофизиологические механизмы кардиоренального синдрома до конца не исследованы [7, 46, 83, 143].

Guyton А.С. [72] в 1990 году описал модель комплексной гемодинамической связи между сердцем и почками. Bongartz L.G c соавт. в 2005 году [46] предложена модель, основанная на модели Guyton, согласно которой в развитии и прогрессировании кардиоренального синдрома участвуют РААС, САС, воспаление и оксидативный стресс. При этом гемодинамические изменения считаются основной движущей силой в формировании кардиоренального синдрома. Известно, что снижение сердечного выброса при ХСН приводит к

снижению перфузии периферических органов [143], в том числе к снижению почечного кровотока. Снижение почечного кровотока, как было показано, -основной фактор, определяющий уменьшение СКФ у пациентов с ХСН [159]. Недавние публикации показали, что снижение СКФ у пациентов с ХСН коррелирует с повышением уровня центрального венозного давления. Увеличение центрального венозного давления при нормальном системном артериальном давлении (АД) приводит к снижению почечного кровотока, а также к увеличению гидростатического давления в почках, а затем к гипоксии и/ или активации РААС. Взаимосвязь между центральным венозным давлением и СКФ -двунаправленная, так как ухудшение функции почек приводит к задержке натрия и воды и, следовательно, к увеличению центрального венозного давления [153].

Дополнительным фактором, участвующим в кардиоренальных взаимоотношениях является анемия [40]. Сочетание анемии и почечной дисфункции у пациентов ассоциировано с неблагоприятным исходом как при ХПН, так и при ХСН [37]. Коррекция анемии, улучшает работу сердца у пациентов с ХБП [9,16].

Таким образом, порочный круг патофизиологических изменений в кардиоренальном взаимодействии приводит к дисфункции одного или обоих органов и сопровождается структурными изменениями в обоих органах (рисунок 1.1). Морфологической основой кардиоренального синдрома считается критическое снижение тканевой перфузии органа-мишени с последующим возникновением ишемического (реперфузионного) воспалительного повреждения [44, 62].

Рисунок 1.1. Патофизиологические связи кардиоренального синдрома (адаптировано из работы Bock с соавт. [44]: САС - симпатоадреналовая система; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; ЦВД - центральное венозное давление; СКФ - скорость клубочковой фильтрации)

1.2.Ремоделирование сердца при ХБП.

Основными проявлениями поражения сердца при кардиоренальном синдроме 4 типа являются: ГМЛЖ, дилатация камер сердца, развитие диастолической и систолической дисфункции миокарда левого желудочка с последующим развитием декомпенсированной ХСН.

ГМЛЖ является наиболее ранним признаком поражения сердца. Распространенность ГМЛЖ при ХБП намного превышает таковую в общей популяции. Если в общей популяции ее частота составляет 20% [103], то при ХБП она возрастает до 25-50% [101]. Более подробный анализ имеющихся на сегодняшний день исследований показывает, что частота ГМЛЖ зависит от стадии ХБП. По данным ряда авторов [101, 133], она выявляется у 20% больных

при снижении СКФ до 60-50 мл/мин, несколько чаще (31-35%) - при снижении СКФ до 49-25 мл/мин и значительно чаще (42-45%) при дальнейшем ухудшении функции почек, снижении СКФ до 25-16 мл/мин. К началу диализа ГМЛЖ выявляется у 75-85% больных, что соответствует распространенности этой патологии в популяции больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) [9, 64].

Формирование ГМЛЖ - компенсаторный механизм, состоящий в ремоделировании миокарда в ответ на перегрузку левого желудочка и направленный на поддержание в этих условиях достаточной насосной функции сердца. При стойкой продолжительной перегрузке левого желудочка ремоделирование миокарда может оказаться недостаточным для обеспечения состояния компенсации, вследствие чего развивается сердечная недостаточность.

Существуют различные варианты ремоделирования миокарда левого желудочка, что определяется типом его гемодинамической перегрузки. При хронической перегрузке давлением (повышение постнагрузки) развивается концентрический тип ремоделирования миокарда за счет добавления новых, параллельно расположенных саркомеров [51, 69]. Как следствие, увеличивается толщина стенок левого желудочка без увеличения размеров его полости. Этот процесс сопровождается снижением эластичности и ухудшением расслабления левого желудочка в такой степени, что его диастолическое наполнение снижается, что приводит к дезадаптации.

Хроническая перегрузка объемом крови обусловливает развитие эксцентрического типа ремоделирования левого желудочка, проявляющегося его дилатацией без существенного утолщения стенок. Это возникает вследствие того, что увеличенный объем крови (повышение преднагрузки) в левом желудочке усиливает давление на его стенки, что приводит к изменению длины миоцитов с увеличением полости левого желудочка. В результате, соответственно закону Франка-Старлинга, обеспечивается сохранение или увеличение сердечного выброса [20].

По данным R.N. Foley и соавт. [64], перед началом ЗПТ концентрическую ГМЛЖ имеют 41% больных, дилатацию левого желудочка - 28%; систолическая дисфункция миокарда левого желудочка выявляется у 16% больных.

Среди основных факторов формирования ГМЛЖ в настоящее время рассматривают активацию РААС и САС, артериальную гипертензию (АГ), анемию, развитие вторичного гиперпаратиреоза, уремическую интоксикацию.

Одним из ведущих факторов в развитии ГМЛЖ считается АГ, частота которой возрастает по мере прогрессирования ХБП. Патогенетический вклад АГ в формирование ГМЛЖ связан с тем, что она приводит к увеличению постнагрузки на миокард. В многочисленных клинических исследованиях прослежена четкая связь между частотой ГМЛЖ и ее выраженностью, с одной стороны, и степенью АГ - с другой [101, 112]. Вместе с тем не всегда при ХБП выявляется связь между массой миокарда левого желудочка и артериальным давлением, что может быть связано с преобладающим влиянием таких факторов, как возраст больных, фосфорно-кальциевые нарушения, анемия и др. [149]. С учетом исследований J. Huting [82], который выявил увеличение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у пациентов-нормотоников, можно предположить, что хотя АГ и является одним из самых значимых и рано проявляющих свое действие факторов, ее коррекции недостаточно для предотвращения развития ГМЛЖ у больных с ХБП.

Таким образом, АГ является ведущим, но не единственным фактором риска ГМЛЖ при ХБП.

