Изменения показателей иммунного статуса, ремоделирования артериального русла у больных псориатическим артритом на фоне терапии инфликсимабом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Хлебодарова, Елена Викторовна

• Хлебодарова, Елена Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хлебодарова, Елена Викторовна

Глава 2. Кардиоваскулярный риск при ревматических заболеваниях

Глава 3. Роль нарушений упруго-эластических свойств артериальной

стенки в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии

Глава 4. Влияние антагонистов ФНО-а на сопутствующую

сердечно-сосудистую патологию

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 5. Материалы и методы исследования

5.1. Общая характеристика больных

5.2. Методы лабораторных исследований

5.3. Методы инструментальных исследований

Глава 6. Показатели иммунного статуса у больных псориатическим

артритом

Глава 7. Параметры ригидности сосудистого русла и структурно-функциональных свойств общих сонных артерий у больных псориатическим

артритом

Глава 8. Связь показателей иммунного статуса и параметров ригидности

сосудистого русла у больных псориатическим артритом

Глава 9. Влияние инфликсимаба на клиническую симптоматику и показатели

иммунного статуса у больных псориатическим артритом

Глава 10. Влияние инфликсимаба на показатели жесткости сосудистого русла и структурно-функциональные параметры общих сонных артерий у больных

псориатическим артритом

Заключение

Выводы

Практические рекомендации Список литературы

Список сокращений

АГ II - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертензия

БПРП - базисные противоревматические препараты

БПВТ - базисная противовоспалительная терапия

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ИЛ - интерлейкины

ИЛ-1 (3 - интерлейкин - 1 бета

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-4 - интерлейкин -

ИЛ-6 - интерлейкин -

ИЛ-8 - интерлейкин -

КИМ - комплекс интима медиа

ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МКБ-9 - международная классификация болезней

ОСА - общие сонные артерии

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПсА - псориатический артрит

рИЛ-бр - растворимый ИЛ-6 - рецептор

РА - ревматоидный артрит

СРБ - С- реактивный белок

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

СЭФР-А - сосудисто-эндотелиальный фактор роста-А

бСВ40Ь - растворимый С040 лиганд

ТФР-Р, - трансформирующий фактор роста - бета

ФНО-а - фактор некроза опухолей - альфа

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭТ-1 - эндотелии -1

ЭхоКГ - эхокардиография

ACR - Американская коллегия ревматологов

DAS - индекс оценки клинической активности ПсА

EULAR - Европейская антиревматическая лига

1С AM -1 - молекулы межклеточной адгезии

OPG - остеопротегерин

PASI - индекс оценки активности псориаза

RANKL - рецептор активации ядерного фактора Каппа лиганд

sVCAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

MCP -1 - белок хемотаксиса моноцитов

N0- оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения показателей иммунного статуса, ремоделирования артериального русла у больных псориатическим артритом на фоне терапии инфликсимабом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Псориатический артрит (ПсА) относится к серонегативным спондилоартритам с хроническим прогрессирующим течением и преимущественной локализацией патологического процесса в тканях опорно-двигательного аппарата. Для ПсА характерны деструктивный артрит, сакроилеит и/или спондилит с формированием синдесмофитов и параспинальных оссификатов, остеит, дактилит, периостит, различные типы костной деструкции, прежде всего, внутрисуставной остеолиз. Все это создает своеобразную картину заболевания [41]. Развитие, прогрессирование и осложнения ПсА связаны с наличием хронического персистирующего воспаления.

Согласно данным современных эпидемиологических исследований частота ПсА может достигать 1%. ПсА является хроническим прогрессирующим системным заболеванием. В последнее время мнение о ПсА, как медленно прогрессирующем заболевании, изменилось, поскольку установлено, что у 47% больных даже с ПсА длительностью до 2 лет определяются рентгенологические признаки деструкции суставных поверхностей [14].

ПсА по степени нарушения качества жизни, стойкой утраты трудоспособности, тяжести течения и исходам заболевания не уступает ревматоидному артриту (РА). При ПсА как и при РА, смертность выше (у мужчин на 59% и женщин на 65%) по сравнению с популяционной, при этом основной причиной смерти у этой категории больных являются кардиоваскулярные катастрофы, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, а именно инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, артериальная гипертензия [218]. По современным представлениям, в основе атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма липидов и воспаление

сосудистой стенки, в том числе в результате хронического аутоиммунного процесса [53].

Субклиническое и выраженное воспаление в сосудистой стенке, свойственное хроническим воспалительным заболеваниям, создает предпосылки для раннего атеросклеротического поражения сосудов и обусловленных им сердечно-сосудистых осложнений [158].

Хроническое повышение уровней провоспалительных цитокинов, включая ФНО, может индуцировать способствующие атеросклеротическим процессам сосудистые изменения, включая эндотелиальную дисфункцию, вторичную дислипидемию и активацию коагуляционного каскада [216]. Важная роль воспаления в развитии атеросклероза подчеркивается ассоциацией смерти от сердечно-сосудистых причин с повышенными уровнями С-реактивного белка у пациентов с полиартритом [200, 229]. Получены убедительные данные о том, что провоспалительные цитокины, молекулы межклеточной адгезии SVCAM-1, С-реактивный белок рассматриваются в качестве маркеров атеросклеротического риска и эндотелиальной дисфункции [54].

Исследования последних лет свидетельствуют о тесной зависимости между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений и состоянием магистральных сосудов, определяемым упруго-эластическими свойствами васкулярного русла у больных с кардиальной патологией. Установлено, что жесткость артериального русла является независимым фактором сердечно-сосудистого риска. При этом жесткость артериального русла и механизмы ее повышения при ПсА нуждаются в уточнении. Увеличение жесткости артерий связывают с такими причинами, как возраст, дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка [47]. Поэтому особого рассмотрения заслуживает вопрос о роли иммунных механизмов в повышении жесткости артериального русла при ПсА.

Учитывая важность воспаления в развитии ССЗ, можно полагать, что

терапевтические методики, направленные на снижение активности заболевания при ПсА, способны оказать благоприятный эффект в отношении риска ССЗ вследствие снижения нагрузки системного воспалительного процесса.

Последнее десятилетие лечение ревматических заболеваний, ПсА в том числе, претерпело радикальные изменения с внедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов, в частности, антагонистов фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), доказавших высокую эффективность в снижении активности заболевания, при ПсА [14]. Следует отметить, что ФНО-а, не только играет ключевую в патогенезе ПсА, но и вовлечен во все стадии атеросклероза, включая дисфункцию эндотелия, образование и разрыв бляшек и усиление протромботического состояния [55]. При хронических заболеваниях ФНО-а также способен индуцировать инсулинрезистентность и дислипидемию [20, 25, 39]. На основании вышеизложенного можно ожидать, что блокирование ФНО-а способно замедлить прогресс атеросклеротических поражений и тем самым снизить нагрузку на сердечно-сосудистую систему у пациентов с ПсА. Однако, полученные к настоящему времени данные по оценке влияния антагонистов ФНО на развитие атеросклеротического поражения сосудистого русла при ПсА немногочисленны и противоречивы, что во многом связано с гетерогенностью клинических форм заболевания, следует отметить чрезвычайный полиморфизм клинических проявлений ПсА, характеризующийся наличием 5 клинических вариантов, что отражает гетерогенность, не имеющую себе подобных при других заболеваниях [108]. Данные положения обусловливают актуальность и перспективность проведения исследований по изучению влияния инфликсимаба на ригидность сосудистой стенки, направленных на оптимизацию терапевтических подходов по коррекции факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при ПсА.

Цель работы: изучение взаимосвязи показателей активности иммунного воспаления с параметрами ригидности сосудистой стенки у больных с полиартритическим (ревматоидоподобным) вариантом псориатического артрита и эффективности их коррекции ингибитором ФНО-а инфликсимабом.

Задачи исследования.

1. Определить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови больных полиартритическим вариантом псориатического артрита в зависимости от длительности заболевания.

2. Исследовать содержание в сыворотке крови больных с различной длительностью псориатического артрита растворимого ИЛ-6 рецептора, растворимого СД40 лиганда, сосудистоэндотелиального фактора роста-А.

3. Изучить параметры жесткости артериального русла и структурно-функциональные свойства общих сонных артерий в зависимости от длительности псориатического артрита.

4. Провести сравнительную оценку уровня остеопротегерина и рецептора активатора ядерного фактора Каппа лиганд (ИАККЬ) в сыворотке крови больных при различной длительности псориатического артрита.

5. Проанализировать связи между показателями иммунного статуса и ригидности артериального русла при псориатическом артрите.

6. Изучить влияние ингибитора ФНО-а - инфликсимаба на показатели иммунного статуса и параметры жесткости артериального русла, структурно-функциональные свойства общих сонных артерий при полиартритическом варианте псориатического артрита.

Научная новизна.

Впервые установлено, что концентрация в сыворотке крови прооспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, рИЛ-бр, ИЛ-8 достоверно выше при длительности полиартритического варианта

псориатического артрита более 2,5 лет, у больных этой группы определен более высокий уровень СЭФР-А, растворимого СД40- лиганда (р СД40Ь). Впервые выявлено преимущественное увеличение концентрации остеопротегерина (OPG) в сыворотке крови больных с ранним псориатическим полиартритом. При установленном полиартритическом варианте псориатического артрита (длительность более 2,5 лет) в сыворотке крови преобладает содержание RANKL. Показано увеличение жесткости сосудистого русла при полиартритическом варианте псориатического артрита (увеличение СРПВ, индексов AIx, ASI, уменьшение РРТ), прогрессирующее с длительностью течения заболевания. Установлены достоверные корреляционные связи провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ИЛ-8) р СД40Ь, СЭФР-А, трансмембранных молекул (RANKL/OPG) с показателями ригидности сосудистой стенки и ремоделирования общих сонных артерий. Впервые показано, что при псориатическом артрите инфликсимаб обладает вазопротективным действием (уменьшает жесткость артериального русла), более активным при ранней стадии заболевания.

Практическая значимость.

Проведенные исследования установили наличие прямых корреляционных связей между показателями активности иммунного воспаления с жесткостью артериального русла при полиартритическом варианте псориатического артрита. Выявлено повышение жесткости сосудистой стенки и прогрессирование структурно-функциональных нарушений артериального русла, с увеличением длительности псориатического артрита, наибольшие изменения данных показателей выявлены у больных с полиартритическим вариантом псориатического артрита длительностью более 2,5 лет. Показано, что инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает свойством уменьшать жесткость артериального русла, признаки ремоделирования общих сонных артерий. Большая эффективность влияния препарата на показатели

иммунного статуса, структурно-функциональные свойства сосудистого русла определена при длительности заболевания менее 2,5 лет. Для достижения большей эффективности противовоспалительного и вазопротективного действий обосновано назначение инфликсимаба на ранних (длительность менее 2,5 лет) стадиях полиартритического варианта псориатического артрита.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При полиартритическом варианте псориатического артрита содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ИЛ-8, СЭФР-А, р СД40 лиганда повышается с увеличением длительности заболевания.

2. У больных с ранней стадией (длительность менее 2,5 лет) полиартритического варианта псориатического артрита в большей степени увеличено содержание в сыворотке крови остеопротегерина (ОРв), при при длительности заболевания свыше 2,5 лет преобладает концентрация ИАККЬ.

3. При полиартритическом варианте псориатического артрита нарушения структурно-функциональных свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, индексов аугментации, ригидности, толщина комплекса интима-медиа) прогрессируют с увеличением длительности заболевания.

4. Жесткость артериального русла, ремоделирование общих сонных артерий у бльных с полиартритическим вариантом псориатического артрита коррелирует с уровнем в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ФНО-а, ИЛ-6, рИЛ-бр, ИЛ-8), содержанием СЭФР-А, рСД40 лиганда, трансмембранных молекул (КАККЬ/ОРО).

5. Инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает вазопротективным действием, более выраженным при ранней стадии полиартритического варианта псориатического артрита.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на III Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010); IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010); на ХУН-ХУШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010-2011); XV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010 г.); на XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Франция, 2011), на 76-77-й межвузовской итоговой научной конференции КГМУ (Курск, 2011-2012); на конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2012); межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФИО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета

Внедрение полученных результатов.

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологического отделения областной клинической больницы г. Курска, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФИО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 16 работах в центральной и местной печати, в том числе - 5 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки России; работы содержат полный объем информации, касающиейся темы диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 235 литературных источника, в том числе 83 отечественных и 152 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 7 рисунками.

Раздел 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Гпава 1. Эпидемиология и механизмы развития псориатического артрита.

Псориатический артрит (ПсА) является самостоятельной

нозологической формой и одним из основных хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Это заболевание относится к серонегативным спондилоартритам и характеризуется особенностями, присущими данной группе заболеваний, в которой, помимо ПсА, представлены анкилозирующий спондилоартрит, реактивные артриты и недифференцированный спондилит [68].

ПсА представляет собой хроническое прогрессирующее системное заболевание, ассоциированное с псориазом, которое характеризуется преимущественной локализацией воспалительного процесса в опорно-двигательном аппарате и приводит к развитию эрозивного артрита, сакроилиита, спондилоартрита, энтезита и внутрисуставного остеолиза [40]. Псориатический артрит (ПсА) встречается у 5-42% больных псориазом. Исходя из того, что распространенность псориаза в популяции составляет 13%, частота ПсА может достигать 1%. [42].

В последнее время мнение о ПсА как медленно прогрессирующем заболевании изменилось: через 10 лет после появления первых признаков артрита у половины пациентов развивается деформация 5 суставов и более, а у 47% больных с ранним ПсА (длительность до 2 лет) появляются рентгенологические признаки деструкции суставных поверхностей. По данным проспективного исследования Э. 01аётап и соавт. ( 2004), за 15 лет наблюдения у 67% больных обнаружены эрозии кистей и стоп, а у 30% -изменения, соответствующие IV рентгенологической стадии (по Штейнбергу), включая анкилоз [140].

Следует отметить, что патологический процесс при ПсА не ограничивается только поражением кожи, ногтевых пластинок и опорно-

двигательного аппарата. Нередко наблюдаются выраженные системные проявления, включая высокую и длительную лихорадку, лимфаденопатию, значительные трофические нарушения, аортит, кардит, гепатопатию, диффузный гломерулонефрит, амилоидоз почек и т. д. По своему течению ПсА имеет в целом ту же степень тяжести, что и РА. При этом заболевании наблюдается неуклонно прогрессирующее течение, нередко -рефрактерность к проводимой терапии, быстрое развитие функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, ранняя инвалидизация. У преобладающего большинства больных развивается деструктивный (эрозивный) артрит и формирование анкилозов [210].

Установлено, что факторами риска тяжелого течения ПсА являются мужской пол, развитие заболевания до 30 лет, экссудативный, эритродермический и пустулезный псориаз, дебют заболевания - с поражения периферических суставов и позвоночника. При тяжелом течении ПсА наблюдается увеличение смертности по сравнению с популяционной (у мужчин на 59 % и у женщин на 65 %). Проводимые исследования показали, что основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга [17, 82].

