Влияние некоторых базисных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Трофимов, Евгений Александрович

• Трофимов, Евгений Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трофимов, Евгений Александрович

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о распространенности и этиопатогенезе ревматоидного артрита.

1.2. Остеодеструктивные процессы при ревматоидном артрите.

1.3. МРТ-семиотика ревматоидного артрита.

1.4. Принципы лечения ревматоидного артрита.

1.4.1. Базисные противовоспалительные препараты, используемые в лечении РА.

1.4.2. Применение «биологических» препаратов в лечении РА.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.2.3. Методы иммунологического обследования.

2.2.4. Методы статистического анализа полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Влияние базисной терапии метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.

3.2. Влияние базисной терапии метотрексатом на выраженность структурных изменений суставов кистей по данным лучевых методов исследования.

3.3. Влияние терапии лефлуномидом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.

3.4. Влияние базисной терапии лефлуномидом на выраженность структурных изменений суставов кистей по данным МРТ.

3.5. Влияние инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели ревматоидного артрита.

3.6. Влияние инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на динамику эрозивного процесса по данным МРТ у больных ревматоидным артритом.

3.7. Влияние ритуксимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.

3.8. Влияние ритуксимаба в комбинации с метотрексатом на динамику эрозивного процесса по данным МРТ у больных ревматоидным артритом.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРОВОДИМЫХ СХЕМ ТЕРАПИИ.

4.1. Оценка эффективности проводимых схем терапии.

4.2. Сравнение переносимости терапии у больных ревматоидным артритом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние некоторых базисных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение ревматоидного артрита»

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) относится, к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов (Мазуров В. И., 2005; Насонов Е. JL, 2009). У большинства пациентов РА приводит к стойкой потере трудоспособности и снижению продолжительности жизни (Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Балабанова Р. М., 2008). В последнее время взгляд на РА как на неизлечимое заболевание пересматривается (Wong J. В., Ramey D. R., Singh G., 2001). Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА (внедрение в широкую клиническую практику новых методов визуализации, иммунологических маркеров), что позволяет начинать раннюю активную и тщательно контролируемую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) (Насонов Е. Л., 2005).

В 1990-е годы сформировалось мнение о многокомпонентной ремиссии у пациентов с РА. Представлялось необходимым подавление всех основных проявлений РА: иммуновоспалительной активности, суставной деструкции, функциональных нарушений - путем создания «болезнь-контролирующих препаратов» (Мазуров В. И., 2001; Fries J. F., 2000). Введение в практику биологических препаратов в комбинации с традиционными БПВП» сделало данное предположение реальностью. Их наиболее впечатляющим свойством может считаться способность не только существенно затормозить суставную деструкцию у большинства больных РА, но и полностью остановить ее (van der Bijl А. Е., Goekoop-Ruiterman Y. P. M., de Vries-Bouwstra J. K., 2007). У части пациентов наблюдалось обратное развитие эрозивных костных изменений, что ранее считалось чрезвычайно редким и почти невероятным исключением (Haruko I., Shigeru О., Hideaki Н., 2008). Достигнутые успехи позволяют надеяться на возможность хотя бы частичного восстановления измененных структур суставов даже при далеко зашедшем PA (Sharp J. Т., van der Heijde D., Boers M., 2003).

Клинический эффект и антидеструктивное действие биологических препаратов далеко не всегда совпадают. Так, у ряда больных РА, при отсутствии значимого клинического улучшения, наблюдается отчетливое торможение деструктивных изменений суставов (Goekoop-Ruiterman Y. P. M., de Vries-Bouwstra J. K., 2005). Возможно, это связано с тем, что разрушение костных структур сустава и воспалительный процесс в синовиальной оболочке реализуются за счет различных механизмов. Данные представления требуют дальнейших исследований. Не менее важными остаются вопросы влияния базисных средств и биологических агентов на репаративные процессы в пораженных суставах при ранней и рефрактерной формах PA (McQueen F.M., Dalbeth N., 2009).

Не исключено, что терапевтический эффект того или иного ГИБП связан с избирательностью его действия на определенный, свойственный только этому препарату, патогенетический механизм, что подтверждает гетерогенность РА (Лапин С. В., 2005).

Требуют дальнейшего исследования дифференциально-диагностические возможности МРТ при воспалительных заболеваниях суставов, а также ее место в прогрессировании течения ревматоидного артрита.

Цель исследования: изучить влияние ряда базисных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение ревматоидного артрита.

Задачи исследования:

1. Определить значение магнитно-резонансной томографии суставов кистей с контрастным усилением в выявлении ранних деструктивных поражений у больных ревматоидным артритом.

2. Оценить влияние метотрексата и лефлуномида на основные клинические проявления ревматоидного артрита.

3. Изучить влияние инфликсимаба и ритуксимаба на клинико-иммунологические показатели и эволюцию суставных эрозий у больных ревматоидным артритом.

4. Провести сравнение темпов образования костных эрозий и частоты достижения ремиссии у больных ревматоидным артритом, получающих базисные и генно-инженерные биологические препараты.

5. Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получающих базисные и генно-инженерные биологические препараты.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированная терапия генно-инженерными биологическими препаратами в сочетании с метотрексатом в течение 12 месяцев способствует достижению значимого клинического улучшения течения ревматоидного артрита у 88% больных, а монотерапия лефлуномидом или метотрексатом -лишь у 34%.