По мере прогрессирования ХБП, снижения почечного кровотока происходит активация РААС. Cannella G. с соавт. [48] было показано, что ингибиторы ангитензинпревращающего фермента (иАПФ) могут уменьшать ГМЛЖ у пациентов с уремией независимо от снижения артериального давления, что может быть обусловлено улучшением комплаентности и эластичности крупных сосудов, что в свою очередь приводит к снижению конечного систолического давления и постнагрузки на левый желудочек. С другой стороны, иАПФ могут приводить к снижению массы миокарда левого желудочка и за счет

негемодинамического влияния, поскольку активация РААС является одним из главных гуморальных факторов, влияющих на миокард.

Помимо РААС, важная роль в возникновении и прогрессировании ГМЛЖ отводится симпатической нервной системе. Результаты экспериментальных исследований позволяют считать катехоламины "гормонами миокардиальной гипертрофии". Даже небольшое повышение концентрации норадреналина способно вызвать гипертрофию как в культуре изолированных кардиомиоцитов, так и при инфузии опытным животным [67].

Другим известным фактором, способствующим развитию и прогрессированию ГМЛЖ, является анемия, выраженность которой увеличивается по мере снижения СКФ. Анемия приводит к снижению общего периферического сопротивления сосудов вследствие гипоксической вазодилатации. Это способствует активации симпатической нервной системы, ведущей к увеличению ударного объема и частоты сокращений сердца. Усиление симпатической активации приводит к снижению почечного кровотока и активации РААС, которая сама по себе способствует ГМЛЖ. Задержка жидкости, обусловленная активацией РААС, приводит к увеличению минутного объема, следствием чего является перегрузка левого желудочка объемом с формированием эксцентрической ГМЛЖ. Прогрессирование последней лежит в основе развивающейся ХСН, на фоне которой усугубляется анемия, замыкая сформировавшийся порочный круг [106, 107].

Неблагоприятное прогностическое значение анемии в отношении кардиоваскулярной патологии на сегодняшний день бесспорно [8, 9, 107]. У больных с ХПН обнаружена обратная связь между тяжестью анемии и массой миокарда левого желудочка [8]. По данным A. Levin [102], на каждые 10 г/л снижения гемоглобина риск развития ГМЛЖ увеличивается на 6%. Значение анемии как фактора риска ГМЛЖ подтверждается и данными о благоприятных кардиоваскулярных эффектах коррекции анемии у пациентов с ХБП. G.M. London и соавт. [108] показали, что повышение гематокрита до уровня 40% ассоциировалось со значительным уменьшением массы миокарда левого

желудочка. При этом регрессия ГМЛЖ была более заметной по сравнению с эффектом, наблюдавшимся в случаях, когда гематокрит не достигал 30%. Уменьшение массы миокарда левого желудочка в условиях лечения анемии наблюдали в дальнейшем и другие исследователи [9, 16].

В настоящее время показано, что в развитии кардиоваскулярной патологии при ХБП также важную роль играет развитие вторичного гиперпаратиреоза. По данным клинических исследований повышение продукции паратгормона отмечается уже с ХБП 3 стадии и играет существенную роль в возникновении ГМЛЖ, нарушений систолической и диастолической функций миокарда левого желудочка, а также кальцификации структур сердца и сосудов [94]. В качестве возможных механизмов, объясняющих роль паратиреоидного гормона в генезе ГМЛЖ, приводят его стимулирующее влияние на внутрикардиальный фиброз и изменение экспрессии различных "кардиальных" генов [81,94]. K. Amann, E. Ritz рассматривают миокард в качестве "классического" органа-мишени паратиреоидного гормона [38]. Они показали многообразное влияние гормона на миокард, в частности увеличение внутриклеточного содержания кальция в миокардиоцитах, снижение их инотропного статуса, увеличение частоты ритма сердца, уменьшение продолжительности жизни миокардиоцитов. Кроме того, отмечено также неблагоприятное влияние избыточного количества паратиреоидного гормона на интрамиокардиальную коронарную циркуляцию: утолщение внутренней оболочки сосудов, ремоделирование средних и малых венечных артерий, нарушение перфузии миокарда.

Согласно отдельным исследованиям [78, 96], провоспалительные цитокины (интерлейкин-lß, фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-6), концентрация которых увеличивается при прогрессировании ХБП, могут способствовать ремоделированию левого желудочка и индукции апоптоза кардиомиоцитов. Показано также, что миокард сам обладает способностью к экспрессии и синтезу фактора некроза опухоли-а, гиперэкспрессия которого вызывает гипертрофию и дилатацию левого желудочка, формирующуюся вследствие фиброза миокарда и апоптоза кардиомиоцитов. Dollery С.М. и соавт. получили данные,

подтверждающие ремоделирование левого желудочка под воздействием фактора некроза опухоли-а, обусловленное деградацией фибриллярного коллагенового матрикса [56]. Таким образом, локальная и системная экспрессия провоспалительных цитокинов, наряду с ангиотензином, эндотелином, катехоламинами, может участвовать в ремоделировании миокарда.

ГМЛЖ является одной из основных причин развития диастолической дисфункции миокарда левого желудочка. Замедление диастолического заполнения левого желудка за счет снижения податливости его гипертрофированной стенки является наиболее ранним признаком нарушения функции гипертрофированного левого желудочка. Показано, что именно в диастолу происходят наиболее ранние нарушения функции сердца, предшествующие систолической дисфункции [2, 28]. В этой стадии сократительная способность миокарда сохранена или даже повышена за счет увеличения диаметра и длины саркомеров.

Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка может наблюдаться как изолированно, так и в сочетании с систолической дисфункцией. В большинстве случаев диастолические нарушения предшествуют систолической дисфункции. Сложилось представление о диастолической сердечной недостаточности, которая диагностируется при обязательном наличии симптомов сердечной недостаточности, сохранной систолической функции и обнаружении диастолической дисфункции миокарда левого желудочка в покое [2, 18]. Систолическую и диастолическую сердечную недостаточность невозможно разграничить только на основании клинических проявлений, анамнеза, данных электрокардиографии и рентгенографии органов грудной клетки. В клинике основным методом диагностики диастолической дисфункции миокарда левого желудочка является допплер-эхокардиография, при которой по спектру трансмитрального кровотока выделяют три типа диастолической дисфункции миокарда левого желудочка [17]:

1 тип - гипертрофический - тип нарушенной (замедленной) релаксации. В норме основное заполнение левого желудочка (60- 80%) происходит в раннюю

диастолу, вклад сокращения предсердий менее значимый. При замедленной релаксации (ГМЛЖ, возрастные изменения и т. д.) страдает заполнение левого желудочка в раннюю диастолу (пик Е трасмитрального кровотока), что приводит к накоплению избыточного количества крови в левом предсердии к моменту его систолы и через механизм Франка-Старлинга увеличивает силу предсердного сокращения (пик А трансмитрального кровотока). При этом увеличивается пик А и соответственно - уменьшается отношение Е/А. За счет усиленной работы левого предсердия диастолическое наполнение левого желудочка поддерживается на нормальном уровне без сопутствующего повышения давления в легочных венах.