Следует отметить, что трудности своевременной диагностики ПсА обусловлены также чрезвычайной вариабельностью его проявлений, многообразием клинико-анатомических вариантов суставного синдрома и вариантов дебюта, различными сочетаниями основных синдромов. Столь важный для распознавания признак, как псориаз кожи и/или псориатическая оникодистрофия, не всегда четко прослеживаются или могут появиться спустя 5 и более лет от начала болезни. Нет при ПсА и других патогномоничных клинических симптомов, а также специфических биохимических или иммунологических маркеров. Все это приводит к неудовлетворительному уровню правильного и своевременного

распознавания этого заболевания и вносит свой вклад в снижение качества и продолжительности жизни больных, развитие сердечно-сосудистых осложнений [15].

Поэтому актуальной задачей современной ревматологии является разработка диагностических критериев ПсА.

В оригинальных критериях J.M. Moll и V.Wright [186] ПсА определяют как воспалительный артрит (периферический артрит и/или сакроилиит и/или спондилит), ассоциированный с псориазом и обычно негативный по РФ, и выделяют 5 субтипов ПсА:

1. асимметричный олигоартрит (70%),

2. мутилирующий артрит (5%),

3. артрит дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп (5%),

4. ревматоидоподобный полиартрит (15%),

5. псориатический спондилит (5%).

С 2006 г. используют новые критерии ПсА - CASPAR (CIASssification criteria for Psoriatic Arthritis, чувствительность - 98,7%, специфичность -91,4%>), которые позволяют классифицировать ПсА, несмотря на положительный РФ (12%о больных) и отсутствие псориаза [183]. В настоящее время единых международных диагностических критериев ПсА нет. Показана высокая диагностическая ценность классификационных критериев CASPAR на когорте 287 пациентов с ранним и определенным ПсА (длительность болезни менее и более 2,5 лет) [117].

Таким образом, представленные литературные данные свидетельствуют о широкой распространенности ПсА, прогрессирующем течении заболевания, наличием системности поражений, высокой частоте развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом важно подчеркнуть чрезвычайную гетерогенность заболевания, определяющую трудности диагностики и терапии, что негативно сказывается на результатах лечения, приводит к снижению качества и уменьшению продолжительности жизни

больных, в том числе, за счет прогрессирования кардиоваскулярных осложнений. Что обусловливает актуальность исследования по изучению механизмов формирования сердечно-сосудистых осложнений при различных вариантах ПсА.

Многие исследования указывают на наследственную предрасположенность к развитию как псориаза, так и псориатического артрита: более 40% больных псориатическим артритом имеют родственников первой степени родства, страдающих псориазом или артритом [96].

Популяционные исследования при псориатическом артрите обнаружили повышенную частоту выявления генов главного комплекса гистосовместимости НЬА: В13, В17, В27, В38, Э114 и ОЯ7. У больных псориатическим артритом и с рентгенологическими признаками сакроилеита чаще обнаруживают НЬА В27. При полиартикулярной, эрозивной форме псориатического артрита — НЬА ОЯ4.

Следует отметить и не НЬА-ассоциированные гены, входящие в регион главного комплекса гистосовместимости, в частности ген, кодирующий ФНО-а. При изучении полиморфизма гена ФНО-а выявлена достоверная связь между аллелями ФНС)-а-308, ФНО-р+252 и эрозивным псориатическим артритом. При раннем псориатическом артрите этот факт имеет прогностическое значение для быстрого развития деструктивных изменений в суставах [203]. Исследованиями последних лет установлена взаимосвязь между генами предрасположенности к псориазу и ПсА с экспрессией отдельных цитокинов. Так, показана достоверная ассоциация между НЬА-Сшб, обычно выявляемого у больных псориазом и ПсА молодого возраста, с ФНО-а, а также генов предрасположенности семейства Р80Я8, расположенных в локусах 1,3,6 с ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-8. Эти данные представляют большой интерес и являются своеобразным «мостом» между генетической и иммунологической концепциями псориаза и ПсА [20].

Имеется большое количество доказательств, подтверждающих общие механизмы развития псориаза и ПсА [227], однако существуют и принципиальные их различия [7]. Основу патологических изменений при псориазе составляют гиперпролиферация и инфильтрация эпидермиса с нарушением дифференциации клеток и воспалительной инфильтрацией эпидермиса и дермы. Эти процессы опосредуются главным образом активированными Т-клетками или антиген-презентирующими клетками. При ПсА, так же как и при псориазе, основу иммунологических нарушений составляет активация клеточного иммунного ответа с ведущей ролью Т-лимфоцитов [9]. Иммунологический анализ псориатических папул показал, что инфильтрация Т-клетками предшествует появлению манифестного псориаза и что Т-клеточные инфильтраты кожи и синовиальной оболочки в основном состоят из С08+Т-лимфоцитов, хотя в них немало и СЭ4+Т-лимфоцитов. Эти клетки продуцируют цитокины ТЫ- типа, например фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)- 2 или интерферон (ШР-у), которые обладают провоспалительной активностью. Т-клетки, локализующиеся в синовии, способны стимулировать пролиферацию кератиноцитов, т.е. наиболее значимого стигмата чешуйчатого лишая [7].

При ПсА наблюдается преобладание провоспалительных цитокинов в очагах поражения кожи, крови, синовиальной жидкости, в синовиальной оболочке и синовиальных энтезах, при чем концентрация коррелирует с активностью заболевания. Их уровень в синовиальной жидкости оказался существенно выше при ПсА, чем при остеаортрозе, но ниже, чем у больных РА. Однако, по данным Я. ЯксЫт и соавт. [11], экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, в частности ФНО-а, ИЛ-2, ПМР-у и особенно ИЛ-10, напротив, выше при ПсА, чем при РА. Результаты этих исследований позволяют предполагать наличие существенных различий в механизмах развития ПсА и РА. Поэтому ведущая

роль в формировании ПсА отводится исследованию цитокинов, осуществляющим регуляцию функций на молекулярном уровне.

Большинство иммунологических процессов в организме отражают первичные нарушения в системе цитокинов. Следует отметить, что ведущее значение в формировании острого воспаления суставов, в том числе при ПсА имеют провоспалительные цитокины - ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-6 [38, 42].

При ПсА обнаруживается повышенная экспрессия интерлейкинов 1(3,15,2,10,8, ФНОа, ИНФу в подлежащем слое и переваскулярных областях синовии и в пораженной псориазом коже [180]. Имеются данные о повышении уровня ИЛ-6 при псориазе [42].Одним из аспектов иммунопатогенеза при ПсА считают стимуляцию роста эндотелиальных клеток и неоангиогенез или рост микрососудов в синовии и на участках пораженной псориазом кожи [147]. Эти процессы регулируются ФНОа, ИЛ-6, сосудисто-эндотелиальным фактором роста (СЭФР).

Важная роль в иммунопатогенезе ПсА отводится ФНО-а - ключевому провоспалительному цитокину, «который регулирует процессы воспаления с помощью разнообразных механизмов, включающих экспрессию генов, миграцию, дифференциацию, пролиферацию клеток, апоптоз. Обнаружено, что при псориазе кератоциты получают сигнал к усиленной пролиферации при высвобождении Т-лимфоцитами различных цитокинов, включая ФНО-а. При этом в самих псориатических бляшках обнаруживают высокий уровень ФНО-а. Считают, что ФНО-а способствует продукции других воспалительных цитокинов, таких, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, а также гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, участвует в ангио- и остеокластогенезе. С высокой концентрацией ФНО-а в крови больных псориатическим артритом связывают такие клинические проявления, как: энтезопатии, остеолиз, появление деструктивных изменений в суставах, ишемический некроз [184].

Системные эффекты ФНО-а включают гипертензию, усиление катаболизма, гиперкоагуляцию, также стимуляцию выработки эндотелина-1, окиси азота. ФНО-а способствует развитию инсулинорезистентности, дислипидемии, резорбции костной ткани. Установлена тесная связь между гиперпродукцией ФНО-а, дислипопротеинемией и наличием в анамнезе сердечно-сосудистых осложнений при ревматологической патологии [4].

При раннем псориатическом артрите в синовиальной жидкости в повышенной концентрации обнаруживают ИЛ-10, ФНО-а и матриксные металлопротеиназы. Показана прямая корреляция между уровнями ФНО-а, матриксной металлопротеиназы 1-го типа и маркёрами деградации хряща. В образцах биоптатов синовии больных псориатическим артритом обнаружена интенсивная инфильтрация Т- и В-лимфоцитами, в частности СЭ8+ Т-клетками. Также их выявляют в местах прикрепления сухожилий к кости ещё в ранней стадии воспаления. СЭ4+ Т-клетки вырабатывают другие цитокины: ИЛ-2, интерферон у, лимфотоксин, которые обнаруживают в синовии больных псориатическим.

ФНО-а проявляет множественные провоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, имеющие фундаментальное значение в развитии аутоиммунных, тромботических и атеросклеротических нарушениях при ревматических заболеваниях [75].

ФНО-а путем активации факторов транскрипции регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный коллониестимулирующий фактор, ШР-у и провоспалительных хемокинов (ИЛ-8 или КАТЫЕ8), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного белка и других острофазовых белков. ФНО-а и ИЛ-1 вызывают на синовиальных фибробластах экспрессию молекул адгезии УСАМ-1 и 1САМ-1, что способствует прогрессированию синовита. ФНО-а

индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток. Он принимает активное участие в костном ремоделировании, усиливая RANKL-зависимый остеокластогенез, и, возможно, является ответственным за развитие внутрисуставного остеолиза у больных ПсА, столь характерного для этого заболевания [115].

В последнее время обсуждается вопрос о причинах усиления ремоделирования костной ткани при псориатическом артрите в виде резорбции концевых фаланг пальцев, формирования крупных эксцентрических эрозий суставов, характерной деформации по типу «карандаш в стакане» («pencil in cup»). При биопсии костной ткани в зонах резорбции обнаружено большое количество многоядерных остеокластов. Для превращения клеток — предшественников остеокластов в остеокласты необходимы две сигнальные молекулы: первая - это макрофагальный колониестимулирующий фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов, которые являются предшественниками остеокластов, вторая — протеин RANKL (receptor activator of NF-кВ ligand- лиганд рецепторного активатора NF-кВ), который запускает процесс их дифференцировки в остеокласты. У последнего имеется естественный антагонист — остеопротегерин, который блокируют физиологические реакции RANKL [161].

Предполагают, что механизм остеокластогенеза контролируется соотношением между активностью RANKL и остеопротегерина. В норме они должны находиться в равновесии, при нарушении соотношения RANKL/остеопротегерин в пользу RANKL происходит неконтролируемое образование остеокластов. В биоптатах синовии больных псориатическим артритом выявлены увеличение уровня RANKL и снижение уровня остеопротегерина, а в сыворотке крови — повышение уровня циркулирующих СО!4+-моноцитов, предшественников остеокластов [134].

Механизм развития периоститов и анкилозов при псориатическом артрите пока не ясен; предполагают участие трансформирующего фактора роста |31, сосудистого эндотелиального фактора роста, костного морфогенного белка. Повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста р обнаружена в синовии больных АС и псориатическим артритом. В эксперименте на животных костный морфогенный белок (в частности, 4-го типа), действующий совместно с сосудистым эндотелиальны фактором роста, способствовал пролиферации костной ткани [92].

Известно, что ИЛ-1(3 наряду с ФНО-а, ИЛ-6 обладает выраженной провоспалительной и деструктивной активностью.

Основными клетками-продуцентами и главными источниками ИЛ-1(3 в организме являются моноциты и макрофаги, а также клетки, имеющие с макрофагами общее происхождение, например, купферовские клетки в печени, клетки Лангерганса в эпидермисе. Продуцировать ИЛ-1 могут также фибробласты, Т- и В-лимфоциты, 1МК-клетки, кератиноциты, клетки эндотелия, нейтрофильные лейкоциты и другие клетки. В продукции ИЛ-1 принимают участие до 90% моноцитов периферической крови человека и до 40-60% тканевых макрофагов [72].

ИЛ-1 участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезионных молекул, обеспечивающих прикрепление нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов. Помимо стимуляции выхода нейтрофилов в очагах воспаления ИЛ-1 вызывает их активацию, усиливая адгезию, хемотаксис, фагоцитоз и продукцию свободных форм кислорода.

ИЛ-1 является одним из важных регуляторов воспаления и индукции деструкции тканей суставов при артритах РА, ПсА. Являясь системным регулятором остеогенеза ИЛ-1 стимулирует остеокласную резорбцию. ИЛ-1 активно вмешивается в регуляцию костной ткани, воздействуя на различные

ее клеточные системы [78]. Следует отметить широкий спектр системных эффектов ИЛ-1(3 к которым относятся: активация Т- и В- лимфоцитов, индукция синтеза молекул адгезии и ИЛ-8 [38]. ИЛ-1Р участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов, эндотелиальную дисфункцию [138], обусловливающую нарушение структурно-функциональных свойств артериального русла, пргрессирования кардиоваскулярной патологии.

При ПсА интерлейкин-1(3 (ИЛ-1 (3) рассматривают как фактор неблагоприятного прогноза для развития полиартикулярной формы ПсА. В биоптатах синовии и кожи при псориазе обнаруживают высокий уровень ИЛ-1 Р, интерлейкина-10 (ИЛ- 10), интерлейкина-2 (ИЛ-2). Следует отметить неоднозначность литературных данных, касающихся оценки содержания ИЛ-1(3 у больных ПсА с различной длительностью и при различных вариантах течения болезни, что определяет актуальность изучения динамики содержания ИЛ-1(3 у пациентов с полиартритической (ревматоидоподобной) формой ПсА.

Важная роль в развитии острых синовитов, в том числе при ПсА, отводится ИЛ-6. ИЛ-6 синтезируется многими типами клеток, участвующими в инициации и регуляции воспаления иммунного ответа: Т-лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, фибробластами, кератиноцитами и синовиальными клетками. ИЛ-6 принадлежит ключевая роль в развитии аутоиммунного воспаления. Установлена связь между повышением уровня ИЛ-6 и развитием сердечнососудистых осложнений [61].

При ПсА ИЛ-6 синергически взаимодействуя с ИЛ-1(3, ФНОа вызывает гиперпролиферацию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса. Доказана взаимосвязь между сывороточным уровнем ИЛ-6 и тяжестью ПсА [90]. У больных с

ревматоидным артритом, установлена связь между повышением сывороточного уровня ИЛ-6 и ранними проявлениями поражения сердечнососудистой системы (дисфункция эндотелия, артериальная ригидность, формирование атеросклеротических бляшек) [197]. При этом следует отметить недостаточную изученность этой проблемы при ПсА, что важно с позиций разработки новых лекарственных препаратов, способных влиять на течение и прогноз заболевания.

