Сравнительная оценка влияния ритуксимаба и инфликсимаба на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости и клиническую симптоматику у больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Безгин, Артем Вячеславович

• Безгин, Артем Вячеславович
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Безгин, Артем Вячеславович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО

АРТРИТА.

ГЛАВА 2. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНФЛИКСИМАБА

ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ.

ГЛАВА 3. ПРИМЕНЕНИЕ АНТИ В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ

РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ.

РАЗДЕЛ И. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 5. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ.

ГЛАВА 6. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ 4х МЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЛИКСИМАБОМ.

ГЛАВА 7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЛИЯНИЯ ИНФЛИКСИМАБА НА ПАРАМЕТРЫ ИММУННОГО СТАТУСА В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ ПОСЛЕ 4х МЕСЯЦЕВ ТЕРАПИИ.

ГЛАВА 8. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

НА ФОНЕ 4х МЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ.

ГЛАВА 9. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ ПОСЛЕ 4х МЕСЯЦЕВ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ.

ГЛАВА 10. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

НА ФОНЕ 12™ МЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЛИКСИМАБОМ.

ГЛАВА 11. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПОСЛЕ 12™ МЕСЯЦЕВ ЛЕЧЕНИЯ

ИНФЛИКСИМАБОМ.

ГЛАВА 12. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

НА ФОНЕ 12™ МЕСЯЧНОЙ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ.

ГЛАВА 13. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ ПОСЛЕ 12™ МЕСЯЦЕВ ТЕРАПИИ РИТУКСИМАБОМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка влияния ритуксимаба и инфликсимаба на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости и клиническую симптоматику у больных ревматоидным артритом»

Актуальность исследования

Ревматоидный артрит (РА) - самое распространенное хроническое воспалительное заболевание суставов, частота которого в популяции достигает 1,4% [8]. Заболевание характеризуется упорным прогрессирующим течением, сложными патогенетическими механизмами, разнообразием клинико-иммунологических форм. В отсутствие адекватного лечения инвалидизация пациентов может наступить в первые годы заболевания. Так, в течении первых 3* лет болезни трудоспособность утрачивают примерно 35% больных, а через 5 лет - более половины [23, 194, 196]. У больных РА наблюдается уменьшение продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией на 3-7 лет [24, 35]. При этом прогноз и показатели смертности при РА полностью сопоставимы с таковыми при тяжелых формах ИБС, сахарном диабете, лимфогранулематозе [29, 116, 152]. РА - болезнь с неизвестной этиологией и черезвычайно сложным многокомпонентным патогенезом [21]. Ведущее значение иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений [15, 144, 174]. В тоже время несмотря на обилие доказательств иммунных и аутоиммунных механизмов развития РА, пока не существует цельной концепции его патогенеза [39]. РА является неуклонно прогрессирующим заболеванием, контролировать течение которого чрезвычайно сложно. Ведущая роль в лечении РА принадлежит базисным противовоспалительным препаратам (БПВП), отличающимся медленным развитием терапевтического эффекта в следствии опосредованного влияния на патогенетические механизмы болезни, при этом оказывающим существенное действие на течение и прогрессирование ревматоидного артрита [48]. Однако многолетний период применения данной группы препаратов при РА, многочисленные исследования свидетельствуют о недостаточной терапевтической активности синтетических базисных противовоспалительных средств для осуществления контроля за прогрессированием заболевания. Надо отметить, что более половины больных ревматоидным артритом являются резистентными к стандартной терапии базисными противовоспалительными препаратами [8, 44]. В последние годы взгляд на РА, как неизлечимое заболевание пересматривается, это во многом связано с разработкой новой группы препаратов, объединенных общим названием «генно-инженерные биологические препараты» (ГИБП). Создание генно-инженерных биологических препаратов непосредственно связано с представлением о ключевых механизмах патогенеза РА, на которые они оказывают селективное блокирующее или моделирующее действие, при минимальной интервенции с нормальными механизмами иммунного ответа [16, 19]. Установление существенной патогенетической роли определенных субпопуляций иммунокомпетентных клеток и цитокинов в развитии РА положило начало их использованию в качестве «мишеней» для активной противоревматической терапии. Основным преимуществом данного подхода по сравнению со стандартной базисной противовоспалительной терапией является максимальная избирательность действия на иммунную систему, позволяющая устранить необходимое звено в патогенетической цепи, существенно не влияя при этом на клетки других органов и систем. Главными инструментами такой терапии оказались специфические антитела к конкретным клеткам, цитокинам и их рецепторам [124]. С внедрением генно-инженерных биологических препаратов в клиническую практику стало возможным не только купирование симптомов заболевания, но и торможение эрозивного процесса в суставах, нормализация функционального статуса и качества жизни пациента, потенциальное увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня [3, 41]. В настоящее время активно разрабатывается несколько направлений биологической терапии ревматических болезней, в том числе и РА - создание ингибиторов цитокинов, принимающих участие в патогенезе РА, или рекомбинантных препаратов: антитела к ФНО-а (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), ИЛ

1, ИЛ-6 (тоцилизумаб), ИЛ-10 и т.д.; - создание моноклональных антител (МАТ) к различным рецепторам Т-лимфоцитов (абатацепт): CD3; CD4; CD5; CD52 и др.; - создание моноклональных антител к рецепторам (CD20) В-лимфоцитов (ритуксимаб, окрелизумаб). Одним из первых внедренных в клиническую практику препаратов этой группы, разрешенных к применению Фармакологическим комитетом США, России и многих других стран, является инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО-а - ведущему медиатору воспаления.

Известно, что инфликсимаб, уже более 10 лет применяется в лечении РА и других ревматологических заболеваний, при этом имеющиеся данные по оценке противовоспалительной эффективности препарата при РА неоднозначны. В ряде исследований показана высокая терапевтическая активность инфликсимаба при РА [39]. Наряду с этим имеются сведения, что примерно 40% больных РА недостаточно реагируют на лечение ингибиторами ФНО-а [202]. Гетерогенность патогенетических механизмов заболевания обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на изучение предикторов эффективности лечения инфликсимабом с целью персонализации терапии, что будет способствовать ее оптимизации [194]. Другим направлением генно-инженерной биологической терапии явилась разработка генно-инженерных биологических препаратов с механизмом действия, заключающимся во влиянии на В-клеточное звено иммунопатологического процесса при РА [13]. Важное значение В-лимфоцитов в развитии РА связано с синтезом ревматоидного фактора и спектра других аутоантител, включает участие в презентировании антигенов клеткам, регуляции синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.), играющих ведущую роль в патогенезе РА [72, 10]. Все это позволило рассматривать В-клетки в качестве перспективных терапевтических «мишеней» при РА и обосновало перспективность использования препарата ритуксимаб, представляющего собой - химерные моноклональные антитела к CD20 молекуле В клеток, в качестве базисного средства лечения РА. В 2006 г. ритуксимаб был зарегистрирован в США, странах Европейского Союза и Российской Федерации в качестве средства, предназначенного для терапии РА. Эффективность и безопасность ритуксимаба в лечении РА была доказана в нескольких международных мультицентровых исследованиях [77, 215]. Несмотря на тот факт, что ГИБП уже не первый год применяются в лечении РА, до настоящего времени не определены дифференцированные подходы к назначению препаратов, инфликсимаб по-прежнему позиционируется в качестве препарата первого ряда в лечении РА. Данные положения определяют необходимость проведения дальнейших исследований по изучению противовоспалительной активности генно-инженерных биологических препаратов у больных с различными клинико-иммунологическими формами РА с целью оптимизации результатов терапии, разработки персонифицированных подходов к назначению ритуксимаба и инфликсимаба при РА, что направлено на достижение стратегической цели терапии РА - развития ремиссии, а не только симптоматического улучшения состояния [11]. Поскольку многообразие клинико-иммунологических форм РА, рассматривается как одна из основных причин различного ответа на лечение генно-инженерными биологическими препаратами, это обосновывает актуальность и научно-практическую значимость дальнейших исследований механизмов развития и прогрессирования заболевания, направлено на увеличение эффективности терапии.