2 тип - псевдонормальный. При прогрессировании заболевания сердца (для уремии характерно развитие миокардиального фиброза) происходит снижение податливости миокарда левого желудочка. В эту стадию предсердие уже не в состоянии обеспечить нормальное заполнение левого желудочка. Заполнение левого желудочка поддерживается за счет увеличения раннего диастолического наполнения в результате повышения давления в левом предсердии и легочных венах. При этом, даже при выраженной диастолической дисфункции, допплерографический спектр трансмитрального кровотока может выглядеть как нормальный. Это явление получило название «псевдонормализации» трансмитрального кровотока.

3 тип - рестриктивный. Дальнейшее увеличение жесткости миокарда левого желудочка будет приводить к повышению давления в левом предсердии. Заполнение кровью ригидного левого желудочка сопровождается крутым подъемом давления в левом желудочке (значительно укорачивается время замедления раннего диастолического потока), при этом резко снижается заполнение в систолу предсердий (пик А уменьшен или даже не определяется).

Исследования, касающиеся диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у больных с ХПН, немногочисленны. Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка, как показало крупное исследование CREATE trial (2002 год), проведенное в 100 нефрологических центрах Европы, Азии и Латин-

ской Америки, наблюдается у половины додиализных больных с клиренсом креатинина 15-35 мл/мин [59]. На начальных стадиях ХБП диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка выявляется у 30-40% больных [28, 31]. По данным клинических исследований при ХБП встречаются нарушения различных компонентов диастолической функции миокарда левого желудочка -диастолического наполнения, расслабления и жесткости. Отдельные исследования [26, 32] показывают, что диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка у больных с ХБП додиализной стадии встречается значительно чаще, чем систолическая, причем основным типом является гипертрофический. При этом установлена значимая положительная корреляция между индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и выраженностью его диастолической дисфункции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ВАСИЛЬЕВА МАРИЯ ПАВЛОВНА, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бадаева С.В. Факторы риска гипертрофии миокарда при хронической болезни почек (Обзор литературы). // Нефрология и диализ. - 2008. - Т. 10 (2). - С. 94104.

2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1 (2). -С. 40-44.

3. Вельков В.В. Высокочувствительные кардиальные маркеры и реклассификация сердечно-сосудистых рисков: цена вопроса и цена ответа. // Клинико-лабораторный консилиум. - 2012. - Т. 3 (43). - С. 40-55.

4. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. // Терапевтический архив. - 2003. - №9. - С. 40-45.

5. Каюков И.Г., Смирнов А.В., Эмануэль В.Л. Цистатин С в современной медицине. // Нефрология. - 2012. - Т. 16 (1). - С. 22 - 39.

6. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С. В., Ефремцева М. А. Основы кардиоренальной медицины. - М: ГЕОТАР-Медиа, 2014. - 256 с.

7. Кобалава Ж.Д., Ефремовцева М.А., Виллевальде С.В. Кардиоренальные синдромы. // Клиническая нефрология. - 2011. - №6. - С. 9-15.

8. Милованов Ю.С., Милованова Л.Ю., Козловская Л.В. Нефрогенная анемия: патогенез, прогностическое значение, принципы лечения. // Клиническая нефрология. - 2010. - №6. - С. 7-18.

9. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Козлова Т.А. с соавт. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью. // Нефрология и диализ. - 2004. - Т. 6 (1). - С. 54-58.

10. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные синдромы (патогенетические, клинико-диагностические, прогностические и терапевтические аспекты). // Терапевтический архив. - 2011. - № 12. - С. 5-11.

11. Мухин Н.А., Моисеев В. С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечнососудистых заболеваний. // Вестник РАМН. - 2003. - №11. - С. 50-55.

12. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В. с соавт. Хронические прогрессирующие нефропатиии и образ жизни современного человека. // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76 (9). - С. 5-11.

13. Мухин Н.А., Фомин В.В. Гиперурикемия, артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек: интерпретация взаимосвязи и стратегия действий. // Клиническая нефрология. - 2010. - №4. - С. 4-11.

14. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. с соавт. Кардиоренальный синдром при ишемической болезни почек (атеросклеротической реноваскулярной гипертонии) // Терапевтический архив. - 2008. - №8. - С. 30-38.

15. Моисеев B.C., Мухин Н.А., Кобалава Ж.Д. с соавт. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. // Российский кардиологический журнал. -2014. - Т. 8 (112). - С. 7-37.

16. Николаев А.Ю., Козловская Л.В. Эритропоэтин: применение на ранней и диализной стадиях хронической почечной недостаточности. // Consilium Medicum. - 2001. - №7. - С.339-342.

17. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Методические аспекты применения допплер-эхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка. // Сердечная недостаточность. - 2000. - №2. -С. 66-70.

18. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. с соавт. Рекомендации по диагностике и лечению диастолической сердечной недостаточности // Хроническая сердечная недостаточность. Руководство. - М: ГЕОТАР-Медиа, 2010. - С. 89-128.

19. Руденко Т.Е., Кутырина И.М., Швецов М.Ю. с соавт. Терапевтические стратегии лечения кардиоренального синдрома. // Лечащий врач. - 2012. - №1 . - С. 71-76.

20. Рязанов А.С., Смирнова М.Д., Юренев А.П. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Вопросы патогенеза. // Терапевтический архив. - 2000. - Т. 72 (2). -С. 72-77.

21. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. // Нефрология. - 2005 -Т. 9 (3). - С. 7-15.

22. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. с соавт. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. // Клиническая нефрология.- 2012. - №4. - С. 4-26.

23. Соломахина Н.И. Мозговой N-терминальный натрийуретический прогормон и хроническая сердечная недостаточность у больных пожилого и старческого возраста. // Клиническая геронтология. - 2008. - № 11. - С. 22-28.

24. Соломахина Н.И. Систолическая и диастолическая ХСН: взаимосвязь NT-proBNP с тяжестью клинических проявлений и нарушениями кардиогемодинамики. // Сердечная недостаточность. - 2009. - №1. - С. 16-21.

25. Стахова Т.Ю., Пулин А.А., Лебедева М.В. с соавт. Клиническое значение дисфункции эндотелия у больных эссенциальной артериальной гипертонией и уратным дисметаболизмом с поражением почек. // Терапевтический архив. -2011. - №10. - С. 10-15.