Известно, что при псориазе ИЛ-8 определяется в больших количествах в области псориатических бляшек. Основным источником ИЛ-8 служат кератиноциты. Кроме того, хемокины синтезируются эндотелиальными клетками и самими привлеченными в очаг воспаления нейтрофилами. Повышенная продукция хемокинов приводит к еще большему привлечению лейкоцитов и формированию хронического асептического воспаления [25, 30].

Важно, что ИЛ-8 может стимулировать ангиогенез, являющийся одним из основных факторов прогрессирования хронического артрита, путем активации пролиферации эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток. Кроме того, ИЛ-8 способен модулировать продукцию провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками [71].

В последнее время активно изучается роль различных цитокинов и неоангиогенеза в патогенезе ПсА. Полагают, что при ПсА механизмы процессов ангиогенеза запускаются довольно рано, на субклинической стадии «пре-артрита» [202], и регулируется такими цитокинами, как ФНОа, СЭФР, ангиопоэтин 1 и 2, ТФР-(31. В периваскулярных областях кожи и синовии отмечается повышенное содержание данных цитокинов, что связывают с хронической гипоксией в зонах воспаления [175]. Важно подчеркнуть роль ростовых факторов в ремоделировании

кардиоваскулярного русла, развитии сердечно-сосудистых осложнений. При этом содержание ростовых факторов и их роль в прогрессировании сердечно-

сосудистой патологии при различных клинических вариантах ПсА малоизучена, что определяет проведение исследований в этом направлении.

По современным представлениям, ключевым звеном патогенеза аутоиммунных реакций хронического воспаления, тромбоза, и атеросклероза при ревматических заболеваниях является активация взаимодействия С040Ь/СЭ40- лиганд [3]. С040-лиганд - трансмембранный протеин II типа, относящийся к суперсемейству ФНОа, экспрессирующийся на активированных С04+ Т-лимфоцитах, макрофагах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках, тромбоцитах, кератиноцитах. Взаимодействие между СЭ40-лигандом активированных Т-лимфоцитов и СБ40-рецептором на дендритных клетках и макрофагах инициирует продукцию ТЫ-цитокинов и эффектерную функцию СЭ8+Т-лимфоцитов. Связывание С040-лиганда с С04-рецептором макрофагов , эндотелиальных и гладкомышечных клеток потенциирует синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, матриксных металлопротеиназ и тканевого фактора. Активация системы С040/С040-лиганд сопровождается гиперэкспрессией СБ40-лиганда, оказывающего выраженное проатерогенное действие [2, 137]. В связи с чем представляет интерес изучение содержания С040-лиганда в сыворотке крови больных ПсА.

Гпава 2. Кардиоваскулярный риск при ревматических

заболеваниях

Конец XX века ознаменовался значительным увеличением доли хронических неинфекционных заболеваний в общей структуре заболеваемости населения, среди которой ревматическая патология занимает все более значимое место. Именно последнее обстоятельство послужило основой для учреждения международной «Декады костей и суставов, 2001-2010», поддержанной ООН, ВОЗ, правительствами многих стран Европы и США, а также 700 общественными международными организациями [19, 220].

В Российской Федерации в 2005 году было зарегистрировано 15 670,6 тысяч пациентов с БКМС, среди них с впервые установленным диагнозом -4745,65 тысяч. Показатель заболеваемости составил 10 922 на 100 000 тысяч населения, а 5 летний прирост (2001-2005 гг.) - 17,7%. Интенсивность роста заболеваемости БКМС превысила интенсивность общей заболеваемости населения РФ в 2 раза, к концу 2005 года каждый 9 россиянин страдал приобретенным заболеванием опорно-двигательного аппарата [14, 77]. При этом важно отметить, что уровни сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных РЗ выше, чем в общей популяции [36]. Исследования последних лет показали, что ведущей причиной снижения продолжительности жизни при РЗ являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов и тромбозами [95, 97].

В последние годы отмечен рост заболеваемости ПсА, увеличивается число случаев тяжелого течения болезни, ведущей к значительному снижению качества жизни, потере трудоспособности и ранней инвалидизации больных [110]. Установлено, что псориатический артрит ассоциируется с повышением риска смертности от кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) по сравнению с популяцией в 1,6 раза [122], что связывают, главным образом, с хроническим системным воспалением (повышение уровня С-реактивного белка (СРВ), фибриногена, гомоцистеина) и накоплением традиционных факторов (ТФ) кардиоваску- лярного риска (КВР) (дислипидемия, ожирение, снижение физической активности, артериальная гипертензия (АГ)) [128, 146, 169]. При ПсА чаще, чем в популяции, регистрируют заболевания, связанные с дислипидемией и атеросклерозом: сахарный диабет, АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС) [58, 126, 217]. К факторам риска смертности от кардиоваскулярных заболеваний относят высокую активность воспаления, увеличение СОЭ, рентгенологическую деструкцию суставов [99, 121].

В настоящее время установлено увеличение стандартного показателя смертности среди больных ПсА по сравнению с популяционными показателями (у мужчин на 65%, у женщин - на 59%) [163], при этом основными причинами летальных исходов (36,2%) являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные поражения сосудов сердца и мозга [55, 164]. Эти данные получили свое подтверждение на крупной выборке пациентов (648 человек) было показано, что у больных ПсА чаще, чем в популяции, развивается инфаркт миокарда, стенокардия, артериальная гипертензия (АГ), а среди факторов риска кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) отмечены сахарный диабет, гиперлипидемия и распространенный псориаз. С другой стороны, замечено, что при активном ПсА уровне общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, напротив, снижались, а распространенность традиционных факторов кардиоваскулярного риска (КВР) (дислипидемия, курение, АГ), кроме индекса массы тела, не отличалась от контроля [200].

По данным большого количества исследований, доклинические формы атеросклероза (эндотелиальная дисфункция, утолщение комплекса интима-медиа, повышение резистентности артериальной стенки, увеличение уровня коронарного кальция) у больных с ПсА, выявляются на 37% чаще, чем в общей популяции [156,160]. Установлено, что ПсА имеют признаки доклинического атеросклероза, обусловливающие уменьшение продолжительности жизни данной категории пациентов [106]. При этом следует отметить отсутствие влияния распространенности и тяжести псориаза на развитие метаболических нарушений и кардиоваскулярных осложнений при ПсА [146, 181, 196].

При таких хронических ревматических заболеваниях (РЗ), как РА и системная красная волчанка отмечено увеличение частоты различных проявлений атеросклероза, не связанных с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений.

Так у больных РА в 2 раза чаще, чем у больных без РА, развивается инфаркт миокарда и внезапная коронарная смерть, у 70% больных имеет место АГ. За 2 года до установления диагноза РА эти лица в 3 раза чаще госпитализируются по поводу острого коронарного синдрома, чем наблюдаемые в выборке из общей популяции [196]. При проведении коронароангиографии у больных РА с большей частотой, чем в контрольной группе, выявляется многососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий [197].

Доказано, что риск ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СКВ в 5-6 раз выше, чем в общей популяция, а у молодых женщин с СКВ в возрасте 35-44 года - в 50 раз [114]. Следует отметить меньшую изученность данной проблемы при ПсА, что обусловливает актуальность проведения исследований в этом направлении. Существующие представления о поражении сердца у больных РЗ не позволяют однозначно трактовать этот феномен. Структурные изменения миокарда, перикарда или клапанное поражение часто выявляются только эхокардиографически и редко сопровождаются ге-модинамическими нарушениями, эти изменения не могут вести к высокой сердечно-сосудистой летальности при РЗ [38, 51].

Обсуждается несколько возможных причин и их взаимосвязей, приводящих к увеличению риска кардиоваскулярных катастроф на фоне ускоренного атеросклеротического поражения сосудов при РЗ. К ним относятся: 1) накопление классических кардиоваскулярных факторов риска [65,78, 84]; 2) общие им- муновоспалительные механизмы, лежащие в основе патогенеза РЗ и атеросклероза, который в настоящее время рассматривается как вероятное «воспалительное» заболевание человека [7, 52, 57, 177]; 3) побочные эффекты лекарственной терапии (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды, базисные

противовоспалительные препараты) [93, 167, 169, 221]; 4) недостаточное внимание к необходимости профилактики кардиоваскулярных осложнений

при этих заболеваниях [67, 71, 178]; 5) факторы, связанные с прогрессированием самих РЗ [54, 55, 138].

Некоторые лекарственные средства, использующиеся для лечения РЗ, могут оказывать потенциально негативное влияние на сосудистую стенку, свертывание крови и артериальное давление и тем самым увеличивать риск кардиоваскулярных осложнений, но этот негативный эффект может компенсироваться их «антиатерогенным» действием, за счет подавления «воспалительного» компонента атеротромбоза. Появились данные, свидетельствующие об увеличении риска тромбозов у пациентов с РА, получавших игибито-ры ЦОГ-2 [153]. Следует отметить, что данная группа препаратов применяется у больных с ПсА. Обсуждаются кардиоваскулярные эффекты глюкокортикостероидов (ГКС), лечение которыми сохраняет свою актуальность при РЗ, в том числе ПсА. У пациентов с РА прием ГКС ассоциируется с нежелательными кардио- васкулярными и цереброваскулярными исходами, развитием сердечной недостаточности и увеличением риска острого коронарного синдрома. Установлено, что у пациентов с ПсА, принимающих ГКС, чаще обнаруживаются, атеросклеротические бляшки в сонных артериях, а также выявляется тенденция к увеличению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (с поправкой на традиционные кардиоваскулярные факторы риска и клинические особенности заболевания) по сравнению с пациентами, не получавшими ГКС. Глюкокортикостероидная терапия приводит к накоплению традиционных кардиоваскулярных факторов риска (нарушение метаболизма глюкозы и инсулина, повышение артериального давления, увеличение массы тела) [6, 149]. В то же время имеются данные о том, что лечение ГКС у пациентов с РЗ приводит к нормализации нарушенного соотношения уровня общего холе-стерола и холестерола липопротеидов высокой плотности («атерогенны» индекс), параллельно со снижением активности заболевания, то есть оказывает «анти- атерогенный» эффект [9, 152].

Кроме того, с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при РЗ, ПсА в том числе, ассоциируются такие признаки активности, как выраженный суставной синдром, повышение уровней СРБ и скорости оседания эритроцитов, титр ревматоидного фактора, поэтому их также необходимо принимать во внимание при оценке прогноза у этой категории больных [84, 88, 91]. Таким образом, пациенты с ПсА представляют собой группу высокого риска в отношении развития атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений, что диктует необходимость проведения профилактики атеросклеротического поражения сосудов у данной категории больных, тщательного мониторинга состояния сердечнососудистой системы, своевременного выявления и коррекции модифицируемых факторов риска и выработки тактики лечения этих пациентов.

В многочисленных исследованиях подчеркивается важная роль классических факторов риска в развитии атеросклероза у пациентов с РЗ. Доказано, что детерминантами атеросклеротической бляшки и утолщения комплекса интима-медиа по данным ультразвукового исследования сонных артерий у больных РА, СКВ и ПсА являются возраст, пол, курение, дислипидемия, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, отягощенная наследственность по сердечнососудистым заболеваниям [154, 155]. Показано, что ПсА ассоциируется с метаболическими нарушениями, рассматриваемыми в настоящее время как важные факторы индукции иммунного воспаления и риска атеросклероза у больных ревматическими заболеваниями (РЗ) [128,160,173,174]. Однако, в одном из исследований показано, что у половины пациентов с РЗ кардиоваскулярные осложнения развиваются в отсутствие «классических» факторов риска атеросклероза [211].

С учетом важной роли воспаления в патогенезе атеросклероза и РЗ, в последние годы объектом интенсивных исследований становятся

иммунологические маркеры атеросклероза у данной катогерии больных. Особое внимание уделяется белкам острой фазы воспаления (С-реактивному белку (СРБ), сывороточному амилоидному белку А), показателям активации иммунитета (провоспалительным цитокинам, их растворимым рецепторам), дисфункции эндотелия (клеточным молекулам адгезии, фактору Виллебранда), органонеспецифиче- ским аутоантителам (антителам к фосфолипидам и окисленному липопро- теиду низкой плотности) и иммунным комплексам. Многие из них, с одной стороны, являются «предикторами» кардиоваскулярных катастроф в популя- ции, а с другой -отражают хронический аутоиммунный воспалительный приоцесс при РЗ или являются его участниками [10, 11, 200].

При этом подчеркивается роль провоспалительных цитокинов [9,13,19,26], что непосредственно связано со свойствами ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа повышать адгезивность клеток крови к эндотелию сосудов и их прокоагулянтную активность, повышать подвижность нейтрофилов, для ряда клеток являются хемоаттрактантом, способствуют активации клеток в очаге воспаления, усиливаю продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулируют фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывают дегрануляцию тучных клеток, обусловливают синтез белков острой фазы воспаления. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции, обладают способностью индуцировать в клетках апоптоз, а также стимулировать синтез металлопротеиназ и протеолитиче-ских ферментов (триптазы и химазы) [6, 20, 28, 48]. В ряде исследований показано увеличение уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФИО у больных ПсА по сравнению с контрольной группой, причем их повышение ассоциировалось с начальными признаками развития атеросклеротического поражения сосудов у данной категории больных [17].

Таким образом, представленные литературные данные свидетельствуют о высоком риске кардиоваскулярных осложнений при ревматологических заболеваниях, ПсА в том числе, при этом дискутабельными остаются механизмы их развития. Следует отметить, что большинство выполненных к настоящему времени исследований [31, 32, 50, 51, 52] посвящено изучению маркеров кардиоваскулярного риска при РА, при ПсА эта проблема малоизученна, что во многом связано с гетерогенностью заболевания и небольшим количеством проведенных исследований. Окончательно не определены эффекты влияния базисных противовоспалительных препаратов на ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудистого русла. Все вышеизложенное определяет актуальность проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Гпава 3. Роль нарушений упруго-эластических свойств артериальной стенки в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о большей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных ПсА, чем в общей популяции. Важной проблемой ПсА является высокая частота сопутствующих заболеваний, в первую очередь раннего, ускоренного атеросклеротического поражения сосудов [22, 48, 53, 100, 103,127].

В ряде работ показано, что концепция факторов риска, разработанная на примере сердечно-сосудистой патологии (ССП), вполне применима и к ревматическим заболеваниям. Уже на ранних стадиях ПсА выявляются многообразные факторы риска атеросклероза, основные из которых непосредственно связаны с воспалительным процессом, метаболическими нарушениями, лежащими в основе патогенеза ПсА [17]. Следует отметить, что артериальные сосуды являются основным «морфологическим плацдармом» для формирования сердечнососудистых заболеваний [31].

