Особенности патогенеза, диагностики, лечения и прогноза у больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Иванова, Светлана Владимировна

• Иванова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова, Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ:

список сокращений 5

введение 8

глава 1. обзор литературы 20

1.1. Артериальная гипертензия как фактор риска хронической сердечной недостаточности 20

1.2. Эпидемиология и экстракардиальные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 27

1.3. Диагностика хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 33

1.4. Мозговой натрийуретический пептид и структурно-функциональное состояние сердца 39

1.5. Лечение хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 43

1.6. Прогноз у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса и артериальной гипертензией 49 глава 2. методы исследования и общая характеристика больных 53

2.1. Клиническая характеристика больных 53

2.2. Дизайн исследования 56

2.3. Лабораторные и инструментальные методы обследования 59

2.4. Методы статистического анализа 65

глава 3. распространенность и клинико-функциональные проявления хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией при включении в ^ исследование

3.1.1. Клиническая характеристика больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН 67

3.1.2. Профиль АД по данным суточного его мониторирования у больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН 70

3.1.3. Электрокардиографические показатели у больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН 74

3.1.4. Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца у больных артериальной гипертензией 76

3.1.5. Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных артериальной гипертензией 84

3.2.1. Клинико-демографическая характеристика больных артериальной гипертензией с подтвержденным диагнозом ХСН 87

3.2.2. Структурно-функциональное состояние сердца у больных артериальной гипертензией с ХСН 89 глава 4. взаимосвязь уровня к-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида с функциональными и клинико- лабораторными проявлениями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных артериальной гипертензией глава 5. влияние антигипертензивной терапии на течение заболевания и структурно-функциональное состояние сердца

5.1. Клинико-функциональное состояние больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии 123

5.2. Структурно-функциональные параметры левых отделов сердца у больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии 127

5.3. Структурно-функциональные параметры правых отделов сердца у больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии 134

97 123

5.4. Влияние антигипертензивной терапии на течение заболевания и структурно-функциональное состояние сердца в зависимости от достижения целевого уровня артериального давления 137

глава 6. прогноз у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка по результатам 10-летнего

наблюдения

глава 7. обсуждение полученных результатов 178

заключение 197

выводы 199

практические рекомендации 201

перспективы дальнейшей разработки темы 202

список литературы 203

приложения 243

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

АРА антагонисты рецепторов ангиотензина II

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ДД диастолическая дисфункция

ДИ доверительный интервал

ДФ диастолическая функция

ЗС задняя стенка

ИМ инфаркт миокарда

ИММ индекс массы миокарда

ИОТС индекс относительной толщины стенок

КГ концентрическая гипертрофия

КДИ конечно-диастолический индексированный объем

КДР конечно-диастолический размер

ККТ конечная комбинированная точка

КР концентрическое ремоделирование

КСИ конечно-систолический индексированный объем

КСР конечно-систолический размер

ЛА легочная артерия

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

МЖП межжелудочковая перегородка

ММ масса миокарда

МС миокардиальный стресс

НПВ нижняя полая вена

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ отношение шансов

ПЖ правый желудочек

ПП правое предсердие

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СН сердечная недостаточность

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ТДГ тканевая допплерография

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФП фибрилляция предсердий

ФР факторы риска

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЭГ эксцентрическая гипертрофия

ЭКГ Электрокардиография

ЭхоКГ Эхокардиография

А скорость позднего диастолического наполнения

а' скорость позднего диастолического движения

атриовентрикулярного кольца

BNP мозговой натрийуретический пептид

Е скорость раннего диастолического наполнения

е' скорость раннего диастолического движения атриовентрикулярного кольца

E/е'

DTE

IVRT

IVCT

NT-proBNP S

Tei-индекс

отношение ранней диастолической скорости трансклапанного кровотока к скорости движения атриовентрикулярного кольца в раннюю диастолу время замедления раннего диастолического наполнения время изоволюмического расслабления время изоволюмического сокращения КЫ-концевой предшественник мозгового

натрийуретического пептида

систолическая скорость движения

атриовентрикулярного кольца индекс производительности миокарда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности патогенеза, диагностики, лечения и прогноза у больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Ежегодно в мире от болезней системы кровообращения умирают 17,5 млн. человек [55]. По данным Росстата в 2015 г. в России эта цифра составила 631,8 человека на 100 тыс. населения. Одним из самых значимых факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти является артериальная гипертензия (АГ), распространенность которой в России несколько превышает общемировые показатели [12]. По данным исследования ЭССЕ, распространенность АГ у взрослого населения в России составила 44% [8]. Несмотря на наличие большого арсенала антигипертензивных препаратов, разработанных и регулярно обновляемых с учетом принципов доказательной медицины, клинических рекомендаций по диагностике и лечению АГ, доля больных, у которых достигнут и поддерживается целевой уровень артериального давления (АД), не превышает 25% [64]. Опыт большинства развитых стран показывает, что наиболее выгодной в отношении снижения смертности от болезней системы кровообращения является борьба с ФР, в том числе с АГ, определяющая более 50% успеха в снижении смертности [55].

По результатам эпидемиологических и когортных исследований последних лет в России повышенное АД почти в 80% случаев ассоциируется с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) [20]. Основным механизмом развития ХСН у больных АГ считается диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка (ЛЖ) при сохранении его фракции выброса (ФВ). Распространенность данной формы ХСН в последние десятилетия линейно увеличивается [115], что диктует необходимость ранней диагностики и своевременного начала эффективной терапии. Несмотря на установленные клинико-диагностические, инструментальные и лабораторные критерии ХСН, диагностика ранних стадий заболевания до сих пор остается актуальной проблемой. У больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ отмечается высокая распространенность сопутствующих

заболеваний, таких как АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [87, 194]. Наличие сопутствующей патологии часто затрудняет своевременную диагностику ХСН и создает значительные трудности в процессе ее лечения.

Весьма непростой задачей остается и оценка диастолической функции (ДФ) сердца. Зависимость показателей диастолического наполнения желудочков от возраста, частоты сердечных сокращений (ЧСС), условий преднагрузки существенно ограничивает оценку ДФ по характеру наполнения желудочков [232]. ДД является важной, но не единственной патофизиологической детерминантой развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. С появлением тканевой допплерографии (ТДГ), а затем и технологии speckle tracking стало известно, что у больных АГ еще до появления клинических проявлений ХСН имеются регионарные нарушения не только диастолической, но и систолической функции ЛЖ, несмотря на нормальную величину ФВ ЛЖ [49, 102, 169, 333]. В этой связи проводится активный поиск новых методик, показателей и индексов, позволяющих выявлять ранние нарушения систолической и диастолической функции сердца [232]. Недостаточно изучен вопрос клинической и гемодинамической значимости дисфункции правого желудочка (ПЖ), процесс взаимодействия левого и правого желудочков у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ.

Важным диагностическим тестом, имеющим высокую отрицательную значимость в диагностике ХСН, признано определение плазменного уровня натрийуретических пептидов [184]. Однако диагностическая значимость и место натрийуретических пептидов в комплексном обследовании при АГ до сих пор не определены. Имеются единичные сообщения по их применению в выявлении асимптомной дисфункции сердца [2, 183], требующие дальнейшего изучения и уточнения. Неоднозначны данные и о возможности использования натрийуретических пептидов в оценке эффективности лечения больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Кроме того, определение уровня мозгового

натрийуретического пептида (МНП) может оказаться крайне важным для оценки прогноза не только у больных ХСН, но и у пациентов с АГ.

Несмотря на очевидную важность и социальную значимость ХСН с сохраненной ФВ до настоящего времени не разработаны методы лечения, доказавшие свою способность снижать смертность этих больных, что, по-видимому, связано с отсутствием достаточного количества рандомизированных исследований [48, 123]. В настоящее время лечение ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ осуществляется по синдромному принципу, направленному на купирование клинических симптомов и признаков сердечной недостаточности (СН), а также на коррекцию факторов, способствующих прогрессированию заболевания.

Степень разработанности темы

Длительное время ХСН ассоциировалась с систолической дисфункцией ЛЖ, проявляющейся снижением сократительной способности миокарда. Большинство клинических исследований в последние годы проводилось с участием именно этой категории больных. Установлены диагностические критерии, разработаны медикаментозные и немедикаментозные методы лечения, доказавшие свою эффективность и улучшающие прогноз при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Однако, как показали рандомизированные контролируемые исследования, препараты, эффективные при сниженной ФВ ЛЖ, не улучшают прогноз при сохраненной ФВ ЛЖ, даже, несмотря на подавление избыточной активации нейрогуморальных систем, имеющей место при обоих состояниях. Это, вероятно, связано с особенностями этиологической и патогенетической характеристики ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Этиологическая и фенотипическая гетерогенность, выраженная коморбидность при ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ затрудняет клиническую, гемодинамическую и прогностическую оценку значимости отдельных ФР ее развития и прогрессирования. Работы по изучению ФР ХСН с

сохраненной ФВ ЛЖ в основном включали пациентов пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией. Исследования по оценке ФР ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у пациентов более молодого трудоспособного возраста отсутствуют. Учитывая, что АГ является одним из самых распространенных и важных модифицируемых факторов ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), изучение структурно-функциональных изменений сердца, как важного звена патофизиологического процесса, а также их динамика на фоне медикаментозного лечения у больных АГ может сыграть значимую роль в понимании развития и прогрессирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Раннее выявление ФР и доклинических структурных изменений миокарда в развитии ХСН позволит оптимизировать дальнейшую тактику ведения этих больных. В настоящем исследовании предпринята попытка длительного 10-летнего наблюдения за больными АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ трудоспособного возраста без значимой сопутствующей патологии для оценки клинических и гемодинамических факторов, участвующих в формировании ХСН при АГ, возможности медикаментозной коррекции имеющихся патологических изменений и выявления предикторов неблагоприятного прогноза.

Цель исследования

Разработка дополнительных клинико-инструментальных критериев оценки структурно-функционального состояния левых и правых отделов сердца для уточнения ранних патогенетических механизмов формирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных артериальной гипертензией и повышения эффективности их лечения.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность клинических симптомов ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.

2. Уточнить роль ^концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (ЭТ-ргоВ№) в диагностике ранних стадий ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.

3. Определить клинико-демографические и лабораторно-инструментальные параметры, влияющие на развитие ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.

4. Исследовать взаимосвязь клинико-демографических показателей, параметров регионарной диастолической и систолической функции правого и левого желудочков, толерантности к физической нагрузке у больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ с плазменным уровнем NT-proBNP.

5. Оценить диагностическую значимость определения плазменного уровня N1-ргоВ№ в выявлении ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных АГ.

6. Определить влияние комбинированной двух- и трехкомпонентной антигипертензивной терапии на клиническое состояние, структурно-функциональные показатели левых и правых отделов сердца и уровень NT-proBNP у больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ в динамике, на протяжении 18 месяцев лечения, а также приверженность к лечению при десятилетнем наблюдении.

7. Выявить клинико-функциональные и лабораторные предикторы неблагоприятного прогноза, в том числе развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ по результатам 10-летнего наблюдения с учетом регионарных систолических и диастолических показателей правого и левого желудочков, динамики NT-proBNP и эффективности проводимой терапии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-инструментальное исследование больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ с оценкой структурно-функционального состояния правых и левых отделов сердца, а также их взаимодействия на фоне длительной двухкомпонентной и трехкомпонентной антигипертензивной терапии и анализом кардиоваскулярных исходов в течение 10-летнего проспективного наблюдения. Формирование ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ ассоциируется с женским полом, более старшим возрастом, длительностью АГ, развитием и прогрессированием гипертрофии миокарда и ДД ЛЖ, увеличением толщины свободной стенки ПЖ, достоверно более высоким средним давлением в легочной артерии (ЛА), снижением регионарной систолической скорости движения митрального кольца. При анализе времени наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с построением кривых Каплана-Мейера определены клинико-инструментальные предикторы неблагоприятного прогноза у больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ: степень АГ, суточный профиль АД («non-dipper»), повышение плазменного уровня NT-proBNP и ФК ХСН по NYHA, наличие гипертрофии и ДД ЛЖ по данным ЭхоКГ, средняя систолическая скорость движения митрального кольца <9 см/с. Проанализирована эффективность двухкомпонентной и трехкомпонентной антигипертензивной терапии с учетом динамики уровня NT-proBNP. Впервые изучена роль NT-proBNP в выявлении асимптомной дисфункции сердца и оценке прогноза у больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ. Проведен сравнительный анализ динамики регионарных показателей правого и левого желудочка сердца у больных АГ с нормальной ДФ ЛЖ, больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ в зависимости от эффективности антигипертензивной терапии. Отсутствие адекватного контроля АД у больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ и больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ сопровождается ухудшением регионарных показателей ДФ ПЖ и признаками повышения давления его наполнения, свидетельствующими о прогрессировании заболевания. По данным многофакторного регрессионного анализа определены

независимые предикторы, влияющие на кумулятивную частоту клинических исходов у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Возраст, мужской пол, наличие ГЛЖ, уровень КГ-ргоВ№, результаты теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки ПЖ, индексированный объем левого и правого предсердий, соотношения Е/е' для ЛЖ являются независимыми факторами, определяющими долгосрочный прогноз, в том числе риск развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.

Теоретическая и практическая значимость

ХСН является конечным этапом развития практически всех сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Согласно концепции сердечно-сосудистого континуума, важная роль в предупреждении ее развития отводится мероприятиям, направленным на коррекцию ФР и предотвращение ремоделирования сердца с целью задержать наступление клинической стадии ХСН.