Известно, что для изучения патогенеза РА наиболее информативно исследование цитокинового профиля синовиальной ткани, однако в клинической практике ее образцы получают в основном на поздних стадиях заболевания [31, 218]. Надо отметить, что в большинстве выполненных к настоящему времени исследований для оценки патогенетических изменений, происходящих на разных стадиях РА, определение содержания цитокинов проводилось в сыворотке крови и периферической крови [63]. Однако истинное влияние цитокинов на течение воспалительных и иммунных процессов в основном зависит от прямого взаимодействия с рецепторами на поверхности синовиальных клеток, а не от содержания в крови. Следует отметить, что синовиальная жидкость является одним из основных органоспецифических компонентов сустава и в значительной степени определяет его морфофункциональное состояние. Синовиальная жидкость полностью отражает процессы, происходящие в хряще и синовиальной оболочке, очень быстро реагирует на малейшие нарушения в суставах изменением своих характеристик. Поэтому изучение синовиальной жидкости позволяет определить сущность происходящих в суставе процессов [97, 200]. Данные положения определяют актуальность и научно-практическую значимость исследований показателей иммунного статуса в синовиальной жидкости при различных стадиях и клинико-иммунологических формах РА, также проведение сравнительной оценки их динамики под влиянием терапии инфликсимабом и ритуксимабом, что позволит детализировать механизмы развития заболевания и непосредственно связано с решением проблемы оптимизации терапии, разработки персонифицированных подходов к назначению генно-инженерных биологических препаратов при РА с целью достижения ремиссии заболевания. Все вышеизложенное обосновало цель и задачи исследования.

Цель исследования: изучение показателей иммунного статуса в синовиальной жидкости у больных с различными клинико-иммунологическими формами и стадиями РА, их динамики на фоне терапии инфликсимабом и ритуксимабом.

Задачи исследования

1. Изучить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8) в синовиальной жидкости больных с различными клинико-иммунологическими формами ревматоидного артрита.

2. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8) в синовиальной жидкости при различных стадиях ревматоидного артрита.

3. Провести сравнительную оценку содержания ростовых факторов: васкулоэндотелиального фактора роста - А (ВЭФР-А), фактора роста фибробластов (ФРФ), в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом в зависимости от серопозитивности по ^М ревматоидного фактора.

4. Сравнить содержание ростовых факторов в синовиальной жидкости у больных с различной длительностью ревматоидного артрита.

5. Исследовать уровень трансмембранных молекул: рецептора активации ядерного фактора Карра (ЯАЫКЬ) и остеопротегерина (ОРв), в синовиальной жидкости у больных в зависимости от клинико-иммунологических форм заболевания.

6. Охарактеризовать соотношение трансмембранных молекул КАМСЬ/ОРО в синовиальной жидкости у больных при различных стадиях ревматоидного артрита.

7. Провести сравнение эффективности влияния инфликсимаба на маркеры иммунного воспаления в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни у больных в зависимости от клинико-иммунологических вариантов и длительности ревматоидного артрита.

8. Оценить активность корригирующего действия инфликсимаба и ритуксимаба на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных, в зависимости от серопозитивности по ^М ревматоидного фактора и длительности ревматоидного артрита.

9. Определить динамику клинико-лабораторных показателей у больных РА в зависимости от длительности терапии инфликсимабом и ритуксимабом.

10. Разработать дифференцированные подходы к применению инфликсимаба и ритуксимаба при ревматоидном артрите.

Положения выносимые на защиту

1. При серонегативном по ^М ревматоидного фактора варианте ревматоидного артрита изменения цитокинового статуса в синовиальной жидкости характеризуются преимущественным увеличением содержания ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-8.

2. При серопозитивном по 1§М ревматоидного фактора варианте ревматоидного артрита в синовиальной жидкости, в большей степени увеличена концентрация ИЛ-6, ВЭФР-А, ФРФ, при достоверно меньшем повышении уровней ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-8.

3. У больных ревматоидным артритом концентрация в синовиальной жидкости провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (ВЭФР-А, ФРФ) увеличивается с длительностью течения заболевания.

4. Изменения в системе трансмембранных молекул ЛАККХ/ОРО в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите, характеризуются преимущественным увеличением содержания остеопротегерина при раннем ревматоидном артрите, при развернутой и поздней стадиях заболевания, в большей степени, повышен уровень 11А№СЬ.

5. Наличие серопозитивности по 1§М ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом сочетается с более высоким содержанием в синовиальной жидкости ЯЛИКЬ, при меньшей концентрации остеопротегерина, в сравнении с уровнем данных медиаторов при серонегативном варианте ревматоидного артрита.

6. При серонегативном варианте ревматоидного артрита инфликсимаб обладает большей активностью корригирующего действия в сравнении с ритуксимабом на параметры иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных.

7. Предикторами эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите является серопозитивность по ^М ревматоидного фактора, высокий уровень в синовиальной жидкости ИЛ-6, ВЭФР-А, ФРФ.

8. Применение инфликсимаба и ритуксимаба на ранних стадиях развития ревматоидного артрита сопровождается достижением более эффективного контроля за прогрессированием заболевания, включая большую частоту развития ремиссии.

9. Увеличение продолжительности лечения ритуксимабом с 4~ до 12™ месяцев (проведение повторного курса) сопровождается повышением корригирующего влияния препарата на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных РА. Увеличение длительности применения в качестве средства базисной противовоспалительной терапии инфликсимаба (с 4* до 12ш месяцев), не оказывает значимого влияния на исследуемые показатели у больных РА.

