Ранний ревматоидный артрит. Принципы диагностики и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Беляева, Ирина Борисовна

• Беляева, Ирина Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Беляева, Ирина Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенетические механизмы формирования раннего ревматоидного артрита.

1.2. Клиническая диагностика раннего ревматоидного артрита.

1.3. Факторы риска развития эрозивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

1.4. Обоснование применения адекватной базисной терапии у больных ранним ревматоидным артритом.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика групп обследованных больных

2.2. Методы обследования.

2.2.1 Клинические методы обследования.

2.2.2. Лабораторные методы обследования.

2.2.3. Методы лучевой диагностики раннего ревматоидного артрита.

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования.

ГЛАВА 3. РАННИЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.

ЗЛ.Распространённость и первичная заболеваемость ревматоидным артритом в Санкт-Петербурге.

3.2. Клинические проявления раннего ревматоидного артита.

3.3. Значение иммунологических тестов в диагностике раннего ревматоидного артрита.

3.3.1. Уровни иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов у больных ранним ревматоидным артритом.

3.3.2. Роль ревматоидного фактора и антифилаггриновых аутоантител в диагностике и прогнозировании течения раннего ревматоидного артрита.

3.3.3.Характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови у больных ранним ревматоидным артритом

3.3.4. Показатели цитокинового звена иммунитета у больных ранним ревматоидным артритом.

3.4. Лучевая диагностика раннего ревматоидного артрита.

3.4.1. Рентгенологические изменения при раннем ревматоидном артрите.

3.4.2. Ультразвуковая диагностика раннего ревматоидного артрита.

3.4.3. МРТ диагностика раннего ревматоидного артрита.

3.4.4. Сравнительная диагностика раннего ревматоидного артрита на основании рентгенографии, УЗИ и МРТ суставов кистей у обследованных больных.

3.5. Взаимосвязи между данными клинико-лабораторных, иммунологических и лучевых методов диагностики раннего ревматоидного артрита.

ГЛАВА 4. НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ АРТРИТ.

4.1. Клинические проявления и течение недифференцированного артрита.

4.2. Иммунологическая диагностика недифференцированного артрита.

4.2.1. Показатели гуморального звена иммунитета у больных недифференцированным артритом.

4.2.2. Значение ревматоидного фактора и антифилаггриновых аутоантител в диагностике и прогнозировании течения недифференцированного артрита.

4.2.3. Характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови у больных недифференцированным артритом.

4.2.4. Уровни цитокинов у больных недифференцированным артритом

4.3. Лучевые методы диагностики в прогнозировании течения недиффренцированного артрита.

4.3.1. Рентгенологические изменения при недифференцированном артрите.

4.3.2. Результаты УЗИ кистей у больных недифференцированным артритом.

4.3.3. Результаты МРТ кистей у больных недифференцированным артритом.

4.4. Алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита.

ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ЭРОЗИВНОГО ПРОЦЕССА ПРИ РАННЕМ РЕВМАТОИДНОМ

АРТРИТЕ.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА СУЛЬФАСАЛАЗИНА, МЕТОТРЕКСАТА И ЛЕФЛУНОМИДА НА ТЕЧЕНИЕ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ЧЕРЕЗ 12 МЕСЯЦЕВ НАБЛЮДЕНИЯ.

6.1. Сравнительная оценка влияния сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на клинико-лабораторные показатели, функциональный статус и результаты лечения по критериям ACR у больных ранним ревматоидным артритом.

6.2. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику иммунологических показателей у больных ранним ревматоидным артритом.

6.2.1. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику показателей клеточного звена иммунитета у больных ранним ревматоидным артритом.

6.2.2. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику показателей цитокинового статуса у больных ранним ревматоидным артритом.

6.2.3. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику показателей гуморального звена иммунитета у больных ранним ревматоидным артритом.

6.3. Влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на динамику рентгенологических изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

6.4. Сравнительная характеристика влияния сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на показатели клинико-лабораторной активности, функциональный статус и динамику рентгенологических изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом в зависимости от вариантов течения.