Наиболее распространенным ФР развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ является АГ. Раннее выявление повреждения сердца при АГ, включая регионарную систолическую и диастолическую дисфункцию, применение лекарственных препаратов для предупреждения развития гипертрофии миокарда и прогрессирования ремоделирования улучшит раннюю диагностику ХСН и позволит эффективно контролировать ее течение на начальных этапах развития. Выявление факторов неблагоприятного прогноза и развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ будет способствовать своевременному определению групп высокого риска, раннему началу лечения и профилактических мероприятий по предупреждению прогрессирования заболевания. В качестве раннего маркера дисфункции сердца и предиктора развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ наряду с наличием его ДД может быть использовано снижение регионарной систолической скорости движения митрального кольца менее 9 см/с.

Внедрение в практику определения уровня натрийуретических пептидов, наряду с клинической оценкой и оценкой структурно-функционального состояния сердца, будет способствовать улучшению диагностики ХСН и более раннему выявлению асимптомной ДД ЛЖ. Плазменный уровень NT-proBNP менее 306 фмоль/мл может служить критерием исключения диагноза ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ с вероятностью 88,7%, чувствительностью - 70% и специфичностью - 63%. Динамика уровня ЭТ-ргоВ№, ИММЛЖ, регионарных показателей ДФ ПЖ с неинвазивной оценкой давления его наполнения могут быть использованы в качестве дополнительных критериев эффективности терапии у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Кроме традиционных ФР (возраст, мужской пол, наличие ГЛЖ) независимыми предикторами неблагоприятного прогноза явились повышенный уровень NT-proBNP, результаты теста 6-минутной ходьбы, увеличение толщины свободной стенки ПЖ, индексированного объема левого и правого предсердий, соотношения Е/е' для ЛЖ. Данные факторы целесообразно использовать для дополнительной стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ.

Методология и методы исследования

Методология исследования построена на изучении, анализе и обобщении имеющихся данных о патогенетической взаимосвязи АГ и ХСН, возможных патогенетических механизмах развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, результатов рандомизированных клинических исследований о влиянии терапии на течение и прогноз ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, определении актуальности и степени разработанности проблемы, подборе адекватных и высокоинформативных методов исследования (клинических, лабораторных, инструментальных, статистических).

В ходе исследования было проведено динамическое комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, электрокардиограмму (ЭКГ), клинический

анализ крови и мочи, биохимический анализ крови на глюкозу, общий холестерин и его фракции, креатинин и мочевину крови, иммуно-ферментный анализ крови с определением уровня NT-proBNP в плазме, двухмерную эхокардиографию (ЭхоКГ), импульсно - и постоянно-волновую допплерографию трансклапанного кровотока, тканевую допплерографию атриовентрикулярных колец, суточное мониторирование АД, тест 6-минутной ходьбы. Использованные методы исследования позволили оценить состояние сердечно-сосудистой системы и ее динамику на фоне медикаментозной терапии, выявить асимптомное поражение сердца и клинико-функциональные предикторы неблагоприятного прогноза, в том числе развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.

На этапе отбора было обследовано 240 больных АГ после изучения полученных результатов с учетом критериев включения и невключения в исследования для дальнейшего динамического наблюдения были отобраны 180 больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ. Длительность наблюдения составила 10 лет. Динамическое наблюдение пациентов с оценкой клинико-функционального состояния больных, приверженности к терапии и ее эффективности осуществлялось через 6 и 18 месяцев, 3, 5, 8 и 10 лет. Группу контроля составили 34 практически здоровых лица сопоставимых по возрасту и полу.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием прикладного пакета программы «ЗТАТКТГСА» (версия 10), имеющей широкий диапазон аналитических средств и высокую математическую точность расчётов.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ ассоциируется с женским полом, более старшим возрастом, длительностью АГ, формированием и прогрессированием гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ, регионарной систолической дисфункцией ЛЖ, увеличением толщины свободной стенки ПЖ и достоверно более высоким средним давлением в легочной артерии.

2. Определение плазменного уровня ^ЫТ-ргоВ№ может быть использовано не только в диагностике ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, но и для выявления асимптомной дисфункции миокарда и оценки эффективности проводимой терапии у больных АГ.

3. Терапия ингибиторами АПФ, тиазидными диуретиками и Р-адреноблокаторами не оказывает значимого влияния на отдаленный прогноз больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Однако она должна быть назначена этим больным для контроля АД, повышения толерантности к физическим нагрузкам, регрессии ГЛЖ и уменьшения клинических проявлений ХСН.

4. По данным многофакторного регрессионного анализа наряду с признанными ФР (возраст, мужской пол, наличие ГЛЖ по данным ЭхоКГ) независимыми факторами, влияющими на кумулятивную частоту неблагоприятных клинических исходов у больных АГ, явились уровень ^ЫТ-ргоВ№, результаты теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки ПЖ, индексированный объем левого и правого предсердий, соотношение Е/е' для ЛЖ. Данные факторы могут быть использованы в качестве дополнительных критериев стратификации риска.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику 1-го терапевтического и 2-го терапевтического (в том числе с койками дневного стационара) отделений ГКБ имени братьев Бахрушиных. Результаты полученные в ходе работы вошли в методические рекомендации для врачей терапевтов, кардиологов, врачей отделений функциональной и лучевой диагностики. Материалы диссертации включены в научный и педагогический процесс кафедры клинической функциональной диагностики МГМСУ им. А.И. Евдокимова и используются в лекционном материале, при проведении семинарских занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов и курсантов кафедры клинической функциональной диагностик МГМСУ.

Достоверность полученных результатов

Достоверность полученных результатов определяется репрезентативным объемом выборки (180 больных АГ и 34 практически здоровых лица группы контроля); однородностью групп сравнения; использованием современных и информативных методов исследования данных (лабораторных, клинико-функциональных, инструментальных), строгим соблюдением дизайна, 10-летней длительностью наблюдения. Данные статистически обработаны с использованием современных компьютерных программ. Достоверность полученных результатов подтверждается публикациями в рецензируемых журналах.

Апробация материалов диссертации

Апробация диссертации состоялась 30 ноября 2016 г. на межкафедральном совещании (протокол №7) сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики, госпитальной терапии №1 лечебного факультета, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова и кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Основные положения диссертации доложены на VI ежегодной конференции Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, декабрь 2005 г.), конгрессах EuroEcho 2006 (Прага, декабрь 2006 г.), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Хельсинки, июнь 2006 г.), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, октябрь 2011 г., сентябрь 2015 г.), Конгрессах Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, декабрь, 2011 г.), III, IV и V международных Форумах кардиологов и терапевтов (Москва, 2014, 2015 и 2016 г. г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 19 из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад

Диссертантом самостоятельно разработан дизайн исследования, проведен набор и обследование 180 больных АГ, а также 34 практически здоровых лица (группа контроля). Среди больных АГ - 101 пациент без клинических проявлений ХСН и 79 пациентов АГ с клиническими проявлениями ХСН. Автором лично осуществлялось проведение большинства клинико-инструментальных исследований исходно и в динамике через 6 и 18 месяцев, контроль за проведением лабораторных исследований, лечение больных с оценкой приверженности и эффективности проводимой терапии, сбор информации об отдаленном прогнозе посредством телефонной связи и личных визитов пациентов на протяжении 10-летнего наблюдения, статистическая обработка материала, оценка полученных результатов и их анализ с позиции современной медицины, написание диссертации, формулировка выводов и практических рекомендаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Артериальная гипертензия как фактор риска хронической сердечной

недостаточности

Артериальная гипертензия (АГ) - одна из широко распространенных во всем мире болезней цивилизации, едва ли не самая опасная по своим последствиям. Будучи «молчаливым убийцей», АГ уносит миллионы жизней, приводя к инфаркту миокарда (ИМ), острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК), ХСН [204]. В эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) АГ занимает особое место и как самостоятельное патологическое состояние, и как фактор риска развития других ССЗ, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), поражений аорты, мозговых сосудов, периферических артерий.

АГ является одним из основных этиологических факторов развития ХСН [244, 319]. По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА у 88% больных ХСН имеется АГ [87]. По данным других популяционных и клинических исследований частота встречаемости АГ у больных ХСН составляет от 55 до 86% [106, 198, 215, 248]. При сравнении пациентов с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ, АГ с большей вероятностью выявлялась у больных с сохраненной ФВ ЛЖ [198, 257]. Распространенность АГ составляет 76-77% у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и 66-69% у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [169, 331]. Вклад АГ в развитие ХСН более значим у женщин [87, 167]. Связь между АГ и ХСН была описана в обсервационном исследовании еще в начале 1950-х годов [202]. Значимый вклад в понимание взаимосвязи между АГ и ХСН внесло Фремингемское исследование (Framingham Heart Study), показав, что у 90% пациентов с ХСН, в анамнезе отмечена АГ [279].

Полученные в последние годы новые сведения об эпидемиологии и патофизиологии ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ значительно изменили представление о ней у профессионального медицинского сообщества. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что патофизиологическая взаимосвязь

между АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ является более сложной, чем просто развитие гипертрофии и диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ. Длительное повышение АД приводит к структурно-функциональной перестройке всей сердечно-сосудистой системы [339]. Между АГ и ХСН существуют сложные патогенетические взаимосвязи с участием сосудистых, почечных и воспалительных системных нарушений в дополнение к сердечной патологии [319]. Качественное изменение артериальной стенки, происходящее с возрастом, и сосудистое ремоделирование при АГ сопровождаются увеличением сосудистой жесткости [196]. Стойкое повышение артериального давления (АД) приводит к нарушению регуляции тонуса гладкомышечных клеток стенки артерий. Волокна эластина заменяются коллагеном, слой гладкомышечных клеток гипертрофируется, что сопровождается сужением внутреннего и расширением наружного диаметра сосуда, и повышением жесткости артериальной стенки. Это приводит к нарушению демпфирующей функции, повышению скорости распространения прямой и отраженной пульсовых волн, увеличению центрального пульсового АД [16]. Артериальная жесткость независимо связана с повышенным риском развития ХСН. При выбросе крови из ЛЖ в «жесткую» артериальную систему не происходит адекватного депонирования части ударного объема, повышается систолическое АД (САД), приводя к повышению постнагрузки на ЛЖ, что создает предпосылки для развития гипертрофии миокарда и нарушения его релаксации [226]. Снижение диастолического АД (ДАД), ведет к уменьшению перфузии миокарда, и в сочетании с возросшей потребностью в кислороде может стать причиной субэндокардиальной ишемии [159, 164, 246].

Наиболее тесная взаимосвязь отмечена между артериальной жесткостью, формированием ДД ЛЖ и развитием ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Повышение систолического и пульсового АД способствует повреждению артерий и ассоциируется с поражением органов-мишеней [327]. Все эти процессы приводят к нарушению согласованной деятельности сердца и сосудов (желудочково-артериального взаимодействия) [107, 193, 275, 329], и неблагоприятно влияют как на диастолическую, так и на систолическую функцию ЛЖ, ухудшая гемодинамику,

симптоматику, переносимость физических нагрузок и потенциально увеличивая риск развития и прогрессирования ХСН у больных АГ [39, 139].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова, Светлана Владимировна, 2017 год

Л. ¿h

¿ч-..... п..., 6—ft—

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

Time

— норма ■ - ремод КГЛЖ ЭГЛЖ

Рисунок 12. Влияние типа ремоделирования ЛЖ на прогноз больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ

[рисунок представлен в статье 35]

Частота развития сердечно-сосудистых событий у больных с ЭГЛЖ была достоверно выше по сравнению с группой больных с КРЛЖ ф=0,01). При сравнении частоты неблагоприятных событий в группе больных с КРЛЖ и нормальной геометрией ЛЖ достоверных различий выявлено не было, равно как и при сравнении КГЛЖ и ЭГЛЖ. Следовательно, наиболее неблагоприятной геометрической моделью ЛЖ с точки зрения отдаленного прогноза у больных АГ является КГЛЖ.

В настоящее время актуальным остается вопрос о прогностической значимости КРЛЖ у больных АГ. Исходя из полученных в результате исследования данных с построением кривых Каплана-Мейера, КРЛЖ по влиянию на прогноз заняло промежуточное положение между нормальной геометрией и ГЛЖ. Как видно на рисунке 12, наибольшее расхождение кривых Каплана-Мейера у пациентов с КРЛЖ и нормальной геометрии ЛЖ отмечено во временном промежутке от 5 до 8 лет. В рамках проведения однофакторного анализа при сравнении частоты неблагоприятных событий в группе больных с КРЛЖ и нормальной его геометрией в течение 10-летнего наблюдения получены следующие данные: ОШ=1,1±0,6; р=0,63; 95%ДИ [0,602-3,556]. Это свидетельствует об отсутствии статистически значимого влияния КРЛЖ на частоту исходов в процессе 10-летнего наблюдения.

Как уже отмечалось выше, снижение систолической скорости движения митрального кольца у больных АГ выявлялось еще до появления клинических симптомов ХСН и на фоне проводимой лекарственной терапии значимо не изменялось. Для оценки влияния регионарной систолической функции ЛЖ на отдаленный прогноз был проведен анализ времени наступления неблагоприятных событий в зависимости от среднего значения систолической скорости движения митрального кольца по данным ТДГ (рис.13).