В последнее время появились сообщения о прогностической значимости показателя скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). J. Blach er с соавт. в 1999 году опубликовали данные об обследовании 710 пациентов с АГ и патологией почек, где показали, что СРПВ может служить независимым маркером сердечно-сосудистого риска. В 2002 году результаты исследования Р. Boutouyrie с соавт. на 1045 больных продемонстрировали, что этот показатель является предиктором коронарных событий [31]. Аналогичные данные были получены во Франции. Группой Laurent в 2001 и 2003 гг. в исследованиях с участием соответственно 1980 и 1715 пациентов с АГ было показано увеличение общей смертности и сердечно-сосудистой смертности по мере нарастания СРПВ, а также увеличение риска инсульта [173,174]. Ряд исследователей продемонстрировал негативную прогностическую роль повышения СРПВ у пожилых, а недавно это было показано для популяции в целом. При этом во всех этих исследованиях СРПВ выступала как сильный прогностический фактор. Причины столь существенной связи между жесткостью сосудистой стенки и прогнозом также двояки. С одной стороны, повышение жесткости ведет к росту центрального АД и повышению нагрузки на жизненно важные органы. С другой стороны, повышение СРПВ может отражать атеросклеротический процесс, так как замещение эластина коллагеном и пролиферация гладкомышечных клеток способствует прогрессирова- нию атеросклероза [231].

В настоящее время состояние артериальной стенки оценивают на основании толщины комплекса интима- медиа (т-КИМ) и жесткости, т. е. артериальной ригидности (АР). АР является показателем, связанным с системной резистентностью сосудов, эластичностью крупных и мелких артерий (артериол) [7]. Увеличение одного из показателей АР — скорости распространения пульсовой волны на каро- тидно-феморальном сегменте аорты (СРПВ аорты; «золотой стандарт» оценки АР) — регистрируется уже

на ранних стадиях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и, по данным проспективных исследований, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [9].

В ряде работ показано увеличение толщины КИМ при ПсА[216,217].

Снижение податливости и увеличение жесткости артериальной системы - один из независимых факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний и их осложнений. В связи с этим, изучение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки приобретает все большее клиническое значение [68].

Увеличение артериальной жесткости считают изолированным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Повышение скорости пульсовой волны у больных с атеросклерозом и артериальной гипертензией нередко ассоциируется с высоким риском развития осложнений и смертности [8, 35, 43, 94, 193]. В ряде сообщений рассматривается взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и нарушением механических свойств сосудов. Так, была выявлена отрицательная связь между эндотелийзависимой дилатацией плечевой артерии и скоростью пульсовой волны [1, 94,138]. В настоящее время доказано, что скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) - не менее строгий предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, наличие гипертрофии левого желудочка, артериальная гипертония и уровень креатинина в плазме крови [66,67,87]. Известно, что увеличение жесткости артерий прямо коррелирует с возрастом [109], повышением уровня липопротеидов низкой плотности, снижением уровня липопротеидов высокой плотности [112,113], с повышением уровня инсулина и глюкозы в плазме крови [154, 155], с выраженностью абдоминального ожирения [162], с уровнем С-реактивного белка [89, 102] и эндотелиальной дисфункцией [24, 104].

На жесткость артерий среднего калибра влияет вазомоторный тонус, зависящий от состояния эндотелиальной функции, активности ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной систем [149, 173].

В согласительном документе европейские эксперты указывают на то, что измерение СРПВ принято как простой, неинвазивный, точный и воспроизводимый метод оценки артериальной жесткости. Для неинвазивной регистрации пульсовой волны могут быть использованы ультразвук высокого разрешения, а также сфигмография и плетизмография [68, 173, 226, 232].

В последнее время выполнено несколько больших эпидемиологических исследований, подтверждающих прогностическую ценность жесткости артерий в разных когортах больных. В 2001 году S. Laurent и соавт. опубликовали результаты длительного наблюдения за 1980 пациентами с неосложненной артериальной гипертонией, где показана достоверная связь повышения СРПВ как с сердечно-сосудистой, так и с общей смертностью (при р < 0,0001) [174].

По данным некоторых исследований, наиболее высокие значения СРПВ наблюдались при сочетании артериальной гипертонии, ИБС и метаболического синдрома [47, 79], при ИБС - с многососудистым поражением коронарных артерий [49], а при ХСН, лишь обусловленной ИБС и гипертрофической, но не дилатационной кардиомиопатией [69].

Одним из факторов, приводящих к повышению жесткости сосудов, является курение. Курение способствует уменьшению растяжимости не только артерий среднего калибра, но и крупных артерий эластического типа и таким образом оказывает системное влияние на жесткость артерий [81, 86].

О наличии связи между атеросклерозом и жесткостью артерий не существует единого мнения. Во многих работах не было обнаружено корреляций между ригидностью сосудов и наличием в них атероматозных бляшек [213, 223, 235]. Однако в большинстве этих работ изучалась лишь

какая-то одна из ветвей артериального дерева и выполнялись они на ограниченных группах больных. В Роттердамском исследовании, включившем более 3000 пациентов, показана высокая достоверная связь между жесткостью аорты и других крупных артерий и развитием в них атероматоза [208, 212, 215].

В плане влияния на прогноз накоплено достаточно данных, подтверждающих высокую предиктивную ценность жесткости артерий в отношении пациентов с риском развития сердечно-сосудистых осложнений при отсутствии клинических проявлений окклюзирующего атеросклероза [150]. При этом следует отметить дискутабельность механизмов прогрессирования жесткости артериального русла.

При этом проведенные к настоящему времени исследования скорости распространения пульсовой волны выполнены, в основном, при сердечнососудистых заболеваниях. Эта проблема остается малоизученной при ревматологической патологии, ПсА в том числе. Изучение жесткости артериального русла важно не только с позиций определения индивидуального прогноза развития сосудистых катастроф, но и в качестве мишени для фармакологического воздействия при ПсА. Важным аспектом этой проблемы является практически неизученность влияния средств базисной терапии и прежде всего генно-инженерных биологических препаратов на структурно-функциональное состояние сосудистого русла при ревматологической патологии, что определяет актуальность проведения исследований в этом направлении.

Гпава 4. Влияние антагонистов ФНО-a на сопутствующую

сердечно-сосудистую патологию

Несмотря на относительно небольшой период применения ГИБП в ревматологической практике в ряде исследований проведен анализ влияния антагонистов ФНО-а на развитие ССЗ. Рандомизированное контролируемое

исследование (РКИ) было посвящено оценке риска ССЗ у пациентов с предшествующими сопутствующими заболеваниями при терапии этанерцептом в течение 16 недель [84]. Проявления ССЗ имели место у 4,9% получавших этанерцепт пациентов (п=266) и у 2,6% пациентов контрольной группы (п=269). Исследование не обладало достаточной для выявления различий в отношении проявлений ССЗ статистической мощностью, вследствие чего статистического анализа не производилось. Три когортных исследования включали данные из национальных реестров применения ГИБП [84,224]. Контрольные группы состояли из проживавших в сходных географических условиях и получавших базисные противоревматические препараты (БПРП) пациентов без применения антагонистов ФНО в анамнезе. Исследования продемонстрировали статически значимое снижение всех проявлений ССЗ при применении антагонистов ФНО (отношение рисков (ОР) составило 5-7 для пациентов контрольной группы, относительное снижение риска (ОСР) - 0,46, а снижение частоты проявлений (СЧП) - 0,724 (Р=0,0491). В двух исследованиях имела место коррекция в отношении маркеров тяжести заболевания-, в первом использовалась шкала предрасположенности (вероятность терапии биопрепаратами), включавшая возраст на момент участия в исследовании, индекс DAS для 28 суставов (DAS28), длительность заболевания и пол пациента; во втором осуществлялась коррекция в отношении параметров опросника HAQ, общей оценке по визуально аналоговой шкале (ВАШ), лечения БПРП в анамнезе, приема на момент исследования преднизолона, длительности заболевания и сопутствующих заболеваний в качестве отдельных анализов [91, 224]. В четвертом когортном исследовании (США), при ретроспективном анализе крупной фармацевтической базы данных было показано, что применение биологических препаратов не уменьшило риск ССЗ при наблюдении в течение 3,9 года [194]. Детальные данные по пациентам и биопрепаратам предоставлены не были, равно как и количество пациентов. В проведенном в

США исследовании пациентов старческого возраста (средний возраст 81 год) было установлено, что применение антагонистов ФНО (п=492) не повлияло на риски ИМ или инсульта при использовании их в качестве моно-или комбинированной терапии по сравнению с монотерапией метотрексатом (п=1180) [149]. Следует отметить, что в указанном исследовании имела место коррекция в отношении множества вмешивающихся факторов, включавших ИМ и инсульты в анамнезе, сахарный диабет, количество различных препаратов, бета-блокаторов, клопидогрела и отсутствие применения за время исследования иммуносупрессоров. Сложившаяся ситуация не позволяет вынести окончательного суждения по влиянию ГИБП на риск ССЗ. Исследование (вопросники количественной оценки состояния пациентов в рамках стандартного мониторинга больных, страдающих РА. (С)ЦЕ8Т-КА) являлось крупным по объему (п=4363) и охватывало несколько стран; оно показало снижение на 33% риска всех проявления ССЗ у пациентов, получавших анта- гонситы ФНО в течение 1 года [196, 197]. При сведении воедино вышеперечисленные исследования позволяют предположить, что применение антагонистов ФНО может ассоциироваться со сниженным риском заболеваемости ССЗ, хотя протективный эффект может отсутствовать у пациентов старческого возраста.

Исследованию ассоциации между применением антагонистов ФНОа и ИМ было посвящено 7 исследований: 1 когортное исследование, 5 исследований «случай-контроль» и 1 перекрестное исследование [5,27,85,107,119,131,132,192,234]. Одно исследование (когортное) характеризовалось низким риском погрешностей, остальные 6 работ -средним риском. Исследование с наименьшим риском погрешностей включало пациентов из базы данных биологических препаратов Великобритании и пациентов контрольной группы из регистра БПРП Великобритании [193]. Различий в отношении частоты ИМ у пациентов, получавших антагонисты ФИО, по сравнению с пациентами контрольной груп-

пы не наблюдалось. После контроля в отношении множества вмешивающихся факторов у получавших антагонисты ФНО пациентов с хорошим или умеренным ответом по оценке ЕиЪАЯ (снижение оценки по шкале ОА828 за 6 месяцев от включения в исследование на > 1,2 или снижение на > 0,6 в дополнение к оценке по шкале ЭА828 5,1 за 6 месяцев) после 6 месяцев лечения у 64% риск ИМ снизился по сравнению с не ответившими согласно оценке ЕЦЬАК на терапию. В четырех исследованиях методом «случай-контроль» ассоциации между применением антагонистов ФНО (монотерапия или в комбинации с иными препаратами) и риском ИМ не наблюдалось [192,193,234]. В двух работах применение антагонистов ФНО сравнивалось с монотерапией метотрексатом, в одной - с отсутствием БПРП. В трех исследованиях имел место контроль в отношении ряда вмешивающихся факторов, а в четвертом применение антагониста ФНО не являлось одномерным прогностическим фактором, вследствие чего дальнейшего анализа не производилось. В пятом исследовании «случай-контроль» по базе данных штата Калифорния (США) применение антагонистов ФНО в сочетании с метотрексатом снизило риск ИМ на 80% по сравнению с монотерапией метотрексатом [233]. Снижения риска ИМ не наблюдалось при монотерапии антагонистом

ФНО или при применении антагонистов ФНО в сочетании с иными БПРП. В другом крупном многоцентровом исследовании применение антагонистов ФНО в течение года снизил риск ИМ на 58% по сравнению с их отсутствием [225]. Указанные исследования позволяют предположить, что применение антагонистов ФНО не ассоциируется с повышением риска ИМ среди пациентов с РА. У ответивших на лечение антагонистами ФНО пациентов отмечается значимо более низкий риск ИМ по сравнению с не ответившими на лечение. Интерес представляют результаты четырех исследований, проводилась оценка ассоциации между применением антагонистов ФНО и инсультом: 1 когортное, 1 «случай- контроль» и два

перекрестных исследования [119,131,132,192]. Все исследования характеризовались средним риском погрешностей. Данные британского реестра применения биопрепаратов (абстракт) указывают на снижение риска инсульта у пациентов, получавших антагонисты ФНО, по сравнению с неполучавшими. В Великобритании у пациентов, не достигших хорошего или удовлетворительного ответа на терапию согласно критериям ЕиЪАЯ в течение 6 месяцев, применение антагонистов ФНО прекращалось. Снижение риска инсульта наблюдалось лишь среди пациентов, получавших терапию в течение > 6 месяцев, что указывает на снижение риска инсульта только у ответивших на применение антагонистов ФНО пациентов. В исследовании «случай-контроль» (США) было осуществлено сравнение 41 пациента с РА и ишемическими инсультами с 791 контрольным пациентом с РА [193]. После коррекции в отношении многочисленных вмешивающихся факторов (ССЗ в анамнезе, сопутствующие заболевания, тяжесть РА и параметры лечения) применение антагонистов ФНО перед инсультом не ассоциировалось с изменением риска. Аналогичные результаты были получены в исследовании у пациентов старческого возраста с РА [135]. При сравнении с монотерапией метотрексатом пациенты, получавшие в последнее время анта гонисты ФНО (в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом или иным БПРП), характеризовались аналогичным риском инсульта. В еще одном крупном многоцентровом перекрестном исследовании было показано, что применение антагонистов ФНО в течение 1 года ассоциировалось с не достигшей статистической значимости тенденцией к снижению риска инсульта [111]. Проведенные результаты исследований свидетельствуют, что в большинстве случаев антагонисты ФНО не ассоциировались с изменением риска инсульта. У ответивших на применение антагонистов ФНО по истечении 6 месяцев терапии пациентов риск инсульта может быть снижен.

Оценка ассоциации между применением антагонистов ФНО и сердечной недостаточностью проводилась в 6 исследованиях: 5 когортных и

1 «случай- контроль» [116,119,131,132,192]. Одно исследование (когортное) характеризовалось низким риском погрешностей, остальные 5 работ -средним риском. После коррекции в отношении ряда демографических и ассоциированных с ССЗ и РА факторов риска, риск развития de novo, или ухудшения течения сердечной недостаточности не различался для получавших антагонисты ФНО и БПРП пациентов. Аналогичный результат был получен в небольшом когортном исследовании ветеранов войн (п=203) [119], включавшем в основном пациентов мужского пола (92,5%) и не показавшем различий в отношении госпитализации по поводу сердечной недостаточности среди получавших и не получавших антагонисты ФНО пациентов.