6.5. Частота и причины отмены сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида у больных ранним ревматоидным артритом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранний ревматоидный артрит. Принципы диагностики и лечения»

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся эрозивным симметричным полиартритом в сочетании с системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. Распространённость РА в популяции по данным ВОЗ составляет от 0,5% до 1%, а у близких родственников она достигает 3 - 5% (Базоркина Д. И., Эрдес Ш., 2005; Gabriel S. Е., 2001). На долю РА приходится 10% от общего числа ревматических заболеваний, а ежегодная частота возникновения новых случаев составляет около 0,02% (Каратеев Д. Е., 2005). Согласно данным проспективных исследований продолжительность жизни больных РА уменьшается из-за органных поражений, развитие которых связывается как с прогрессированием иммуновоспалительного процесса, так и с ятрогенной иммуносупрессией (Кирикова С.Ф., Ширинский B.C., 1993). Установлено, что около 70% случаев эрозивно-деструктивных изменений в суставах развиваются в течение первых 3-6 месяцев от дебюта заболевания, что определяет неблагоприятный прогноз его течения (Борткевич О.П., 2003; Мазуров В.И., Лила A.M., 2005; Aletaha D. и соавт., 2002).

Известно, что раннему периоду РА отводится решающая роль в развитии и прогрессировать иммунного воспаления. Выделение раннего ревматоидного артрита (рРА) обусловлено необходимостью своевременного назначения базисных противовоспалительных средств, направленных на предупреждение развития деструктивных изменений в суставах и улучшение прогноза его течения (Kawakami А. и соавт., 2007).

Доказано, что Т-лимфоциты, а также цитокины и ревматоидные факторы играют важную патогенетическую роль в формировании аутоиммунного процесса при рРА (Malmstrom V. R., 2000; Meinecke I. и соавт., 2005). В настоящее время остаются до конца не изученными взаимосвязи между клиническими проявлениями рРА и иммунологическими показателями, которые могут отражать не только активность иммуновоспалительного процесса, но иметь и прогностическую значимость.

Многими исследователями отмечена трудность диагностики рРА из-за отсутствия критериальных (в соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов, 1987 г.) для развёрнутой стадии заболевания клинических, лабораторных и рентгенологических его признаков (Hakkinen А., 2001). При отсутствии классификационных критериев какого-либо ревматического заболевания и наличии персистирующего артрита одного или более суставов в настоящее время выделяется группа недифференцированных артритов (НДА) (Chan К. и соавт.,1997; Harrison В., Symmons D.,2000). Именно эта группа пациентов рассматривается как группа риска по трансформации в РА и требует дальнейшего изучения (Kaarela К. и соавт., 1993; Huizin T.W.J., 2003).

Известно, что иммунологическим маркером РА является ревматоидный фектор (РФ), который имеет низкую чувствительность в дебюте заболевания (Лапин С.В., Тотолян А.А., 2004). В настоящее время в иммунологической диагностике рРА оценивается роль семейства антифилаггриновых аутоантител (АФА) (антикератиновые аутоантитела, антиперинуклеарный фактор, антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду) для его верификации у больных с серонегативным по РФ вариантом заболевания (Palosuo Т. и соавт., 2003; Meyer О., 2006).

Исследованиями последних лет доказана низкая информативность традиционной рентгенографии (РГ) кистей и стоп для верификации рРА (van der Heijde D.M. и соавт., 1992). В диагностику рРА в последние годы внедряются ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) суставов кистей, однако информативность этих инновационных методов лучевой диагностики рРА требует дальнейшего изучения (McQueen F.M., 2000; Morel М., 2005).

Важным является определение прогноза течения рРА (Каратеев Д.Е,

Иванова М.М., 2001; Борткевич О.П., 2003; Kroot E.J. и соавт., 2000). Отмечено, что основными факторами риска прогрессирования рентгенологических повреждений при РА являются наличие РФ и эрозивные изменения в суставах, выявляемые на РГ. Разработанные для развёрнутой стадии РА факторы риска прогрессирования рентгенологических повреждений не подходят для его дебюта из-за низкой чувствительности и требуют дальнейших уточнений.