2. Магнитно-резонансная томография суставов кистей с контрастным усилением позволяет выявлять предэрозивные изменения, а также эволюцию костных эрозий у больных ревматоидным артритом.

3. Применение в лечении ревматоидного артрита генно-инженерных биологических препаратов в сочетании с метотрексатом ведет к более значимому снижению темпов образования новых эрозий, а также их регрессу по сравнению с традиционной базисной терапией.

4. У больных ревматоидным артритом под влиянием ритуксимаба в сочетании с метотрексатом наблюдается более выраженное и продолжительное снижение клинико-лабораторной активности заболевания, чем при комбинированном лечении инфликсимабом и метотрексатом.

5. Частота развития инфекций у больных, получавших генно-инженерные биологические препараты (инфликсимаб, ритуксимаб), выше, чем при традиционной базисной терапии метотрексатом, лефлуномидом. Количество неинфекционных побочных эффектов в этих группах было одинаковым.

Научная новизна исследования. Впервые проведено? сравнительное исследование влияния инфликсимаба и ритуксимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели и эволюцию суставных эрозий у больных РА.

Показано, что через 12 месяцев лечения ритуксимабом и метотрексатом наблюдается более значимое и продолжительное снижение активности иммуновоспалительного процесса, что выражается в снижении уровней аутоантител (РФ, IgA, IgM, IgG), циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови и улучшении показателей суставного синдрома по сравнению с монотерапией метотрексатом и лефлуномидом.

Среди пациентов, получавших комбинацию инфликсимаба с метотрексатом, ремиссия РА наблюдалась у 16%, в группе больных, леченных ритуксимабом и метотрексатом, - у 24%. В группе пациентов, получавших метотрексат или лефлуномид, ремиссия РА наблюдалась только у 4%.

Впервые показано, что у больных РА, получающих инфликсимаб в комбинации с метотрексатом, к 12-му месяцу лечения развивалось антидеструктивное действие, проявившееся в снижении темпов образования новых эрозий, а также регрессе остеодеструктивных изменений по данным МРТ. При лечении ритуксимабом в сочетании с метотрексатом такого эффекта не наблюдалось.

Применение комбинации ритуксимаба с метотрексатом в комплексной терапии больных РА способствовало снижению клинико-лабораторных показателей (DAS28<2,6) у 24% пациентов к 12-му месяцу наблюдения, что обосновывает применение ритуксимаба в качестве препарата первой линии.

В группе больных, получавших генно-инженерную биологическую терапию, в 33% случаев наблюдались инфекционные осложнения.

Обоснована необходимость включения МРТ суставов кистей с контрастированием в алгоритм обследования пациентов с РА.

Практическая значимость работы,: МРТ кистей и стоп с высокой степенью достоверности позволяет выявлять при РА выпот в полости суставов, отек костного мозга, синовиальную гипертрофию, синовиты/паннус и теносиновиты, эрозии костей, тендиниты, энтезиты, разрывы связок и сухожилий. Внутривенное контрастирование при МР-исследовании позволяет точнее оценить объем деструктивного поражения суставного аппарата и прогноз заболевания.

Установлено, что комбинация ритуксимаба с метотрексатом, более эффективно и длительно подавляет иммуновоспалительный процесс и улучшает функциональную способность суставов у больных РА по сравнению с монотерапией метотрексатом или лефлуномидом, что подтверждается достижением ремиссии у 24% пациентов (DAS28<2,6) к 12-му месяцу наблюдения.

Инфекционные осложнения у больных, получавших инфликсимаб и ритуксимаб, встречаются чаще, чем при стандартной базисной терапии метотрексатом и лефлуномидом. Наиболее часто встречаются вирусные инфекции (ОРВИ, герпетическая инфекция), кандидоз, инфекции мочевыводящих путей.

Вклад автора в проведенное исследование. Автор лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирал, курировал и обследовал больных РА, участвовал в проведении инструментальных исследований, включая МРТ, выполнял статистический анализ результатов, а также оформлял их в виде рукописи и публикаций.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в практической деятельности ревматологического и терапевтического отделений ГОУ ДПО СПбМАПО, кабинета МРТ СПбМАПО, отделения МРТ российско-финской клиники «Скандинавия», а также в учебном процессе на кафедре терапии и ревматологии им. Э. Э. Эйхвальда СПбМАПО.

Апробация и практическая реализация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V съезде ревматологов России (Москва, 2009 г.), на IX и X Северо-Западной конференциях по ревматологии (Санкт-Петербург, 2009 и 2010 гг.), на научно-практической конференции по ревматологии Института ревматологии РАМН (Москва, 2009 г.), на Президиуме сессии РАМН (Москва, 2009 г.), на сессии общего собрания Северо-Западного отделения РАМН (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав с клинической характеристикой обследованных пациентов, методов исследования, двух глав с результатами собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Указатель литературы включает 204 источника -33 отечественных и 171 зарубежный. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 19 рисунками и схемой.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Трофимов, Евгений Александрович

ВЫВОДЫ

1. Применение генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаба или ритуксимаба) в сочетании с метотрексатом ведет к значимому клиническому улучшению течения ревматоидного артрита у 88% больных, а монотерапия лефлуномидом и метотрексатом - лишь у 34% пациентов.

2. Терапия ритуксимабом в комбинации с метотрексатом способствует более значимому и продолжительному снижению клинико-лабораторной активности заболевания у больных ревматоидным артритом, чем лечение инфликсимабом в сочетании с метотрексатом.