В качестве референсного значения было взято среднее значение систолической скорости движения митрального кольца (Б) в контрольной группе, которое составило 9 см/с. Частота наступления неблагоприятных событий у больных со средним значением Б>9 см/с была на 55,3% меньше, чем у больных АГ со значением S<9 см/с (р=0,039). Снижение анализируемого показателя менее 9 см/с увеличивало вероятность развития сердечно-сосудистого события в 3 раза: ОШ=3,04±0,39; р=0,005; 95%ДИ [1,416-6,526]. При индивидуальном анализе отмечено, что у 5 (5,1%) больных исходно, имевших нормальную ФВ ЛЖ (критерий включения) и S<9 см/с в процессе 10-летнего наблюдения по данным медицинской документации отмечено снижение ФВ ЛЖ <55%.

1,0

0,9

э

^ 0,8

.0 ш

а:

§ 0,7

^ 0,6

0,5

0,4

0,3

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир.

о-■■++■■++■

ч

Hi

— <9

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 >9

Время

Рисунок 13. Влияние средней систолической скорости движения митрального кольца (S) на прогноз больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ

Для изучения взаимосвязи уровня NT-proBNP с исходами заболевания был проведен анализ наступления неблагоприятных событий в зависимости от уровня этого пептида, разделенного на терцили (деление на группы см. главу 4).

Наименьшее время дожития до наступления сердечно-сосудистого события отмечено у больных, уровень NT-proBNP которых оказался в третьем терциле (Group 3 на рис. 14, p=0,004). У больных с нормальной плазменной концентрацией NT-proBNP (Group 1 на анализируемом графике) частота развития событий была на 56,0% меньше, чем у больных с повышенным уровнем NT-proBNP (p=0,005) и на 41,5% меньше, чем у больных с уровнем NT-proBNP, находящимся в «серой» зоне (Group 2 на анализируемом графике, p=0,015). Вероятность наступления неблагоприятного события в группе больных с повышенным уровнем натрийуретического пептида была в 5,9 раз выше, чем в группе больных с нормальным его значением: ОШ=5,92±0,50; p=0,00098; 95% ДИ [2,242-15,6].

Рисунок 14. Влияние плазменного уровня NT-proBNP на прогноз больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ

При расчете ОШ в группе больных с уровнем NT-pшBNP, находившихся в «серой» зоне и в группе больных с его повышением отмечено, что частота развития неблагоприятного события у больных с повышением уровня NT-proBNP была в 2,9 раза больше, чем у больных с уровнем NT-proBNP, находящимся в серой зоне: ОШ=2,91±0,44; p=0,015; 95% ДИ [1,22-6,943].

ОШ для больных с уровнем NT-proBNP, находившихся в «серой» зоне и с нормальным его значением свидетельствовало о том, что вероятность развития неблагоприятного события у больных с уровнем NT-proBNP, находившихся в «серой» зоне больше, чем у больных с нормальным его значением. Однако отсутствие достоверной значимости позволяет говорить лишь о тенденции к ухудшению прогноза в этой группе больных: ОШ=2,03±0,51; p=0,06; 95% ДИ [0,753-5,483].

Анализ достижения неблагоприятных событий с построением кривых Каплана-Мейера в ранее сформированных группах в зависимости от наличия у

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored

1,0 0,9 0,8

cn

:> 0,7 £

« 0,6 с ' о

о 0,5

CP

о

^ 0,4

га 0,3

О

0,2 0,1 0,0 -0,1

0----04 1г\- ------ —hi—I q+

с с Я 6 °-^ O-nHrii +

о % A-

О......: 6--. С û-

G :> - \ H ,

о-----

i à....

G Ô,

Q ô.......

C>.......

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

Time

— АГ ДД ХСН

0

Рисунок 15. Время наступления неблагоприятных событий в зависимости от наличия ДД ЛЖ и клинических проявлений ХСН у больных АГ в процессе 10-летнего наблюдения

Частота развития сердечно-сосудистых событий достоверно различалась между группами (%2 =69,6; р<0,0001). В группе больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ неблагоприятные события выявлены у 75,0% больных, в группе больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ - у 28,3%, а в группе больных АГ с нормальной ДД ЛЖ - у 6,7% больных. Таким образом, у больных АГ с нормальной ДФ ЛЖ частота наступления неблагоприятных событий была на 91,0% меньше, чем у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (р<0,0001) и на 76,0% меньше, чем у больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ (р=0,002).

Вероятность наступления неблагоприятного события в группе больных с наличием асимптомной ДД ЛЖ была в 5,5 раза выше, чем в группе больных АГ с нормальной ДФ ЛЖ: 0Ш=5,52±0,567; р=0,0005; 95% ДИ [1,815-16,558]. Так, возникновение ХСН зарегистрировано у 6 (13,0%) больных АГ, исходно имевших

ДД ЛЖ и у 2 (2,7%) больных, с нормальной ДФ ЛЖ ф=0,03) при включении в исследование. Развитие ИБС, верифицированной нагрузочным тестом или коронарной ангиографией, было выявлено у 7 (15,2%) больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ и у 4 (5,3%) больных АГ с нормальной ДФ ЛЖ, однако это различие не имело достоверной значимости.

Анализ времени наступления неблагоприятных событий в зависимости от ФК ХСН (рис. 16) показал, что частота их выявления у пациентов I ФК была на 58,7% меньше, чем у пациентов II ФК ф=0,0002). Вероятность наступления неблагоприятного события в группе больных ХСН II ФК была в 4,7 раза выше, чем в группе больных I ФК: ОШ=4,72±0,42; р=0,00001; 95% ДИ [2,074-10,749].

1,0 0,9

х 0,8

3 т

I 0,7

л т

к 0,6 с;

0

к 0,5 пз

1

т

0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) о Заверш. + Цензурир.

о—

о---'

о---. о - - - -.

о-

О.......+.........

о.....................

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

Время

1 ФК

2 ФК

Рисунок 16. Время наступления неблагоприятных событий в зависимости от ФК ХСН

При анализе времени наступления неблагоприятных событий в зависимости от достижения целевого уровня АД в процессе лечения (рис.17) отмечено, что частота развития сердечно-сосудистых событий была на 34,0% меньше в группе больных достигших целевого уровня АД ф=0,03). Однако при анализе влияния на прогноз АД, не достигшего целевого уровня, получены следующие данные:

1,0

0,9

СП

с

>

з

со

с о t о

CP

о_

0,8

0,7

0,6

го 0,5

гз

Е

О

0,4 0,3 0,2

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored

О- - 1 Q 5—

6- 1 ; i,

0- Чм И

>'Т'...... 1 О-1

— 1 "1 1 ^"h-■тгН-НтИ^пН

1 1 о- 1

-h* 1 1 1

......

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

Time

— дост целАД ■ - нет

0

Рисунок 17. Время наступления неблагоприятных событий в зависимости от достижения целевого уровня АД

Следовательно, по данным однофакторного анализа, на долгосрочный прогноз больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ оказали влияние степень АГ, неблагоприятный суточный профиль АД, высокий плазменный уровень КГ-proBNP и ФК ХСН по КТНА, наличие гипертрофии и ДД ЛЖ по данным ЭхоКГ, снижение средней систолической скорости движения митрального кольца менее 9 см/с.

Для создания прогностических многофакторных моделей при АГ и определения независимых предикторов неблагоприятного прогноза представленные выше факторы были включены в множественный логистический регрессионный анализ. Результаты многофакторного моделирования представлены в таблицах 52-56. По данным первого многофакторного анализа с включением в

статистическую модель демографических, клинико-анамнестических и электрокардиографических показателей, наиболее значимыми предикторами неблагоприятного прогноза оказались возраст, мужской пол и снижение дистанции пройденной ходьбы при тесте 6-минутной ходьбы (табл. 52). Данные предикторы неблагоприятного прогноза могут быть оценены на амбулаторно-поликлиническом этапе наблюдения пациентов с АГ без проведения дополнительных инструментальных исследований.

Прогностическое качество полученной модели было проверено с помощью построения ROC-кривой и расчета площади под ней (рис. 18). С учетом полученных данных (АиС 0,806; p<0,005) прогностическое качество модели может быть оценено как хорошее.

Таблица 52. Независимые предикторы неблагоприятного прогноза у

больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. _Многофакторный анализ-модель 1.

Показатель е- коэффицент 95% ДИ ОШ P

Возраст -0,0987 -0,1530;-0,0444 0,3273 0,0004

Длительность АГ -0,0417 -0,0949;0,0115 0,9592 0,1241

ИМТ -0,0033 -0,0392;0,0326 0,9967 0,8556

Результат теста 6-мин. Ходьбы 0,0164 0,0103;0,0223 1,0164 <0,00001

PQ 0,0004 -0,0109;0,0116 1,0004 0,9480

QRS -0,0147 -0,0327;0,0033 0,9854 0,1097

QTc -0,0021 -0,013;0,0089 0,9979 0,7009

САД 0,0039 -0,0169;0,0246 1,0039 0,7137

ДАД -0,0147 -0,0489;0,0195 0,9854 0,3989

Мужской пол -0,5301 -0,8870;-0,1732 1,6991 0,0035

1,2 1,0 0,8

iT 0,6

;>

<л с ш

W 0,4

0,2

0,0

-0,2 -0

Рисунок 18. ROC-кривая для многофакторной модели 1

При исключении из предыдущей модели статистически незначимых факторов, в частности электрокардиографических параметров и введении вместо них лабораторных показателей (плазменного уровня NT-proBNP) и факта наличия ГЛЖ по данным ЭхоКГ, независимыми предикторами плохого прогноза оказались возраст, мужской пол, тест 6-минутной ходьбы, уровень NT-proBNP и наличие ГЛЖ по данным ЭхоКГ (табл. 53). При этом по данным ROC анализа отмечено увеличение прогностической ценности модели (рис. 19). Наличие ГЛЖ по данным ЭхоКГ в сочетании с другими независимыми факторам данной модели увеличивало вероятность развития ССО в два раза (p=0,0013; 95% ДИ [0,2759;1,1357]). С увеличением возраста на каждый дополнительный год вероятность достижения неблагоприятного сердечно-сосудистого события увеличивалась на 0,5 (0Ш=0,46; 95%ДИ [-0,1412;-0,0135]; p=0,0176). Следовательно, увеличение возраста на каждые 5 лет может увеличить вероятность развития сердечно-сосудистых событий в 2,5 раза.

ROC Curve Area: 0.8056 Exclude condition: v2=2

aaeeeegooooogooooooooQQeg® -

,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2

1 -Specificity

Показатель в- коэффицент 95% ДИ ОШ P

Возраст -0,0773 -0,1412;-0,0135 0,4615 0,0176

Длительность АГ -0,0569 -0,1242;0,0104 0,9447 0,0977

ИМТ -0,0219 -0,0640;0,0201 0,9783 0,3055

Тест 6-мин. Ходьбы 0,0155 0,0083;0,0227 1,0156 0,0000

-0,0060 -0,0089;-0,0030 0,99401 0,0001

САД -0,0051 -0,0328;0,0227 0,9949 0,7205

ДАД 0,0092 -0,0337;0,0521 1,0094 0,6745

Мужской пол -0,78178 -1,2565;-0,0370 0,4576 0,0012

Наличие ГЛЖ 0,7058 0,2759;1,1357 2,0255 0,0013

[данные таблицы использованы в статье 35]

1,2 1,0 0,8 0,6

<л с 0)

С/5 0,4

0,2

0,0

-0,2 -0

Рисунок 19. ROC-кривая для многофакторной модели 2

[рисунок представлен в статье 35]

При исключении из второй многофакторной модели статистически незначимых показателей и введении параметров трансторакальной ЭхоКГ (индексированного объема правого и левого предсердия, толщины свободной стенки ПЖ), трансклапанной и тканевой допплерографии (Е/е') прогностическую значимость независимых предикторов неблагоприятного прогноза, сохранили мужской пол, тест 6-минутной ходьбы, плазменный уровень и наличие

ГЛЖ по данным ЭхоКГ (табл. 54). Кроме того, статистически значимыми предикторами прогноза оказались индексированный объем левого и правого предсердий, индекс Е/е'. Данное сочетание факторов увеличивало вероятность развития неблагоприятного события с возрастом до 0,9 на каждый дополнительный год (ОШ=0,95, 95% ДИ [-0,12462;0,01037]; p=0,001). Увеличение объема ЛП на каждый мл/м2 увеличивало шанс развития неблагоприятного события на 0,9, а увеличение объема ПП на каждый мл/м2 свидетельствовало об увеличение вероятности такого события на 1,1.

Таблица 54. Независимые предикторы неблагоприятного прогноза у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. _Многофакторный анализ -модель 3._

Показатель в- коэффицент 95% ДИ ОШ P

Возраст -0,0571 -0,1246;0,0104 0,9445 0,0011

Тест 6-мин. Ходьбы 0,0124 0,0050;0,0199 1,0125 <0,0001

-0,0077 -0,0113;-0,0042 0,9923 0,0446

Толщина свободной стенки ПЖ -2,9114 -6,1452;0,3224 0,0544 0,0009

Объем ЛП (мл/м2) -0,1185 -0,1888;-0,0483 0,8882 0,0098

Объем ИП (мл/м2) 0,1165 0,0281;0,2050 1,1236 0,0081

Е/е' -0,2013 -0,3503;-0,0523 0,8177 0,0101

Мужской пол -0,6296 -1,1091;-0,1501 0,5328 0,0142

Наличие ГЛЖ 0,5431 0,1094;0,9768 1,7214 0,0011

Прогностическое качество полученной модели по данным ROC анализа оценивалось как очень высокое (рис. 20).