В настоящее время доказано, что целями лечения больных РА являются достижение клинической ремиссии, торможение прогрессирования структурных изменений в суставах, а также улучшение качества жизни больных и сохранение их трудоспособности (Насонов Е. Д., 2002; Сальникова Т. С., Балабанова Р. М., 2003; Насонов Е. Д., 2005). Известно, что из многообразия препаратов, входящих в комплекс лечения больных РА, только базисные противовоспалительные препараты (БПВП) способны затормозить прогрессирование болезни (Чичасова Н.В. и соавт., 2002; Ярёменко О.Б., 2002; Насонов Е.Л. и соавт., 2005; Fleischman R.M., 2002). Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о недостаточном иммуносупрессивном действии гидроксихлорохина и сульфасалазина (СС) при их длительном назначении у больных РА (Сальникова Т.С., Балабанова P.M., 2003). «Золотым стандартом» для лечения длительно текущего РА считается метотрексат (МТ), однако показания для его применения у больных рРА до конца не определены (Насонов Е.Л., 2000). Новым и перспективным препаратом для лечения РА является лефлуномид (ЛФ). В отечественной литературе имеются лишь единичные сведения по обоснованию использования ЛФ при рРА (Чичасова Н. В. и соавт., 2004). Немногочисленны и противоречивы данные о сравнительном эффекте БПВП при рРА (Reece R.J., 2002).

Таким образом, представляются актуальными разработка алгоритма ранней диагностики РА, определение факторов риска его прогрессирования и выбор адекватных болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, применяемых в качестве первых базисных средств, для его лечения.

Цель: Изучить клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ранним ревматоидным артритом, а также разработать методы диагностики и принципы его лечения.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение клинических и иммунологических показателей у больных ранним ревматоидным артритом, недифференцированным артритом, длительно текущим ревматоидным артритом, реактивными артритами и остеоартрозом.

2. Выявить факторы риска развития эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и недифференцированным артритом.

3. Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и иммунологическими показателями у больных ранним ревматоидным артритом.

4. Сравнить чувствительность и специфичность рентгенографии, ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением суставов кистей для диагностики раннего ревматоидного артрита.

5. Определить наиболее значимые клинические, иммунологические и инструментальные признаки раннего ревматоидного артрита.

6. На основании анализа клинико-иммунологических взаимосвязей, а также чувствительности лучевых методов обследования разработать алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита.

7. Оценить влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на клиническое течение раннего ревматоидного артрита.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ранний ревматоидный артрит в сравнении с длительно текущим его вариантом характеризуется асимметричным олигоартритом суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким содержанием в крови В-лимфоцитов и ревматоидного фактора, а также высокими значениями IL-10.

2. При раннем ревматоидном артрите в сравнении с недифференцированным артритом отмечается поражение суставов кистей, положительный тест сжатия кистей и продолжительность утренней скованности в суставах более 30 минут, определяется повышение уровня Т-хелперов, маркеров ранней активации Т-лимфоцитов, TNF-a и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам.

3. Высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам и отёк костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной" томографии с контрастным усилением кистей, являются значимыми факторами риска для развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

4. Показатели клинико-лабораторной активности (HAQ, DAS4, СРБ) и число эрозий через 12 месяцев наблюдения у больных ранним ревматоидным артритом коррелируют с уровнем в крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, IL-ip, IL-6, TNF-a, а также ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам.

5. Повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, IL-4, TNF-a, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови у больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отёка костного мозга, теносиновита и гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования.

6. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением имеет наибольшую чувствительность и специфичность для диагностики эрозивных изменений в суставах кистей у больных ранним ревматоидным артритом по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием.

7. Разработанный алгоритм, включающий определение характера суставного синдрома (асимметричный олигоартрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, утренняя скованность более 30 минут), иммунологических показателей (серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду), а также наличие эрозивного артрита при исследовании суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением позволяет улучшить диагностику раннего ревматоидного артрита.

8. Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата или лефлуномида приводит к значимому снижению уровня Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, IL-ip, IL-2, IL-4, IgG, ревматоидного фактора, а также циркулирующих иммунных комплексов, что характеризуется уменьшением показателей клинико-лабораторной активности, замедлением темпов суставной деструкции и развитием клинической ремиссии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное обследование больных ранним ревматоидным артритом, позволившее установить, что у данной группы пациентов отмечается повышение в крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a, а также антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, имеющие патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании суставных деструкций в дебюте заболевания. При этом в сравнении с длительно текущим РА ранний РА характеризуется формированием асимметричного олигоартрита суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким уровнем в крови В-лимфоцитов и ревматоидного фактора, а также высокими значениями IL-10. Установлены взаимосвязи между показателями клинико-лабораторной активности (HAQ, DAS4, СРБ), а также числом эрозий через 12 месяцев наблюдения и уровнями субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, IL-ф, IL-6, TNF-a, ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, позволившие определить прогностические факторы прогрессирующего течения РА. Впервые показано, что наиболее значимыми факторами риска развития эрозивно-деструктивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом являются высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, а также отёк костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением суставов кистей. Установлено, что повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, IL-4, TNF-a, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отёка костного мозга, теносиновита и гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования. Показано, что разработанный алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита имеет высокую чувствительность и специфичность для его верификации у больных недифференцированным артритом. Впервые установлено, что назначение больным ранним РА адекватных доз метотрексата или лефлуномида ведёт к значимому снижению уровней Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, IL-1(3, IL-2, IL-4, IL-6, IgG, РФ и ЦИК, что сопровождается улучшением показателей клинико-лабораторой активности по значениям индексов Ричи, HAQ и DAS4.

Практическая значимость работы

Определены особенности клинических и иммунологических проявлений раннего ревматоидного артрита в сравнении с длительно текущим его вариантом и недифференцированным артритом.

Разработан алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита, позволяющий с высокой достоверностью верифицировать это заболевание у больных недифференцированным артритом.

Впервые показана высокая диагностическая значимость магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для диагностики эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием.

Установлены факторы риска развития эрозивного процесса при раннем ревматоидном артрите, позволяющие прогнозировать его течение.

Показано, что назначение больным ранним РА метотрексата или лефлуномида приводит к снижению показателей клинико-лабораторной активности, замедлению темпов суставной деструкции и развитию клинической ремиссии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором разработана методология исследования и создана концепция алгоритма диагностики раннего ревматоидного артрита. Проведено клиническое ведение больных с изучением рентгенологических изменений в суставах и подсчётом индекса прогрессирования рентгенологических изменений по методу Шарпа, а также исследована чувствительность и специфичность методов лучевой и иммунологической диагностики раннего ревматоидного артрита. Автору принадлежит приоритет в определении факторов риска прогрессирования эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и разработке показаний для назначения средств базисной терапии с оценкой их влияния на динамику клинических, иммунологических и рентгенологических показателей. Наряду с этим автором осуществлена статистическая обработка полученных материалов обследованных больных, на основании которых обоснованы выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники терапии СПбМАПО, городского ревматологического центра г. Санкт-Петербурга (больница №25), Северо-Западного окружного медицинского центра Росздрава, лечебных учреждений амбулаторного звена ревматологической службы Санкт-Петербурга. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда с курсом ревматологии ГОУ ДПО СПбМАПО.

Формы внедрения: учебное пособие «Ранний ревматоидный артрит: принципы диагностики и лечения» (2007) с грифом УМО.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены: на третьей Северо-Западной конференции по ревматологии (Псков, 2003 г.), четвёртой Северо-Западной конференции по ревматологии (Великий Новгород, 2004 г.), пятой СевероЗападной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005 г.), европейском семинаре по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005 г.), Французско-Российском конгрессе семейных врачей (Санкт-Петербург, 2005 г.), четвёртом съезде ревматологов России (Казань, 2005 г.), Невском радиологическом форуме «Наука-клинике» (Санкт-Петербург, 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы» (Барнаул, 2005 г.), Всероссийской конференции «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), шестой Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006 г.), десятом Всероссийском иммунологическом форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006 г.), конференции, посвященной 145-летию ФГУ СЗОМЦ «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике» (Санкт-Петербург, 2006 г.), конференции для практических врачей «Актуальные проблемы ревматологии в практике врача-терапевта» (Котлас, 2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ, из них 7 в журналах, рекомендованных ВАК, учебное пособие, соавтор 2 руководств «Клиническая ревматология » 2001 и 2005 гг.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 322 страницах печатного текста, состоит из введения, 6 глав собственного материала, заключения, выводов и практических рекомендаций, включает 64 таблицы, иллюстрирована 59 рисунками. Указатель литературы содержит 320 работ, из них 92 - отечественных и 228 - иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Беляева, Ирина Борисовна

ВЫВОДЫ

1. У больных ранним ревматоидным артритом наблюдается повышение в периферической крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, уровней IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a, а также антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, имеющее патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании деструкции суставов.