Американское исследование среди пациентов в возрасте моложе 50 лет продемонстрировало статистически незначимое повышение риска сердечной недостаточности при применении антагонистов ФНО по сравнению с применением метотрексата [179,221]. Тем не менее, всего среди 4018 пациентов было отмечено лишь 9 случаев развития сердечной недостаточности; вследствие низкой частоты событий, многовариантного анализа с коррекцией в отношении вмешивающихся факторов не производилось. В крупной когорте пациентов с РА старческого возраста (средний возраст 73-77 лет) текущее применение антагонистов ФНО в сравнении с применением метотрексата ассоциировалось со значимым повышением риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности [225]. Одно когортное и одно исследование «случай-контроль» продемонстрировали, что применение антагонистов ФНО ассоциируется со значимым снижением риска сердечной недостаточности [178, 204]. В этом исследовании производилась коррекция в отношении демографических переменных, факторов риска ССЗ, предшествующих госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, ассоциированных с тяжестью РА факторов и прочих ко-морбидных факторов. В крупном (п=13171) когортном исследовании (США)

риск сердечной недостаточности (частоты и встречаемости) был существенно ниже среди пациентов, получающих инфликсимаб или этанерцепт, по сравнению с получавшими ранее БГТРП. У пациентов с отсутствием в анамнезе сердечной недостаточности частота сердечной недостаточности была низкой (0,2%), при этом различия между получавшими и не получавшими ФНО пациентами не наблюдалось, равно как и повышения риска у получавших ФНО пациентов моложе 50 лет [128]. После коррекции в отношении ряда вмешивающихся факторов (но не тяжести заболевания) текущее применение инфликсимаба или этанерцепта в сравнении с отсутствием применения БПРП ассоциировалось со снижением риска первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности [101]. Следует отметить, что результаты вышеперечисленных исследований весьма противоречивы и препятствуют окончательному заключению по влиянию антагонистов ФНО-а на сердечно-сосудистый риск.

При этом проведение метаанализа в отношении связи применения антагонистов ФНО и исходами ССЗ было признано невозможным вследствие разнородности в отношении дизайна исследований, участников, определений применения антагонистов ФНО и исходов ССЗ в рассмотренных исследованиях, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований. Результаты других исследований показали, что у ответивших на применение антагонистов ФНО пациентов наблюдается более низкий риск проявлений ССЗ по сравнению с не ответившими на лечение [123, 132, 135]. Данная особенность позволяет заключить, что механизм влияния препаратов на кардиоваскулярный риск обусловлен снижением системной воспалительной активности.

Анализ результатов представленных исследований не позволяет вынести окончательного заключения о влиянии антагонистов ФНО-а на течение ССЗ. Причины, по которым данный эффект не вполне очевиден на основании результатов приведенного обзора, включают возможные

неблагоприятные эффекты антагонистов ФНО в отношении липидного и гликемического профилей [143,148,188]; большую продолжительность заболевания и вследствие этого кумулятивное повреждение у получавших антагонисты ФНО пациентов; погрешности при отборе, поскольку пациенты, получавшие антагонисты ФНО, обычно отличались наиболее выраженной тяжестью заболевания; короткую продолжительность исследований.

В большинстве из проанализированных работ не оценивали влияния длительности применения антагонистов ФНО на исходы ССЗ. Важно отметить, что в исследовании Quest RA, в котором производился расчет осложнений по годам применения антагонистов ФНО, наблюдалось значимое снижение риска всех проявлений ССЗ и ИМ [110].

Важно отметить, что проведенные у пациентов с ранним РА исследования показали увеличение у них толщины интимы/медии сосудов на ранних стадиях заболевания, что позволяет предположить начало ускоренного атеросклеротического процесса на самых ранних этапах болезни [122]. Поэтому следует ожидать, что меры по снижению риска ССЗ являются наиболее эффективными при раннем их начале. Однако, в выполненных к настоящему времени работах, посвященных раннему РА (длительность заболевания менее 2 лет), изменения риска ССЗ при применении антагонистов ФНО не наблюдалось. В исследовании Линевой О.Г. (2012), выполненном в научно-исследовательском институте ревматологии РАМН под руководством академика Е.Л. Насонова, установлено отсутствие проатерогенного влияиния инфликсимаба и ритуксимаба на липидный спектр крови и толщины КИМ у больных РА [45].

Следует отметить отсутствие данных по оценке влияния антагонистов ФНОа на пациентов с ПсА, что обосновывает необходимость и определяет актуальность дальнейших исследований в этом направлении.

Таким образом, влияние антагонистов ФНО-а, инфликсимаба в том числе, на проявление сердечно-сосудистых заболеваний имеют предварительный характер, немногочисленны и противоречивы, выполнены в основном у больных РА, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на изучение влияния ГИБП на функциональное состояние сосудистой стенки при ПсА.

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гпава 5. Материалы и методы исследования.

5.1. Общая характеристика больных.

Работа проводилась на базе ревматологического отделения Курской

областной клинической больницы, на кафедре внутренних болезней № 1 Курского государственного медицинского университета. Комплекс диагностических исследований осуществлялся на базе отделений функциональной и рентгенологической диагностики Курской областной клинической больницы.

Первоначально в исследование были включены 83 больных ПсА (41 мужчина, 42 женщины), однако на фоне терапии инфликсимабом у 4-х больных возникла фебрильная лихорадка, у 3-х - генерализованный полимиалгический синдром с субфебрильной лихорадкой, у одного пациента появилась полицитемия (эритроцитоз, тромбоцитоз, умеренный лейкоцитоз), что потребовало отмены препарата. В результате в исследовании приняло участие 76 больных полиартритическим вариантом псориатического артрита, длительностью заболевания от 1 года до 10 лет, 40 (52,64%) женщин и 36 (47,4%>) мужчин, в возрасте 32-55 лет, средний возраст которых составил 36,2±7,9 лет.

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных пациентов

Показатели п %

Число наблюдений (количество человек) 76

Пол: мужской 36 47,4

женский 40 52,6

Средний возраст (годы) (М±т) 36,2±7,9

Возраст начала ПсА (лет) (М±т) 25,3±13,3

Возраст начала ПсА (лет) (М±ш) 32,1±6,4

Длительность ПсА (годы):

Менее 2,5 лет (ранний) 34 46,1%

Более 2,5 лет (установленный) 42 53,9%

Степень активности ПсА -DAS4 (М±ш), баллы:

4,8±0,6 (II степень активности) 36 47,4%

5,3±0,5 (III степеь активности) 40 52,6%

Функциональный класс недостаточности суставов

(количество человек):

I 0 0

II 42 53,9

III 34 46,1

Диагноз ПсА устанавливался на основании диагностических критериев CASPAR, 2006 [219].

Для анализа эффективности терапии использовали международные критерии оуенки результатов лечения для ПсА: PSARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria, динамику DAS (Disease Activity Score), включающий определение следующих показателей: счет болезненных суставов из 78 по 4-бальной шкале, счет припухших суставов из 76 по 4-бальной шкале, общая оценка активности ПсА пациентом и врачом по 5-бальной шкале LiKerth

[60]. Для характеристики активности псориаза сначала определяли общую площадь псориатического поражения кожи в процентах (В SA), исходя из правила, что площадь одной ладони пациента соответствует 1% площади поверхности тела. В случае если псориатическое поражение кожи превышало 3%, определяли индекс активности псориаза PASI (Psoriasis Activity Score Index) в баллах от 0 до 72 [136].

У 36 больных (47,4 %) была установлена II ст. активности ПсА, у 40 пациентов (52,6%) - III ст.У всех обследованных больных имел место полиартритический вариант ПсА, у 46,1% диагностирован ранний ПсА (34 пациента), у 53,9% определен установленный ПсА (42 пациента).

Для анализа воспалительной активности использовались общепринятые критерии оценки включающие ЧБС (число болезненных суставов), ЧВС (число воспаленных суставов), ЧБС/ЧПС - 78/76, колеблированный индекс DAS4=0,54-V(4P)+0,065(4nC)+330-In (СОЭ) + 0,072 (ОЗП)(1).

Использовали следующие пороговые значения DAS: высокая активность - DAS>3,7, умеренная активность - DAS = 2,4-3,7, низкая активность - DAS<2,4 [140,141].

Визуально-аналоговая шкала (ВАШ) использовалась для характеристики болевого синдрома пациентом и врачом. Энтезопатии оценивали с помощью Лидского индекса энтезопатий (от 0 до 3-х баллов) [40].

У большинства пациентов (77,7% 59 больных) имела место прогрессирующая стадия псориаза; у 17 больных (22,2%) определена стационарная стадия псориаза. У всех больных кожные проявления дерматоза предшествовали развитию ПсА.

Критериями включения пациентов в исследование явились: наличие ПсА 2-3 степени активности (DAS>3,2); наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению базисных противовоспалительных

препаратов (БПВП); пациенты, получавшие в качестве БПВП метотрексат и инфликсимаб; наличие информированного согласия пациента о включении в исследование.

Критериями исключения пациентов из исследования явились: все другие варианты ПсА кроме полиартритического, воспалительные процессы любой локализации; сахарный диабет; хроническая почечная и сердечная недостаточность.

Все обследованные больные были рандомизированы на следующие группы:

1. Больные с длительностью ПсА менее 2,5х лет (п=34).

2. Больные с длительностью ПсА более 2,5 лет (п=42).

Критериями рандомизации явились: длительность, активность

заболевания.

Группа контроля была представлена 20 клинически здоровыми донорами.

Все пациенты до и во время терапии инфликсимабом получали стабильную дозу метотрексата (12,5±2,5 мг/неделю).

Всем обследованным больным в качестве базисной терапии назначался инфликсимаб в/венно капельно по 200 мг/сут. в соответствии с рекомендуемой схемой: 0, 2, 4, 6 недели, затем каждые 8 недель в течение 12 месяцев.

Параметры иммунного статуса, ригидности сосудистого русла определялись дважды: до назначения инфликсимаба и после 12 месяцев лечения.

Настоящее исследование является открытым, неконтролируемым.

5.2. Методы лабораторных исследований

Исследование показателей иммунного статуса проводили при

поступлении больных в стационар и после лечения (через 12 месяцев).

Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест систем ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Уровень рИЛ-бр в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (Bender Med System, Австрия).

Исследование сывороточной концентрации р СД40Ь проводили количественным иммуноферментным методом с использованием тест-систем «Bender MedSystems» (Австрия).

Уровень сосудистого эндотелиального фактора роста-A (СЭФР-А) исследовали методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа тест-системы (Bender Med Systems, Австрия).

Уровень остеопротегерина и RANKL в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (Biomedica, Австрия).

Примечание: исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

5.3. Методы инструментальных исследований

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки

Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород) и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.

2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны

l.0+l(ASc + AA + l/3AB) (вычислялась по формуле СРПВ = —---^^-; где 1Ао -

расстояние между устьем аорты и подключичной артерии,

измеренное сонографически; lcp(ASc+AA+l/3 АВ) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.

3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./сек.). Этот показатель косвенно отражает нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны

4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.

5. А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением: А1х= (В-А/ Рп) хЮ0%, где

А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих;

Рп - пульсовое давление.

В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, и индекс аугментации отрицательный. В случае высокой ригидности артерий отраженная компонента может превышать прямую и величина А1х становится положительной.

6. Ssys - систолический индекс площади (%). Определяется, как площадь под кривой пульсации, соответствующая сосудистой систоле (период, когда клапан аорты открыт), по отношению к полной площади сердечного цикла.

Визуализацию общих сонных артерий выполняли с использованием ультразвукового комплекса Acusón X /10, оснащенного линейным датчиком 7 МГц в (3-режиме. Измерение ТИМ общей сонной артерии осуществлялось в ее дистальном отделе на 1 см проксимальнее области бифуркации с обеих сторон. Рассчитывалось среднее и максимальное значение ТИМ, величина комплекса от 0,9 до 1,2 мм рассматривалась как его увеличение, а максимальное утолщение более 1,2 расценивалось как наличие бляшки.

Для оценки структурно-функциональных свойств общих сонных артерий (ОСА) определялся индекс жесткости (stiffnes index В) по формуле:

B=log (САД/ДАД)/(АД/Д) (усл. ед.), где

Д - диаметр артерий

ДД - изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла

САД - систолическое АД

ДАД - диастолическое АД [162]

Методы статистического анализа полученных данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STATISTIC А 5.0 for Windows.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t - критерий Стъюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, для определения взаимосвязи двух признаков использовался непараметрический корреляционный анализ Спирмена.

Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Хлебодарова, Елена Викторовна

Выводы

1. У больных с полиартритическим (ревматоидоподобным) вариантом псориатического артрита повышено содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, рИЛ-бр, ФНОа, ИЛ-8), в большей степени при длительности заболевания более 2,5 лет.

2. При полиартритическом варианте псориатического артрита имеют место изменения в системе КАМСЬ/ОРО, характеризующиеся преобладанием сывороточной концентрации ОРй при ранней стадии заболевания и преимущественном увеличении содержания рецептора-активатора ядерного фактора Каппа В-лиганд (ЯАЫКЬ) в сыворотке крови больных с установленным псориатическим артритом.

3. У больных с полиартритическим вариантом псориатического артрита установлено повышение жесткости (уменьшение времени распространения пульсовой волны, увеличение индексов аугментации и ригидности, увеличением скорости распространения пульсовой волны), прогрессирующее с длительностью заболевания.

4. Повышение артериальной жесткости у больных с ПсА коррелирует с провоспалительной цитокинемией, с увеличением в сыворотке крови содержания растворимого СЭ40 лиганда, сосудистого эндотелиального фактора роста-А.

5. Прогрессирование нарушений упруго-эластических свойств артериального русла при полиартритическом варианте ПсА напрямую связано с увеличением сывороточной концентрации остеопротегерина (ОРв) и рецептора-активатора ядерного фактора Каппа В-лиганд (ЯАЖХ).

6. Длительное (в течение 12 месяцев) применение инфликсимаба наряду с положительной клинической динамикой сопровождается снижением уровня в сыворотке крови медиаторов воспаления растворимого СБ40 лиганда, сосудистого эндотелиального фактора роста

А, уменьшению жесткости артериального русла, коррекции структурно-функциональных нарушений общих сонных артерий.

Практические рекомендации

1. Для достижения большей эффективности противовоспалительного действия и коррекции нарушений упруго-эластических свойств артериального русла обосновано применение инфликсимаба при раннем ПсА.

2. При оценке эффективности терапии псориатического артрита следует учитывать ее влияние на параметры жесткости артериального русла, показатели ремоделирования общих сонных артерий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хлебодарова, Елена Викторовна, 2013 год

Список литературы

1. Аббасова, С.Г. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, H.H. Трапезников // Consilium medicum: Сердечная недостаточность. - 2001. - № 3. - С. 11-17.

2. Александрова, E.H. Иммунологические маркеры антифосфолипидного синдрома / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Т.М. Решетняк // Науч.-практ. ревматология. - 2010. - № 5. - С. 67-74.

3. Александрова, E.H. Растворимый лиганд CD40 при аутоиммунных заболеваниях и атеросклерозе / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Е.Л. Насонов // Терапевт, арх. - 2005. - № 12. - С. 91-95.

4. Александрова, E.H. Цитокины и неоптерин при антифосфолипидном синдроме / E.H. Александрова, A.A. Новикова, Т.М. Решетняк // Науч.-практ. ревматология. - 2009. - № 2. - С. 10-16.

5. Александрова, Ю.Н. Особенности цитокинов / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, №3,-С. 124-128.