10. Ритуксимаб является препаратом первого ряда в лечении серопозитивного РА, применение инфликсимаба более эффективно при серонегативном варианте болезни.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (ВЭФР-А, ФРФ), трансмембранных молекул (ЛАМКЬ, ОРв) в синовиальной жидкости больных с различными клинико-иммунологическими формами и стадиями ревматоидного артрита, установившая достоверно более высокое содержание ФНО-а, ИЛ-1{3, ИЛ-8 у больных с серонегативным вариантом ревматоидного артрита в сравнении с их уровнем при серопозитивном по 1§М ревматоидного фактора заболевании. В отличии от серонегативного РА у больных с серопозитивным вариантом болезни в синовиальной жидкости преобладает содержание ИЛ-6, ВЭФР-А, ФРФ. Более высокая концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (ВЭФР-А, ФРФ) выявлена в синовиальной жидкости у больных с развернутой и поздней стадиями ревматоидного артрита в сравнении с уровнем данных медиаторов при раннем РА. Наибольшая концентрация трансмембранных молекул КАМСЬ/ОРв определена в синовиальной жидкости больных с серопозитивным по ^М ревматоидного фактора заболеванием. При ранней стадии ревматоидного артрита изменения в системе трансмембранных молекул в синовиальной жидкости характеризуются увеличением, преимущественно содержания остеопротегерина, в меньшей степени ЯАЫКЬ; при позднем ревматоидном артрите - преобладает концентрация КАИКЬ, при более низком уровне остеопротегерина. Проведена сравнительная оценка эффективности терапии инфликсимабом и ритуксимабом при различных клинико-иммунологических вариантах РА, показавшая достоверно большую активность корригирующего влияния инфликсимаба на параметры иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных с серонегативным вариантом заболевания. Ритуксимаб превосходит по эффективности противовоспалительного действия инфликсимаб при серопозитивном ревматоидном артрите. Установлено, что инфликсимаб и ритуксимаб обладают более высокой активностью противовоспалительного действия при раннем РА по сравнению с поздней и развернутой стадиями болезни. Выявлено потенцирование терапевтического действия ритуксимаба при увеличении продолжительности лечения (после повторного курса). Увеличение длительности применения инфликсимаба свыше 4- месяцев не оказывает достоверного влияния на клинико-лабораторные показатели активности заболевания.

Практическая значимость

Установлены достоверные отличия в содержании провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), ростовых факторов (ВЭФР-А, ФРФ), трансмембранных рецепторов (ЯАМКЬ, ОРО) в синовиальной жидкости при серопозитивном и серонегативном по 1§М ревматоидного фактора вариантах ревматоидного артрита. Более высокая концентрация исследуемых медиаторов определена в синовиальной жидкости больных с развернутой и поздней стадиями заболевания. Установлено, что предикторами эффективности терапии инфликсимабом наряду с серонегативностью по 1§М ревматоидного фактора является высокий уровень ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-8 в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. Серопозитивность по 1§М ревматоидного фактора в сочетании с преобладанием в синовиальной жидкости содержания ИЛ-6, ВЭФР-А, ФРФ определяют целесообразность применения ритуксимаба в качестве базисной противовоспалительной терапии при ревматоидном артрите. Выявленные особенности цитокинового статуса в синовиальной жидкости при различных клинико-иммунологических вариантах ревматоидного артрита определили дифференцированные подходы к назначению генно-инженерных биологических препаратов. Установлено, что применение инфликсимаба при серонегативном варианте болезни, ритуксимаба - при серопозитивном ревматоидном артрите приводит к увеличению противовоспалительной активности генно-инженерных биологических препаратов, достижению более эффективного контроля за прогрессированием РА. Показано, что назначение инфликсимаба и ритуксимаба при раннем РА, сопровождается большей частотой достижения ремиссии в сравнении с результатами лечения при развернутой и поздней стадиях заболевания. Выявлено повышение противовоспалительной активности ритуксимаба после проведения повторного курса терапии. Увеличение длительности лечения инфликсимабом свыше 4~ месяцев не приводит к существенной динамике клинико-лабораторных показателей при РА.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), III электронной межвузовской научной конференции (Курск, 2007), национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), I и III международных дистанционных научных конференциях «Инновации в медицине» (Курск, 2008, 2010), XIV-XV международных конгрессах по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай 2009 и Тель-Авив 2010), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), III и V Всероссийских конференциях молодых ученых-медиков (Воронеж, 2009, 2011), IV международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), Научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), XVII и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), 75-76 Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием (Курск, 2010,2011), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ (Курск, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Курск, 2011), межкафедральных научно-практических конференциях кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, биологической химии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, поликлинической терапии, педиатрии, эндокринологии и диабетологии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011, 2012).

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, городской поликлиники №58 УЗ ЗАО г. Москвы, городских больниц №1 и №2 г. Белгорода, Брянской областной клинической больницы. Материалы диссертации используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, клинической иммунологии и аллергологии, внутренних болезней №2, внутренних болезней ФПО Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 231 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 226 литературных источников, в том числе 44 отечественных и 182 зарубежных. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Безгин, Артем Вячеславович

выводы

1. У больных ревматоидным артритом выявлено повышение содержания в синовиальной жидкости провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8), наиболее высокий уровень которых определен при развернутой стадии заболевания.

2. При ревматоидном артрите увеличена концентрация в синовиальной жидкости ростовых факторов (ВЭФР-А, ФРФ), в большей степени, у больных с длительностью ревматоидного анамнеза более 2-х лет (поздняя стадия).

3. При серонегативном по 1§М ревматоидного фактора варианте ревматоидного артрита изменения цитокинового профиля в синовиальной жидкости характеризуются преимущественным увеличением концентрации ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-8, при серопозитивном заболевании в синовиальной жидкости преобладает содержание ИЛ-6, ВЭФР-А, ФРФ.

4. Соотношение содержания трансмембранных молекул ЯАМСЬ/ОРО в синовиальной жидкости у больных с различной длительностью ревматоидного артрита характеризуется увеличением уровня ОРв в большей степени при ранней стадии заболевания, при позднем ревматоидном артрите преобладает концентрация ЯА№СЬ.

5. Серопозитивный ревматоидный артрит характеризуется более высоким уровнем ИАТчГКЬ в синовиальной жидкости, в сравнении с серонегативным вариантом заболевания. Достоверные прямые корреляционные связи имеют место между содержанием в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом ЯАМСЬ, провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1(3, ФНО-а), ВЭФР-А, ревматоидного фактора и индексом ОА828, длительностью заболевания.

6. Использование инфликсимаба в качестве препарата базисной противовоспалительной терапии при ревматоидном артрите оказывает большее корригирующее влияние на показатели иммунного статуса в синовиальной жидкости, клиническую симптоматику и качество жизни больных с серонегативным по 1§М ревматоидного фактора вариантом заболевания, эффективность которого существенно не меняется с увеличением длительности применения препарата (свыше 4~ месяцев).

7. Ритуксимаб в отличии от инфликсимаба, обладает большей активностью противовоспалительного действия при серопозитивном варианте ревматоидного артрита, которая существенно возрастает с увеличением длительности терапии (после повторного курса).

8. Применение генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаба и ритуксимаба) при раннем ревматоидном артрите в сравнении с результатами лечения у больных с развернутой и поздней стадиями заболевания сопровождается большей эффективностью противовоспалительного действия терапии, что проявляется увеличением частоты развития ремиссии заболевания, улучшением качества жизни больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Инфликсимаб в качестве препарата базисной противовоспалительной терапии показан больным с серонегативным вариантом ревматоидного артрита (в/венные капельные инфузии по схеме 0, 2, 4, 6 недели, затем каждые 8 недель).