2. При раннем ревматоидном артрите в отличие от длительно текущего его варианта отмечается более частое развитие асимметричного олигоартрита суставов кистей с короткой продолжительностью утренней скованности, снижение уровня CD 19+лимфоцитов и ревматоидного фактора в крови, а также повышение IL-10, являющиеся характерными клинико-иммунологическими проявлениями дебюта данного заболевания.

3. Отличительными клинико-иммунологическими признаками раннего ревматоидного артрита от недифференцированного артрита являются артрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, продолжительность утренней скованности более 30 минут, увеличение содержания Т-хелперов, уровня TNF-а и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам.

4. Высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, а также отёк костного мозга, выявляемый при исследовании суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, являются значимыми факторами риска для развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

5. Клиническая активность ревматоидного артрита, оцениваемая по значениям интегрального индекса DAS4, имеет прямые корреляционные взаимосвязи с уровнем TNF-a, IgG, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, что определяет прогрессирующий характер течения данного заболевания.

6. Показатели здоровья больных ранним ревматоидным артритом, оцениваемые по значениям индекса функциональной активности HAQ, а также число системных проявлений и количество эрозий, определяемых в суставах у этой категории пациентов через 12 месяцев наблюдения, имеют прямые корреляционные взаимосвязи с уровнем IL-1J3, IL-6, TNF-a, а также ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, подтверждающие участие данных провоспалительных цитокинов и аутоантител в формировании системных проявлений и суставной деструкции.

7. Повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, IL-4, TNF-a, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови у больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отёка костного мозга, теносиновита, а также гиперваскуляризации синовиальной оболочки, выявляемые методами лучевой визуализации.

8. У больных недифференцированным артритом с трансформацией в ревматоидный артрит высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам определяются значительно чаще, чем ревматоидный фактор (в 45,5% и 12,2% соответственно), что свидетельствует об их высокой значимости для иммунологической диагностики раннего ревматоидного артрита.

9. Исследование суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением имеет достоверно большую чувствительность и специфичность для диагностики эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием.

10. Разработанный алгоритм, включающий определение характера суставного синдрома (асимметричный олигоартрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, утренняя скованность более 30 минут), иммунологических показателей (серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду), а также наличие эрозивного артрита по данным магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, имеет высокую чувствительность и специфичность (92,6% и 93,2% соответственно) для диагностики раннего ревматоидного артрита.

11. Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата или лефлуномида приводит к снижению уровня Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, содержания в крови IL-1{3, IL-2, IL-4, IL-6, IgG, ревматоидного фактора, а также циркулирующих иммунных комплексов, что сопровождается улучшением показателей клинико-лабораторной активности по значениям индекса Ричи, DAS4, HAQ, замедлением темпов суставной деструкции и развитием клинической ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях прогнозирования течения раннего ревматоидного артрита рекомендуется использовать функцию: у = ехр(\|/) / (1 + ехр(\|/)), где VF = 29,2*Zi +3,6*Z2 +0,4*Z3 + 0,9*Z4 + 0,4*Z5 +2,7*Z6 +1,4*Z7 - 2,9*Z8- 2,9, где Z, -серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду; Z2 - отёк костного мозга по данным МРТ с контрастным усилением суставов кистей; Z3 - серопозитивность по ревматоидному фактору; Z4-гиперваскуляризация синовиальной оболочки по данным ультразвукового исследования суставов кистей с использованием режима энергетического доплеровского картирования; Z5 - III степень клинико-лабораторной активности; Zs~ длительность заболевания более 16 недель; Z7 - утренняя скованность в суставах более 30 минут; Z8 — дебют заболевания с симметричного артрита кистей. При \|/ >2,93 - вероятность развития эрозивного артрита составляет более 95%, при \j/=0 — вероятность развития эрозивного артрита составляет 50%, а при \|/ < - 2,93 - вероятность развития эрозивного артрита составляет менее 5%.

2. Определение антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду в титре >5U/ml имеет чувствительность 63,4 % и специфичность 98,8% для диагностики раннего ревматоидного артрита. Их диагностическая ценность повышается в группе больных, у которых определяются титры РФ < 20 IU/ml, АКА (<1:10) и АПФ (<1:10).