3. Магнитно-резонансная томография суставов кистей с контрастным усилением позволяет выявлять у больных ревматоидным артритом предэрозивные изменения, определять их эволюцию, а также оценивать процессы репарации суставных костных эрозий.

4. У больных ревматоидным артритом, получавших лечение инфликсимабом в сочетании с метотрексатом, отмечается менее выраженное прогрессирование деструктивного процесса в суставах, чем у пациентов, принимавших метотрексат или лефлуномид. При этом у 8% больных наблюдается репарация костных эрозий.

5. Частота развития различных инфекций у больных ревматоидным артритом, получавших терапию генно-инженерными биологическими препаратами (инфликсимабом или ритуксимабом), была выше, чем у пациентов, принимавших метотрексат или лефлуномид, хотя количество неинфекционных побочных эффектов в этих группах было одинаковым.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В стандарт обследования пациентов с ревматоидным артритом должна быть включена магнитно-резонансная томография суставов кистей с контрастным усилением (внутривенное введение препаратов гадолиния в дозе 0,2 ммоль/кг массы тела, скорость введения 3 мл/с), позволяющая выявить предэрозивные изменения, включающие остеит, синовиты с гипертрофией синовиальных оболочек, тендиниты, а также оценивать эволюцию эрозий (прогрессирование, регрессирование, частичное или полное восстановление кортикальной пластинки кости).

2. С целью профилактики инфузионных реакций (лихорадка, ангионевротический отек, крапивница), развивающихся на фоне внутривенного введения инфликсимаба или ритуксимаба, следует проводить премедикацию преднизолоном в дозе 120 мг внутривенно капельно в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, хлоропирамином 20 мг внутримышечно и парацетамолом 1000 мг внутрь.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трофимов, Евгений Александрович, 2011 год

1. Балабанова Р. М. Новые возможности комбинированной терапии ревматоидного артрита: лефлуномид (Арава) и биологические агенты / Р. М. Балабанова // Рус. мед. журн. 2008. - Т. 29, № 12. - С. 1932.

2. Балабанова Р. М. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом / Р. М. Балабанова, В. И. Маколкин, Н. А. Шостак // Тер. арх. 2004. - Т. 76, № 5. - С. 28-32.

3. Влияние базисной терапии на деструкцию суставов при раннем ревматоидном артрите // Материалы V Северо-западной конференции по ревматологии. СПб.: б. и., 2005. — С. 52—54.

4. Грунина Е. А. III съезд ревматологов России, май 2001, Рязань. Круглый стол. Классификация ревматоидного артрита / Е. А. Грунина // Рус. мед. сервер — Новости ревматологии 20 февраля 2005. — Режим доступа: http://rusmedserv.com/rheumanews/ III - 2/htm

5. Жугрова Е. С. Интенсификация лечения ревматоидного артрита (клинико-иммунологическое исследование): автореф. дис. канд. мед. наук / Е.С. Жугрова. СПб., 2008. - 120 с.

6. Лапин С. В. Сравнительная характеристика специфических аутоантител при ревматоидном артрите / С. В. Лапин, А. Л. Маслянский, В. И. Мазуров // Тер. арх. 2005. - Т. 77, № 12. - С. 53-59.

7. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации / под ред. Е. Л. Насонова. М.: Алмаз, 2006. - 118 с.

8. Мазуров В. И. Методика исследования суставов у больных ревматическими заболеваниями: учеб. пособие / В. И. Мазуров, И. А. Онищенко, О. А. Смульская. СПб.: б. и., 1999. - 40 с.

9. Мазуров В. И. Программа интенсификации лечения больных ревматоидным артритом / В. И. Мазуров, А. М. Лила, Е. Г. Зоткин // Науч.-практ. ревматология. 2001. - № 3. - С. 64-70.. 110 " ■

10. Мазуров В. И. Современные методы диагностики: и лечения ревматических заболеваний / В. И. Мазуров // Мед. иммунология. 2001. -Т.3,№2.-С. 187-193.

11. Мазуров В. И. Динамика цитокинового статуса у больных ревматоидным артритом на фоне применения инфликсимаба (ремикейда) /

12. B. И. Мазуров, Е. С. Жугрова, А. М. Лила // Мед. иммунология. 2008. -Т. 10, №3.-С. 251-260.

13. Мазуров В. И. Клиническая ревматология / В. И. Мазуров, А. М. Лила, Е. Г. Зоткин. М.: ООО «Изд-во ФОЛИАНТ», 2005. - С. 515.

14. Маслянский А. Л. Анти-В-клеточная терапия аутоиммунных заболеваний / А. Л. Маслянский, В.И.Мазуров, Е. Г. Зоткин // Мед. иммунология. 2007. - Т. 9, № 1. - С. 15-34.

15. Моисеев В. С. Ранний ревматоидный артрит: лучшая схема фармакотерапии (исследование BEST) / В. С. Моисеев, Л. В." Козловская // Клинич. фармакология и терапия. — 2009. № 1. - С. 1-8.

16. Насонов Е. Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии / Е. Л. Насонов. М., 2009. - 196 с.

17. Насонов Е. Л.Механизмы действия противоревматических препаратов / Е. Л. Насонов // Тер. арх. 1996. - Т. 68, № 5. - С. 8-13.

18. Насонов Е. Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии / Е. Л. Насонов // Рус. мед. жур. 2003. - № 11.1. C. 390-394.