26. Сторожаков Г.И., Томилина Н.А., Шило В.Ю., Гендлин Г.Е. Сердечная недостаточность у больных с хронической почечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность. - 2005. - Т. 6 (3). - С. 4-8.

27. Струтынский А.В. Эхокардиограмма. Анализ и интерпретация. - 6-е издание.-М: МЕДпресс-информ, 2012. - 207 с.

28. Томилина Н.А., Волгина Г.В., Бикбов Б.Т., Ким И.Г. Проблема сердечнососудистых заболеваний при хронической почечной недостаточности. // Нефрология и диализ. - 2003. - Т. 5 (1). С. 15-24.

29. Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек как общемедицинская проблема: современные принципы нефропрофилактики и нефропротекции. // Consilium Medicum. - 2014. - Т. 17 (7). - С. 51-64.

30. Шутов А.М., Ермоленко В.М. Диагностика гипертрофии левого желудочка. // Нефрология и диализ. - 2002. - Т. 2 (4). С. 128-131.

31. Шутов А.М., Кондратьева Е.С., Ивашкина Т.Н., Кондратьева Н.И. Анемия и диастолическая дисфункция левого желудочка у больных с диализной хронической почечной недостаточностью. // Нефрология и диализ. - 2001. -Т. 3 (4). - С. 422-426.

32. Шутов А.М., Кондратьева Н.И., Куликова Е.С. с соавт. Ремоделирование сердца у больных с хронической почечной недостаточностью в стадии, не требующей диализа. // Терапевтический архив. - 2000. - №6. - С. 46-49.

33. Щербак А. В., Козловская Л.В., Бобкова И. Н. с соавт. Гиперурикемия и проблема хронической болезни почек. // Терапевтический архив. - 2013. -№6.- С. 100-104.

34. Abdelwhab S., Elshinnawy S. Pulmonary hypertension in chronic renal failure patients. // Am J Nephrol. - 2008. - Vol. 28 (6) - P. 990-997.

35. Afshinnia F., Spitalewitz S., Chou S.Y. et al. Left ventricular geometry and renal function in hypertensive patients with diastolic heart failure. // Am J Kidney Dis. -2007. - Vol. 49 (2). P. 227-236.

36. Agarwal R. Prevalence, determinants and prognosis of pulmonary hypertension among hemodialysis patients. // Nephrol Dial Transplant. - 2012. - Vol. 27 (10). -P. 3908-3914.

37. Al Ahmad A., Rand W.M., Manjunath G. et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. // J Am Coll Cardiol. - 2001. Vol. 38. - P. 955-962.

38. Amann K., Ritz E. Cardiac structure and function in renal disease. // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 1996. - Vol. 5 (1). - P. 102-106.

39. Amin M., Fawzy A., Hamid M.A., Elhendy A. Pulmonary hypertension in patients with chronic renal failure: role of parathyroid hormone and pulmonary artery calcifications. // Chest. - 2003. - Vol. 124 (6). - P. 2093-2097.

40. Anand I.S. Pathogenesis of anemia in cardiorenal disease. // Rev Cardiovasc Med. -2005. - Vol. 6 (Suppl 3). - P.13-21.

41. Angela Yee-Moon Wang, Kar-Neng Lai. Use of Cardiac Biomarkers in End-Stage Renal Disease. // J Am Soc Nephrol. - 2008. - Vol. 19. - Р. 1643-1652.

42. Baker J.F., Krishnan E., Chen L. et al. Serum uric acid cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? // Am. J. Med. - 2005. - Vol. 118. - P. 816-826.

43. Bash L.D., Erlinger T.P., Coresh J. et al. Inflammation, hemostasis, and the risk of kidney function decline in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. // Am J Kidney Dis. - 2009. - Vol. 53 (4). - P. 596-605.

44. Bock J.S., Gottlieb S.S. Cardiorenal syndrome: new perspectives. // Circulation. -2010 - Vol. 121 (23). - P. 2592-2600.

45. Bolton C.H., Downs L.G., Victory J.G. et al. Endothelial dysfunction in chronic renal failure: roles of lipoprotein oxidation and pro-inflammatory cytokines. // Nephrol Dial Transplant. - 2001. - Vol. 16 (6). - P. 1189-1197.

46. Bongartz L.G., Cramer M.J., Doevendans P.A. et al. The severe cardiorenal syndrome: 'Guyton revisited'. // Eur Heart J. - 2005. - Vol. 26 (1). - P. 11-17.

47. Brutsaert D.L. Diagnosing primary diastolic heart failure. // Eur Heart J. - 2000. -Vol. 21. - P. 94-96.

48. Castello-Boerrigter L.C., Boerrigter G., Redfield M. M. et al. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide an B-natriuretic peptide in the general community: determaintion and detection of left vetricular disfunction. // J Am Coll Cardiol. -2006.- Vol. 47. - P. 345-353.

49. Chen S., Law C.S., Olsen K, Gardner D.G. A role for the cell cycle phosphatase Cdc25a in vitamin D-dependent inhibition of adult rat vascular smooth muscle cell proliferation. // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2010. - Vol. 122. - P. 326-332.

50. Cheng X.W., Obata K., Kuzuya M. et al. Elastolytic cathepsin induction/ activation system exists in myocardium and is upregulated in hypertensive heart failure. // Hypertension. - 2006. - Vol. 48 (5). - P. 979-987.

51. Cohn J.N. Structural basis for heart failure: ventricular remodeling and its pharmacological inhibition. // Circulation. - 1995. - Vol. 91 (10). - P. 2504-2507.

52. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leucocyte count with coronary heart disease. // JAMA. - 1998. -Vol. 279 (18). - P. 1477-1482.

53. Davis S., Kümpers P., Seidler V. et al. Diagnostic value of N-terminal proB-type natriuretic peptide (NT-proBNP) for left ventricular dysfunction in patients with chronic kidney disease stage 5 on haemodialysis. // Nephrol. Dial. Transplant. -2008. - Vol. 23. - P.1370-1377.

54. Dervisoglu E., Kozdag G., Etiler N., Kalender B. Association of glomerular filtration rate and inflammation with left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease patients. // Hippokratia 2012. - Vol. 16 (2). - P. 137-142.

55. Dhaun N., Goddard J., Webb D.J. The endothelin system and its antagonism in chronic kidney disease. // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17 (4). - P. 943-955.

56. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease. // Circ Res. - 1995. - Vol. 77 (5). - P. 863-868.

57. Donald G. Vidt. Inflammation in Renal Disease. // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 97 (1). - P. 20-27.