2. Использование ритуксимаба в качестве препарата первой линии в лечении РА рекомендовано больным с серопозитивным по РФ вариантом заболевания (по 1000 мг 0, 2 неделя, 2 раза в год).

3. Терапию с применением генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаба и ритуксимаба), рекомендовано начинать на ранней стадии заболевания, что способствует достижению ремиссии РА.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Безгин, Артем Вячеславович, 2012 год

1. Александрова, E.H. Высокочувствительные методы определения С-реактивного белка (обзор литературы) / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Е.Л. Насонов // Клинич. лаб. диагностика. 2004. - № 11. - С. 16-18.

2. Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., 2003. - С. 82-90.

3. Каратеев, Д.Е. Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита // Лечащий врач. 2007. - № 2. - С. 40-46.

4. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский. СПб. : Фолиант, 2008. -550 с.

5. Лукина, Г.В. Промежуточные результаты Российского регистра применения моноклональных антител к B-лимфоцитам (препарат ритуксимаб) при ревматоидном артрите / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. 2008. - № 24. - С. 1-5.

6. Марченко, Ж.С. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита / Ж.С. Марченко, Г.В. Лукина // Науч.-практич. ревматология. 2005. - № 1. - С. 57-61.

7. Насонов, Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите // Клинич. фармакология и терапия. 2006. - № 1-5. - С. 55-58.

8. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев // Ревматология. Национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 852.

9. Насонов, Е.Л. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней — ингибирование интерлейкина 6 // Клинич. фармакология и терапия.-2008.-Т. 17, № 1.-С. 2-8.

10. Ю.Насонов, Е. Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите // Науч.-практич. ревматология. 2009. - № 1. - С. 3-22.

11. П.Насонов, Е. Л. Фармакотерапия РА в XXI веке: фокус на ритуксимаб // Соврем, ревматология. -2009. № 4. - С. 67-75.

12. Насонов, Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) // РМЖ. 2006. - № 25. - С. 1778-1782.

13. Насонов, Е.Л. Новые направления фармакотерапии ревматоидного артрита: блокада ИЛ-6 и В-лимфоцитов // Клинич. фармакология и терапия.-2010.-№ 1.-С. 70-78.

14. Н.Насонов, Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите // Клинич. фармакология и терапия. 2007. - № 1 (5). - С. 43-49.

15. Насонов, Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI веке // Рус. мед. журн. 2001. -№ 23. - С. 1031-1032.

16. Насонов, Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли // РМЖ. 2001. - № 9. - С. 7-9.

17. Насонов, Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные // Рус. мед. журн. 2004. - № 20. - С. 1123-1127.

18. Насонов, Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов, E.H. Александрова // Науч.-практич. ревматология. 2010. - № 4.-С. 10-40.

19. Насонов, Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите // Науч.-практич. ревматология. 2009. - Прил. к № 1. - С. 3-22.

20. Насонов, Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней / Е.Л. Насонов. М. : М-СИТИ, 1996. - 345 с.

21. Насонов, Е.Л. Рациональная терапия ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова. М, 2010. - С. 223.

22. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, P.M. Балабанова // Ревматология. Национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 290-331.

23. Насонов, E.JI. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Терапевт, арх. 2004. - № 5. - С. 5-7.

24. Насонов, Е.Л. Ревматология. Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. 288 с.

25. Насонов, Е.Л. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний: клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, Е.Л. Александрова. М. : Биохиммак, 2006. - 71 с.

26. Насонов, Е.Л. Современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, E.H. Александрова // Терапевт, арх. 2010. - № 5. - С. 5-9.

27. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в 21 век // Клинич. медицина. - 2005. - № 6. - С. 8-12.

28. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов // Терапевт, арх. 2007. - № 5. -С. 5-8.

29. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // Рус. мед. журн. 2002. -№6.-С. 11-23.

30. Насонова, В.А. Ревматология / В.А. Насонова. М. : Медицина, 2008. -457 с.

31. Новаков A.A. Роль цитокинов в патогенезе РА / A.A. Новаков, E.H. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Науч.-практич. ревматология. 2010. - № 2. - С. 71-83.

32. Опыт лечения РА препаратом Ремикейд / Н.В. Чичасова, Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин и др. // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, № 24. - С. 15901595.

33. Первый опыт применения антицитокиновой терапии у больных псориатическим артритом / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, C.B. Скуркович, Б.С. Скуркович // Рос. ревматология. 1999. - № 4. - С. 40-44.

34. Попкова, T.B. Кардиоваскулярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, ЕЛ. Насонов // Consilium medicum. 2010. - № 2. - С. 112-118.

35. Попкова, Т.В. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова // Науч.-практич. ревматология. 2009. - № 3. - С. 4-11.

36. Применение моноклональных антител к B-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите в России (Предварительные результаты Российского регистра) / E.JI. Насонов, Г.В. Лукина, Я.А. Сигидиг и др. // Терапевт, арх. 2008. - Т. 80, № 8. - С. 57-62.

37. Ревматология. Клинические рекомендации / под ред. Е.Л. Насонова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.

38. Роль цитокинов в патогенезе РА / A.A. Новаков, E.H. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Науч.-практич. ревматология. 2010. - № 2. -С. 71-83.

39. Сигидин, Я.А. Биологическая терапия в ревматологии / Я. А. Сигидин, Г.В. Лукина. 2-е изд., доп. - М. : Практич. медицина, 2009. - 302 с.

40. Современные методы лабораторной диагностики РА / A.A. Новиков, E.H. Александрова, М.В. Черкасова, Е.Л. Насонов // Науч.-практич. ревматология. 2010. - № 1. - С. 31-50.

41. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2005. - Т. 14, № 1. -С. 72-75.

42. Соловьев, С.К. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки / С.К. Соловьев, М.А. Котовская, Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, №26.-С. 1731-1735.

43. Фармакотерапия ревматических заболеваний: итоги и перспективы / Е.Л. Насонов и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2002. - № 11.- С.65-70.

44. Шостак, Н.А. Кардиоваскулярные нарушения и остеопороз у больных ревматоидным артритом / Н.А. Шостак, В.Т. Тимофеев // Здоровье Украины. 2009. - № 24. - С. 26-28.

45. Abatacept improves both the physical and mental health of patients with rheumatoid arthritis who have inadequate response to methotrexate treatment / A.S. Russell, G.V. Wallenstein, T. Li et al. // Ann. Rheum. Dis. 2007. - Vol. 66.-P. 189-194.

46. Activation of the transcription factor nuclear factor-kB in human inflamed synovial tissue / R. Marok, P. Winyard, A. Coumbe et al. // Arthr. Rheum. -1996.-Vol. 39.-P. 583-591.

47. American College of Rheumatology and Subcommitee on Rheumatoid arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid arthritis. 2002 Update. Ibid 2002. N 46. - P. 328-346.

48. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis / D.T. Felson, J.J. Anderson, M. Boers et al. // Arthr. Rheum. 1995. - Vol. 38. - P. 727-735.