19. Насонов Е. Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а в ревматологии: 2003 / Е. Л. Насонов // Рос. мед. журн. 2003. -Т. 19. - С. 390-394;

20. Насонов Е. Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) / Е.Л.Насонов // Рус. мед. журн. 2006.- Т. 25, № 11.-С.390-394.i ,

21. Насонов Е. Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. 2009. - № 1. - С. 322.

22. Насонов Е. Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите: новые данные / Е. Л. Насонов // Тер. арх. 2009. - Т. 30, № 5. — С. 1-9.

23. Насонов Е. Л. Современные стратегии фармакотерапии ревматоидного артрита: место инфликсимаба / Е. Л. Насонов // Consilium med. 2006. - № 8. - С. 5-7.

24. Насонов Е. Л. Фармакология ревматоидного артрита в 21 век: фокус на ритуксимаб / Е. Л. Насонов // Соврем, ревматология. 2009. - № 4. - С. 67-75.

25. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в 21 век / Е. Л. Насонов // Клин. мед. - 2005. - № 6. - С. 8-12.

26. Насонов Е. Л. Ревматоидный артрит / Ревматология: национальное руководство / Е. Л. Насонов; под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М.: изд. группа «ГЭОТАР-Медиа», 2008. - С. 290-331.

27. Олюнин Ю. А. Лефлуномид в комплексном лечении ревматоидного артрита / Ю. А. Олюнин // Современная ревматология. 2008. — № 3. — С. 68-69.

28. Решетняк Д. В. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида / Д. В. Решетняк, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 5. - С. 39-45.

29. Сигидин Я. А. Ревматоидный артрит / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина. -М.: б. и., 2001. 328 с.

30. Сигидин Я. А. Биологическая терапия в ревматологии / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина. М.: Практическая медицина, 2009. - С. 154— 156.

31. Сигидин Я. А. Ревматоидный артрит / Я. А. Сигидин, Г. В. Лукина. М.: АНКО, 2001. - С. 326-347.

32. Черемис Н. А. Особенности диагностики ревматоидного артрита на ранней стадии: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. А. Черемис. — М., 2005. — 147 с.

33. Чичасова Н. В. Опыт применения лефлуномида (Арава) у больных активным ревматоидным артритом / Н. В. Чичасова, К. А. Бродецкая, Е. В. Иголкина // Рос. мед. журн. 2005. - Т. 77, № 13 (8). - С. 518-524.

34. Aletaha D. Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and sulfasalazine in rheumatoid arthritis: a matched observational study / D. Aletaha, T. Stamm, T. Kapral // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 63, № 10.-P. 944-951.

35. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 328-346.

36. Amos R. S. Rheumatoid arthritis: relation of serum C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rates to radiographic changes / R. S. Amos, T. J. Constable, R. A. Crockson // Brit. Med. J. 1977. - Vol. 1. - P. 195-197.

37. Anderson D. R. Targeted anti-cancer therapy using rituximab, a chimaeric anti-CD20 antibody (IDEC-C2B8) in the treatment of non-Hodgkin's B-cell lymphoma / D. R. Anderson, A. Grillo-Lopez, C. Varns // Biochem. Soc. Trans. 1997. - Vol. 25. - P. 705-708.

38. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with

39. Arnett F. C. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F. C. Arnett, S. M. Edworthy, D. A. Bloch // Arthritis Rheum. 1988. - Vol. 31. - P. 315-324.

40. Benito M.J. Increased synovial tissue NF-kB expression at sites adjacent to the cartilage-pannus junction in rheumatoid arthritis / M J. Benito, E. Murphy // Arthr. Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 1781-1787.

41. Blanco F. J. Chondrocyte apoptosis induced by nitric oxide / F. J. Blanco, R. L. Ochs, H. Schwarz // Amer. J. Path. 1995. - Vol. 146. -P. 75-85.

42. Boers M. Clinical measures in rheumatoid arthritis: which are most useful in assessing patients? / M. Boers, D. T. Felson // J. Rheumatol. 1994. -Vol. 21.-P. 1773-1774.

43. Boers M. Randomized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis / M. Boers, A. C. Verhoeven, H. M. Markusse // Lancet. -1997. Vol. 350. - P. 309-318.

44. Borchers A. T. The use of methotrexate in rheumatoid arthritis / A. T. Borchers, C. L. Keen, G. S. Cheema // Semin Arthritis Rheum. 2004. -Vol. 34.-P. 465-483.

45. Bour-Jordan H. B-cell depletion: a novel therapy for autoimmune diabetes / H. Bour-Jordan, J. A. Bluestone // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. — P.3642-3645.

46. Breedveld F. C. Infliximab in active early rheumatoid arthritis / F. C. Breedveld, P. Emery, E. Keystone // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. -P. 149-156.

47. Bresnihan B. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist / B. Bresnihan, J. M. Alvaro-Gracia, M. Cobby // Arthritis. Rheum. 1998. - Vol. 41. - P. 2196-2204.

48. Brody M. Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of II-1 beta to the II-1 receptor on target cells / M. Brody, I. Bohm, R. Bauer // Eur. J. Chem. Clin. Biochem. 1993. - Vol. 31. -P. 667-674.

49. Calabrese L. H. Molecular differences in anticytokine therapies / L. H. Calabrese // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. - Vol. 21. - P. 241-248.

50. Calguneri M. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis / M. Calguneri, S. Pay, Z. Caliskaner // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. - Vol. 17. - P. 699-704.