58. Dounousi E., Koliousi E., Papagianni A. et al. Mononuclear leukocyte apoptosis and inflammatory markers in patients with Chronic Kidney Disease. // Am J Nephrol. -2012. - Vol. 36. - P. 531-536.

59. Eckardt K.-U., Clyne N., Drueke T. et al. Variables of left ventricular geometry and function in patients enrolled in the create trial. // In ERA-EDTA XXXIX Congress, Copenhagen. - 2002. - Abstract 136.

60. Fabbian F., Cantelli S., Molino C. et al. Pulmonary hypertension in dialysis patients: a cross-sectional Italian study. // Int J Nephrol. - 2010. - Vol. 2011. - P. 283- 475.

61. Fenster B.E, Lasalvia L., Schroeder J.D. et al. Cystatin C: a potential biomarker for pulmonary arterial hypertension. // Respirology. - 2014. - Vol. 19 (4). - P. 583-589.

62. Ferdinandy P., Schultz R. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemiareperfusion injure and preconditioning. // Br J Pharmacol. - 2003. - Vol. 138 (4).- P. 532-542.

63. Foley R.N., Curtis B.M., Randell E.W. et al. Left ventricular hypertrophy in new hemodialysis patients without symptomatic cardiac disease. // Clin. J Am. Soc. Nephrol.- 2010. - Vol. 5 (5). - P. 805-813.

64. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D. et al. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. // Kidney Int. - 1995. - Vol. 47 (1). - P. 186-192.

65. Fried L, Solomon C, Shlipak M et. Al. Inflammatory and prothrombotic markers and the progression of renal disease in elderly individuals. // J Am Soc Nephrol. -2004.- Vol. 15 (12). - P. 3184-3191.

66. Gan C.T., McCann G.P., Marcus J.T. et al. NT-proBNP reflects right ventricular structure and function in pulmonary hypertension. // Eur Respir J. - 2006. - Vol. 28 (6). - P. 1190-1194.

67. Ganguly P.K. Catecholamines and cardiovascular disorders: pathophysiologic considerations. // Am Heart J. - 1989. - Vol. 118. - P. 868-872.

68. Garg A.X., Clark W.F., Haynes R.B., House A.A. Moderate renal insufficiency and the risk of cardiovascular mortality: results from the NHANES I. // Kidney Int. -2002. - Vol. 61 (4). - P. 1486-1494.

69. Gerdes A.M., Capasso J.M. Structural remodeling and mechanical dysfunction of cardiac myocytes in heart failure. // J Mol Cell Cardiol. - 1995. - Vol. 27. - P. 849856

70. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 351 (13).- P. 1296-1305.

71. Guazzi M. Alveolar gas diffusion abnormalities in heart failure. // J Card Fail. -2008. - Vol. 14 (8). - P. 695-702.

72. Guyton A.C. The surprising kidney-fluid mechanism for pressure control - its infinite gain! // Hypertension. - 1990. - Vol. 16 (6). - P. 725-730.

73. Hajjar V., Schreiber M.J. Does measuring natriuretic peptides have a role in patints with chronic kidney disease? // Cleveland clinic journal of medicine. - 2009. - Vol. 76. - P. 476-478.

74. Hall A., Hakansson K., Mason R.W. et al. Structural basis for the biological pecificity of cystatin C. // Journal of Biological Chemistry. - 1995. - Vol. 270 (10). - P. 5115-5121.

75. Hallan S.I., Stevens P. Screening for chronic kidney disease: which strategy? // J Nephrol. - 2010. - Vol. 23 (2). - P. 147-155.

76. Havlucu Y., Kursat S., Ekmekci C. et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic renal failure. // Respiration. - 2007. - Vol. 74 (5). - P. 503-510.

77. Herget-Rosenthal S., Bokenkam A., Hofmann W. How to estimate GFR - serum creatinine, serum cystatin C or equations? // Clin Biochem. - 2007. - Vol. 40 (3-4).-P. 153-61.

78. Hirota H., Yoshida K., Kishimoto T., Taga T. Continuous activation of gp130 a signal-transduction receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. // Proc Natl Acad USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 4862-4866.

79. Hirsch A.T., Pinto Y.M., Schunkert H., Dzau V.J. Potential role of the tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of congestive heart failure. // Am J Cardiol. - 1990. - Vol. 66. - P. 22D-30D.

80. Humbert M., Sitbon O., Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 351 (14). - P. 1425-1436.

81. Hutchison J.A. Vascular calcification in dialysis patients. // Prilozi. - 2007. - Vol. 28 (1). - P. 215-224.

82. Huting J. Course of left ventricular hypertrophy and function in end-stage renal disease after renal transplantation. // Am J Cardiol. - 1992. - Vol. 70. - P. 14811484.

83. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death and survival. // Circ Res. -2000. - Vol. 87. - P. 179-190.

84. Irish A. CVD, fibrinogen and acute phase response; association with lipid and BP in patients with chronic renal disease. // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 137. - P. 133139.

85. Iwanaga Y., Nishi I., Furuichi S. et al. B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patient with chronic heart failure: comparison between systolic and diastolic heart failure. // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47 (4). - P. 742-748.

86. Ix J.H., Shlipak M.G., Chertow G.M., Ali S. et al. Cystatin C, left ventricular hypertrophy, and diastolic dysfunction: data from the Heart and Soul Study. // J Cardiac Fail. - 2006. - Vol. 12. - P. 601- 607.

87. Jernberg T., Lindahl B., James S. et al. Cystatin C - A novel predictor of outcome in suspected or confirmed non-STelevation acute coronary syndromes. // Circulation. -

2004. - Vol. 110 (16). - P. 2342-2348.

88. Joachim H. Cystatin C, left ventricular hypertrophy, and diastolic dysfunction: Data From the Heart and Soul Study. // Journal of Cardiac Failure. - 2006. - Vol. 12 (8).-P. 601-607.

89. Kang D.H., Nakagawa T., Feng L. et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13(12). - P. 2888-2897.

90. Khan I.A., Fink J., Nass C. et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide for identifying coronary artery disease and left ventricular hypertrophy in ambulatory chronic kidney disease patients. // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 1530-1534.

91. Kielstein J.T., Bode-Boger S.M., Klein G. et al. Endogenous nitric oxide synthase inhibitors and renal perfusion in patients with heart failure. // Eur J Clin Invest. -2003. - Vol. 33 (5). - P. 370-375.

92. Kinnunen P., Vuolteenaho O., Ruskoaho H. Mechanisms of atrial and brain natriuretic peptide release from rat ventricular myocardium: effect of stretching. // Endocrinology. - 1993. - Vol. 132 (5). - P. 1961-1970.