6. Антагонисты фактора некроза опухоли а и риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом / S.U. Westake, A.N. Colbatch, J. Bairid [et al.] // Ann. Rheum. Dis.- 2011. - N 4. - P. 1733.

7. Аронов, Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. -М. : Триада X, 2000. - 412 с.

8. Артериальная ригидность - маркер развития сердечно-сосудистых заболеваний / Э.Н. Оттева, Е.В. Клинкова, О.Г. Гарбузова [и др.] // Клин, медицина.-2012.-Т. 90, № 1.-С. 40-42.

9. Арутюнов, Г.Л. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему / Г.Л. Арутюнов // Сердце. - 2005. - Т. 4, № 1. -С. 4-11.

Ю.Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке у мужчин: связь с концентрацией С-реактивного белка / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова [и др.] // Терапевт, арх. -2005.-№ 6.-С. 13-16.

П.Бабак, О.Я. Окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция - ключевые звенья сердечно-сосудистой патологии при прогрессирующих заболеваниях почек / О.Я. Бабак, И.И. Топчий // Укр. терапевт, журн. - 2004. -№ 4. - С. 10-17.

12.Бадокин, В.В. Место глюкокортикостероидов в терапии серонегативных спондилоартритов / В.В. Бадокин, Э.Р. Агабабова, С.В. Шубин // Науч.-практ. ревматология. - 2001. - № 4. - С. 48-55.

13.Бадокин, В.В. Псориатический артрит и псориаз : проблема взаимосвязи и взаимообусловленности / В.В. Бадокин // Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. - М. : Медицина, 2001. - С. 82-90.

14.Бадокин, В.В. Псориатический артрит: клиника, диагностика, лечение : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.39 / В.В. Бадокин. - М., 2003. - 236 с.

15.Бадокин, В.В. Псориатический сакроилиит и псориатический анкилозирующий спондилоартрит /В.В. Бадокин // Consilium medicum. -2008,-№2.-С. 14-19.

16. Бадокин, В.В. Ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитрулинированному пептиду у больных псориатическим артритом / В.В. Бадокин, И.А. Трошкина, Е.Н. Александрова // Науч.-практ. ревматология. - 2011. - № 3. - С. 32-37.

17.Бадокин, В.В. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при псориатическом артрите / В.В. Бадокин, А.В. Янышева, Е.Н. Александрова // Терапевт, арх. - 2009. - № 6. - С. 47-52.

18.Бадокин, В.В. Фактор некроза опухоли а - основная мишень патогенетической терапии псориаза и псориатического артрита /В.В. Бадокин // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 1-6.

19. Балабанова, P.M. Ревматоидный артрит на рубеже веков / P.M. Балабанова, М.М. Иванова, Д.Е. Каратеев // Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. -М. : Медицина, 2001. - С. 61-67.

20.Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1, №4.-С. 135-138.

21.Бондарь, И.А. Система С040-лиганд CD40 в развитии сахарного диабета и его осложнений / И.А.Бондарь, В.В. Климонтов // Сахарный диабет.-2011. -№ 3. - С. 21-25.

22.Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности и ее коррекции / В.И. Бувальцев, Т.В. Камышева, М.В. Спасская // Клин, фармакология и терапия. - 2002. -№ 11.-С. 30-32.

23.Буевич, Е.И. О состоянии эндотелия при остром инфаркте миокарда до и после приема тромбовазима / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - Т. 39, № 3. - С. 11-15.

24.Васькина, Е.А. Роль нейтрофилов и прооксидантного потенциала крови в развитии эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии / Е.А. Васькина, Д.Д. Цырендоржиев, Л.М. Демина // Бюл. СО РАМН. -2003,-№2.-С. 107-112.

25.Ващурина, Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита / Т.В. Ващурина, Т.В. Сергеева // Нефрология и диализ. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 171-181.

26.Визир, А.Д. Иммунная и воспалительная активация как новая концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности / А.Д. Визир, В.А. Визир, А.Е. Березин // Журн. АМН Украины. - 2000. - Т. 6, № 2. - С. 264-278.

27.Влияние ингибиторов фактора некроза опухоли а на клиническую активность, реологические свойства крови и состояние артериальной стенки при псориатическом артрите / Т. В. Коротаева, Е.Ю. Логинова, Д.С. Новикова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2010. - № 3. - С. 36-41.

28.Волков, В.И. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на воспалительную активность при ИБС / В.И. Волков, С.А. Серик // Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни : материалы Респ. науч.-практ. конф. (Москва, апр. 2004 г.). - М., 2004. - С. 46.

29.Высокое систолическое давление: акцент на эластические свойств артерий / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, М.А. Маркова, C.B. Виллевальде // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. -№5.-С. 10-16.

ЗО.Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности / B.C. Задионченко, Т.В. Адашев, А.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. - 2002. - № 2. - С. 17-19.

31.Иваненко, В.В. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки различными сердечно-сосудистыми факторами риска / В.В. Иваненко, О.П. Ротарь, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, №3.-С. 290-300.

32.Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов / Э.А. Старикова, Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов [и др.] // Мед. иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1/2. - С. 39-48.

33.Изменения свойств эндотелиальных клеток линии EA.hy 926 под влиянием фактора некроза опухоли а, интерферона у и интерлейкина 4 / Э.А. Старикова, И.С. Фрейдлин, Д.И. Соколов, С.А. Сельков // Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 2. - С. 83-87.

34.Ильина, А.Е. Кардиоваскулярная патология при системной красной волчанке у мужчин : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.39 / А.Е. Ильина. - М, 2006. - 25 с.

35.Илюхин, О.В. Скорость распространения пульсовой волны у больных коронарным атеросклерозом / О.В. Илюхин, E.JI. Калганова, M.B. Илюхина // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 6. - С. 42-45.

36.Иммунологические маркеры атеросклероза // Е.Л. Насонов Антифосфолипидный синдром. - М. : Литтерра, 2004. - С. 278-298.

37.Ингибиторы ФНОа в терапии псориатического артрита / В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова, В.Г. Барскова, М.Е. Елисеев // Соврем, ревматология. -2010.-№4.- С. 72-76.

38.Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

39.Ковальчук, Л.В. Система цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рыбакова. - М., 1999. - 72 с.

40.Коротаева, Т.В. Клинико-патогенетическое значение нарушений реологических свойств крови при псориатическом артрите и их участие в формировании кардиоваскулярного риска : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.22 / Т. В. Коротаева. - М., 2011. - 49 с.

41.Коротаева, Т.В. Стандарты терапии псориатического артрита/ Т.В. Коротаева, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2009. - № 3. -С. 29-37.

42.Коротаева, Т.В. Цитокиновый профиль при псориатическом артрите: поиск взаимосвязей с воспалением и реологическими свойствами крови / Т.В. Коротаева, Е.Ю. Логинова, A.A. Новиков // Науч.-практ. ревматология. - 2011. - № 1. - С. 27-32.

43.Котовская, Ю.В. Анализ пульсовой волны: новая жизнь старого метода / Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава // Сердце. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 133-137.

44.Кочергин, Н.Г. Выбор наружного стероидного средства - где истина? / Н.Г. Кочергин, JIM. Смирнова, J1.B. Траксель // Клин, дерматология и венерология. - 2003. - № 3. - С. 74-76.

45.Линева, О.Г. Кардиоваскулярные эффекты генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторов ФНО а и анти-В-клеточной терапии) у больных ревматоидным артритом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.22 / О.Г. Линева. - М., 2012. - 22 с.

46.Логинова, Е.Ю. Ранний псориатический артрит / Е.Ю. Логинова, Т.В. Коротаева // Науч.-практ. ревматология. - 2008. - № 6. - С. 47-55.

47.Лопатин, Ю.М. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции / Ю.М. Лопатин, О.В. Илюхин // Сердце. - 2007. -Т. 6, №3.-С. 128-132.

48.Лутай, М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М.И. Лутай // Укр. кардиол. журн. - 2004. - № 1. - С. 22-34.

49.Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, C.B. Столов, Н.Э. Линецкая // Клин, медицина. - 1999. - № 11. - С. 23-27.

50.Метод определения структурных изменений крупных артерий по характеристикам периферической пульсовой волны: сравнение с ультразвуковым исследованием высокого разрешения / A.A. Семенкин, А.И. Новиков, И.А. Процкий [и др.] // Терапевт, арх. - 2007. - № 9. - С. 54-59.

51.Нагорнев, В.А. Роль иммунного воспаления в атерогенезе / В.А. Нагорнев, B.C. Рабинович // Вопр. мед. химии. - 1997. - Т. 43, вып. 5. -С. 339-347.

52.Нагорнев, В.А. Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез / В.А. Нагорнев, Е.Г. Зота // Успехи соврем, биологии. - 1996. - Т. 116, вып. З.-С. 320-329.

53.Насонов, E.JI. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии / E.J1. Насонов, Т.В. Попкова // Науч.-практ. ревматология. - 2004. - № 4. - С. 4-9.

54.Насонов, E.J1. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней - ингибирование интерлейкина-6 / Е.Л. Насонов // Клин, фармакология и терапия. - 2008. - № 17. - С. 2-8.

55.Насонов, E.JI. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) / E.JI. Насонов // РМЖ. - 2006. - Т. 14, № 25. - С. 17781782.

56.Насонов, E.JI. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях / Е.Л.Насонов - М., 2005. - 56 с.

57.Насонов, Е.Л. Фактор некроза опухоли альфа - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Клин, фармакология и терапия. - 2001. - № 1. - С. 64-70.

58.Насонова, В.А. Перспективы развития ревматологии в XXI веке / В.А. Насонова // Терапевт, арх. - 2008. - Т. 80, № 5. - С. 5-8.

59.Недогода, С.В. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны: новые факторы риска сердечно-сосудистых осложнений и мишени для фармакотерапии / С.В. Недогода, Т.А. Чаляби // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 1, № 4. - С. 25-29.

60.Первый отечественный опыт применения адалимумаба при псориатическом артрите / Е.Ю. Логинова, Т.В. Каратаева, Н.В. Климова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2010. - № 3. - С. 83-87.

61.Попкова, Т.В. Интерлейкин-6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2011. - № 4. - С. 64-72.

62.Попкова, Т.В. Кардиоваскулярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Consilium Medicum. - 2010. - № 2. - С. 112-118.

63.Псориаз и псориатический артрит / В.А. Молочков, В.В. Бадокин, В.И. Альбанова, В.А. Волнухин. - М. : Изд-во КМК, Авторская академия, 2007.-300 с.

64.Псориатический артрит и поражение сердца / Е.В. Белова, JI.B. Кактурский, Ю.А. Никифоров [и др.] // Терапевт, арх. - 1997. - № 12. -С. 27-29.

65.Ревматоидный артрит - новые данные о старой болезни / H.A. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова [и др.]. - М. : АБВ-пресс, 2007. - 72 с.

66.Ревматоидный артрит // Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / под ред. В.А. Насоновой. - М. : Литтерра, 2003. - С. 86106.

67.Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

68.Ригидность артерий - интегральный показатель риска у больных ревматоидным артритом / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2009. - № 5. - С. 38-47.

69.Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / A.A. Новиков, E.H. Александрова, М.А. Диатронова, Е.А. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2010. -№ 2. - С. 71-82.

70.Российский центр регистра инфликсимаба. Влияние терапии на функциональное состояние больных ревматоидным артритом / В.Н. Амирджанова, Е.Ю. Кайгородцева, Д.В. Горячев и др. // Науч.-практ. ревматология. - 2010. - № 6. - С. 23-30.

71.Сидигин, Я.А. Биологическая терапия в ревматологии / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. - 2-е изд. доп. - М. : Практ. медицина, 2009. - 303с.

72.Симбирцев, A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека / A.C. Симбирцев // Молекуляр. иммунология - 1998. - № 4. - С. 9-16.

73.Терапия псориатического артрита инфликсимабом / В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова, В.Г. Барскова, М.Е. Елисеев // Соврем, ревматология. - 2009. - № 1.-С. 29-34.

74.Учебное пособие по общей патологии (иммунный ответ, воспаление) / A.A. Майборода, Е.Г. Кирдей, И.Ж. Семинский, Б.Н. Цибель. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2006. - 112 с.

75.Фактор некроза опухоли а и его растворимые рецепторы при ревматических заболеваниях: клиническое и патогенетическое значение / O.A. Кричевская, Н.Г. Клюквина, E.H. Александрова [и др.] // Науч.-практ. ревматология. - 2005. - № 2. - С. 43-46

76.Филимонова, О.Г. Особенности вегетативной регуляции у больных псориатическим артритом / О.Г. Филимонова, О.В. Симонова // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 6. - С. 30-32.

77.Фоломеева, О.М. Ревматические заболевания у населения Российской Федерации в начале XXI века / О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес, В.А. Насонова // Терапевт, арх. - 2007. - № 12.-С. 5-12.

78.Шостак, H.A. Кардиоваскулярные нарушения и остеопороз у больных ревматоидным артритом / H.A. Шостак, В.Т. Тимофеев // Здоровье Украины. - 2009. - №. 24. - С. 26-28.

79.Эластичность артерий и скорость пульсовой волны у больных с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии / Ю.М. Лопатин, О.В. Илюхин, В.В. Иваненко, М.В. Илюхина // Журн. сердечная недостаточность. - 2004. - № 5. - С. 130-131.

80.Янышева, A.B. Метаболические нарушения при псориатическом артрите / A.B. Янышева // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 25-28.

81.Янышева, A.B. Псориатический артрит и риск развития кардиоваскулярной патологии / A.B. Янышева, В.В. Бадокин // Сиб. мед. журн. -2008. -№ 6. - С. 8-13.

82.Янышева, A.B. Характеристика метаболических нарушений при псориатическом артрите : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.22 / A.B. Янышева. - М., 2010. - 23 с.

83.Ярославцева, М.В. Состояние системы остеопротегерин (OPG) - лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-в (RANKL) у пациентов

с диабетической остеоартропатией и медиакальцинозом артерий нижних конечностей : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 /М.В. Ярославцева. - М., 2009. - 23 с.

84.A placebo-controlled, randomized, double-blined study evalution the safety of etanercept in patiens with rheumatoid arthritis and contaminant comorbit diseases / M.H. Weisman, H.E. Paulus, F.X. Burch [et al.] // Rheumatology. -2007.-Vol. 32.-P. 1213-1218.

85.Abou-Raja, S. Serum levels ofsome proinflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-6, IL-17, IL-18) in psoriasis and psoriatic arthritis:reliable disease severity and disease activity biomarkers? / S. Abou-Raja, A. Abou-Raja, M. Helmii // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67. - P. 523.

86.Adyposity, smoking and the risk of psoriasis in women and implicación on psoriatic arthritis - nurses health study II / R.S. Setty, A.A. Quereshi, M.E. Husni [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, N 9. - P. 799.

87.Agnoletti, L. Altered immune function and apoptosis in patients with severe ischemic cardiomyopathy / L. Agnoletti, F. Malacarne, G. Gia // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19. - P. 462-468.