3. Показаниями для исследования суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для верификации ревматоидного артрита являются: серонегативный по ревматоидному фактору олигоартрит суставов кистей без связи с инфекцией и признаков остеоартроза, продолжительность утренней скованности более 30 минут, а также отсутствие признаков деструктивного процесса по данным рентгенографии.

4. Лечение больных ранним ревматоидным артритом, имеющих II-III степени клинико-лабораторной активности заболевания, а также эрозивные изменения в суставах, определяемые по данным рентгенографии или магнитно-резонансной томографии кистей с контрастным усилением, целесообразно начинать с таких базисных средств как метотрексат в дозе 10 мг per os в неделю или лефлуномид в дозе 100 мг 3 дня подряд при последующем его назначении в дозе 20 мг в сутки с оценкой эффекта проводимой терапии через 12 месяцев.

Асимметричный олигоартрит мелких суставов кистей;

Положительный тест сжатия кистей;

Утренняя скованность в суставах более 30 минут;

СОЭ > 25 мм/час С - реактивный белок > 6 мг/л Фибриноген > 5 г/л

Определение ревматоидного фактора

РФ < 20 IU/ml РФ > 20 IU/ml

1.""

Определение антител к циклическим цитруллин - содержащим пептидам Рентгенография суставов кистей и стоп аЦЦП > 5U/ml 4 аЦЦП < 5U/ml L

Эрозивный артрит

Рентгенография кистей и стоп

Недифференцированный артрит

Серопозитивный ранний ревматоидный артрит

Эрозивный артрит 1

Серонегатив-ный ранний ревматоидный артрит

Отсутствие признаков деструктивного процесса

МРТ с контрастным усилением кистей

Деструктивные изменения в суставах кистей

Серонегативный ранний ревматоидный артрит

Рис. 59. Алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита

288

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Беляева, Ирина Борисовна, 2007 год

1. Агабабова Э. Р., Бунчук Н. В., Шубин С. В. Критерии урогенных и энтерогенных реактивных артритов (проект) // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 3. — С. 82-83.

2. Александров Е. Н., Чемерис Н. А., Каратеев Д. Е. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. — 2004. — Т. 76, № 12. — С. 64.

3. Ассоциация Ревматологов России. Клинические рекомендации. Ревматоидный артрит / Под ред. Е. Л. Насонова. — М.: Издательская группа «Гэотар-Медиа», 2005. — С. 25-71.

4. Базоркина Д. И., Эрдес Ш. Распространенность ревматических болезней в популяции // Научно-практическая ревматология. — 2005. — №6. —С. 79-85.

5. Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 1990. —57 с.

6. Балабанова Р. М., Насонова В. А. К вопросу о совершенствовании рабочей классификации ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 5. — С. 91-95.

7. Балабанова Р. М., Каратеев Д. Е., Кашеваров Е. Л. Лефлуномид (АРABA) при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 5. — С. 31-34.

8. Балабанова Р. М., Маколкин В. И., Шостак Н. А. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на разных этапах терапии лефлуномидом // Терапевтический архив. — 2004.—№5. —С. 28-32.

9. Богданов А. Н., Камилова Т. А., Цыган В. Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 6. — С. 56-62.

10. Вест С. Д. Секреты ревматологии. — СПб.: Невский диалект, 2001. — С. 456-461.

11. Горячев Д. В., Егорова О. Н. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита // Терапевтический архив. — 2001. — № 2. — С. 72-75.

12. Каратеев А. Е. НПВП-индуцированные гастропатии: Методические рекомендации для врачей ревматологов, гастроэнтерологов, терапевтов.1. М., 2003. —8 с.

13. Каратеев Д. Е. Ревматоидная кисть // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 28. — С. 83-87.

14. Каратеев Д. Е. Ретроспективная оценка многолетней базисной терапии у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 3. — С. 32-36.

15. Каратеев Д.Е., Раденска С.Г., Насонова В.А., Иванова М.М. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морофологические сопоставления.// Терапевтический архив.2003.— Т.75, №5. — С.12-20.

16. Каратеев Д. Е. Фармакотерапия раннего ревматоидного артрита // Фарматека. — 2006. — № 6 (121). — С. 92-98.