93. Kiyosue A., Hirata Y., Ando J. et al. Plasma cystatin C concentration reflects the severity of coronary artery disease in patients without chronic kidney disease. // Circ J. - 2010. - Vol. 74. - P. 2441-2447.

94. Kramer H., Toto R., Peshock R. et al. Association between chronic kidney disease and coronary artery calcification: the DALLAS Heart Study. // J Am Soc Nephrol. -

2005. - Vol. 16 (2). - P. 507-513.

95. Kronenberg F. Emerging risk factors and markers of chronic kidney disease progression. // Nature Reviews Nephrology. - 2009. - Vol. 5 (12). - P. 677-689.

96. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptos in cardiac myocytes: involvement of thensphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 2854-2865.

97. Krum H., Schlaich M., Whitbourn R. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-ofprinciple cohort study. // Lancet. - 2009. - Vol. 373 (9671). - P. 1275-1281.

98. Kumbar L., Fein P.A., Rafiq M.A. et al. Pulmonary hypertension in peritoneal dialysis patients. // Adv Perit Dial. - 2007. - Vol. 23. - P. 127-131.

99. Kuo C.-F., Yu K.-H., Luo S.-F. et al. Role of uric acid in the link between arterial stiffness and cardiac hypertrophy: a cross-sectional study. // Rheumatology (Oxford).- 2010. - Vol. 49 (6). - P. 1189-1196.

100. Levey A.S., Coresh J., Balk E. et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. // Ann Intern Med. - 2003. - Vol. 139 (2). - P. 137-147.

101. Levin A., Singer J., Thompson C.R. et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. // Am J Kidney Dis. - 1996. - Vol. 27 (3). - P. 347-354.

102. Levin A., Thompson C.R., Either J. et al. Left ventricular mass increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. // Am J Kidney Dis. - 1998. - Vol. 34 (1). - P. 125-134.

103. Levy D., Garrison R.G., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass index in the Framingham Heart Study. // N Engl J Med. - 1990. - Vol. 22. - P. 1561-1566.

104. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z. et al. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. // Circ J. - 2010. - Vol.74 (2). - P. 213-220.

105. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. // Nature. - 2011. - Vol. 473(7347). - P. 317-325.

106. London G. Pathophysiology of cardiovascular damage in the early renal population. // Nephrol Dial Transplant. - 2001. - Vol. 16 (Suppl. 2). - P. 3-6.

107. London G.M. Heterogeneity of left ventricular hypertrophy - does it have clinical implications? // Nephrol Dial Transplant. - 1998. - Vol. 13. - P. 17-19.

108. London G.M., Fabiani F. Left ventricular dysfunction in end-stage renal disease: echocardiographic insights. // Cardiac dysfunction in chronic uremia. Eds. P.S. Parfrey, J.D. Harnett. Basel: Kluwer Acad Publ. - 1992. - P. 117-137.

109. Lubien E., DeMaria A., Krishnaswamy P. et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recordings. // Circulation. - 2002. - Vol. 105 (5). - P. 595-601.

110. Maisel A.S., McCord J., Nowak R. M. et al. Bedside B-Type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction. Results from the Breathing Not Properly Multinational Study // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 2010-2017.

111. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R. Renin-angiotensin system: Geneses to bedside. // Am Heart J. - 1997. - Vol. 134. - P. 514-526.

112. Marabotti C., Ebert A.G., Palombo C. et al. Causal, ambulatory and stress blood pressure: relationship with left ventricular mass and filling. // Int J Cardiol. - 1991. -Vol. 31. - P. 89-96.

113. Marco Guazzi, Nazzareno Galie. Pulmonary hypertension in left heart disease. // Eur Respir Rev. - 2012. - Vol. 21 (126). - P. 338-346.

114. Mariusz K. Szymanski, Rudolf A. de Boer, Gerjan J. Navis et al. Animal models of cardiorenal syndrome: a review. // Heart Fail Rev. - 2012. - Vol. 17 (3). - P. 411420.

115. Mark P. B., Stewart G.A., Gansevoort R.T. et al. Diagnostic potential of circulating natriuretic peptides in chronic kidney disease. // Nephrol Dial Transplant.- 2006. - Vol. 21. - P. 402-410.

116. Masiha S., Sundstro J., Lind L. Inflammatory markers are associated with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in a population-based sample of elderly men and women. // Journal of Human Hypertension. - 2013. - Vol. 27 (1). -P. 13-27.

117. Masugata H., Senda S., Inukai M. et al. Association between high-sensitivity C-reactive protein and left ventricular diastolic function assessed by echocardiography in patients with cardiovascular risk factors. // Tohoku J Exp Med. - 2011. - Vol. 223 (4). - P. 263-268.

118. Mazzali M., Hughes J., Kim Y.G. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. // Hypertension. -

2001. - Vol. 38 (5). - P. 1101 -1106.

119. McMahon L.P., Roger S.D., Levin A. Development, prevention, and potential reversal of left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. // J Am Soc Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - P. 1640-1647.

120. Melanson S.E.F., Lewandrowski E.L. Laboratory testing for B-type natriuretic peptides (BNP and NT-proBNP). // Am J Clin Pathol. - 2005. - Vol. 124 (Suppl. 1). - P. 122-128.

121. Middleton J.P., Pun P.H. Hypertension, chronic kidney disease, and the development of cardiovascular risk: a joint primacy. // Kidney Int. - 2010. - Vol. 77. - P. 753-755.

122. Mitsuhashi H., Yatsuya H., Matsushita K. et al. Uric acid and left ventricular hypertrophy in Japanese men. // Circ J. - 2009. - Vol. 73 (4). - P. 667-672.

123. Mottram P.M., Leano R., Marwick T.H. Usefulness of B-type natriuretic peptide in hypertensive patients with exertional dyspnea and normal left ventricular ejection fraction and correlation with new echocardiography indexes of systolic and diastolic function // Am J Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - P.1434-1438.

124. Muntner P., Anderson A., Charleston J. et al. Hypertension awareness, treatment, and control in adults with CKD: results from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study. // Am J Kidney Dis. - 2010. - Vol. 55 (3). - P. 441-451.

125. Muntner P., He J., Hamm L. et al. Renal insufficiency and subsequent death resulting from cardiovascular disease in the United states. // J Am Soc Nephrol. -

2002. - Vol. 13 (3). - P. 745-753.

126. Nakagawa O., Ogawa Y., Itoh H. et al. Rapid transcriotional activation and early mRNA turnover of brain natriuretic peptide in cardiocyte hypertrophy. Evidence for

brain natriuretic peptide as an "emergency" cardiac hormone against ventricular overload. // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 96. - P. 1280-1287.