49. Anti tumor necrosis factor (TNF)-a therapy (etanercept) down regulates serum matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis / A.I. Cartina, J. Lampa, S. Ernestam et al. // Rheumatol. 2002. - Vol. 41. - P. 484-489.

50. Antibodies against circullinated proteins enhance tissue injury in experimental autoimmune arthritis / K. Kuhn, L. Kulic, B. Tomooka et al. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 961-979.

51. Anti-cyclic citrullinated protein antibodies as a predictor of response to antitumor necrosis factor-a therapy in patients with rheumatoid arthritis / Y. Braun

52. Moscovici, D. Markovitz, O. Zinder et al. // J. Rheumatol. 2006. - Vol. 33. -P. 497-500.

53. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis / R.O. Williams, M. Feldmann, R.N. Maini et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992. - Vol. 89. -P. 9784-9788.

54. Arkfeld, D.G. The potential utility of B cell-directed biologic therapy in autoimmune diseasis // Rheumatol Int. 2008. - Vol. 28. - P. 205-215.

55. Assotiation of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjogrens syndrome / J. Groom, S.L. Kalled, A.H. Cutler et al. // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 59-68.

56. Autoimmune rheumatic disease / ed. J. Morrow et al.. 2nd ed. - Oxford : Oxford University Press, 1999.

57. Baseline autoantibody status (RF, anti-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab / P.P. Tak, S. Cohen, P. Emery et al. // Atrhr. Rheum. 2006. - Vol. 54. - S. 368.

58. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, N 26. - P. 1717-1725.

59. Becker, S. Three-dimentional structure of the Stat3b homodimer bound to DNA / S. Becker, B. Groner, C. Muller//Nature. 1998. - Vol. 394. - P. 145-151.

60. Biologies for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews / J.A. Singh, R. Christensen, G.A. Wells et al. // The Cochrai Library. Willey & Sons, Ltd., 2009. - Issue 4.

61. Bizzaro, N. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? / N. Bizzaro, R. Tozzoli, Y. Shoenfeld // Arthr. Rheum. 2007. - Vol. 56. - P. 1736-44.

62. Brenchlcy, P.E. Antagonising angiogencsis in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60 (suppl. 3).-P. 71-74.

63. Brennan, F. Evidence that cytokines play u robin rheumatoid arthritis / F. Brennan, L. Mclnnes // J. Clen. Invest. 2008. - Vol. 118, N 11. - P. 35373545.

64. Briscoe, J. JAKs and STATs branch out / J. Briscoe, F. Kohlhuber, M. Mullerz // Trends in Cell Biology. 1996. - Vol. 6, N 9. - P. 336-340.

65. Brooks, P.C. Requirement of vascular integrin alpha V beta 3 for angiogenesis / P.C. Brooks, R.A. Clark, D.A. Cheresh // Science. 1994. - Vol. 264. - P. 569571.

66. Browning, J.L. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nature. 2006. - N 5. - P. 564-576.

67. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis. A population-based study / H. Marardit-Kremers, P.J. Nicola, C.S. Crowson et al. // Arthr. Rheum. 2005. -Vol. 52.-P. 722-732.

68. CD 40 engagement on synovial fibroblast upregulates expression of vascular endothelial growth factor / C.S. Cho, M.L. Cho, S.Y. Min et al. // Arthr. Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 397.

69. Characterisation of RA patients not requiring retreatment wit! Rituximab within 12 month after the first course — a CERERRA study / R.F. Van Vollenhoven, K. Chatzidionysioi, E. Nasonov et al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69 (suppl. 3).-P. 380.

70. Chimeric anti-TNF-a antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-a and activates immune effector function / B.J. Scallon, M.A. Moore, H. Trinh et al. // Cytokine. 1995. -N 7. - P. 251-259.

71. Choy, E.H. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E.H. Choy, C.S. Panayi // N. Engl. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 907-916.

72. Clark, E.A. How does B cell depletion therapy work, and how can it be improved? / E.A. Clark, J.A. Ledbetter // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. -P. 77-80.

73. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial / E.W. St. Clair, D.M. van der Heijde, J.S. Smolen et al. // Arthr. Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3432-3443.

74. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis / J.S. Smolen, N. Betteridge, F.C. Breedveld et al. // Ann. Rheum. Dis.-2006.

75. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis / J.S. Smolen, E.C. Keystone, P. Emery et al. // Ann. Rheum. Dis. -2007.-Vol. 66.-P. 143-150.

76. Construction and initial characterization of mouse-human chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a antibody / D.M. Knight, H. Trinh, J. Le et al. // Mol. Immunol. 1993. - Vol. 30. - P. 1105-1110.

77. Continued inhibition of structural damage in rheumatoid arthritis patients treated with Rituximab at 2 years: REFLEX study / S. Cohen, E. Keystone, M. Genovese et al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. -N 3.

78. Cooper, N.J. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review // Rheumatologyio. 2000. - Vol. 39. - P. 28-33.

79. Correlation of serum biochemical markers with response to treatment of rheumatoid arthritis / F. Magrini, V. Mitchell, J. Karl et al. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64 (suppl III):427 (SAT 0059).

80. C-reactive protein as a predictor of infliximab treatment outcome / M.H. Buch, Y. Seto, S.J. Bingham et al. // Arthr. Rheum. 2005. - Vol. 52. - P. 42-48.

81. Cytokine signal transduction through a homo- or heterodimer of gp 130 / T. Kishimoto, T. Tanaka, K. Yoshida et al. // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1995. -Vol. 766.-P. 224-234.

82. Davidson, A. Autoimmune diseases / A. Davidson, B. Diamond // N. Engl. J. Med.-2001.-Vol. 345.-P. 340-350.

83. Dayer, J.M. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor / J.M. Dayer, E. Choy // Rheumatology (Oxford). 2010. - Vol. 49, № l.-P. 15-24.

84. Dayer, J. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts / J. Dayer, B. Beutler, A. Cerami // J. Exp. Med. 1985. - Vol. 162, N 6. - P. 2163-2168.

85. Deng, T. Complications of anti-TNF therapies / T. Deng, C. Deighton // Future Rheumatol. 2007. - № 2.

86. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20 / M.E. Reff, K. Carner, K.S. Chambers et al. // Blood. 1994. - Vol. 83. - P. 435-445.

87. Dessein, P.H. Suppression of circulating interleukin-6 concentrations is associated with decreased endothelial activation in rheumatoid arthritis / P.H. Dessein, B.I. Joffe // Clin. Exp. Rheumatol. 2006. - Vol. 24, N 2. - P. 161167.

88. Dinarello, C.A. Interleukin-1 beta, inter-leukin-18, and the interleukin-1 beta converting enzyme//Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998.-Vol. 856.-P. 1-11.

89. Direct evidence of high DNA binding activity of transcription factor AP-1 in rheumatoid arthritis synovium / H. Asahara, V. Fujisawa, T. Kobata et al. // Arthr. Rheum. 1997. - Vol. 40. - P. 912-918.