88.Agnoletti, L. Chronic lymphocyti activation in patients with severe ischemic cardiomyopathy / L. Agnoletti, F. Malacarne, G. Gaia // J. Moll. Cell. Cardiol. - 1998. - Vol. 30. - P. 27A.

89. Albert, M.A. Plasma concentration of C-reactve protein and the calculated Framingham coronary heart disease score / M.A. Albert, R.J. Glynn, P.M. Ridder // Circulation. - 2003. - Vol. 103. - P. 161 -165.

90.Alenis, G.M. Interleucin-6 and soluble Interleucin-2 receptor alpha -markers of inflammation in patients with psoriatic arthritis / G.M. Alenis, C. Eriksson // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol. 27, N 1. - P. 120-123.

91.All-cause and cause-specific moprtality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists / L. Carmona, M.A. Descalzo, E. Perez-Pampin [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2007.-Vol. 66.-P. 880-885.

92.Angiopoietins, growth factors, and vascular morphology in early arthritis / U. Fearon, K. Griosios, A. Fraser, R. Reece // J. Rheumatol. -2003. - Vol. 30, N2.-P. 260-268.

93.Aortic pulse wave velocity vas a marker of cardiovascular disease in subjects over 70 years old / S. Meaume, A. Rudnichi, A. Lynch [et al.]7/ J. Hypertens. - 2004. - Vol. 19, N 5. - P. 871-877.

94.Asmar, R. Arterial stiffness and pulse wave velocity clinical applications / R. Asmar. - Paris, 1999. - 167 p.

95.Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study / N.M. Popele van, D.E. Grobbee, M.L. Bots [et al.] // Stroke. - 2001. -Vol. 32.-P. 454-460.

96.Asumalahti, K. Coding haplotype analysis supports HCR as the putative susceptibility gene for psoriasis at the MHC PSORS1 locus / K. Asumalahti, C. Vea, T. Laitinen //Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11. - P. 589-597.

97.Banks, M.J. Acute coronary syndromes present atypically and recur more frequently in rheumatoid arthritis than matched controls / M.J. Banks, A. Pace, G.D. Kitas // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol. 44, Suppl. - P. S53.

98.Barton, J. Psoriatic arthritis: immunopathogenesis / J. Barton, C.T. Ritchlin // Psoriasis and Psoriatic arthritis. - 2005. - Vol. 2. - P. 37-45.

99.Baund, L. Tumor necrosis factor in renal injury / L. Baund, R. Ardaillon // Miner. Electrolyte Metab.- 1995.-Vol. 21, N4/5.-P. 336-341.

100. Berg, A. H. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease / A.H. Berg, P.E. Scherer // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96. - P. 939-949.

101. Bermudez, E.A. Interrelationships among circulating interleukin-6, C-reactive ptotein and traditional cardiovascular risk facrots in women / E.A. Bermudez, N. Ribai // Ateroscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22. -P. 1668-1673.

102. Blankenberg, S. Elevation of the inflammation marcers C-reactive proteine, fibrinogen,interleukin-6 and tumor necrosis factor-a predicts the

severity of coronary artery disease / S. Blankenberg, H.J. Rupprecht, C. Espinola-Klein // Eur. Heart. J. - 1998. - Vol. 19. Abstract suppl. - P. 378.

103. Blann, A.D. The endothelium in atherothrombotic disease of function, mechanisms and clinical implications / A.D. Blann, G.Y.H. Lip // Blood. Coagul. Fibrinolisys. - 2003. - N 9. - P. 297-306.

104. Boos, C.J. Circulating endothelial cells in cardiovascular disease / C.J. Boos, G.Y.H. Lip, A.D. Blann // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. -P. 1538-1547.

105. Brachial flow-mediated dilation predicts incident'cardiovascular events in older adults: the Cardiovascular Health Study / B.J. Yeboah, J.R. Crouse, F.C. Hsu [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P 2390-2397.

106. Bruce, I.N. "Not onlyut also": factors that contribute to accelerated atherosclerosis and premature coronary heart disease in systemic lupus erythematosus / I.N. Bruce // Reumatology. - 2005. - Vol. 44, N 12. - P. 1492-1502.

107. Canete, J. Antiangiogenic effects of anti-tumor necrosis factor alpha therapy with infliximab in psoriatic arthritis / J. Canete, J. Pablo, R. Sanmarti // Arthr. Rheum. - 2004. - Vol. 50.-P. 1636-1641.

108. Cantini, F. Frequency and duration of clinical remission in patients with peripherial psoriatic arthritis requiring second-line drugs / F. Cantini, L. Niccoli, C. Nannini // Rheumatol. - 2008. - Vol. 9. - P. 1-5.

109. Cardiovascular disease and risk factors in pathients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis / C. Han, D.W. Robinson, M.V. Hackett [et al.] // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 2167-2172.

110. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study / A. Naranjo, T. Sokka, M.A. Descalzo [et al.] // Arthris. Res. Ther. - 2008. - Vol. 10. - P. R30.

111. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variables, in a population with rheumatoid arthritis / A. McEntegart, H.A. Capell, D. Creran [et al.] // Rheumatology. - 2001. - Vol. 40. - P. 640-644.

112. Cardiovascular risk parameters in men with ankylosing spondylitis in comparison to non-inflammatory control subjects: relevance of systemic inflammation / H. Divecha, N. Sattar, A. Rumley [et al.] // Clin. Sci. Lond. -2005.-Vol. 109.-P. 171-176.

113. Cardiovascular risk profile of patients with psoriatic arthritis compared to controls - the role of inflammation / L.S. Tam, B. Tomlinson, T.T.W. Chu // Rheumatology.-2008.-Vol. 47, N5.-P. 718-723.

114. Cardiovascular, rheumatologic, and pharmacologic predictors of stroke in patients with rheumatoid arthritis: a nested, case-control study / Z. Nadareishvili, K. Michaud, J.M. Hallenbeck, F. Wolfe // Arthr. Rheum. -2008. - Vol. 59. - P. 1090-1096.

115. Cassel, S. Psoriatic arthritis: Pathogenesis and novel immunomodulatory approaches to treatment /S. Cassel, A. Kavanaugh // J. Immune Base Ther. Vaccine. - 2005. - N 3. - P. 6-9.

116. Chandran, V. Reappraisal of the effectiveness of methotrexate in psoriatic arthritis: results from a longitudinal observational cohort / V. Chandran, C. Schentag, D.D. Gladman // J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35. -P. 469-471.

117. Chandran, V. Sensitivity of the classification of psoriatic arthritis criteria in early psoriatic arthritis / V. Chandran, C.T. Schentag, D.D. Gladman // Arthr. Rheum. - 2007. - Vol. 57. - P. 1560-163.

118. Choi, H.K. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk factors disease / H.K. Choi, N. Sattar // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 460-469.

119. Cole, J. The incidence of new onset congestive heart failure and heart failure exacerbation in Veteran's Affairs patients receiving tumor necrosis

factor alpha antagonists / J. Cole, A. Busti, S. Kazi // Rheumatol. Int. -2007.-Vol. 27.-P. 369-373.

120. Coleeman, D.L. Interleukin-6: an autocrine regulator of mesangial cell growth / D.L. Coleeman, C. Ruef // Kidney Int. - 1992. - N 41. - P. 604606.

121. Contribution of endothelium-dependent vasodilation in aortic stiffness in hypertension / K. Yamada, K. Takeda, N. Horie [et al.] // J. Hypertens. -2003.-Vol. 21.-P. 253-257.

122. C-reactive protein, carotid intima-media thickness, and incidence of ischemic stroke in the elderly / J. Cao, C. Thach, T. Manolio [et al.] // Circulation.-2003.-Vol. 108.-P. 166-170.

123. Crowson, C.S. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis / C.S. Crowson // Arthr. Rheum. - 2005. - Vol. 52. - P. 722-732.

124. Cytokines regulate vascular functions related to stability of the atherosclerotic plaque / P. Libby, G. Sukhova, R.T. Lee, Z.S. Galis // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 2, N 2. - P. 9-12.

125. Dabrera, G. A potential role of psoriasis in cardiovascular disease / G. Dabrera, R. Wakeel // Brit. J. Dermatol. - 2007. - Vol. 156. - P. 271-276.

126. Disease activity as a risk factor for myocardial infarction in rheumatoid arthritis / B.J. Radovits, D.A. Popa-Diaconu, C. Popa [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 1271-1276.

127. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden / L. Lapidus, C. Bengtsson, B. Larsson [et al.] // Brit. Med. J. - 2004. - Vol. 289. - P. 1257-1261.

128. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? / J. Listing, A. Strangfeld, J. Kekow [et al.] // Arthr. Rheum. - 2008. - Vol. 58. - P. 667-677.

129. Editor's consensus: psoriasis and coronary arthery disease / V.E. Friedewald, J.C. Cather, J.M. Gelfand [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. -Vol. 102, N 12.-P. 1631-1643.

130. Eghlileb, A.M. Psoriasis has a major secondary impact on the lives of family members and partners / A.M. Eghlileb, E.E.G. Davies, A.Y. Finlay // Brit. J. Dermatol. - 2007. - Vol. 6. - 1245-1250.

131. Entanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial / L.W. Moreland, M.H. Chiff, S.W. Baumgartner [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 130, N 6. - P. 478-486.

132. Epidemiology of psoriatic arthritis in the population of the United States / J.M. Gelfand, D.D. Gladman, P.J. Mease [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. -2005.-Vol. 53.-P. 573-577.

133. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues main clinical application / S. Laurent, J. Cockckroft, L. Bortel van [et al.] // Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27, N 21. - P. 2588-2605.

134. Expression of osteoprotegerin, receptor activator of NF-kappaB ligand (osteoprotegerin ligand) and related proinflammatory cytokines during fracture healing / T. Kon, T.J. Cho, T. Aizawa [et al.] // J. Bone Miner Res. -2001.-Vol. 16, N6.-P. 1004-1014.

135. Firestein G., Panayi G., Wollheim F. Rheumatoid Arthritis: Frontiers in Pathogenesis and Treatment. - Oxford: Oxford University Press, 2000. -136 p.

136. Fredriksson,T. Severe psoriasis: oral therapy with a new retinoid / T. Fredriksson, U. Petterscen // Dermatológica. - 1978. -Vol. 157. - P. 238244.

137. Freedman, J.E. CD40-ligand assessing risk instead of damage / J.E. Freedman // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1163-1 165.

138. Friedrich, C. Hypertension-induced and organ damage a new transgenic approach to an old problem / C. Friedrich, F.C. Luft, E. Mervaala // Hypertension. - 2002. - Vol. 33. - P. 212-218.

139. Gabay, C. IL-1 pathways in inflammation and human diseases / C. Gabay, C. Lamacchia, G. Palmer // Nat. Rev. Rheumatol. - 2010. - N 6. - P. 232-241.

140. Gladman, D. Assesment of patients with psoriatic arthritis / D. Gladman, P. Helliwer, P. Miase // Arthr. Rheum. - 2004. - Vol. 50, N 1. -P. 24-35.

141. Gladman, D.D. Clinical indicators of progression in psoriatic arthritis: multivariate relative risk mode / D.D. Gladman, V.T. Farewell, C. Nadeau // J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 22. - P. 675-679.

142. Gladman, D.D. Mortality in psoriatic arthritis / D.D. Gladman // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - Vol. 26, N 5. - P. 562-565.

143. Goodson, N. Rheumatoid arthritis in women: still associated with increased mortality / N. Goodson, D. Symmons // Ann. Rheum. Dis. - 2002. -Vol. 61.-P. 955-956.

144. Gottlieb, A.B. Psoriasis comorbidities / A.B. Gottlieb, C. Chao, F. Dann //J. Dermatol. Treat. - 2008. - Vol. 19, N 1. - P. 5-21.

145. Heeneman, S. Cardiovascular risks in spondyloarthritides / S. Heeneman, M. Daemen // Curr. Opin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 19. - P. 358-362.

146. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors / I.D. del Rincon, K. Williams, M.P Stern [et al.] // Arthr. Rheum. - 2001. - Vol. 44. - P. 27372745.

147. High serum vascular endothelial growth factor correlates with disease activity of spondlarthropathies / M. Drourt, P. Saas, M. Billot [et al.] // Clin. Exp. Immunol.-2003.-Vol. 132, N l.-P. 158-162.

148. High-density lipoprotein cholesterol in patients with psoriatic arthritis / A.H. Skoczynska, B. Turczyn, M. Barancewicz-Lozek [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2003. - Vol. 17. - P. 362-363.

149. Immunosupressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis / D.H. Solomon, J. Avorn, J.N. Katz [et al.] // Arthr. Rheum. - 2006. - Vol. 54, N 12. - P. 3790-3798.

150. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / H. Maratid-Kremers, C.S. Crowson, P.J. Nicola [et al.] // Arthr. Rheum. - 2005. - Vol. 52, N 2. -P. 402-411.

151. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of IMPACT 2 trial / C. Antoni, C. Kantoni, G.G. Krurueger [et.al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 97-200.

152. Influence glucocorticoids and disease activity on total anf high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthriti / M. Boers, M.T. Nurmohamed, C.J.A. Doelman [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62.-P. 842-845.

153. Influence of nonclassical cardiovascular risk factors on the accuracy of predicting subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis / P.H. Dessein, G.R. Norton, A.J. Woodiwiss [et al.] // Rheumatol. - 2007. - Vol. 34, N5.-P. 943-591.

154. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy / M.A. Gonzalez-Gay, C. Gonzalez-Juanatey, T.R. Vazquez-Rodriguez [et al.] // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1193. - P. 153-159.

155. Insulin resistance is an independent risk factor for atherosclerosis in rheumatoid arthritis / G. La Montagna, F. Cacciapuoti, R. Buono [et al.] // Diab. Vase. Dis. Res. - 2007. - Vol. 4, N 2. - P. 130-135.

156. Isha, N. Modulation of antibody mediated glomerular injury in vivo by bacterial lipopolysaccharide, tumor necrosis factor and IL-1 / N. Isha, S.J Cashman, H. Hay // J. Immunol. - 2003. - Vol. 142. - P. 3080-3090.

157. Jacgues, C. The role of IL-1 and IL-IRa in joint inflammation and cartilage degradation / C. Jacgues, M. Gosset, F. Berenbaum // Vitam. Horm. - 2006. - Vol. 74. - P. 371-403.

158. Karison, E.W. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in woman from prospective cohort studies / E.W. Karion, L.B. Chibnik // Rheumatol. - 2009. - Vol. 60. - P. 641-652.

159. Keller, C. Cytokines in the seronegative spondyloarthropathies and their modification by TNF blockade: a brief report and literature review / C. Keller, A. Webb, J. Davis // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62. - P. 1128— 1132.

160. Kerekes, G. Effects of rituximab on endothelial dysfunction, carotid atherosclerosis and lipid profile in rheumatoid arthritis / P. Soltesz, H. Der // Clin. Rheumatol. - 2009. - Vol. 28. - P. 705-711.