51. Celia D. Validation of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale relative to other instrumentation in patients with rheumatoidarthritis / D. Cella, S. Yount, M. Sorensen // J. Rheumatol. 2005. - Vol. 32. -P. 811-819.

52. Chan E. S. L. Molecular action of methotrexate in inflammatory disease / E. S. L. Chan, B. N. Cronstien // Arthritis. Res. Ther. 2002. - Vol. 4. - P. 266273.

53. Clynes R. A. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets / R. A. Clynes, T. L. Towers, L. G. Presta // Nat. Med. 2000. -Vol. 6. - P. 443-446.

54. Cohen S. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy / S. Cohen, P. Emery, M. Greenwald // Arthritis. Rheum. -2006. Vol. 54. - P. 2793-806.

55. Cohen S. B. Efficacy and safety of rituximab in active RA patients who experienced inadequate response to one or more anti-TNF-a therapies (REFLEX study) / S. B. Cohen, M. Greenwald, M. R. Dougados // Arthr. Rheum. 2005. -Vol. 52, Suppl. 677.

56. Cohen S. B. Efficacy and safety of rituximab in active RA patients who experienced inadequate response to one or more TNF inhibitors / S. B. Cohen, M. Greenwald, M. R. Dougados // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65. - P. 108.

57. Criscione L. G. Tumor necrosis factor-alpha antagonists for the treatment of rheumatic diseases / L. G. Criscione, E. W. St. Clair // Curr. Opin. Rheumatol. 2002. - Vol. 14. - P. 204-11.

58. Cronstien B. N. Low-doses: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis / B. N. Cronstien // Pharmacology Rev. 2005. - Vol. 57. - P. 163-172.

59. Dale J. Combination therapy for rheumatoid arthritis: methotrexate and sulfasalazine together or with other DMARDs / J: Dale, N. Alcorn, H. Cappel // Nat .Clin. Pract. Rheumatol. 2007. - Vol. 3. - P. 450-470.

60. Dayer J. M. Is there a rationale to, using leflunomide in early rheumatoid arthritis? / J. M. Dayer, M. Cutolo // Clin- .Exp. Rheumatol. 2005. - Vol. 23". -P. 404-412.

61. Donahue K. E. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Harms of Disease-Modifying Medications for Rheumatoid Arthritis / K. E. Donahue, G. Gerald, E. J. Daniel // Ann. Int. Med. 2008. - Vol. 148, Suppl. 2.-P. 124-134.

62. Dorner T. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets / T. Dorner, G. R. Burmester // Curr. Opin. Rheumatol. -2003. Vol. 15. - P. 246-252.

63. Staquet E. M. J. Quality of life assessment in clinical trials / E. M. J. Staquet // O.U.P. 1998. - P. 360.

64. Eberhardt K. B. Disease activity and joint damage progression in early rheumatoid arthritis: relation to IgG, IgA, and IgM rheumatoid factor / K. B. Eberhardt, L. Truedsson, H. Pettersson // Ann. Rheum. Dis. 1990.— Vol. 49.-P. 906-909.

65. Edwards C. W. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis / C. W. Edwards, L. Szczepanski, J. Szechinski // New. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 350. - P. 2572-2581.

66. Edwards J. C. Do self-perpetuating B lymphocytes drive human autoimmune disease? / J.C. Edwards, G. Cambridge, V.M. Abrahams // Immunology. -1999. -Vol. 97. P. 188-196.

67. Emery P. Treatment of rheumatoid arthritis patients with abatacept and methotrexate significantly improved health-related quality of life / P. Emery, M. Kosinski, T. Li // J. Rheumatol. 2006. - Vol. 33. - P. 681-689.

68. Felson D. T. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis / D. T. Felson, J. J. Anderson, M. Boers // Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 38. - P. 727-735.

69. Fleischman R. M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis? / R. M. Fleischman // J. Rheumatol. 2005. - Vol. 32, Suppl. 73 -P. 3-7.

70. Fox R. I. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis / R. I. Fox // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 53. - P. 20-26.

71. Fox R. I. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis / R. I. Fox, M. L. Hermann, C. G. Frangou // Clin. Immunol. 1999. - Vol. 93. -P. 198-208.

72. Fries J. F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis / J. F. Fries // Rheumatology. 2000. -Vol. 39, Suppl. 1. - P. 30-35.

73. Fries J. F. Measurement of patient outcome in arthritis / J. F. Fries, P. W. Spitz, R. G. Kraines // Arthritis Rheum. 1980. - Vol. 23 - P. 137-145.

74. Furst D. E. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases / D. E. Furst, E. C. Keystone, B. Kirkham // Ann. Rheum. Dis. 2008. - Vol. 67. - P. 2-25.

75. Genovese M. C. Current approaches to RA: Evaluating the expanding body of evidence / M. C. Genovese // Musculosceletal Med. 2003. - Suppl. - S5 -S12.

76. Goodson N. «Rheumatoid arthritis in women: still associated with increased mortality» / N. Goodson, D. Symmons // Ann. Rheum. Dis. 2002. -Vol. 61.-P. 955-956.

77. Grigor C. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial / C. Grigor, H. Capell, A. Stirling // Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 263-269.

78. Grijalva C. G. Assesment and adherence to and persistence on disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in patients with rheumatoid arthritis / C. G. Grijalva, C.P.Chung, P. G. Arbogast // Med. Care. 2007.- Vol.45, Suppl. 10.-P. 66-76.