90. Distinct patterns of cytokine secretion characterize new onset synovitis versus chronic rheumatoid arthritis / K. Kanik, E. Hagiwara, C. Yarboro et al. // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25, N 1. - P. 16-22.

91. Dongados, M. Synovial fluid cell analysis // Baillieres Clin. Rheumatology. -2006.-Vol. 10.-P. 519-534.

92. Drug-induced lupus and induction of anti-nuclear antibodies from infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis / P. Storrs, J. Hayes, G. Scott et al. // Ann. Rheum. Dis. 2002.-Vol. 61(suppl. I). - P. 381.

93. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin / K. Raza, R. Falciani, S. Curnow et al. // Arthr. Res. Ther. 2005. - N 7. - P. 784-795.

94. Edwards, J.C.W. B cell depletion therapy in rheumatic disease / J.C.W. Edwards, G. Cambridge, M.J. Leandro // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. -2006.-Vol. 20. -P. 915-928.

95. Edwards, J.C.W. Rheumatoid arthritis: the predictable effect of small immune complexes in which antibody is also antigen / J.C.W. Edwards, G. Cambridge // Br. J. Rheumatol. 1998. - Vol. 37. - P. 126-130.

96. Efficacy of B-cell Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis / C.W. Edwards, L. Szczepanski, J. Szechinski et al. // New Engl. J. Med.-2005.-Vol. 350.-P. 2572-2581.

97. Efficacy of Rituximab retreatment in clinical practice data from the CERERRA collaboration / K. Chatzidionysiou, R.E. van Vollenhoven, E.L. Nasonov et al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69 (suppl. 3). - P. 380.

98. Elewaut, D. Treatment of Ankylosing Spondylitis and Extra-Articular Manifestations in Everyday Rheumatology Practice / D. Elewaut, M. Matucci-Cerinic // Rheumatology (Oxford). 2009. - Vol. 48, № 9. - P. 1114-1121.

99. Elewaut, D. Treatment of Ankylosing Spondylitis and Extra-Articular Manifestations in Everyday Rheumatology Practice / D. Elewaut, M. Matucci-Cerinic // Rheumatology (Oxford). 2009. - Vol. 48, № 9. - P. 1114-1121.

100. Evolution of collagen arthritis in mice is arrested by treatment with anti-tumor necrosis factor (TNF) antibody or a recombinant soluble TNF receptor / P.F. Piguet, G.E. Grau, C. Vesin et al. // Immunology. 1992. - Vol. 77. - P. 510514.

101. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta / A.M. Sharkey, D.S. Charnock-Jones, C.A. Boocock et al. // J. Reprod. Fertil. 1993. - Vol. 99. - P. 609-615.

102. Ferrara, N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor // J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77. - P. 527-543.

103. Fibroblast growth factor-2 determines severity of joint disease in adjuvant-induced arthritis in rats / A. Yamashita, Y. Yonemitsu, S. Okano et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 168, N 1. - P. 450-457.

104. Finch, W.R. Mortality in rheumatoid disease // J. Insur. Med. 2004. - Vol. 36.-P. 200-212.

105. Firestein, G. Rheumatoid Arthritis / G. Firestein, G. Panayiand, F. Wollheim.- Oxford : Oxford University Press, 2006. P. 173-192.

106. Firestein, G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: how early is early? // Arthr. Res. Ther. 2005. -N 7. - P. 157-159.

107. Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation / J.M. Dayer, E. Choy // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, N 6. - P. 448-454.

108. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries, H.E. Montgomery // Eur. Heart. J. 2000. - Vol. 21 - P. 1574-1583.

109. Goodson, N.I. Mortality on early inflammatory arthritis: cardiovascular mortality in seropositive patients / N.I. Goodson, N.J. Willes, N.C. Lunt // Arthr. Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 2010-2009.

110. Hansen, A. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases/ A. Hansen, P.E. Lipsky, T. Dorner // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. -2007.-№3.-P. 561-569.

111. Haringman, J.J. Chemokine blockade: a new era in the treatment of rheumatoid arthritis? / J.J. Haringman, P.P. Tak // Arthritis. Res. Ther. 2004. -N3.-P. 93-97.

112. Horn, J.T. In vivo administration with IL-1 accelerates the development of collagen-induced arthritis in mice / J.T. Horn, A.M. Bendele, D.G. Carlson // J. Immunol. 1988.-Vol. 141, N3,- P. 834-841.

113. Human osteoclasts and osteoclast-like cells synthesize and release high basal and inflammatory stimulated levels of the potent chemokine interleukin-8 / L. Rothe, P. Collin-Osdoby, Y. Chen et al. // Endocrinology. 1998. - Vol. 139, N 10.-P. 4353-4363.

114. IL-6 and its soluble receptor augment aggrecanase-mediated proteoglycan catabolism in articular cartilage / C.R. Flannery, C.B. Little, C.E. Hughes et al. // Matrix. Biol. 2000. - Vol. 19, N 6. - P. 549-553.

115. Increased synovial tissue NF-kBI expression at site adjacent to the cartilage-pannus junction in rheumatoid arthritis / M. Benito, E. Murphy, E.P. Murphy et al.//Arthr. Rheum. 2004. - Vol. 50.-P. 1781-1787.

116. Induction of vascular endothelial growth factor expression by prostaglandin E2 and El in osteoblasts / S. Harada, J.A. Nagy, K.A. Sullivan et al. // J. Clin. Inves. 1994. - Vol. 93. - P. 2490-2496.

117. Inflammatory and prothrombotic biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: effects of tumor necrosis factor- alpha blockade / F. Ingegnoli, F. Fantini, E.G. Favalli et al. // J. Autoimmun. 2008. - Vol. 31, N 2. - P. 175179.

118. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis (Cochrane Review) / B. Brumenauer, M. Judd, A. Cranney et al. // The Cochrane Library. 2004. -Issue 2.

119. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of IMPACT 2 trial / C. Antoni, G.G. Krueger, K. de Vlam et al. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 197-200.

120. Infliximab in active early rheumatoid arthritis/ F.C. Breedveld, P. Emery, E. Keystone et al. // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. - P. 149-155.

121. Infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis / Y. Yazici, D. Ercan, L. Leff et al. // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61(suppl. I). - P. 380.

122. Infliximab treatment reduces complement activation in patients with rheumatoid arthritis / A. Familian, A.E. Voskuyl, G.J. van Mierlo et al. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 1003-1008.

123. Involvement of endogenous tumor necrosis factor-a and transforming growth factor (3 during induction of cjllagen type II arthritis in mice / G.J. Thorbecke, R. Shah, C.H. Leu et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1992. - Vol. 89. -P. 7375-7379.

124. Isaacs, J.D. Rheumatoid arthritis / J.D. Isaacs, L.W. Moreland. Oxford : Health Press, 2002. - 96 p.

125. Jocibi, E. Macrophage function following rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis / E. Jocibi, A. Kesser, G. Slobodin // Ann. Rheumatic. Disease. 2006. - 5 Dec.

126. Johnson, P. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells / P. Johnson, M. Glennie // Semin. Oncol. 2003. -Vol. 30 (Suppl. 2). - P. 3-8.