1,2 1,0 0,8

iT 0,6

<л с ш

W 0,4

0,2

0,0

-0,2 -0

Рисунок 20. ROC-кривая для многофакторной модели 3

При проведении многофакторного анализа с введением в статистическую модель вместо показателя Е/е' в качестве возможного предиктора неблагоприятного прогноза Tei-индекса - интегрального показателя, характеризующего как систолическую так и диастолическую функцию ЛЖ [193], при сохранении достоверной значимости для ранее включенных предикторов предыдущей модели и дополнительным достижением статистической значимости для Tei-индекса по данным трансмитральной допплерографии и толщины свободной стенки ПЖ терялась ассоциативная связь с возрастом (табл. 55). При этом сохранилось высокое качество прогностической модели по данным ROC анализа (рис. 21).

При одновременном включении в многофакторную модель Tei-индекса и Е/е', наиболее значимым предиктором неблагоприятного прогноза оказался Tei-индекс, (табл. 56), что также свидетельствует о значимом вкладе в прогрессирование заболевания как диастолической, так и систолической дисфункции ЛЖ. Прогностическая значимость данной статистической модели по данным ROC анализа была очень высокой (рис. 22).

ROC Curve Area: 0.8822 Exclude condition: v2=2

0,0

0,2

0,4 0,6

1 -Specificity

0,8

1,0

1,2

2

Показатель ß-коэффицент 95% ДИ ОШ P

Возраст -0,0587 -0,1300;0,0126 0,5561 0,1068

Тест 6-мин. Ходьбы 0,0215 0,0128;0,0301 1,0217 <0,00001

-0,0076 -0,0111 ;-0,0041 0,9925 0,00002

Толщина свободной стенки ПЖ -3,3489 -6,6885;-0,0091 0,0351 0,0494

Объем ЛП (мл/м2) -0,1310 -0,2050;-0,0570 0,8772 0,0005

Объем 1Ш (мл/м2) 0,1508 0,0552;0,0247 1,1628 0,0020

Tei-индекс -3,1696 -5,6718;-0,6675 0,0420 0,0130

Мужской пол -0,7349 -1,2826;-0,1873 0,4795 0,0085

Наличие ГЛЖ 0,5854 0,1198;1,0511 1,7958 0,01373

1,2 1,0

0,8

■ç? 0,6

>

(Л d <u

от 0,4

0,2

0,0

-0,2 -0

ROC Curve Area: 0.8890 Exclude condition: v2=2

gOOOOOOQnnnnnnnnnnnnnnnnr

,2

0,0

0,2

0,4 0,6

1-Specifi city

0,8

1,0

1,2

Показатель ß-коэффицент 95% ДИ ОШ P

Возраст -0,055 -0,1271;0,0179 0,9469 0,1397

6-мин. тест ходьбы 0,0203 0,0115;0,0292 1,0206 <0,00001

-0,0078 -0,0116;-0,0042 0,9922 0,00003

Толщина свободной стенки ПЖ -2,9900 -6,4053;0,4253 0,0503 0,0862

Объем ЛП (мл/м2) -0,1255 -0,2008;-0,0503 0,8820 0,0011

Объем Ш! (мл/м2) 0,1568 0,0591;0,0254 1,1697 0,0017

Tei-индекс -2,8589 -5,3969;-0,3209 0,0573 0,0273

Е/е' -0,1243 -0,2819;0,0333 0,8831 0,1223

Мужской пол -0,7302 -1,2678;-0,1923 0,4818 0,0078

Наличие ГЛЖ 0,5588 0,0926;1,025 1,7859 0,0188

1,2

1,0

0,8

.È? 0,6

>

ф

со 0,4

0,2

0,0

-0,2

-0,2

0,0

ROC Curve Area: 0.8966 Exclude condition: v2=2

0,2

0,4 0,6

1 -Specificity

0,8

1,0

1,2

Из приведенных выше многофакторных моделей наиболее перспективной для использования в практической работе выглядит модель 3, согласно которой кроме уже признанных ФР (возраст, мужской пол, наличие ГЛЖ по данным ЭхоКГ явились) независимыми факторами, влияющими на кумулятивную частоту клинических исходов, явились уровень NT-proBNP, результаты теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки ПЖ, индексированный объем левого и правого предсердий, соотношение Е/е ' для ЛЖ. Данные факторы могут быть получены на амбулаторно-поликлиническом этапе обследования, не требуют дополнительного привлечения дорогостоящих высокотехнологических методов исследования и могут быть использованы в качестве дополнительных критериев стратификации риска.

Таким образом, долгосрочный прогноз у больных АГ ассоциируется с возрастом, длительностью и степенью АГ, повышенным ИМТ, уровнем САД, как по данным офисных измерений, так и по результатам СМАД, плазменным уровнем NT-proBNP, сниженной толерантностью к физической нагрузке по результатам теста 6-минутной ходьбы, увеличением линейного и объемного размера ЛП, ИММЛЖ, индексом производительности миокарда (Тei-индексом), сниженными регионарными показателями систолической и диастолической функции ЛЖ (S, e', a', e'/a', E/e'). При проведении однофакторного анализа предикторами неблагоприятного прогноза явились возраст, мужской пол, степень АГ, суточный профиль АД («non-dipper»), повышение плазменного уровня NT-proBNP и ФК ХСН по NYHA, наличие гипертрофии и ДД ЛЖ по данным ЭхоКГ, средняя систолическая скорость движения митрального кольца <9 см/с. По данным многофакторного анализа независимыми факторами, влияющими на кумулятивную частоту клинических исходов, явились возраст, мужской пол, снижение толерантности к физической нагрузке (по результатам теста 6-минутной ходьбы), наличие ГЛЖ по данным ЭхоКГ, увеличение толщины свободной стенки ПЖ, индексированного объема левого и правого предсердий, плазменный уровень NT-proBNP, увеличение соотношения Е/е' по данным

АГ остается самым распространенным ССЗ в Российской Федерации, с которым приходится сталкиваться практическим врачам и которое является одним из ведущих ФР других сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. По данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний) распространенность АГ в целом по России составляет 44% [12]. Анализ данных амбулаторных пациентов, включенных в исследования EURIKA (European Study on Cardiovascular Risk Prevention and Management in Daily Practice) показал, что 80,5% из них имеют АГ [11]. АГ является одним из самых влиятельных факторов сердечно-сосудистого риска. В России, по результатам эпидемиологических и когортных исследований последних лет, повышенное АД ассоциируется с развитием ХСН не менее чем в 80% случаев [3]. При сочетании АГ и ИБС риск возникновения ХСН значительно повышается [248]. В последние годы среди больных ХСН неуклонно растет число лиц с сохраненной ФВ ЛЖ и, по мнению ряда авторов составляет 40-55% от всех больных ХСН [130, 249]. Несмотря на широкое распространение, высокую частоту госпитализаций и смертности, факторы, неблагоприятно влияющие на развитие и течение этой формы ХСН, окончательно не определены [62]. До сих пор диагноз ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и возможности лечения данной патологии вызывает много вопросов. Изучение механизмов развития и прогрессирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ является приоритетной задачей научных исследований во всем мире [62, 248].

Нормализация АД позволяет на 50% снизить риск развития ХСН, что делает очевидным тот факт, что успешное лечение АГ является эффективной профилактикой развития ХСН [81]. Однако достижение целевого уровня АД лишь частично решает вопрос эффективного лечения АГ и профилактики ее осложнений. Безусловно важным остается вопрос возможного воздействия на другие прогностические факторы кардиоваскулярного риска, поражение органов -мишеней, ассоциированные клинические состояния.

В данном исследовании предпринята попытка оценить динамику клинические проявления заболевания и структурно-функциональные изменения левых и правых отделов сердца у больных АГ в процессе формирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, проанализировать возможности медикаментозного воздействия на течение заболевания, выявить факторы, влияющие на долгосрочный прогноз в процессе 10-летнего наблюдения. Было обследовано 180 больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ трудоспособного возраста, а также 34 практически здоровых лица (группа контроля). Среди больных АГ - 101 пациент без клинических проявлений ХСН и 79 пациентов АГ с клиническими проявлениями ХСН. Средний возраст пациентов составил 50,5±6,7 лет. Следует отметить, что все больные АГ не имели клинически значимой ИБС и тяжелой сопутствующей патологии. Это отличает данное исследование от проводимых ранее. Так в проводимые ранее исследования, как правило, включались больные ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ пожилого и старческого возраста с разнообразной сопутствующей патологией, что затрудняло оценку отдельных ФР, механизмов формирования и прогрессирования ХСН на начальных этапах ее развития. В основном возраст включаемых ранее пациентов был старше 65 лет и в среднем составлял чуть более 70 лет [73, 117, 215]. Данные по оценке ФР и течения ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ на ранних стадиях ее развития у пациентов более молодого трудоспособного возраста нами не найдены.

Основными жалобами, позволившими нам предположить наличие ХСН, явились общая слабость и утомляемость, одышка, учащенное сердцебиение, отеки нижних конечностей. При включении в исследование симптомы и признаки ХСН имелись у имелись у 79 (43,9%) больных. При этом наиболее частыми клиническими проявлениями ХСН у больных АГ явились общая слабость и утомляемость (98,7%), одышка (88,6%), учащенное сердцебиение (57,0%), отеки нижних конечностей (39,2%), что вполне согласовалось с частотой их выявления в российской популяции [3]. Наличие данных симптомов могло быть обусловлено как проявлением ХСН, так и другими причинами. В частности, избыточной массой тела, ожирением, низкой физической активностью и детренированностью, психосоматическими и другими причинами. Так ожирение выявлено у 31,1%, а

избыточная масса тела у 27,2% больных АГ. Среди обследованных преобладали пациенты с умственным характером труда -70,6%, тогда как физическим трудом занимались только 29,4% больных. Высокий процент лиц с избыточной массой тела и ожирением отражает распространенность данной проблемы в Российской Федерации [30, 61] и согласуется с общемировыми тенденциями последних лет [216]. Сопутствующие заболевания выявлены у 47,2% больных. Заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка или 12- перстной кишки) выявлены у 29,4%, урогенитальные заболевания (мочекаменная болезнь) - у 12,2%, заболевания щитовидной железы - у 6,7%, заболевания вен нижних конечностей - у 16,7%, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе - у 1,7% пациентов. В данном исследовании мы проводили опрос пациентов о приверженности к табакокурению, учитывая, что курение является ФР развития не только АГ, но и ХСН. При включении в исследование курили 26,7% больных АГ, что сопоставимо с данными исследования российской популяции [26].

За последние годы в Российской Федерации отмечено увеличение числа больных АГ, принимающих антигипертензивную терапию. Так в середине 90-х годов XX века лечением были охвачены менее половины (46,7%) женщин и лишь пятая часть (21,6%) мужчин, при этом эффективно лечились 17,5% и 5,7% соответственно [70]. В 2010 году по данным Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» охват лечением (67,1% женщин и 62,4% мужчин) и процент эффективно леченных больных АГ (27,8% женщин и 18,3% мужчин) был выше [52]. По данным исследования ЕЦМКА врачами Российской федерации для лечения АГ чаще всего используются ингибиторы АПФ - у 54,5% больных. На втором месте диуретики - 36,6% больных, третье место по частоте назначения занимают Р-адреноблокаторы - 33,3% больных [11]. В проведенном нами исследовании на этапе включении 2004-2005 гг. антигипертензивные препараты принимали регулярно 23,9% больных, нерегулярно - 47,2%, не лечились -28,9% больных, что в целом отражало тенденцию тех лет. Наиболее часто назначаемыми препаратами оказались ингибиторы АПФ - 52,8%,

что соответствует приведенным выше данным. Однако на втором месте по частоте назначения были Р-адреноблокаторы - 30,0% и лишь затем диуретики - 18,9% больных. На фоне 18-месячной антигипертензивной терапии целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли 59,8% пациентов.

По данным теста 6-минутной ходьбы функциональные возможности 45,0% больных соответствовали ЮК; 28,3% - ПФК; 0,5% - III ФК ХСН по NYHA. При этом 26,1% больных АГ без симптомов и клинических признаков ХСН за 6 минут прошли дистанцию более 551 метра, что позволило исключить у них наличие СН.

Согласно национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН с учетом клинических и анамнестических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований, в том числе эхокардиографических и допплерографических данных из 79 пациентов с предполагаемой ХСН (АГ с симптомами и признаками ХСН) диагноз подтвержден лишь у 60,8%. У остальных 39,2% больного АГ с наличием клинических проявлений ХСН структурно -функциональных изменений сердца выявлено не было, что позволило исключить у них диагноз ХСН. Выявленные у них симптомы и признаки, вероятно, были обусловлены избыточной массой тела, малоподвижным образом жизни, наличием сопутствующей экстракардиальной патологии. Следовательно,

распространенность ХСН в обследованной группе (180 больных АГ) составила 26,7%. Диагностическая тактика, основанная только на оценке клинических проявлений ХСН, могла бы привести к ошибочной диагностике ХСН в 17,2%. Однако оценка клинико-функционального состояния больных остается важной задачей, так как именно наличие симптомов и клинических признаков ХСН позволяют предположить ее наличие у пациента с АГ, инициировать и организовать диагностический процесс.