79. Grospham J. Methotrexate: mechanism of action. Pharmacokinetics, clinical indications, and toxicity / J. Grospham, M. E. Weinblatt // Curr. Opin. Rheumatol. -1991. Vol. 3. - P. 363-368.

80. Ideguchi H. Bone erosions in rheumatoid arthritis can be repaired through reduction in disease activity with conventional disease-modifying antirheumatic drugs / H. Ideguchi, Sh. Ohno, H. Hattori // Arthritis Res. Therapy. -2006.-Vol. 8. R76-78.

81. Hildner K. TNF production by T cell receptor primed T lymphocytes is a target for low dose methotrexate^ rheumatoid arthritis / K. Hildner, S. Finotto, C. Becker// Clin. Experim. Immunol. -1999. Vol. 118. - P. 137-146.

82. Jeurissen M. E. Influence of methotrexate and azathioprine on radiologic progression in rheumatoid arthritis / M. E. Jeurissen, A. M. Boerbooms, L. B. van de Putte // Ann Intern Med. 1991. - Vol. 114. - P. 999-1004.

83. Jonson P. M. Rheumatoid arthritis: disappointing long-term outcomes despite successful short-term clinical trials / P. M. Jonson, F. W. Page // Clin. Immunol. Immunopathol. 1976. - Vol. 6. - P. 414^130.

84. Kaarela K. Prognostic factors and diagnostic criteria in early rheumatoid arthritis / K. Kaarela // Scand. J. Rheumatol. 1985. - Vol. 57. - P. 154.

85. Kalden J. R. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year followup study / J.R. Kalden, M. Schattenkirchner, H. Sorensen // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. -P. 1513-1520.

86. Kanevskaya M. Z. Treatment of early rheumatoid< arthritis: influence on parameters of activity and progression in long-term prospective study / M. Z. Kanevskaya, N. V. Chichasova // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 672, Suppl. l.-P. 179.

87. Kavanaugh A. Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist) has positive effects on function and quality of life in patients with rheumatoid arthritis- / A. Kavanaugh // Adv. Ther. 2006. -Vol. 23. - P. 208-217.

88. Keystone E. C. B cells in rheumatoid arthritis: from hypothesis to the clinic / E. C. Keystone // Rheumatology Oxford. 2005. - Vol. 44, Suppl. 2. -P. 998-1012.

89. Kirwan J. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis / J. Kirwan // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 142146.

90. Kosinski M. Health-related quality of life in early rheumatoid arthritis: impact of disease and treatment response / M. Kosinski, S.C. Kujawski, R. Martin // Am. J. Manag. Care. 2002. - Vol. 8. - P. 231-240.

91. Kremer J. M. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: continued observations / J. M. Kremer, M. E. Weinblatt, A. D. Bankhurst // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. - P. 14931499.

92. Kremer J. M. Toward a better understanding of methotrexate / J. M. Kremer // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 1370-1382.

93. Kroot E. J. A. No increased mortality in patient with rheumatoid arthritis: up to 10 years of follow-up from disease onset / E. J. A Kroot, M. A. van Leeuwen, M. H. van Rijswijk // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P. 954958.

94. Larsen A. Interobserver variation in the evaluation of radiologic changes of rheumatoid arthritis / A. Larsen, J. Edgren, E. Harju // Scand. J. Rheumatol. -1979. Vol. 8. - P. 109-112.

95. Larsen A. A radiologic method for grading the severity of rheumatoid arthritis / A. Larsen // Scand. J. Rheumatol. -1975. Vol. 4. - P. 225-233.

96. Larsen A. How to apply Larsen score in evaluating radiographs of rheumatoid arthritis in long-term studies / A. Larsen // J. Rheumatol.-1995 -Vol. 10.-P. 1974-1975.

97. Levesque M. C. B-cell directed therapies for autoimmune disease and correlates of disease response and relapse / M. C. Levesque, E. W. Clair // J. Allergy. Clin. Immunol. 2008. - Vol. 121. - P. 13-21.

98. Lindegaard H. Low field dedicated magnetic resonance imaging in untreated rheumatoid arthritis of recent onset / H. Lindegaard, J. Vallo, K. Horslev-Petersen //Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60. - P. 770-776.

99. Lipsky P. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthtritis / P. Lipsky, D. van der Heijde, E. St. Clair // New. Engl. J. Med. 2000. -Vol. 43.-P. 1594-1602.

100. Lotz M. Cytokines and their receptors / M. Lotz // Bal. WiY. Koopman. 1996. - P. 439-478.

101. Lutt J. R. Rheumatoid' arthritis. Startegies in the management of patients showing an adequate response to TNF antagonist / J. R. Lutt, A. Deodhar // Drugs. 2008. - P. 591-606.

102. Maini R. N. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial / R. N. Maini,

103. E. W. St. Clair, F. Breedweld // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 932-939.

104. Maini R. N. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate / R. N. Maini,

105. F. C. Breedveld, J. R. Kalden // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50.- P. 10511065.

106. Maravic M. Radiologic progression in early rheumatoid arthritis treated with methotrexate / M. Maravic, C. Bologna, J. P. Daures // J. Rheumatol. -1999. Vol. 26. - P. 262-267.

107. Quinn M. A. How do you diagnose rheumatoid' arthritis early? / M. A. Quinn, J. M. Green, Ph. Conaghan // Best Practice Res. Clinical. Rheumatol. 2001. - Vol. 15, № 1. - P. 49-66.