161. Khosla, S. Minireview: the OPG/RANKL/RANK system / S. Khosla //Endocrinology. -2001. - Vol.. 142, N 12. - P. 5050-5055.

162. Khovidhunkif, W. Infection and inflammation induced proatorogenic changes of lipoproteis / W. Khovidhunkif, R.A. Memon, K.R. Feingold // J. Jnfect. Dis. - 2008. - Vol. 181. - P. 462-72.

163. Kimhi, O. Prevalence and risk factors of atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis / O. Kimhi, D. Caspi, N. Bornstein // Semin. Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. .57. - P. 287-293.

164. Kitas, G.D. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis / G.D. Kitas, N. Erb // Rheumatology. - 2003. - Vol. 42. - P. 607-613.

165. Kondratiouk, S. Association of psoriatic arthritis and cardiovascular conditions in a large population / S. Kondratiouk, N. Udaltsova, A.L. Klatsky // Permanent. - 2008. - Vol. 12, N 4. - P. 4-8.

166. Kotzin, B.L. The role of B-cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / B.L. Kotzin // J. Rheumatol. - 2005. - Vol. 73. - P. 14-18.

167. Kowantz, M. Vascular endothelia grouth factor signaling pathways: therapeutic perspective / M. Kowantz, N. Ferrava // Clin. Cancer. Res. -2006. - Vol. 12, N 17. - P. 5018-5022.

168. Kraan, M. The development of clinical signs of rheumatoid synovial inflammation is assotiated with increased syntheses of the chemokine CXCL

8 (interleukine-8) / M. Kraan, D. Patel, J. Hurngman // Arthr. Res. - 2004. -Vol. 3.-P. 65-71.

169. Kremer, J.M. Analysis of risk factors and effect of treatment on the development of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis / J.M. Kremer // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65 (Suppl. II). - P. 307.

170. Kuo, L.T. Serum interleukin-6 levels, not genotype, correlate with coronary plaque complexity / L.T. Kuo, N.I. Yang, W.J. Cherng // Int. Heart. J. - 2008. - Vol. 49, N 4. - P. 391-402.

171. Lahiri, M.K. Assessment of autonomic function in cardiovascular disease: physiological basis and prognostic implications / M.K Lahiri, P.J. Kannankeril, J.J. Goldberger // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 1725-1733.

172. Lambert, J.R. Serum uric acid levels in psoriatic arthritis / J.R. Lambert, V. Wright // Ann. Rheum. Dis. - 1977. - Vol. 36. - P. 264-267.

173. Laurent, S. Aortic stiffness is an independent predictor of all - cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent, P. Boutouyrie, R. Asmar // Hypertension. - 2001. - Vol. 37, N 5. - P. 12361241.

174. Laurent, S. Structural and genetic bases of arterial stiffness / S. Laurent, P. Boutouyrie, P. Lacolley // Hypertension. - 2003. - Vol. 45, N 6. -P. 1050-1055.

175. Leong, T. Angiogenesis in psoriasis and psoriatic arthritis: clues to disease pathogenesis / T. Leong, U. Fearon, D. Veale // Curr. Rheumatol. Rep. - 2005. - Vol. 7, N 4. - P. 325-329.

176. Li, Y. CD40 ligand promotes Mac-1 expression, leukocyte recruitment and and neointima formation after vascular injury / Y. Li, J.M. Sanders, M.H. Bevard //Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172, N 4. - P. 1141-1152.

177. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A. Maseri // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

178. Longterm mortality outcome in patients with rheumatoid arthritis: early presents continue to do well / D.P. Symmons, M.A. Jones, D.L. Scott [et al.] // J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 23. - P. 92-99.

179. Long-term therapy of psoriatic arthritis: intramuscular gold or methotrexate? / D. Lacaille, H.B. Stein, J. Rabound, A.V. Klinkhoff // J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27. - P. 1922-1927.

180. Macrophage-derived cytokine and nuclear factor kappa B p65 expression in synovial membrane and skin of patients with psoriatic arthritis / C.L. Danning, G.G. Illei, C. Hitchon [et al.] // Arthr. Rheum. - 2000. - Vol. - 43. -P. 1244-1256.

181. Maksimowicz-McKinnon, K. Predictors of carotid atherosclerosis in systemic lupus erythematosus / K. Maksimowicz-McKinnon, L.S. Magder, M. Perti // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33, N 12. - P. 2458-2463.

182. Mallbris, L. Metabolic disoders in psoriasis and psoriatic arthritis / L. Mallbris, C.T. Ritchlin, M. Stahle // Curr. Rheumatol. Rep. - 2006. - Vol. 8, N5. - P. 355-363.

183. Mease, P.J. Atlas of psoriatic arthritis / P.J. Mease, P.S. Helliwell. -London : Springer Verlag, 2008. - 118 p.

184. Mease, P.J. Tumour necrosis factor (TNF) in psoriatic arthritis: pathophysiology and treatment with TNF inhibitors / P.J. Mease // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61, N 4. - P. 298-304.

185. Menius, G.M. Interleucin-6 and soluble interleukin-2 receptor alpha-markers of inflammation patients with psoriatic arthritis / G.M. Menius, C. Eriksson // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol. 29, N 1. - P. 120-123.

186. Moll, J.M. Psoriatic arthritis /J.M. Moll, V. Wright // Semin. Arthritis Rheum. - 1973.-Vol. 3.-P. 55-78.

187. Mortality stadies in psoriatic arthritis / K. Wong, D.D. Gladman, J. Husted [et al.] // Arthr. Reum. - 1997. - Vol. 40, N 10. - P. 1868-1872.

188. Neiman, A.L. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis / A.L. Neiman, D.B. Slun, X. Wang // Am. Acad. Dermatol. -2006,-Vol. 55.-P. 829-835.

189. Prevalence and risk factors of atherosclerosis in pathients with psoriatic arthritis / O. Kimhi, D. Caspi, N. Borstein [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2006. - Vol. 65 (Suppl. 11). - P. 214.

190. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis / A.L. Neiman, D.B. Shin, X. Wang [at al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. -Vol. 55.-P. 829-834.

191. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation / P.C. Heinrich, I. Behrmann, S. Haan, H.M. Hermanns // Biochem J. - 2003. - Vol. 374. - P. 1-20.

192. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure [ATTACH] trial / E.S. Chung, M. Packer, K.H. Lo [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3133-3140.

193. Rates of myocardial infarction (MI) and cerebrovascular * accident (CVA) in patients with rheumatoid arthritis (RA) treated with anti-TNF therapy: results from the British Society of Rheumatology Biologies Register (BSRBR). / W.G. Dixon, K.D. Watson, M. Lunt[et al.] // Arthr. Rheum. - 2006. - Vol. 54. - P. 311-334.

194. Real-world effectiveness of select biologic and ACMT monotherapy and combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: results from the RADIUS observational registry / A.L. Weaver, R.L. Lautzenheiser, M.H. Schiff [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2006. - Vol. 22. - P. 185-198.

195. Reporting of mortality in a psoriatic arthritis clinic is primarily a function of the number of clinic contacts and not disease severity / S. Bond, T.V. Farewell, C.T. Schentag [et al.] // J. Rheumatol. - 2005. - Vol. 32. - P. 2364-2367.

196. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis / B. Seriolo, A. Sulli, A. Burroni, M. Cutolo // Reumatismo. - 2003. - Vol. 55. - P. 140-146.

197. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study / K.J. Warrington, P.D. Kent, R.L. Frye [et al]. // Arthritis. Res. Ther. - 2005. - Vol. 7. - P. 984-991.

198. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study the CARRE Investigation / V.P. Halm van, M.J. Peters, A.E. Voskuyl [et al.] //Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 1395-1400.

199. Rheumatoid factor on daily bases / Y. Renandineau, C. Jamin, A. Saraux, R. Yoinon // Autoimmunity. - 2005. - Vol. 38. - P. 11-16.

200. Ridker. P.M. Should C-reactive protein metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk / P.M. Ridker, P.W.W. Isom, S.M. Ground // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2818-2825.

201. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis / J.M. Gelfand, A.L. Neilman, D.B. Shin [et al.] // JAMA. - 2006 - Vol. 296, N 14. - P. 1735-1741.

202. Ritchlin, C. Psoriatic disease from skin to bone / C. Ritchlin // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2007. - Vol. 12, N 3. - P. 698-706.

203. Ritchlin, C.T. Pathogenesis of Psoriatic arthritis. Pathogenesis of psoriatic arthritis / C.T. Ritchlin // Curr.Opin. Rheumatol. - 2005. - Vol. 17. -P. 406-412.

204. Safety and efficacy of a soluble P75 tumor necrosis factor receptor [Enbrel, etanercpt] in patients with advanced heart failure / A. Deswal, B. Bozkurt, Y. Seta [el al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 3224-3226.

205. Schonbeck U; Libby P The CD40/CD154 receptor/ligand dyad / U. Schonbeck, P. Libby // Cell. Mol. Life Sci.. - 2001. - Vol. 58. - P. 4-43

206. Schoppelt, M. Increased osteoprotegerin serum levels in men with coronary artery disease / M Schoppet, A.M. Sattler, J.R. Schaefer // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.88, N 3. - P. 1024-1028.

207. Serum levels of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor-Kb ligand as markers of periprosthetic osteolysis / D. Granchi, A. Pellacani, M. Spina [et al.] // J. Bone. Joint. Surg. Am. - 2006. - Vol. 88, N 7.-P. 1501-1509.

208. Shimokawa, H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimokawa // J. Atheroscler. Thromb. - 2003. - Vol. 4. - P. 118-127.

209. Smolen, J.S. Proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis: pathogenic and therapeutic aspects / J.S. Smolen, K.L. Redish, J.K. Zwerina // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 28. - P. 239-48.

210. Socoll, K.V. Comprison of disability and quality of life in rheumatoid and psoriatic arthritis / K.V. Socoll, P.S. Helliwell // J. Rheumatol. - 2001. -Vol. 28. - P. 1842-1846.

211. Solomon, D.N. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis / D.N. Solomon, E.W. Karlson, E.B. Rimm // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1303-1307.

212. Stern, R. Psoriasis is not usefull independent risk factor for cardiovascular disease / R. Stern // JID. - 2010. - Vol. 130. - P. 917-919.

213. Subclinical aterosclerosis in patients with psoriatic arthritis / L.S. Tam, Q. Shang, E.K. Li [et al.] // Arthr. Rheum. - 2008. - Vol. 59. - P. 13221331.

214. Subclinical aterosclerosis in psoriatic arthritis: a case-control study / L. Eder, D. Zisman, M. Barzilai [et al.] II J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35. - P. 877-882.

215. Subclinical atherosclerosis in systemic lupus erythematosus (SLE): the relative contribution of classic risk factors and the lupus phenotype / Y. Ahmad, J. Shelmtrdine, H. Bodill [et al.] // Reumatology . - 2007. - Vol. 46, N6.-P. 983-988.

216. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis / S.I. Leuven van, R. Franssen, J.J. Kastelein [et al.] // Rheumatology. - 2008. -Vol. 47.-P. 3-7.

217. Taddei, S. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications / S. Taddei, A. Salvetti // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20. - P. 1671-1674.

218. Tarn, L.S. Subclinical atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis / L.S. Tarn, Q. Shang, K.E. Li //Arthr. Rheum. - 2008. - Vol. 47. -P. 718-723.

219. Taylor, W. Classification criteria of patient with psoriatic arthrithis development of new criteria from in large international study / W. Taylor, D. Gladman, P. Helliwell //Arthr. Rheum. - 2006. - Vol. 54. - P. 2665-2673.

220. The clinical management of rheumatoid arthritis and osteoarthritis: strategies for improving clinical effectiveness / D.L. Scott, M. Shiply, A. Edwards [et al.] // Brit. J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 37. - P. 546-554.

221. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review / S.L. Westlake, A.N. Colebatch, J. Baird [et al.] // Rheumatology. - 2010. - Vol. 49. - P. 295307.

222. Tobin, A.M. Cardiovascular disease and risk factors in patients with psoriasis and psoriatic arthritis / A.M. Tobin, D.J. Veale, O. Fitzgerald [et al.] // Rheumatology. - 2001. - Vol. 40. - P. 620-624.

223. Traditional and non-traditional risk factors contribute to the development of accelerated atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus / K. Leeuw de, B. Freire, A.J. Smit [et al.] // Lupus. - 2006. -Vol. 15,N 10.-P. 675-682.

224. Treatment with tumor necrosis factor blockers in assotiated with a lower incidence of first cardiovascular eventsetanercept in patients with rheumatoid arthritis / L.T. Jacobsson, C. Turesson, A. Gulfe [et al.] // J. Rheumatol.-2005.-Vol. 32.-P. 1213-1218.

225. Tumor necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis / S. Setoguchi, S. Schneeweiss, J. Avorn [et al.] // Am. Heart. J. - 2008. - Vol. 156. - P. 336-341.

226. Value of coronary artery calcium scanning by computed tomography for predicting coronary heart disease in diabetic subjects / W. Qu, T.T. Le, S.T. Azen [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, N 3. - P. 905-910.

227. Veale, D.J. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis / D.J. Veale, C. Ritchlin, O. FitzGerald // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 65, N 2.-P. 26-29.

228. Veale, D.J. Psoriatic arthritis / D.J. Veale // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2002. - Vol. 16, N 4. - P. 523-535.

229. Wallberg-Jonsson, S. Which factors are related to the presence of atherosclerosis in rheumatoid arthritis? / S. Wallberg-Jonsson, M. Ohman, S. Rantapaa-Dahlqvist // Scand. J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 33, N 6. - P. 373379.

230. Whitely, W. Inflammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6 / W. Whiteley, C. Jackson 1, S. Lewis // PLOS Med. - 2009. - Vol. 6, N 9. - P. 100-145.

231. Williams, K. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis patients cohortis not explained by traditional cardiac risk factors / K. Williams, M. Stern G.L. Freeman // Arthr. Rheum. - 2001. - Vol. 44, N 12. -P. 2737-22745.

232. Wislowska, M. Echocardiographic findings, 24 hour electrocardiographic Holter monitoring in patients with rheumatoid arthritis according to Steinbrockers criteria, functional index, value of Waaler-Rose titer and duration of disease / M. Wislowska, S. Sypula, I. Kowalick // Clin. Rheumatol. - 1998.-Vol. 17.-P. 369-377.

233. Wolfe, F. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis / F. Wolfe, B. Freundlich, W.L. Straus // J. Rheumatol. - 2003. - Vol. 30. - P. 36-40.

234. Wolfe, F. The risk of myocardial infarction and pharmacologic and nonpharmacologic myocardial infarction predictors in rheumatoid arthritis: a

cohort and nested casecontrol analysis / F. Wolfe, K. Michaud // Arthr. Rheum. - 2008. - Vol. 58.-P. 2612-2621. 235. Woods, A. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 / A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries // Eur. Heart. J. - 2002. - Vol. 21. - P. 1574-1583.