127. Koch, A.E. Stimulation of neovascularization by human rheumatoid synovial tissue macrophages / A.E. Koch, P.J. Polverini, S,J. Leibovich // Arthr. Rheum. 1986.-Vol. 29.-P. 471-479.

128. Koch, A.E. The role of angiogenesis in rheumatoid arthritis: recept developments // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59 (suppl. 1). - P. 65-71.

129. Kotzin, B.L. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2005. -Vol. 32 (Suppl 73). - P. 14-18.

130. Kowantz, M. Vascular endothelial growth factor signaling pathways: therapeutic perspective / M. Kowanetz, N. Ferrara // Clin. Cancer Res. 2006. -N 12.-P. 5018-5022.

131. Kushner, I. Does aggressive therapy of rheumatoid arthritis affect outcome? // J. Rheumatol. 1989. - Vol. 16. - P. 1-4.

132. Laufer, S. Inflammation and Rheumatic Diseases / S. Laufer, S. Gay, K. Brune. Stuttgart; New York : Georg Thieme Verlag, 2003.

133. Lee, Y.H. The efficacy and safety of Rituximab for the treatment of active rheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials / Y.H. Lee, S.-C. Bae, G.G. Song // Rheumatol. Int. 2010. -16May.

134. Levesque, M.C. B cell-directed therapies for autoimmune disease and correlates of disease response and relapse / M.C. Levesque, E.W. St Clair // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. - Vol. 121.-P. 13-21.

135. Local production of B lymphocyte simulator protein and APRIL in arthritic joints of patients with inflammatory arthritis / S.M. Tan, D. Xu, V. Roschke et al. // Arthr. Rheum. 2003. - Vol. 48. - P. 982-992.

136. Looney, R.J. Update on the use of rituximab for intractable rheumatoid arthritis // Open Access Rheumatol Res Rev. 2009. - № 1. - P. 83-94.

137. Macrophage function changes following rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis / E. Toubi, A. Kesser, G. Slobodin et al. // Ann. Rheum. Dis.-2006.-5 Dec.

138. Madhok, R. Serum interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis: correlations with clinical and laboratory indices of disease activity / R. Madhok, A. Crilly, J. Watson // Ann. Rheum. Dis. 1993. - Vol. 52, N 3. - P. 232-234.

139. Markham, A. Infliximab. A rewiew of its use in the management of rheumatoid arthritis / A. Markham, H.M. Lamb // Drug. 2000. - Vol. 59. - P. 1341-1359.

140. Martin, F. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinics / F. Martin, A.C. Chan // Ann. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 24. - P. 467-496.

141. Matrix metalloproteinase 9, apoptosis, and vascular morphology in early arthritis / A. Fraser, U. Fearon, R. Reece et al. // Arthr. Rheum. 2001. - Vol. 44, N9.-P. 2024-2028.

142. Mclnnes, I. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis /1. Mclnnes, G. Schett // Nat. Rev. Immunol. 2007. - Vol. 7, N 6. - P. 429-442.

143. Mice transgenic for BAFF develop lymphocytic disorders along with autoimmune manifestations / F. Mackay, S.A. Woodcock, P. Lawton et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 1697-1710.

144. Modulationon angiogenic of vascular endothelial growth factor (VEGF) by TNF-? And IL-lin rheumatoid arthritis / E.M. Paleolog, S. Young, A.C. Stark et al.//Arthr. Rheum. 1998. - Vol. 41. - P. 1258-1265.

145. Monoclonal ant-CD20 antibodies: mechanisms of action and monitoring of biological effects / Y. Renaudineau, V. Devauchelle-Pensec, C. Hanrotel et al. //J. Bone Spain. 2009. - Vol. 76.-P. 458-463.

146. Mononuclear phagocites and rheumatoid synovitis: mastermind of workhorse in arthritis? / G. Burmester, B. Stuhlmuller, G. Keyszer et al. // Arthr. Rheum. 1997.-Vol. 40.-P. 5-18.

147. Moss, M. Drug insight: tumor necrosis factor-converting enzyme as a pharmaceutical target for rheumatoid arthritis / M. Moss, L. Sklair-Tavron, R. Nudelman // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008. - Vol. 4, N 6. - P. 300-309.

148. Naka, T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine / T. Naka, N. Nishimoto, T. Kishimoto // Arthr. Res. 2002. - N 4 (suppl. 3). - P. 233-242.

149. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis / J.S. Smolen, D. Aletaha, M. Koeller et al. //Lancet. -2007. Vol. 370. - P. 1861-1871.

150. Nishimoto, N. Interleukin 6, from bench to bedside / N. Nishimoto, T. Kishimoto // Nat. Clin. Prac. Rheumatol. 2006. - № 11. - P. 619-626.

151. Novel therapy agents for the treatment of autoimmune disease / ed. V. Strand, D.L. Scott, L.S. Simon. New York : Marcel Dekker Inc., 1997. - 308 p.

152. Nuclear factor-kB in rheumatoid synovium / M. Hehdel, L. McMorrow, E. Gravellese // Arthr. Rheum. 1995. - Vol. 38. - P. 1762-1770.

153. Paleolog, E.M. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential therapeutic target // Angiogenesis. 1998. - N 2 (4). - P. 295-307.

154. Panayi, G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis / G.S. Panayi, V.M. Corrigall, C. Pitzalis // Rheumat. Dis. Clin. N. Am. 2001. - Vol. 27. - P. 317334.

155. Predictive value of rheumatoid factor (RF) titre for treatment response to rituximab (RTX) in the German RTX treatme of active rheumatoid arthritis (RA) in daily / J. Wendler, S. Wassenberg, H.-F. Tony et al..

156. Prevoo, H.L.L. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts / H.L.L. Prevoo, A. van Hoff, H.H. Kuper // Arthr. Rheum. 1995. -Vol. 38.-P. 44-52.

157. Principles of interleukin (lL)-6-type cytokine signalling and its regulation / P.C. Heinrich, I. Behrmann, S. Haan et al. // Biochem. J. 2003. - N 15 (374).-P. 1-20.

158. Quality of life assessment in clinical trials / ed. M. J. Staguet. Oxford ; New York ; Tokyo : Oxford University Press, 1998.

159. Raised serum vascular endothelial growth factor levels are associated with destructive change in inflammatory arthritis / S. Ballara, P.C. Taylor, E.M. Paleolog et al. // Arthr. Rheum. 2001. - Vol. 44, N 9. - P. 2055-2064.

160. RANCL protein is expressed at the pannus-bone interface at sites of articular bone erosion in rheumatoid arthritis / A.R. Pettit, N.C. Walsh, C. Manning et al. // Rheumatology. 2006. - Vol. 45. - P. 1068-1076.

161. Reduction in synovial B cell levels after rituximab in RTA predict clinical response / S. Dass, C.H. Burgoyne, E.M. Vital et al. // Ann. Rheum. Dis. -2007. Vol. 66 (suppl II), № 9 (OPO 123).

162. Regeneration ob B cell subsets after transient B cell depletion using anti-CD20 antibodies in rheumatoid arthritis / P. Roll, A. Palanichamy, C. Kneitz et al. // Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 54. - P. 2377-2386.