108. Mau W. Prediction of permanent work disability in a follow-up study of early rheumatoid arthritis: results of a tree structured analysis using RECPAM / W. Mau, M. Bornmann, H.Weber // Br. J. Rheumatol. 1996.- Vol. 35.-P. 652-659.

109. McQueen F. M. Predicting joint damage in rheumatoid arthritis using MRI scanning / F. M. McQueen, N. Dalbeth // Arth. Res. Therapy. 2009. -Vol. 11.-P. 124.

110. McQueen F. M. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a highprevalence of erosions at four months after symptom onset / F. M. McQueen, N. Stewart, J. Crabbe // Ann. Rheum. Dis. -1998. Vol. 57. - P. 350-356.

111. McQueen F. M. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals progression of erosions despite clinical improvement / F. M. McQueen, N. Stewart, J. Crabbe // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58. -P. 1-7.

112. Miossec P. Inhibition of the production of proinflammatory cytokines and immunoglobulins by 11-4 in an ex vivo model of rheumatoid synovitis / P. Miossec, J. Briolay, J. Dechanet// Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35. - P. 874883.

113. Molenaar E. T. H. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission / E. T. H. Molenaar, A. E. Voskyl, H. J. Dinasnt // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 36-42.

114. Mottonen T. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group / T. Mottonen, P. Hannonen, M. Leirisalo-Repo // Lancet.- 1999,- Vol. 353.-P. 1568-1573.

115. O'Dell J. R. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications / J. R. O'Dell, C. E. Haire, N. Erikson // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol. 334.-P. 1287-1291.

116. Olsen N. J. New drugs for rheumatoid arthritis / N. J. Olsen, M. Stein. // N. Eng. J. Med. 2004. - Vol. 240. - P. 2176-2179.

117. Arnett F. C. Outcome measures in rheumatology: Cancun / F. C. Arnett, S. M. Edworthy, D. Bloch // J.Rheumatol. 1999.- Vol. 26.-P. 459-507.

118. Pavelka K. Radiografíe progression of rheumatoid arthritis in patients from the Czech National Registry receiving infliximab treatment / K. Pavelka, J. Gatterova, D. Tegzova // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. - Vol. 25, Suppl. 4. -P. 540-545.

119. Perry D. Detection of erosions in the rheumatoid hand; a comparative study of multidetector computerized tomography versus magnetic resonance scanning / D. Perry, N. Stewart, N. Benton // J. Rheumatol. 2005. - Vol. 32. -P. 256-267.

120. Pincus T. Treatments in rheumatoid arthritis clinical trials / T. Pincus, I. Amara, O. G. Segurado // J. Rheumatol. 2008. - Vol. 35. - P. 201-205.

121. Reff M. E. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20 / M. E. Reff, K. Carner, K. S. Chambers // Blood. -1994. Vol. 83. - P. 435-445.

122. Reykdal S. Methotrexate treatment of rheumatoid arthritis; effects on radijlogical progression / S. Reykdal, K. Steinsson, K. Siguijonsson // Scand. J. Rheumatol. 1989. - Vol. 18. - P. 221-226.

123. Riise T. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study / T. Riise, B. K. Jacobsen, J. T. Gran // Clin. Rheum. 2002. -Vol. 20.-P. 123-127.

124. Rubbert-Roth A. Treatment options with rheumatoid arthritis failng- Vinitial TNF inhibitor therapy: a critical review / A. Rubbert-Roth, A. Finckh // Arthr. Res. Ther. 2009. - Vol. 11, Suppl. 1. - S. 1".

125. Sato K. Osteoclasts, rheumatoid arthritis and osteimmunology / K. Sato, H. Takayanagi // Curr. Opin. Rheumatol. 2006. - Vol. 18. - P. 419-426.

126. Savnik A. MRI of the wrist and finger joints in inflammatory joint diseases at 1-year interval: MRI features to predict bone erosions / A. Savnik, H. Malmskov, H. S. Thomsen // Eur. Radiol. 2002. - Vol. 12. - P. 1203-1210.

127. Schering-Plough. Data on file. 2009.

128. Scott D. L. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis / D. L. Scott, K. Punger, K. Kaarela // Rheumatology.2000.-Vol. 39.-P. 122-132.

129. Scott D. L. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years / D. L. Scott, D. P. Symmons, B. L. Coulton // Lancet. 1987. -Vol. l.-P. 1108-1111.

130. Seitz M. Methotrexate action in rheumatoid arthrities: stimulation of cytokine inhibitor and inhibition of chemokine production by peripheral blood mononuclear cells / M. Seitz, M. Zwicker, B. Wider // Br. J. Rheumatol. 1995. -Vol. 34. - P. 602-609.

131. Sharp J. T. Repair of erosions in rheumatoid arthritis does occur. Results from 2 studies by the OMERACT Subcommittee on Healing of Erosions / J. T. Sharp, D. van Der Heijde, M. Boers // J. Rheumatol. 2003. -Vol. 30.-P. 1102-1107.

132. Sharp J. T. Reproducibility of multiple-observer scoring of radiologic abnormalities in the hands and wrists of patients with rheumatoid arthritis / J. T. Sharp, G. B. Bluhm, A. Brook // Arthritis Rheum. 1985. - Vol. 28. - P. 1624.