127. Navaneethan S.D., Beddhu S. Associations of serum uric acid with cardiovascular events and mortality in moderate chronic kidney disease. // Nephrol Dial Transplant.- 2009. - Vol. 24 (4). - P. 1260-1266.

128. O'Hanlon R., O'Shea P., Ledwidge M. et al. The biological variability of B-type natriuretic peptide and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in stable heart failure patients // J Card Fail. - 2007. - Vol. 13. - P. 50-55.

129. Oreste F.T., Quagliana A., Sucato V. et al. Hyperuricemia in patients with left ventricular dysfunction. // Acta Medica Mediterranea. - 2013. - Vol. 29. - P. 493496.

130. Pabst S., Hammerstingl C., Hundt F. et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis: results of the PEPPER-study. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (4). - P. 305-310.

131. Paoletti E., Bellino D., Cassottana P. et al. Left ventricular hypertrophy in non-diabetic predialysis CKD. // Am J Kidney Dis. - 2005. - Vol. 46 (2). - P. 320-327.

132. Patel P.C., Ayers C.R., Murphy S.A. et al. Association of Cystatin C with left ventricular structure and function. The Dallas Heart Study. // Circ Heart Fail. -2009. - Vol. 2 (2). - P. 98-104.

133. Parfrey P.S., Foley R.N., Harnett J.T. et al. Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uremia. // Nephrol Dial Transpl. - 1996. - Vol. 11 (7). - P. 1277- 1285.

134. Pasotti M., Ghio S., Latini R. et al. Echocardiographic correlates of plasma BNP in patients with chronic heart failure. // Eur J Echocardiogr. - 2006. - Vol. 7. - P. 35.

135. Passauer J., Pistrosch F., Bussemaker E. et al. Reduced agonist-induced endothelium-dependent vasodilation in uremia is attributable to an impairment of vascular nitric oxide. // J Am Soc Nephrol. - 2005. - Vol. 16. - P. 959-965.

136. Pilz S., Iodice S., Zittermann A. et al. Vitamin D status and mortality risk in CKD: a meta-analysis of prospective studies. // Am J Kidney Dis. - 2011. - Vol. 58 (3). - P. 374-382.

137. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of Losartan compared with Captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. // Lancet. - 2000. - Vol. 355. -P. 1582-1587.

138. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E. et al. The relationship among hyperuricemia, endothelial dysfunction and cardiovascular diseases: molecular mechanism and clinical implications. // Journal of Cardiology. - 2012. - Vol. 59 (3). - P. 235-242.

139. Ramasubbu K., Deswal A., Herdejurgen C. et al. A prospective echocardiographic evaluation of pulmonary hypertension in chronic hemodialysis patients in the United States: prevalence and clinical significance. // Int J Gen Med. -2010. - Vol. 3. - P. 279-286.

140. Ratto E., Leoncini G., Viazzi F. et al. C-reactive protein and target organ damage in untreated patients with primary hypertension. // J Am Soc Hypertens. - 2007ro -Vol. 1. - P. 407- 413.

141. Rich S., Rabinovitch M. Diagnosis and treatment of secondary (non-category 1) pulmonary hypertension. // Circulations - 2008. - Vol. 118. - P. 2190-2199.

142. Robert G. Fassett, Sree K. Venuthurupalli et al. Biomarkers in chronic kidney disease: a review. // Kidney Int. - 2011. - Vol. 80 (8). - P. 806-821.

143. Ronco C., Chionh C.Y., Haapio M. et al. The cardiorenal syndrome. // Blood Purif. - 2009. - Vol. 27 (1). - P. 114-126.

144. Ronco C., McCullough P., Anker S. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. // Eur Heart J. -2010. - Vol. 31 (6). - P. 703-711.

145. Sam F., Siwik D.A. Digesting the remodeled heart: role of lysosomal cysteine proteases in heart failure. // Hypertension. - 2006. - Vol. 48 (5). - P. 830-831.

146. Sánchez-Lozada L.G., Tapia E., Santamaría J. et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. // Kidney Int. - 2005. - Vol. 67 (1). - P. 237-247.

147. Sandra N. Ofori, Osaretin J. Odia. Serum uric acid and target organ damage in essential hypertension. // Vascular Health and Risk Management. - 2014. - Vol. 10. - P. 253-261.

148. Sanjuan R., Oliva S.M., Blasco M.L. et al. Plasma brain natriuretic peptide levels in cardiac function assessment in chronic dialysis patients. // Cardiorenal Med. -2011. - Vol. 1. - P. 147-155.

149. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth A.C. et al. Kidney disease as risk factor for development of cardiovascular disease. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 21542169.

150. Scardovi A.B., Coletta C., Aspromonte N. Brain natriuretic peptide plasma level is a reliable indicator of advanced diastolic dysfunction in patients with chronic heart failure. // Eur J Echocardiography. - 2007. - Vol. 8. - P. 30-36.

151. Schiffrin E.L., Lipman M., Mann J.F.E. Chronic kidney disease. Effects on the cardiorenal system. // Circulation. - 2007. - Vol. 116 (1). - P. 85-97.

152. Schoppet M., Shroff R.C., Hofbauer L.C., Shanahan C.M. Exploring the biology of vascular calcification in chronic kidney disease: what's circulating? // Kidney Int. - 2008. - Vol. 73. - P. 384-390.

153. Schrier R.W. Role of diminished renal function in cardiovascular mortality: marker or pathogenetic factor? // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47 (1). - P. 1-8.

154. Shi B., Ni Z., Cai H. et al. High-sensitivity C-reactive protein: an independent risk factor for left ventricular hypertrophy in patients with lupus nephritis. // J Biomed Biotechnol. - 2010. - Vol. 2010. - P. 373-426.

155. Shlipak M.G., Fried L.F., Crump C. et al. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency. // Circulation. -2003. - Vol. 107 (1). - P. 87-92.

156. Shlipak M.G., Katz R., Sarnak M.J. et al. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease. // Ann Intern Med. - 2006. - Vol. 145 (4). - P. 237-246.

157. Shu-ichi Fujita, Okamoto Y., Shibata K. et al. Serum uric acid is associated with left ventricular hypertrophy independent of serum parathyroid hormone in male cardiac patients. // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8 (12). - P. e80223.

158. Simonneau G., Robbins I.M., Beghetti M. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. // J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 54 (1). - P. 43-54.

159. Smilde T.D., Damman K., Navis G. et al. Differential associations between renal function and ''modifiable'' risk factors in patients with chronic heart failure. // Clin Res Cardiol. - 2009. - Vol. 98 (2). - P. 121-129.