В проведенном исследовании ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ достоверно чаще выявлялась у лиц женского пола, что согласуется с данными российских и зарубежных исследований [1, 14, 110, 201, 293]. Кроме того, у больных АГ с ХСН отмечена более частая встречаемость сопутствующих заболеваний (бронхо-легочных, урогенитальных, заболеваний ЖКТ), что также отмечалось в

многочисленных исследованиях [1, 70, 194, 87]. В исследовании, посвященном изучению этиологических причин формирования ХСН в Европейской части Российской Федерации, была проанализирована длительность заболеваний, приведших к развитию ХСН [87]. Оказалось, что длительность течения и степень АГ предопределяли не только развитие ХСН, но и тяжесть ФК. В нашем исследовании развитие и тяжесть ХСН так же ассоциировались с длительность и степенью АГ. Так длительность АГ была достоверно большей у больных с наличием ХСН, составив 8,5 (2,0;20,0) против 5,0 (3,0;10,0) лет у больных без ХСН. При сравнении длительности АГ от ФК ХСН выявленные различия не достигли статистической значимости: у пациентов I ФК ХСН длительность АГ составила 5,0 (3,0;10,0) лет, II ФК ХСН - 6,5 (5,0;10,0) лет. Отсутствие достоверных различий, вероятно, было обусловлено недостаточным для сравнения количеством пациентов более тяжелых ФК ХСН. Наиболее легкая - 1 степень АГ достоверно чаще наблюдалась у пациентов без ХСН (p=0,007). Более тяжелая 3 степень АГ наблюдалась у 50,0% больных с ХСН и 12,9% больных без ХСН (p=0,0012). Анализ степени АГ в зависимости от ФК ХСН выявил, что 3 степень АГ выявлялась у 42,5% больных II ФК и 19,6% больных I ФК ХСН (p=0,005). Тогда как 1 степень АГ определялась у 10,0% пациентов с ХСН II ФК и 37,5% - I ФК (p=0,04). Достоверных различий в частоте выявления 2 степени АГ у больных в зависимости от наличия ХСН и ее ФК не выявлено.

По данным СМАД клинические появления ХСН ассоциировались с более высокими цифрами САД и повышенной нагрузкой времени гипертензии САД, как в дневные, так и ночные часы. Выявлено, что средние значения ДАД, полученные при СМАД в целом согласовались с данными, полученными при традиционных измерениях, в то время как показатели САД при СМАД оказались несколько ниже, чем офисные значения. Существенное значение в определении прогноза течения АГ и развития острых транзиторных ишемических атак, ишемического инсульта, ИМ, а также ХСН играет тип суточного профиля АД [62]. По данным проведенного исследования наиболее часто встречающимся патологическим профилем АД оказался тип «non-dipper» (недостаточное снижение АД в ночные часы). В среднем

частота его встречаемости составила 42,7%. Больные АГ с недостаточным снижением АД в ночные часы входят в группу высокого риска развития цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений [29]. По нашим данным этот тип суточного профиля так же ассоциировался с плохим прогнозом. Вероятность наступления неблагоприятного сердечно-сосудистого события в группе больных с суточным профилем АД «non-dipper» оказалась в 2,4 раза больше, чем в группе больных АГ с нормальным профилем АД (ОШ=2,4±0,37; p=0,008; 95% ДИ [1,162-5,016]). У 5,5% пациентов, включенных в исследование, в процессе 10-летненого наблюдения было констатировано ОНМК. Анализ частоты выявления ОНМК в зависимости от суточного профиля АД выявил, что данное событие достоверно (p=0,02) чаще встречалось в группе больных с недостаточной степенью снижения ночного АД («non-dipper», составив 13,1% против 3,5% в группе больных с нормальной степенью снижения АД («dipper»).

Развитие ХСН в исследуемой группе было так же связано с возрастом и ИМТ пациентов, что согласуется с рядом других исследований [26, 41, 56, 321]. Так средний возраст больных АГ без ХСН был достоверно меньше, чем у больных АГ, осложненной ХСН, составив 49,4±5,4 лет и 55,7±5,0 лет (p<0,01). Появление асимптомной ДД ЛЖ и развитие ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ сопровождалось увеличением ИМТ. Значение ИМТ было статистически значимо выше (p<0,001) в группе больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ по сравнению с больными АГ с нормальной ДФ ЛЖ (33,2±5,8 против 29,7±5,4 кг/м2) и достоверно не отличалось по сравнению с больными АГ с асимптомной ДД ЛЖ (31,4±4,2 кг/м2). Этот факт еще раз свидетельствует о наличии тесной патогенетической связи АГ и ожирения [31]. Роль ожирения как независимого ФР ССО, а также пускового механизма развития и прогрессирования АГ неоднократно отмечалась в проводимых ранее исследованиях [71, 200].

Большое значение в определении тактики лечения и прогноза при АГ имеет ГЛЖ. Известно, что наличие ГЛЖ более чем вдвое увеличивает риск развития ССО и смерти [130]. Считается, что достаточно точным и вместе с тем доступным методом диагностики ГЛЖ является ЭхоКГ [258]. Вместе с тем установление ГЛЖ

на основании данных ЭКГ более распространено в клинической практике, в том числе в России [25], несмотря на то, что чувствительность широко используемых ЭКГ признаков (индекс Соколова-Лайона, Корнельский индекс) по отношению к случаям гипертрофии миокарда, выявленным с помощью ЭхоКГ, составляет около 15-20% [25]. У больных ХСН частота обнаружения отдельных ЭКГ признаков ГЛЖ, по данным разных исследований, сильно варьирует - от 15-19% [284, 161] до 69-77% [130, 174]. В исследуемой нами популяции у больных АГ независимо от наличия ХСН частота выявления ГЛЖ по данным ЭКГ составила 30,6%, а по данным ЭхоКГ - 54,4%, что было в 1,8 раза больше. В соответствии с рекомендациями РМОАГ по диагностике и лечению АГ (2013 г.), рекомендациями по лечению АГ Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (2013 г.) в качестве электрокардиографических критериев ГЛЖ нами были взяты индекс Соколова-Лайона: 8У1+КУ5-6>35 мм и вольтажное Корнельское произведение: (КЛУЬ+8Уз) мм х рЯБ мс >2440 мм х мс [69, 138]. Среди анализируемых ЭКГ критериев диагностики ГЛЖ, наибольшее значение имело вольтажное Корнельское произведение. По его оценке, ГЛЖ выявлялась у 17,8% пациентов, а по оценке индекса Соколова-Лайона у 5,6% пациентов. В качестве дополнительного ЭКГ критерия ГЛЖ был выбран индекс Унгерлейдера (Я1+8ш>25мм) [13]. Использование данного индекса позволило выявить ГЛЖ еще у 7,2% больных. ЭКГ признаки ГЛЖ несколько чаще выявлялись в группе больных АГ, осложненной ХСН. Так у больных ХСН ГЛЖ по индексу Соколова-Лайона определялась у 6,3%, по Корнельскому произведению - у 29,2% и индексу Унгерлейдера - 12,5%, тогда как, в группе больных АГ - у 9,7%, 6,5% и 3,2 % пациентов соответственно.

Применение ЭхоКГ с расчетом ИММЛЖ позволяет одинаково хорошо выявлять ГЛЖ как при нормальной массе тела, так и при ожирении [264]. В качестве критерия ГЛЖ у мужчин нами был взят ИММЛЖ превышающий 115 г/м2, а у женщин - 95 г/м2 [264]. В соответствии с этими критериями ГЛЖ в 2 раза чаще выявлялась у больных АГ, осложненной ХСН, составив 81,3% против 45,2% у больных АГ без ХСН. Концентрическая ГЛЖ выявлена у 62,5% больных АГ с ХСН

и у 32,3% больных АГ без ХСН, а эксцентрическая ГЛЖ у 18,8% и 12,9% больных соответственно. Наличие ГЛЖ оказало значимое влияние на прогноз больных в процессе 10-летнего наблюдения. Независимо от наличия ХСН вероятность развития неблагоприятного сердечно-сосудистого события у больных с ГЛЖ была в 2,8 раза выше, чем в группе больных без ГЛЖ (ОШ=2,76±0,37; 95%ДИ [1,3453,522]; p=0,0043). По данным проведенного многофакторного анализа наличие ГЛЖ являлось независимым предиктором неблагоприятного прогноза, что согласуется с результатами других исследований [41, 25, 130].

Кроме достоверно более высоких показателей толщины МЖП и ИММЛЖ, оказавших влияние на частоту выявления ГЛЖ, анализ ЭхоКГ данных у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ выявил достоверно более высокие значения передне-заднего размера и индексированного объема ЛП, толщины свободной стенки ПЖ, увеличение индексированного объема 1111 и среднего давления в ЛА. Роль ЛП в развитии ДД ЛЖ и формировании ХСН с сохраненной ФВ хорошо изучена и не вызывает сомнений [10, 231]. Дилатация ЛП является одним из факторов, определяющих давления наполнения ЛЖ и прогноз у данной категории больных [10, 231]. В соответствии с нашими данными полученными в процессе 10-летнего наблюдения индексированный объем ЛП также являлся независимым предиктором неблагоприятного прогноза.

Структурно-функциональные изменения правых отделов сердца у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ изучены в меньшей степени. Т. Damy и соавторы сообщают о снижение систолическое экскурсия трикуспидального кольца (TAPSE) у 20% больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и у 47% пациентов со сниженной ФВ ЛЖ [124]. Guazzi М и соавторы показали, что систолическая экскурсия трикуспидального кольца и давление в ЛА, рассчитанные поданным ЭхоКГ, обладают оптимальной прогностической ценностью в выявлении неблагоприятного исхода у больных ХСН [154]. Единственное исследование, в котором оценивалась функция ПЖ в контексте с инвазивными данными о давлении наполнения левого и правого желудочков, выявило, что дисфункция ПЖ встречается у 33% больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и связана как с

нарушением его сократительной способности, так и повышенной постнагрузкой вследствие легочной гипертензии [219]. Регрессионный анализ Кокса показал, что дисфункция ПЖ являлась значимым предиктором смерти у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (относительный риск=2,4, 95%ДИ [1,6-2,6]; р=0.0001). Факторами, определяющими развитие дисфункции ПЖ у данной категории больных, оказались повышение давления в ЛА, ФП и мужской пол [219]. В проведенном нами исследовании повышение давления в ЛА также отличало группу больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ от больных АГ. А по данным многофакторного регрессионного анализа индексированный объем ПП (р=0,008) и толщина свободной стенки ПЖ (р=0,0009) являлись независимыми предикторами неблагоприятного прогноза у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Так увеличение объема ПП на каждый мл/м2 повышало кумулятивную частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 1,1 (ОШ=1,1; 95%ДИ [0,03;0,21]; р=0,008). Однако снижение сократительной способности ПЖ у пациентов, включенных нами в исследование, не выявлено, что вероятно связано с различием использованных методик и критериев включения больных. Следовательно, полученные данные свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс не только левых, но и правых отделов сердца, что согласуется с имеющимися литературными данными [79, 154, 219].

Определение уровня КТ-ргоВМР, на сегодняшний день, рекомендовано для применения в клиническую практику в качестве диагностического теста с высокой отрицательной предсказательной ценностью [10, 48, 217]. Особое значение данный биомаркер имеет для исключения альтернативной одышки у больных с подозрением на СН. В ряде случаев повышение уровня натрийуретических пептидов может наблюдаться у пациентов с высоким риском развития ХСН еще до появления клинической симптоматики и признаков, выявляемых при инструментальных исследованиях [79]. Несмотря на многочисленные исследования, вопрос диагностической значимости дополнительного определения уровня КТ-ргоВМР наряду с проведением ЭхоКГ у больных с ФР развития ХСН окончательно не решен.

В среднем концентрация КТ-ргоВ№ в плазме больных АГ, включенных нами в исследование, составила 286,2±138,9 фмоль/мл против 193,3±56,1 в контрольной группе ф=0,009). Повышение уровня NT-pшBNP было связано с возрастом больных, что согласуется с рядом исследований [108, 282, 151, 330]. Проведенный анализ корреляционных связей выявил прямую умеренную высокодостоверную корреляционную связь между возрастом и уровнем (г=0,3; p<0,0001).

При этом взаимосвязи с длительностью и степенью АГ выявлено не было. Подобные данные были получены A.Goda и соавторами, выявившими взаимосвязь между уровнем NT-proBNP и возрастом (г=0,46; р<0,05) при отсутствии значимой взаимосвязи с уровнем САД [151].

Уровень нейропептида при включении в исследование был ниже в группе больных получающих регулярную антигипертензивную терапию, что так же соответствует проведенным ранее исследованиям [119, 291].

Средний уровень NT-proBNP был достоверно ф=0,01) выше в группе больных АГ с ХСН и составил 361,0 (301,0;409,0) по сравнению с 231,4 (127,0;350,0) фмоль/л в группе больных АГ без ХСН. Верхний уровень нормального значения NT-proBNP был определен по значениям данного пептида в контрольной группе как среднее+2SD и составил 306 фмоль/мл [20]. По данным ЭхоКГ в группе больных АГ с уровнем NT-proBNP>306 фмоль/мл отмечены достоверно более высокие значения индексированного объема ЛП, КДР и КСОИ ЛЖ. Ряд исследователей считают, что уровень NT-proBNP тесно связан с процессами ремоделирования и может использоваться, как интегральный показатель, отражающий состояние и функцию всего сердца [236], что вполне согласуется с данными полученными в проведенном нами исследовании. Так по данным нашего исследования именно в группе пациентов с повышенным уровнем NT-proBNP чаще выявлялась эксцентрическая ГЛЖ, тогда как в группе с уровнем proBNP<306 фмоль/мл в 2 раза чаще отмечалось формирование адаптивного концентрического ремоделирования ЛЖ. Имеются данные, что повышение плазменного уровня NT-proBNP связано не только с более высокими значениями ИММЛЖ и частотой выявления ГЛЖ, но и показателями его ДФ [151, 310].