133. Sharp J. T. Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis: correlation of radiologic, clinical and laboratory abnormalities / J. T. Sharp, M. D. Lidsky, L. C. Collins // Arthritis Rheum. -1971.-Vol. 14.-P. 706-720.

134. Sharp J. T. The progression of erosion and joint space narrowing scores in rheumatoid arthritis during the first twenty-five years of disease / J.T.Sharp, F.Wolfe, D.M.Mitchell // Arthritis Rheum.- 1991.- Vol. 34.-P. 660-668.. ,128i

135. Sharp J. T. How many joints in the hands and wrists should be included in a score of radiologic abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? / J. T. Sharp, D. Y. Young, G. B. Bluhm // Arthritis Rheum. 1985. - Vol. 28. -P. 1326-1335.

136. Shaw T. B-cell therapy for rheumatoid arthritis: the rituximab (anti-CD20) experience / T. Shaw, J. Quan, M. C. Totoritis // Ann. Rheum. Dis. -2003. Vol. 62, Suppl. 2. - P. 55-59.

137. Siegert C. E. Measurement of disability in Dutch rheumatoid arthritis patients / C. E. Siegert, L. J. Vleming, J. P. Vandenbroucke // Clin. Rheumatol. -1984. Vol. 3.-P. 305-309.

138. Sigler J. W. Gold salts in the treatment of rheumatoid arthritis: a double-blind study / J. W. Sigler, G. B. Bluhm, H. Duncan // Ann. Intern. Med. -1974.-Vol. 80.-P. 21-26.

139. Smolen J. S. Treatment of early rheumatoid arthritis with infliximab plus methotrexate or methotrexate alone; pleliminary results of the ASPIRE trials / J. S. Smolen, P. Emery, J. Bathon // EULAR. 2003. - Abst. OPOOOl.

140. Smolen J. S. A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate, and quantitative measures / J. S. Smolen, T. Sokka, T. Pincus // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 21. - P. 209-210.

141. St. Clair E. Combinstion of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial / E. St. Clair, D. van Der Hejde, J. Smolen // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3432-3443.

142. Stanford University School of Medicine Division of Immunology and Rheumatology. The health assessment questionnaire. Available at: http://aramis.stanford.edu/downloads/HAQ37pack.pdf. Accessed October 3, 2002.

143. Stewart N. L. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis: A pictorial essay / N. L. Stewart, F. M. McQueen, J. P. Crabbe // Australasian Radiology. 2001. - Vol. 45. - P. 268-273.

144. Stockman A. Relationship of progression of radiographic changes in hands and wrists, clinical features and HLA-DR antigens in rheumatoid arthritis / A. Stockman, P. Emery, T. Doyle // J. Rheumatol. 1991. - Vol. 18. - P. 1000110007.

145. Strand V. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate / V. Strand, S. Cohen, M. Schiff // Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159. - P. 2542-2550.

146. The Cooperating Clinics Committee of the American Rheumatism Association. A controlled trial of gold salt therapy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1973. - Vol. 16. - P. 353-358.

147. Tugwell P. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis / P. Tugwell, T. Pincus, D. Yocum // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 137-141.

148. United States Food and Drug Administration. Guidance document for clinical development programs for drugs, devices, and biologies for the treatment of rheumatoid arthritis. Washington (DC): FDA, 1999. P. 360.

149. Van der Bijl A. E. Infliximab and Methotrexate as Induction Therapy in Patients With Early Rheumatoid Arthritis / A. E. Van der Bijl., Y. P. M. Goekoop-Ruiterman, J. K. de Vries-Bouwstra // Arthritis rheum. -2007. Vol. 56, № 7. p. 2129-2134.

150. Van der Heijde D. M. Plain X-rays in rheumatoid arthritis: overview of scoring methods, their reliability and applicability / D. M. van der Heijde // Bailleres Clin. Rheumatol. 1996. - Vol. 10. - P. 435-^153.

151. Van der Heijde D. M. Development of a disease activity score based on judgment in clinical practice by rheumatologists / D. M van der Heijde, M. van't Hof, P. L. van Riel // J. Rheumatol. 1993. - Vol. 20. - P. 579-581.

152. Van der Heijde D. M. Effects of hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis / D. M. Van der Heijde, P. L. van Riel, I. H. Nuvar-Zwart // Lancet. 1989.- Vol. 1.-P. 1036-1038.

153. Van der Heijde D. M. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis / D. M. van der Heijde // Brit. J. Rheumatol. 1995. - Vol. 34, Suppl. 2. - P. 74-78.

154. Weinblatt M. E. Long-term prospective trial of low-dose methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 84-month update / M. E. Weinblatt, B. N. Weismann, D. E. Hodsworth // Arthriris Rheum. 1992. - Vol. 35. - P. 129137.

155. Wolfe F. Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis: a 19-year study of radiographic progression / F. Wolfe, J. T. Sharp // Arthritis Rheum. 1998.-Vol. 41.-P. 1571-1582.

156. Wollheim F. A. Radiographic assessment in relation to clinical and biochemical variables in rheumatoid arthritis / F. A. Wollheim, H. Pettersson, T. Saxne // Scand. J. Rheumatol. 1988. - Vol. 17. - P. 445-453.

157. Wong J. B. Long-term morbidity, mortality, and economics of rheumatoid arthritis / J. B. Wong, D. R. Ramey, G. Singh // Arthritis Rheum. -2001. Vol. 44. - P. 2746-2749.