163. Rheumatoid factor, but not anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis / L. De Rycke, X. Verhelst, E. Kruithof et al. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 299302.

164. Rioux, J.D. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune diseases / J.D. Rioux, A.K. Abbas // Nature. 2005. - Vol. 435. - P. 584-589.

165. Risk factors of severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with Rituximab in the Autoimmunity and Rituximab (AIR) registry / J.E. Gottenberg, P. Ravaud, T. Bardin et al. // Arthr. Rheum. 2009. - 10 Dec.

166. Rituximab combinations in rheumatoid arthritis patients: methotrexate versus leflunomide / G. Lukina, LA. Sigidin, E.A. Aseeva el al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69 (suppl. 3). - P. 536.

167. Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69 (suppl. 3):67OP0049.

168. Rituximab in patients refractory RA: routine care data of the Russian Biologic Registi / E. Nasonov, L.A. Sigidin, E.A. Aseeva et al. // Ann. Rheum. Dis. -2010. Vol. 69 (suppl. 3). - P. 53.

169. Role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis of rheumatoid arthritis / M. Nagashima, S. Yoshino, T. Ishiwata et al. // J. Rheumatol. -1995.-Vol. 22.-P. 1624-1630.

170. Sack, U. Interleukin-6 in synovial fluid is closely associated with chronic synovitis in rheumatoid arthritis / U. Sack, R.W. Kinne, T. Marx // Rheumatol. Int. 1993.-Vol. 13, N2.-P. 45-51.

171. Sany, J. Clinical and biological polymorphism of rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheum. 1994.-Vol. 12.-P. 59-61.

172. Sato, K. Osteoclasts, rheumatoid arthritis, and osteoimmunology / K. Sato, H. Takayanagi // Curr. Opin. Rheumatol. 2006. - Vol. 18. - P. 419-426.

173. Scott, D.L. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis // Rheumatology. -2000. Vol. 39 (suppl 1). - P. 24-29.

174. Serial estimation of interleukin 6 as a measure of systemic disease in rheumatoid arthritis / B. Dasgupta, M. Corkill, B. Kirkham et al. // J. Rheumatol. 1992.-Vol. 19, N l.-P. 22-25.

175. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis / G. Cambridge, M.J. Leandro, J.C.W. Edwards et al. // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. - P. 2146-2154.

176. Shmerling, R.H. Synovial fluid analysis. Acritical reappraisal // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2004. - Vol. 20 - P. 503-512.

177. Dongados, M. Synovial fluid cell analysis // Baillieres Clin. Rheumatology -2006.-Vol. 10-P. 519-534

178. Shmerling, R.H. Synovial fluid analysis. Acritical reappraisal // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2004. - Vol. 20. - P. 503-512.

179. Signaling of vascular endothelial growth factor receptor-1 tyrosine kinase promotes rheumatoid arthritis through activation of monocytes/macrophages / M. Murakami, S. Iwai, S. Hiratsuka et al. // Blood. 2006. - Vol. 108, N 6. -P. 1849-1856.

180. Smolen, J.S. When patients with rheumatoid arthritis fail tumor necrosis factor inhibitors what is the next step /J.S. Smolen, M. Weinblatt // J. Ann. Rheum. Dis. 2008. - Vol. 67. - P. 1497-1498.

181. St. Clair, E.W. Infliximab treatment for rheumatic disease: clinical and radiological efficacy // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61(suppl. II). - P. ii67-69.

182. Studies of the contribution c-fos/AP-1 to arthritic joint destruction / S. Shiozava, K. Shimizu, K. Tanaka et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. -P. 1210-1216.

183. Study of Active Controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an X-ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab / N.

184. Nishimoto, J. Hashimoto, N. Miyasaka et al. // Ann. Rheum. Dis. 2007. -Vol. 66.-P. 1162-1167.

185. Suarez-Almazor, M.E Rheumatoid arthritis / M.E. Suarez-Almazor, M. Osiri, P. Emery // Evidence-based rheumatology / ed. P. Tugwell et al.. [S. 1.] : BMJ Book, 2004. - P. 243-314.

186. T cell activation in rheumatoid synovium is B cell dependent / S. Takemura, P.A. Klimiuk, A. Braun et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 47104718.

187. Taha, A. Urinalysis for interleukin-8 in the non-invasive diagnosis of acute and chronic inflammatory diseases / A. Taha, V. Grant, R. Kelly // Postgrad. Med. J. 2003. - Vol. 79. - P. 159-163.

188. The Austrian Early Arthritis Registry / K.P. Machold, V.P. Nell, T.A. Stamm et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 21 (5 Suppl 31). - P. 113-117.

189. The BAFF/APRIL system: an important player in systemic rheumatic diseases / F. Mackay, F. Sierro, S.T. Grey et al. // Curr. Dir. Autoimmun. -2005.-№ 8.-243-265.

190. The Belgian MIRA (Mabthera in rheuma toid arthritis) registry: clues for the optimization of rituximab treatment strategic / B.V. Gruyssen, P. Durez, W. Rene et al. // Ann. Rheum. Dis. 2010. - Vol. 69 (suppl. 3). - P. 544.

191. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase lib randomized, double-blind, placebo-controlled dose-range trial / P. Emery, R. Fleishmann, A.

192. Filipowicz-Sosnowska et al. // Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 54. - P. 13901400.

193. The vascular endothelial growth factor family: Identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA / K.A. Houck, N. Ferrara, J. Winer et al. // Mol. Endocrinol. 1991. - N 5. - P. 1806-1814.

194. TNFa-Inhibition in the treatment of rheumatoid arthritis / ed. L.W. Moreland, P. Emery. S.l. : MD Martin Dunitz, 2003. - 181 p.

195. Treatment of refractory posterior uveitis with infliximab: a 7-year follow-up study / R. Lopez-Gonzalez, E. Loza, J.A. Jover et al. // Scand. J. Rheumatol. -2009.-Vol. 38.-P. 58-62

196. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor-a / M. Elliott, R. Maini, M. Feldman et al. // Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 1681-1690.

197. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review / D. Tracey, L. Klareskog, E.H. Sasso et al. // Pharmacol. Therapeut. -2008.-Vol. 117.-P. 244-279.

198. Updated consensus statement of biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006 / D.E. Fürst, F.C. Breedveld, J.R. Kalden et al. // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65 (Suppl III). - P. iii2-iiil5.

199. Vascular permeability factor mRNA and protein expression in human kidney / L.F. Brown, B. Berse, K. Tognazzi et al. // Kidney Int. 1992. - Vol. 42. - P. 1457-1461.

200. VEGF release is associated with hypoxia in inflammatory arthritis (abstract) / P. Taylor, J.M. Miotla, P. Etherington et al. // Arthr. Rheum. 2000. - Vol. 43, (suppl. 9).-P. 296.

201. Veikkola, T. VEGFs, receptors and angiogenesis / T. Veikkola, K. Alitalo // Semin. Cancer Biol. 1999.-Vol. 9,N3.-P. 211-220.