Отмечено, что уровень NT-proBNP коррелирует со скоростью раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) и соотношением Е/е' [151], временем изоволюмического расслабления (IVRT) [310]. В нашем исследовании по данным трансмитральной допплерографии повышение уровня NT-proBNP сопровождалось достоверным снижением скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ - Е (p=0,03), удлинением времени замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ - DTE (p=0,04) и времени изоволюмического расслабления - IVRT (p=0,02), снижением соотношения скоростей раннего и позднего трансмитрального диастолического потока Е/А (p=0,03), что не противоречило литературным данным. Показатели регионарной ДФ ЛЖ у больных АГ с повышенным уровнем NT-proBNP характеризовались снижением среднего значения ранней скорости движения митрального кольца в диастолу (е') и соотношения е'/а', свидетельствующим о нарушении релаксации ЛЖ. Кроме того, по данным ТДГ у больных с уровнем NT-proBNP>306ф моль/мл выявлено достоверное снижение среднего значения систолической скорости движения митрального кольца (S), свидетельствующее о нарушении регионарной систолической функции ЛЖ. О нарушении не только диастолической, но и регионарной систолической функции ЛЖ в группе больных с повышенным уровнем NT-proBNP свидетельствовало и достоверно более высокое значение регионарного индекса производительности миокарда (Tei-индекса). Нарушение ДФ ЛЖ выявлено у 84,1% больных АГ с уровнем NT-proBNP>306 фмоль/мл и у 51,4% больных с NT-proBNP<306 фмоль/мл. При этом наиболее тяжелый тип ее нарушения выявлялся у больных с повышенным уровнем NT-proBNP.

Следовательно, полученные результаты свидетельствовали о тесной взаимосвязи уровня NT-proBNP и нарушении ДФ ЛЖ, как по данным трансмитральной, так и тканевой допплерографии, что согласуется с имеющимися литературными данными [310, 151, 153].

Поскольку уровень NT-proBNP в постановке диагноза ХСН нами изначально не учитывался, мы попытались оценить диагностическую значимость уровня NT-proBNP в 306 фмоль/мл для выявления ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.

Общая диагностическая ценность уровня NT-proBNP в 306 фмоль/мл составила 65%. Положительная диагностическая ценность - 41,3%, отрицательная диагностическая ценность - 88,7%. Чувствительность - 70%, а специфичность -63%. Нами отдельно был проанализирован данный диагностический тест, в группе больных с избыточной массой тела и ожирением и у пациентов с нормальной массой тела. У пациентов с нормальной массой тела было отмечено увеличение отрицательной диагностической значимости, превысившей 90%. Полученные результаты позволяют рекомендовать определение уровня NT-proBNP в качестве теста с высокой отрицательной диагностической значимостью, что соответствует существующему положению о возможностях использования NT-proBNP в диагностическом алгоритме ХСН [10, 48, 217].

Популяционные исследования 1990-х годов показали, что уровни NT-proBNP выше у больных АГ, чем у здоровых [185, 103] и это позволяет их использовать для разделения гипертоников и нормотоников в обследуемых популяциях. Однако в более поздних исследованиях, выявлено, что уровень NT-proBNP у пациентов с АГ не поднимается выше условных границ или даже может быть несколько снижен по сравнению со здоровыми субъектами. U. Alehagen и соавторы отметили, что плазменные уровни NT-proBNP не различались в подгруппах нормотоников и гипертоников, имеющих нормальные показатели систолической и диастолической функции по данным ЭхоКГ [74]. В другом исследовании у пациентов с мягкой АГ (степень1) плазменный уровень NT-proBNP был существенно ниже (р=0,03) по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, тогда как при АГ 3 степени отмечено повышение его уровня [85]. Это позволило заключить, что имеющаяся недостаточная продукция натрийуретических пептидов при мягкой АГ, играет важное патофизиологическое значение в прогрессировании заболевания, а увеличение продукции NT-proBNP как в случае с тяжелой АГ свидетельствует о структурно-функциональной перестройке сердечно-сосудистой системы. Изучение натрийуретических пептидов показало, что циркулирующий уровень NT-proBNP повышается у больных АГ, имеющих ГЛЖ, диастолическую или систолическую дисфункцию ЛЖ по сравнению с больными АГ с нормальной структурой и

функцией сердца. Некоторые авторы указывают на статистически значимую корреляцию между степенью и типом структурных и функциональных нарушений сердечных параметров и уровнем КТ-ргоВМР [111, 185, 165, 308, 328].

С целью изучение зависимости клинико-инструментальных появлений ХСН от уровня КТ-ргоВКР весь его вариационный ряд нами был поделен на терцили (0,33 и 0,66 процентиль). Границы градаций норма, «серая» зона, повышенный уровень КТ-ргоВКР (нижний, средний и верхний терциль) соответствовали значениям КТ-ргоВКР для 33,3 и 66,6 процентиль. Нижний терциль соответствовал уровню ЭТ-ргоВКР<221 фмоль/мл, средний терциль от 221 до 348 фмоль/мл, верхний - более 348 фмоль/мл. В нижнем терциле среднее значение ЭТ-ргоВКР находилось в пределах нормальных и даже низких значений и составило 149,0 (94,0;192,0) фмоль/мл. В «серой» зоне (средний терциль) значение ЭТ-ргоВКР составило 293,0 (271,0;327,0) фмоль/мл. Повышенный уровень ЭТ-ргоВКР (верхний терциль) соответствовал его концентрации в плазме 392,0 (369,7;427,8) фмоль/мл. Оказалось, что клинические проявления ХСН (одышка, утомляемость, сердцебиение, отеки) чаще выявлялись в группе с повышенным значением уровня ЭТ-ргоВКР. Повышение уровня ЭТ-ргоВКР сопровождалось уменьшением дистанции, пройденной при проведении теста 6-минутной ходьбы, при этом достоверно более низкие значения отмечены в группе с повышенным КТ-ргоВКР. При сравнении средних значений ЭТ-ргоВКР у больных с разными ФК ХСН значимых различий не получено, что соответствует данным приведенным в литературе [43]. С увеличением уровня КТ-ргоВКР отмечалось увеличение возраста пациентов. Нормальный уровень КТ-ргоВКР чаще выявлялся у мужчин, тогда как у женщин чаще выявлялся повышенный уровень нейропептида, что так же соответствовало литературным данным [199, 330]. Увеличение плазменного уровня КТ-ргоВКР сопровождалось достоверным снижением толщины ЗС ЛЖ и ИОТС, что привело к увеличению МС в диастолу у больных АГ с уровнем №Т-ргоВМР, находящимся в среднем и верхнем терцилях, что свидетельствовало о более значимой нагрузке на стенку ЛЖ. По имеющимся литературным данным именно повышение напряжения стенки ЛЖ служит основным стимулом для

выработки NT-proBNP [146, 291]. В соответствии с законом Франка-Старлинга увеличение преднагрузки за счет повышенного миокардиального напряжения в диастолу в нормально функционирующем сердце должно было бы привести к увеличению сердечного выброса за счет увеличения сократимости миокарда и уменьшения конечно-систолического объема ЛЖ [54]. Однако у пациентов с уровнем КТ-про-Б№ находящимся в «серой» зоне и имеющих повышенный МС в диастолу отмечено некоторое увеличение конечно-систолического объема ЛЖ, что свидетельствовало о возможной скрытой систолической дисфункции миокарда. Нарушение регионарной систолической функции ЛЖ, проявляющееся снижением систолической скорости движения митрального кольца и увеличением регионарного Tei-индекса, было подтверждено данными ТДГ как у больных с повышенным уровнем NT-proBNP, так и находящимся в «серой» зоне. Все это соответствовало имеющимся литературным данным о том, что у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ несмотря на нормальные значения ФВ ЛЖ имеются «тонкие» нарушения систолической функции сердца, характеризующиеся дефицитом систолического резерва во время физической нагрузки [95, 259, 300] или Р-адренергической стимуляции [237]. Недостаток систолического резерва тесно связан со снижением общей толерантности к физической нагрузке и тяжестью симптомов СН [95, 114].

Достоверно более высокие значения ИОТС в группе больных с нормальным уровнем NT-proBNP сопровождалось более частым выявлением у них концентрического ремоделирования ЛЖ. Нормальная геометрия ЛЖ чаще выявлялась у пациентов с уровнем NT-proBNP, находившемся в «серой» зоне (средний терциль), что вероятно, было обусловлено антимитогенной активностью натрийуретических пептидов, ограничивающей пролиферативную и гипертрофическую реакцию миокарда в ответ на повышение гемодинамической нагрузки [183]. Следовательно, структурно-функциональные изменения сердца, наблюдаемые при повышении уровня NT-proBNP в пределах «серой» зоны, вероятно имели адаптивно-приспособительный характер. Дальнейшее повышение плазменной концентрации NT-proBNP сопровождалось увеличением частоты

выявления эксцентрической ГЛЖ и свидетельствовало о дезадаптации процессов ремоделирования. Повышение уровня NT-proBNP сопровождалось нарушением ДФ ЛЖ, как по данным трансмитральной так и тканевой допплерографии, и выявлялось уже у пациентов с уровнем NT-proBNP, находящимся в «серой» зоне.

Наличие ДД ЛЖ несет существенный риск развития ХСН и снижения выживаемости, даже если она протекает бессимптомно [88]. T. Goto и соавторы продемонстрировали потенциальную возможность использования NT-proBNP в выявлении асимптомной ДД ЛЖ [153]. Достаточно низкие значения NT-proBNP>22,4 пг/мл с чувствительностью 74,7% и специфичностью 60,8% идентифицировали изолированную ДД ЛЖ (по данным катетеризации сердца -tau>48 мс). Одновременное использование значения NT-proBNP>22,4 пг/мл и скорости движения митрального кольца в раннюю диастолу <7,4 м/с обладали низкой чувствительностью 44%, но высокой специфичность 86,8%. Это позволило авторам рекомендовать использование плазменного уровня NT-proBNP в комбинации со скоростью движения митрального кольца во время ранней диастолы в качестве неинвазивного критерия ДД ЛЖ. По данным C. Ceyhan и соавторов уровень NT-proBNP тесно коррелирует с давлением наполнения ЛЖ и может быть использован в выявлении асимптомной ДД ЛЖ у больных АГ [111]. NT-proBNP с уровнем 119 пг/мл имел чувствительность 87%, специфичность 100% в выявлении ДД ЛЖ у больных АГ без клинических проявлений ХСН [111].

По результатам нашего исследования нарушение диастолической и регионарной систолической функции ЛЖ у больных АГ определялись еще до появления симптомов и клинических признаков ХСН. Высокие уровни NT-proBNP (более 348 фмоль/мл) у больных АГ без симптомов и клинических признаков ХСН свидетельствовали о наличии асимптомной дисфункции ЛЖ в 13,1% случаев, а уровни NT-proBNP в пределах «серой» зоны (от 221 до 348 фмоль/мл) ассоциировались с асимптомной дисфункцией ЛЖ в 8,0% случаев. Определение уровня NT-proBNP может быть полезно в выявлении асимптомной дисфункции сердца, ее наличие позволяет рассматривать таких пациентов как группу повышенного риска развития ХСН.

При наличии клинических проявлений ХСН, ГЛЖ и ДДЛЖ у 5,1% больных определялся нормальный плазменный уровнем NT-proBNP, что в соответствии с существующими рекомендациями делало диагноз ХСН мало вероятным [10, 48, 217]. Однако наличие ДД ЛЖ и клинические проявления ХСН не позволили нам исключить диагноз ХСН. Недостаточная нейрогормональная активность у этих пациентов, возможно, была связана с наличием антигипертензивной терапии, избыточной массой тела и с генетически обусловленным исходно более низким уровнем активности натрийуретических пептидов [36]. Низкие уровни NT-proBNP у больных с наличием сердечно-сосудистой патологии в настоящее время остаются предметом дискуссии. Так описаны парадоксально низкие уровни NT-proBNP у больных с ожирением [119], большая вариабельность его плазменной концентрации у отдельных лиц даже в отсутствии лечения [120]. По данным исследования COACH (Coordinating study evaluating Outcomes of Advising and Counselling in Heart failure) больные с клиническими проявлениями ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ, имеющие уровень BNP (<100 пг/мл) не отличались по возрасту, полу, ФВ ЛЖ, сопутствующим заболеваниям, клинической характеристике и качеству жизни от больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и уровнем BNP>100 пг/мл. В процессе 36-месячного наблюдения эти пациенты не имели различий по количеству конечных точек (общая и сердечно-сосудистая смертность, сердечно-сосудистые госпитализации) [218]. Однако пациенты с низким уровнем BNP имели более высокий ИМТ (31 кг/м2 против 27 кг/м2; р <0,01) и более низкий уровень тропонина (9 пг/мл против 15 пг/мл; р=0,02), им менее часто назначались диуретики и Р-адреноблокаторы. Следовательно, пациенты с высоким ИМТ и низким уровнем натрийуретических пептидов могут иметь "скрытую" ХСН с непропорционально низким уровнем BNP или NT-proBNP не должным образом отражающих миокардиальный стресс стенок ЛЖ и в соответствии с рекомендациями [217] могут быть пропущены как потенциально имеющие ХСН [218]. Существующий порог концентрации BNP для исключения ХСН, равный 100 пг/мл, обладает низкой диагностической чувствительностью [50]. Хотя уровни BNP имеют мощное прогностическое значение, диагностическое

значение этого биомаркера остается менее ясным [218]. Вопрос низких значений BNP у больных с ХСН требует дальнейшего изучения и переосмысления. Необходимо отметить, что в соответствии с рекомендациями ESC от 2016 г. [262] в качестве пороговых определены более низкие значения, составившие для BNP>35 пг/мл, а для NT-proBNP>125 пг/мл.