160. Souza R., Jardim C., Fernandes C.J.C. et al. NT-proBNP as a tool to stratify disease severity in pulmonary arterial hypertension. // Respiratory Medicine. -2007. - Vol. 101 (1). - P. 69-75.

161. Spanaus K.S., Kollerits B., Ritz E. et al. Serum creatinine, cystatin C, and beta-trace protein in diagnostic staging and predicting progression of primary nondiabetic chronic kidney disease. // Clin Chem. - 2010. - Vol. 56 (5). - P. 740-749.

162. Swaminathan S., Shah S.V. Novel inflammatory mechanisms of accelerated atherosclerosis in kidney disease. // Kidney Int. - 2011. - Vol. 80 (5). - P. 453-463.

163. Taddei S., Nami R., Bruno R.M. et al. Hypertension, left ventricular hypertrophy and chronic kidney disease. // Heart Fail Rev. - 2011. - Vol. 16 (6). - P. 615-620.

164. Tagore R., Ling L.H., Yang H. et al. Natriuretic peptides in chronic kidney disease. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 3 (6). - P. 1644-1651.

165. Takami Y., Horio T., Iwashima Y. et al. Diagnostic and prognostic value of plasma brain natriuretic peptide in non-dialysis-dependent CRF. // Am J Kidney Dis. - 2004. - Vol. 44 (3). - P. 420-428.

166. Takase H., Dohi Y., Toriyama T. et al. B-type natriuretic peptide levels and cardiovascular risk in patients with diastolic dysfunction on chronic haemodialysis: cross-sectional and observation studies. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - Vol. 26. - P. 683-690.

167. Tang W.H., Van Lente F., Shrestha K. et al. Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure. // J Card Fail. - 2008. -Vol. 14 (5). - P. 394-399.

168. Thomas R., Kanso A., Sedor J.R. Chronic kidney disease and its complications. // Prim Care. - 2008. - Vol. 35 (2). - P. 329-344.

169. Tonelle C., Colle A., Fougereau M., Manuel Y. Partial amino acid sequence of two forms of human post-gamma globulin. // Biochemical Biophysical Research Communications. - 1979. - Vol. 86 (3). - P. 613-619.

170. Tschope C., Kasner M., Westermann D. et al. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements. // European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26 (21). - P. 2277-2284.

171. Tschope C., Kasner M., Westermann D. et al. Elevated NT-proBNP levels in patients with dyspnea and increased left ventricular filling pressure during exercise despite preserved systolic function. // J Card Fail. - 2005. - Vol. 11. - P. 28-33.

172. Unal A., Sipahioglu M, .Oguz F. et al. Pulmonary hypertension in peritoneal dialysis patients: prevalence and risk factors. // Perit Dial Int. - 2009. - Vol. 29 (2). -P. 191-198.

173. Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an anigmatic theme. // J Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 1775-1786.

174. Vassale C., Andreassi M.G. Genetic polymorphism of the natriuretic peptide system in pathogenesis of cardiovascular disease: what lies on the horizon? // Clin Chem. - 2009. - Vol. 55 (5). - P. 878-887.

175. Vernooij J.W., Cramer M.J., Visseren F.L. et al. Relation between abdominal obesity, insulin resistance and left ventricular hypertrophy diagnosed by electrocardiogram and magnetic resonance imaging in hypertensive patients. // Am J Cardiol. - 2012. - Vol. 110. - P. 227-233.

176. Viazzi F., Parodi D., Leoncini G. et al. Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension. // Hypertension. - 2005. - Vol. 45 (5). - P. 991-996.

177. Wang A.Y., Lam C.W., Yu C.M. et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide: an independent risk predictor of cardiovascular congestion, mortality, and adverse cardiovascular outcomes in chronic peritoneal dialysis patients. // J Am Soc Nephrol. - 2007. - Vol. 18. - P. 321- 330.

178. Wang C.H., Li S.H., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle. // Circulation. - 2003. - Vol. 107 (13). -P. 1783-1790.

179. Wang Z., Chesler N.C. Pulmonary vascular wall stiffness: an important contributor to the increased right ventricular afterload with pulmonary hypertension. // Pulm Circ. - 2011. - Vol. 1 (2). - P. 212-223.

180. Weber K.T. Aldosterone in congestive heart failure. // N Engl J Med. - 2001. -Vol. 345 (23). - P. 1689-1697.

181. Weiner D.E., Tighiouart H., Elsayed E.F. et al. The relationship between nontraditional risk factors and outcomes in individuals with stage 3 to 4 CKD. // Am J Kidney Dis. - 2008. - Vol. 51 (2). - P. 212-223.

182. Wu A., Smith H.A., Wieczorek S. et al. Biological variation for N-terminal pro-and B-type natriuretic peptides and implications for therapeutic monitoring of patients with congestive heart failure. // Am J Cardiol. - 2003. - Vol. 92 (5). - P. 628-631.

183. Xie L., Terrand J., Xu B. et al. Cystatin C increases in cardiac injury: a role in extracellular matrix protein modulation. // Cardiovasc Res. - 2010. - Vol. 87 (4). -P. 628-635.

184. Xing D., Hage F.G., Chen Y.F. et al. Exaggerated neointima formation in human C-reactive protein transgenic mice is IgG Fc receptor type I (Fc gamma RI) -dependent. // Am J Pathol. - 2008. - Vol. 172 (1). - P. 22-30.

185. Yang J.W., Kim M.S., Kim J.S. et al. Relationship between brain natriuretic peptide and heart function in patients with chronic kidney disease. // Korean J. Int. Med. - 2008. - Vol. 23 (4). - P. 191-200.

186. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H. et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. // Circulation. - 1994. -Vol. 90 (1). - P. 195-203.

187. Yigla M., Fruchter O., Aharonson D. et al. Pulmonary hypertension is an independent predictor of mortality in hemodialysis patients. // Kidney Int. - 2009. -Vol. 75 (9). - P. 969-975.

188. Yokoyama T., Nakano M., Bednarczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-alpha provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. // Circulation. -1997. - Vol. 95 (5). - P. 1247-1252.

189. Yoshitomi R., Fukui A., Nakayama M. et al. Sex differences in the association between serum uric acid levels and cardiac hypertrophy in patients with chronic kidney disease. // Hypertens Res. - 2014. - Vol. 37 (3). - P. 246-252.

190. Yu M.A., Sanchez-Lozada L.G., Johnson R.J., Kang D.H. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. // J Hypertens. -2010. - Vol. 28. - P. 1234-1242.

191. Zimmermann J., Herrlinger S., Pruy A. et al. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. // Kidney Int. - 1999. -Vol. 55 (2). - P. 648-658.