В ходе проведенного нами исследования на фоне лечения отмечено снижение уровня NT-proBNP у всех больных не зависимо от наличия клинических проявлений ХСН. Однако степень их снижения была различной. Так у больных АГ с нормальной ДФ ЛЖ исходно несколько повышенные уровни NT-proBNP достигли нормальных значений уже через 6 месяцев лечения не зависимо от достижения целевых уровней АД. В группе больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ в течение первых 6 месяцев лечения среднее значение плазменной концентрации NT-proBNP, несмотря на достоверное снижение, оставалось в пределах «серой зоны», достигнув нормальных значений лишь через 18 месяцев лечения. В группе больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ средний уровень NT-proBNP исходно был повышен и через 6 месяцев лечения практически не изменился, а длительная 18-месячная антигипертензивная терапия привела к снижению его значений лишь до уровня «серой» зоны, что свидетельствовало о сохраняющейся структурно-функциональной перестройке сердца и наличии повышенного миокардиального стресса стенок. На фоне проводимой терапии в группе больных АГ с нормальной ДФЛЖ отмечено достоверное снижение ИММЛЖ, в группе больных с асимптомной ДД ЛЖ этот показатель практически не изменился. У больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, достигших целого уровня АД, отмечена тенденция к уменьшению ИММЛЖ, а у пациентов с ХСН, не достигших целевых значений АД, имела место обратная тенденция. Увеличение ИММЛЖ сопровождалось ухудшением регионарной ДФ ЛЖ (снижением е' и увеличением Е/е). Достоверное снижение толщины исходно гипертрофированной свободной стенки ПЖ отмечено только в группе больных ХСН с достижением целевого уровня АД. Отсутствие адекватного контроля АД у больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ и больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ сопровождалось ухудшением регионарных показателей ДФ

ПЖ (снижение е ) и признаками повышения давления его наполнения (увеличением Е/е), свидетельствующим о прогрессировании заболевания. Следовательно, одной из причин развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ может являться наличие и прогрессирование гипертрофии левых и правых отделов сердца, не коррегирующей медикаментозной терапией, что приводит к возникновению или усугублению имеющейся ДД. Это значит, что профилактика ХСН может быть эффективной только при фармакологическом обеспечении обратного развития гипертрофии миокарда. Необходимо отметить, что проводимая нами многокомпонентная антигипертензивная терапия ингибиторами АПФ, тиазидными диуретиками и Р-адреноблокаторами не оказала значимого влияния на долгосрочный прогноз больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, но способствовала регрессу клинических проявлений ХСН, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению ММЛЖ и достоверному снижению уровня КТ-ргоВКР, что вполне согласуется с имеющимися литературными данными [118, 140, 261]. Профилактическое влияние на факторы риска ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ является эффективным, однако специфическое лечение данной патологии в настоящее время отсутствует [280]. По имеющимся данным те классы препаратов, которые улучшали течение и прогноз ХСН со сниженной ФВ, у больных ХСН с сохраненной ФВ оказались недостаточно эффективны [73, 140, 215, 336].

По полученным нами данным снижение систолической скорости движения митрального кольца у больных АГ выявлялось еще до появления клинических симптомов ХСН. Снижение данного показателя менее 9 см/с увеличивало вероятность развития неблагоприятного сердечно-сосудистого события в 3 раза (0Ш=3,04±0,39; 95%ДИ [1,416-6,526]; р=0,0051). При индивидуальном анализе отмечено, что у 5,1% больных исходно, имевших нормальную ФВ ЛЖ и S<9 см/с в процессе 10-летнего наблюдения по данным медицинской документации отмечено снижение ФВ ЛЖ <55%. На фоне лечения независимо от достижения целевого уровня АД в группе больных с асимптомной ДДЛЖ и больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ отмечено снижение Б, свидетельствующее о нарушении регионарной систолической функции ЛЖ. Терапия ингибиторами АПФ, тиазидными

диуретиками и Р-адреноблокаторами независимо от ее эффективности (достижение целевого уровня АД) не оказала значимого влияния на регионарную систолическую скорость движения миокарда ЛЖ у всех больных с наличием ДД ЛЖ, что требует поиска других препаратов или методов немедикаментозного лечения, способных оказать влияние на это патогенетическое звено. Учитывая отрицательные результаты нескольких проведенных крупных исследований с участием больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, изучение направленной специфической терапии становится особенно важным [283]. Доминирующим признаком ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ является ДДЛЖ, ее развитие может быть связано с изменениями экстрацеллюлярного матрикса, повышением жесткости миоцитов, микроваскулярными и метаболическими нарушениями [16, 71, 283]. В связи с этим происходит смещение терапевтических акцентов на эндотелиальную дисфункцию и провосполительные реакции, ведущие к снижению биодоступного оксида азота.

Достаточно перспективными в снижении диастолической жесткости выглядят препараты, влияющие на циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). В настоящее время разработаны стимуляторы цГМФ, в частности, riociguat, с которым продолжаются клинические исследования [269]. Имеющиеся результаты исследований с использованием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 противоречивы и возможности их применения у больных ХСН с сохраненной ФВ до конца не изучены [89, 155, 266]. Поиск новых терапевтических мишеней диктует необходимость дальнейшего детального изучение механизмов развития и прогрессирования сердечной дисфункции у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ [283].

Проведенное исследование подтверждает наличие тесной патогенетической взаимосвязи между АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Использование методики тканевой допплерографии позволило получить новые данные о состоянии регионарной систолической функции ЛЖ у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Выявлено, что нарушение регионарной систолической функции ЛЖ формируется параллельно с его ДД еще до развития клинических проявлений ХСН. В результате проведенного анализа определены факторы, ассоциированные с формированием ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ. К ним относятся женский пол, возраст старше 55 лет, длительность АГ, наличие и прогрессирование гипертрофии левого и правого желудочка, ДД ЛЖ, регионарная систолическая дисфункцией ЛЖ, повышение давления в ЛА. В ходе работы продемонстрирована взаимосвязь плазменного уровня КТ-ргоВКР с клинико-функциональным состоянием больных и структурно-функциональным изменением сердца при АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, возможность данного биомаркера в выявлении ХСН и асимптомной дисфункции ЛЖ у больных АГ, его роль в оценке прогноза и эффективности лечения. Сравнительный анализ 18-месячной медикаментозной терапии в зависимости от достижения целевого уровня АД определил ее влияние на структурно-функциональное состояние сердца и клинико-лабораторные показатели у больных АГ с нормальной ДФ ЛЖ, асимптомной ДД ЛЖ и больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Показано, что медикаментозная терапия ингибиторами АПФ, тиазидными диуретиками и Р-адреноблокаторами с достижением целевого уровня АД способствует регрессу клинической симптоматики СН, повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению ММЛЖ и плазменного уровня ЭТ-ргоВКР, замедлению прогрессирования ДД ЛЖ, но не влияет на регионарную систолическую функцию ЛЖ. Это делает

необходимым дальнейший поиск новых лекарственных препаратов и/или методов немедикаментозной терапии способных оказать влияние на регионарную систолическую функцию ЛЖ. Отсутствие адекватного контроля АД у больных АГ с ДД ЛЖ независимо от наличия клинических проявлений ХСН ведет к прогрессированию заболевания и сопровождается ухудшением регионарных показателей ДФПЖ, а также признаками повышения давления его наполнения. Анализ сердечно-сосудистых событий у больных АГ в процессе 10-летнего наблюдения позволил выявить предикторы неблагоприятного прогноза, в том числе развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. По данным однофакторного анализа предикторами неблагоприятного прогноза явились возраст, мужской пол, степень АГ, суточный профиль АД («non-dipper»), повышение плазменного уровня NT-proBNP и ФК ХСН по NYHA, наличие гипертрофии и ДД ЛЖ по данным ЭхоКГ, снижение средней систолической скорости движения митрального кольца менее 9 см/с. Данные многофакторного регрессионного анализа показали, что независимыми факторами влияющими на кумулятивную частоту клинических исходов у больных АГ явились возраст, мужской пол, наличие ГЛЖ по данным ЭхоКГ, уровень NT-proBNP, функциональное состояние больного по результатам теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки ПЖ, индексированный объем левого и правого предсердий, соотношение Е/е' для ЛЖ. Выявление асимптомной дисфункции сердца и предикторов неблагоприятного прогноза у больных АГ, позволит определить группы повышенного риска, требующие дополнительного врачебного контроля, скорректировать модифицируемые ФР, своевременно начать лекарственную терапию, оценить эффективность ее воздействия на уровень АД и органопротекцию, замедлить наступление клинически явной ХСН.

1. У больных артериальной гипертензией симптомы и клинические признаки ХСН выявлены у 43,9%. Наиболее частыми клиническими проявлениями ХСН у них явились: общая слабость и утомляемость (98,7%), одышка (88,6%), учащенное сердцебиение (57,0%), отеки нижних конечностей (39,2%).

2. У 26,7% больных артериальной гипертензией с клиническими проявлениями ХСН диагноз сердечной недостаточности был подтвержден по эхокардиографическим данным и уровню КТ-ргоВКР и соответствовал 1-111 функциональному классу по КУНА.

3. Формирование ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных артериальной гипертензией ассоциировалось с женским полом, возрастом старше 55 лет, длительностью артериальной гипертензии, развитием и прогрессированием гипертрофии, диастолической и регионарной систолической дисфункции левого желудочка, увеличением толщины свободной стенки правого желудочка и достоверно более высоким средним давлением в легочной артерии.

4. Плазменный уровень КТ-ргоВКР у больных артериальной гипертензией и ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка достоверно связан с возрастом и толерантностью к физической нагрузке.

5. Повышение уровня КТ-ргоВКР сопровождалось достоверным снижением индекса относительной толщины стенок левого желудочка, регионарной ранней диастолической и систолической скорости движения митрального кольца, увеличением толщины свободной стенки правого желудочка и соотношения Е/е'.

6. Нарушение диастолической и регионарной систолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензии определялось еще до появления симптомов и клинических признаков ХСН. Высокие уровни КТ-ргоВКР (более 348 фмоль/мл) у больных артериальной гипертензией без симптомов и клинических признаков ХСН свидетельствовали о наличии

асимптомной дисфункции левого желудочка в 13,1% случаев, уровни N1-proBNP в пределах «серой» зоны (от 221 до 348 фмоль/мл) ассоциировались с асимптомной дисфункцией левого желудочка в 8,0% случаев.

7. Диагностическая ценность теста на NT-proBNP с уровнем более 306 фмоль/мл в выявлении ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных артериальной гипертензией составила 65%, чувствительность - 70%, специфичность - 63%. Диагностическая значимость положительного результата - 41,3%, диагностическая значимость отрицательного результата - 88,7%.

8. Длительная комбинированная двух- и трехкомпонентная антигипертензивная терапия с достижением целевого уровня артериального давления приводит к улучшению клинического состояния, способствует регрессу симптомов ХСН, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному снижению уровня NT-proBNP с достижением его нормативных значений.

9. По данным многофакторного регрессионного анализа независимыми факторами, влияющими на кумулятивную частоту неблагоприятных клинических исходов у больных артериальной гипертензией, явились возраст, мужской пол, наличие гипертрофии левого желудочка, уровень NT-proBNP, результаты теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки правого желудочка, индексированный объем левого и правого предсердий, соотношение Е/е' для левого желудочка.

1. Оценка уровня КТ-ргоВКР у больных артериальной гипертензией должна быть комплексной, с учетом клинической картины, факторов риска, возраста, пола, длительности заболевания, структурно-функциональных изменений сердца и наличия антигипертензивной терапии.

2. Плазменный уровень КТ-ргоВКР менее 306 фмоль/мл у больных артериальной гипертензией может быть использован для исключения диагноза ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка с вероятностью 88,7%, чувствительностью - 70% и специфичностью - 63%.

3. Для выявления асимптомной дисфункции миокарда у больных артериальной гипертензией целесообразно проведение эхокардиографии с оценкой его регионарной диастолической и систолической функции. Снижение средней регионарной систолической скорости движения митрального кольца менее 9 см/с, наряду с наличием диастолической дисфункции левого желудочка, должно рассматриваться как предиктор неблагоприятного прогноза, в том числе развития ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.

4. Динамика уровня КТ-ргоВКР, индекса массы миокарда левого желудочка, регионарных показателей диастолической функции левого и правого желудочков с неинвазивной оценкой давления наполнения (Е/е') левого желудочка могут быть рекомендованы в качестве дополнительных критериев эффективности антигипертензивной терапии.

5. Наряду с признанными факторами риска (возраст, мужской пол, наличие гипертрофиии левого желудочка), увеличение уровня КТ-ршВКР, снижение пройденной дистанции при проведении теста 6-минутной ходьбы, увеличение толщины свободной стенки правого желудочка, индексированного объема левого и правого предсердий и соотношения Е/е' для левого желудочка должны рассматриваться как предикторы неблагоприятного прогноза и использованы в качестве дополнительных критериев стратификации риска.

Несмотря на социально-экономическую значимость проблемы, лечение ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, снижающее сердечно-сосудистую смертность, до настоящего времени остается не разработанным и проводится по принципу коррекции факторов, способствующих ее прогрессированию. Проведенное исследование свидетельствует о значимости раннего выявления асимптомного поражения сердца у больных АГ с целью своевременного лечения и профилактики ХСН. Окончательно не ясным остается вопрос патофизиологии данного состояния. Важным звеном в формировании дисфункции сердца и развитии ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ может являться нарушение регионарной систолической функции ЛЖ. Лечение с использованием ингибиторов АПФ, тиазидных диуретиков и Р-адреноблокаторов не оказало значимо влияния на сниженную регионарную систолическую функцию в связи с чем целесообразен поиск других групп препаратов и/или немедикаментозных методов лечения, способных повлиять на данное патогенетическое звено. Несмотря на то, что прогностическое значение NT-proBNP не вызывает сомнения, его диагностическое значение остается менее ясным. Целесообразно изучение вопроса низких значений ЭТ-ршВ№ у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, особенно у лиц с избыточной массой тела.

1. Агеев, Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства / Ф.Т. Агеев // Журнал Сердечная недостаточность. - 2010. - Т.11. - №1 (57). -С. 69—76.

2. Агеев, Ф.Т. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция ЛЖ. / Ф.Т. Агеев // Журнал Сердечная недостаточность. - 2009. - Т.10. -№5 (55). - С. 271-281.

3. Агеев, Ф.Т. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) / Ф.Т. Агеев, М.О. Даниелян, В.Ю. Мареев [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. - 2004.

- Т.5. - №1 (23). - С. 4-7.

4. Агеев, Ф.Т. Давление наполнения ЛЖ: механизмы развития и ультразвуковая оценка / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников // Журнал Сердечная недостаточность.

- 2012. - Т. 13. - №5 (73). - С. 287-309.

5. Алехин, М.Н. Миокардиальный индекс общей дисфункции сердца (Tei-индекс), возможности и ограничения / М.Н. Алехин, Б.Я. Барт, В.Н. Ларина, Ю.В. Барт // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2007. - №1. -С.119-125.

6. Арутюнов, Г.П. Терапия ХСН. Всегда ли детерминирован выбор первого препарата? / Г.П. Арутюнов // Русский медицинский журнал. - 2006. - №2. -С. 137-142.

7. Атрощенко, Е.С. Пациент с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка / Е.С. Атрощенко // Журнал Сердечная недостаточность. - 2007. - Т.8. - №6 (44). - С.297-300.

8. Барбараш, О.Л. Комбинация сартана и антагониста кальция - новые горизонты в лечении артериальной гипертензии / О.Л. Барбараш, Т.Н. Зверева // Consilium medicum. - 2014. - №16 (5). - С.5-10.

9. Барт, Б.Я. Теьиндекс как один из интегральных показателей функционального состояния левого желудочка при хронической сердечной недостаточности. / Б.Я. Барт, М.Н. Алехин, В.Н. Ларина, Ю.В. Барт // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - №4 (4): - 32.

10.Беленков, Ю.Н. Этиологические причины формирования ХСН в Европейской части Российской Федерации (госпитальный этап) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. - 2011. - Т.12. - №6 (68). - С. 333-338.

11.Бойцов, С.А. Структура-факторов сердечно-сосудистого риска и качество мер их профилактики в первичном звене здравоохранения в России и Европейских странах (по результатам исследования ЕЦМКА) / С.А. Бойцов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - №1. - С. 11-16.

12.Бойцов, С.А. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ-РФ / С.А. Бойцов, Ю.А. Баланова, С.А. Шальнова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - №4. - С. 4-14.

13.Бокерия, Л.А. Функциональная диагностика в кардиологии / Л.А Бокерия, Е.З. Голухова, А.В. Иваницкий. - М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2005. - 427 с.

14.Борисов, С.Н. Исследование К-терминального пептидного фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диагностике ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка / С.Н. Борисов, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков // Журнал сердечная недостаточность. - 2011. - Т.12. - №6 (68). - С. 344-349.

15.Васюк, Ю.А. Мозговой натрийуретический пептид и ХСН у больных АГ / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, С.В. Иванова [и др.] // Журнал сердечная недостаточность. - 2007. - Т.8. - №3 (41). - С. 42-143.

16.Васюк, Ю.А. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике / Ю.А. Васюк, С.В.

Иванова, Е.Л. Школьник [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - № 2. - С:4-19.

17.Васюк, Ю.А. Возможность использования индекса производительности миокарда (Теьиндекса) в оценке эффективности лечения артериальной гипертензии / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, С.В. Иванова [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. - 2012. - Т. 13. - №3 (71). - С. 162-166.

18.Васюк, Ю.А. Тканевая допплерография в ранней диагностике функциональных нарушений миокарда при артериальной гипертензии / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, С.В. Иванова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2008. №1. С. 39-43.

19.Васюк, Ю.А. Структурно-функциональные изменения правого желудочка при артериальной гипертензии - причина или следствие хронической сердечной недостаточности? / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, С.В. Иванова [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. - 2005. - Т.6. - №3 (31). - С. 117119.

20.Васюк, Ю.А. Взаимосвязь структурно-функционального состояния сердца и уровня мозгового натрийуретического пептида у больных артериальной гипертензией / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, С.В. Иванова [и др.] /// Кардиология. - 2012. - Т.52. - №6. - С. 19-23.

21.Васюк, Ю.А. Место эхокардиографии в кардиологии неотложных состояний на догоспитальном этапе / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, П.В Крикунов., С.В. Иванова, Е.Н. Ющук [и др.] // Медицина критических состояний. - 2005. - № 4. - С. 17-23.

22. Васюк, Ю.А. Клиническая интерпретация основных методов функциональной диагностики при ИБС и артериальной гипертензии / Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, П.В. Крикупов, Е.Н. Ющук, С.В. Иванова [и др.]. -М.: Анахарсис, 2007. - 116 с.

23.Васюк, Ю.А. Руководство по функциональной диагностике в кардиологии. Современные методы и клиническая интерпретация / Ю.А. Васюк, А.Б.

Хадзегова, Е.Н. Ющук, Е.Л. Школьник, П.В. Крикунов, С.В. Иванова [и др.] - М.: Практическая медицина. 2012. - 164 с.

24.Вебер, В.Р. Диастолическая дисфункция левого и правого желудочков у больных артериальной гипертонией и возможности ее коррекции / В.Р. Вебер., М.П. Рубанова, С.В. Жмайлова, М.Н. Копина // Журнал Сердечная недостаточность. - 2005. - Т.6., - №3 (31). - С. 107-113.

25.Глезер, М.Г. Электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка у женщин с артериальной гипертензией. Результаты исследования АФИНА / М.Г. Глезер, Р.Т. Сайгитов, Н.Л. Проурзина // Проблемы женского здоровья. - 2010. - №5 (1). - С. 5-15.

26.Гончарова, Л.Н. Предикторы развития ХСН у больных артериальной гипертонией среди коренного населения Республики Мордовия / Л.Н. Гончарова, Д.В. Бирлюкова, О.Н. Кузовенкова [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. - 2009. - Т.10. - №10 (1). - С. 26-27.

27.Горбунов, В.М. Суточное мониторирование артериального давления: современные аспекты / В.М. Горбунов. - М.: Логосфера, 2015. - 204 с.

28.Горбунов, В.М. Как диагностировать скрытую артериальную гипертонию? / В.М. Горбунов, М.И. Смирнов. - Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2012. -64 с.

29.Димов, А.С. Врачебное диагностическое мышление: дефекты и пути оптимизации / А.С. Димов, В.И. Витер, Н.И. Неволин. - Ижевск-Екатеринбург, 2004. - С 100-108.

30.Драпкина, О.М. Ожирение как фактор риска хронических неинфекционных заболеваний / О.М. Драпкина, С.О. Елиашевич, Р.Н. Шепель // Российский кардиологический журнал. - 2016. - №6. - С:73-79.

31.Драпкина, О.М., Взаимосвязь метаболического синдрома, асептического воспаления и дисфункции эндотелия / О.М. Драпкина, С.О. Чапаркина // Российские медицинские вести. - 2007. - №3. - С. 67-76.

32.Елисеев, О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний / О.М. Елисеев // Тер. архив. - 2003. - №9. - С.40-45.

33.Жаринов, О.И. Состояние правого желудочка и взаимодействие между желудочками у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.И. Жаринов, С. Салам, Р.Р. Комаровский // Кардиология. - 2000. -№11. - С. 4549.

34.Иванова, С.В. Динамика структурно-функционального состояния сердца у больных артериальной гипертензией на фоне лечения периндоприлом / С.В. Иванова, Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова [и др.] // Лечебное дело. - 2014. - №2. - С. 42-48.

35. Иванова, С.В. Прогностическое значение ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией / С.В. Иванова, Ю.А. Васюк, Е.Л. Школьник [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2016. - №12 (140). - С 39-44.

36.Иванова, С.В. Мозговой натрийуретический пептид как биохимический маркер структурно-функциональных нарушений сердца у больных артериальной гипертензией / С.В. Иванова, Ю.А. Васюк, Е.Ю. Шупенина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2015. - №12. - С. 56-62.

37.Иванова, С.В. Семейство натрийуретических пептидов. Возможности применения в поликлинической практике / С.В. Иванова, Е.А. Нестерова // Медицинский совет. - 2014. - №2. - С. 77-81.

38.Кардиология: национальное руководство / под ред. Е.В. Шляхто. - 2-е издание переработанное и дополненное. - Москва: Геотар-Медиа, 2015. - 800 с.

39.Кобалава, Ж. Д., Котовская Ю.В., Виллевальде С.В. Желудочково-артериальное взаимодействие: влияние артериальной гипертонии и роль в патогенезе сердечной недостаточности со сниженной и сохраненной фракцией выброса / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19. - №5. - С.405-418.

40. Комитет экспертов Российского кардиологического общества, Научного общества нефрологов России, Российской ассоциации эндокринологов, Российского медицинского общества по артериальной гипертонии.

Национального общества по изучению атеросклероза, Российского медицинского общества терапевтов. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции // Российский кардиологический журнал. -2014. - №8 (112). - С 7-37.

41.Кузнецова, Т.Ю. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с артериальной гипертензией и полиморфизмы Glu298Asp гена эндотелиальной КО-синтетазы и С242Тр22рИох гена КАОРИ-оксидазы / Т.Ю. Кузнецова, И.П. Дуданов, Д.В. Гаврилов [и др.] // Журнал Сердечная недостаточность. - 2007. - Т.8. - №6 (44). - С. 274-278.

42. Ларина, В.Н. Индекс производительности миокарда левого желудочка сердца: возможности применения для оценки прогноза у больных пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью / В.Н. Ларина, Б.Я. Барт, Е.Н. Дергунова, М.Н. Алехин // Журнал Сердечная недостаточность. -2014. - Т.15. -№6 (87). - С. 339- 346.

43.Либис, Р.А. Особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензии / Р.А. Либис, А.Г. Душина, Е.А. Олейник // Артериальная гипертензия. - 2013. - №6 (19). - С. 513-519.

44.Мареев, В. Ю. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2010. - Т.11. -№1(57). - С. 3-62.

45.Мареев, В. Ю. Влияние ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину-11 на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с относительно сохранной систолической функцией левого желудочка: результаты исследования «Периндоприл, ИРбесартан и АмлодипиН у болЬных с ХСН и сохраненной систолической функцией левого желудочка (ПИРАНЬя) / В.Ю. Мареев, А.Г. Овчинников, Ф Т. Агеев, Ю.Н. Беленков // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2005. -Т.6. - №1 (29). - С. 4-14.

46.Мареев, В.Ю. Сравнительная характеристика больных ХСН в зависимости от величины фракции выброса по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН: снова о проблеме ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ / В.Ю. Мареев, Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. // Журнал Сердечная недостаточность. - 2006. -Т.7. - №4 (38). - С. 164-171.

47.Национальные рекомендации «Кардиоваскулярная профилактика» Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». -2011. -№10 (6). - 64 с.

48. Национальными рекомендациями ОСНН, РКО РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2013. - Т.14. - №7 (81). - С. 379-472.

49.Никифоров, В.С. Возможности тканевой допплерографии в диагностике дисфункции правых отделов сердца у больных гипертонической болезнью / В.С. Никифоров, А.Р. Тютин, М.А. Палагутин // Журнал Сердце. - 2011. -Т. 10. - №1 (57). - С. 3-5.

50.Никонова, Е.С. Мозговой натрийуретический пептид у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при сниженной и сохраненной фракции выброса / Е.С. Никонова, Т.Е. Суслова, В.В. Рябов, В.С. Шурупов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 8. - С. 21-23.

51. Овчинников, А.Г., Состояние коллагена у пациентов с сердечной недостаточностью и нормальной фракцией выброса в зависимости от типа наполнения левого желудочка и соотношения Е/е' / А.Г. Овчинников, О.Н. Свирида, А.Г. Азизова, Ф.Т. Агеев // Журнал Сердечная недостаточность. -2011. - Т. 12. - №3 (65). - С. 127-135.

52.Оганов, Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. / Р.Г. Оганов, Т.Н. Тимофеева, И.Е. Колтунов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. №10 (1). - С. 9-13.

53.Ощепкова, Е.В. Первые результаты Российского регистра хронической сердечной недостаточности / Е.В. Ощепкова, Н.В. Лазарева, Д.Ф. Салтыкова, С.Н. Терещенко // Кардиология. - 2015. - Т.55. - №5. - С. 22-27.

54.Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы. / Под редакцией Л. Лилли; Перевод с англ.- М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 598 с.

55.Подзолков, В.И. Эссенциальная артериальная гипертензия у женщин или женская артериальная гипертензия? / В.И. Подзолков, А.Е. Брагина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - №1. - С. 79-84.

56.Полупанов, А.Г. Взаимосвязь сердечного ритма с профилем артериального давления у больных эссенциальной гипертензией / А.Г. Полупанов, Н.Б. Ческидова, Т.А. Романова, А.С. Джумагулова // Артериальная гипертензия. -2014. - Т.20. - №2. - С. 113-119.