17. Каратеев Д. Е., Иванова М. М. Базисная терапия ревматоидного артрита и исход болезни: ретроспективная оценка данных многолетнего наблюдения // Научно-практическая ревматология. — 2001.—№ 1. —С. 5-12.

18. Кирикова С. Ф., Ширинский В. С. Иммунопатогенетические механизмы различий серопозитивного и серонегативного ревматоидногоартрита // Иммунология. — 1993. — № 3. — С. 44-47.

19. Кишкун А. А. Иммунологические и серологические исследования в клинической практике. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — С. 70-71.

20. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. А. В. Караулова. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 651 с.

21. Клинические рекомендации. Лечение ревматоидного артрита / Под ред. Е. Л. Насонова. — М.: Алмаз, 2006. — 123 с.

22. Ковалев Ю. Н., Молочков В. А., Петрова М. С. Болезнь Рейтера. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 224 с.

23. Колосова И. Р. К молекулярной характеристике лимфоцитов периферической крови больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 3. — С. 6-10.

24. Кремлева О. В., Колотова Т. Б. Ревматоидный артрит: влияние болезни на социальные аспекты качества жизни // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 2. — С. 14-19.

25. Лапин С. В., Маслянский А. Л., Иливанова Е. П., Мазуров В. И., Тотолян А. А. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (ССР) при раннем ревматоидном артрите // Медицинская иммунология. — 2004. — Т. 6, № 1-2. — С. 57-66.

26. Лапин С. В., Тотолян А. А. Антинуклеарные антитела: лабораторные тесты и диагностическое значение // Медицинская иммунология. —2001.—№1. —С. 35-50.

27. Лапин С.В., Маслянский А.Л., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Сравнительная характеристика специфических аутоантител при ревматоидном артрите//Терапевтический архив.— 2005.— Т.77, №12. — С.53-59.

28. Лила А. М., Новик А. А. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней: иммунодефицитные состояния / Под ред. В. С. Смирнова и И. С. Фрейдлин. — СПб.: Фолиант, 2000. — С.189-235.

29. Лукина Г. В, Сигидин Я. А., Чичасова Н. В. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты // Терапевтический архив. — 2003. — № 5. — С. 9-12.

30. Мазуров В. И., Лила А. М. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). — СПб.: Мед Масс Медиа, 2000. — 96 с.

31. Мазуров В. И., Лила А. М. Ревматоидный артрит // Клиническая ревматология. Руководство для врачей /Под ред. В. И. Мазурова. — СПб.: Фолиант, 2001. — С. 88-137.

32. Мазуров В. И., Лила А. М. Ревматоидный артрит // Клиническая ревматология. Руководство для врачей / Под ред. В. И. Мазурова. — СПб.: Фолиант, 2005. — С. 87-140.

33. Мазуров В. И., Лила А. М. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний // Медицинская иммунология. — 2001. —Т. 3,№2. —С. 187.

34. Мазуров В. И., Лила А. М., Зоткин Е. Г. Программа интенсификации терапии больных ревматоидным артритом (РА) // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 3. — С. 64.

35. Мазуров В. И., Столов С. В., Якушева В. А. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии // Научно-практическая ревматология. —2006. —№4. —С. 28-34.

36. Маслянский А. Л., Лапин С. В., Иливанова Е. П. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор являются маркерами агрессивного течения ревматоидного артрита // Медицинская иммунология. — 2003. — Т. 5, № 5. — С. 599-608.

37. Медведь Е. Э., Дубиков А. И., Белоголовых Л. А. Влияние метотрексата и лефлуномида на цитокиновый профиль и метаболизм оксида азота у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2006. — № 4. — С. 58-62.

38. Насонов Е.Л., Штутман В.З. Антиперинуклеарный фактор и антитела к кератину: новые серологические маркеры ревматоидного артрита // Клиническая Ревматология. —1993. —№2. — С. 20-24.

39. Насонов Е. Л., Самсонов М. Ю., Тилз Г. П. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, ICAM-1, 1САМ-3) при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. — 1999. — № 5. — С. 17-20.

40. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2: решенные и нерешенные проблемы // Клин, фармакология и терапия. — 2000. — Т. 1. — С. 57-64.

41. Насонов Е. Л., Соловьев С. К. Применение метотрексата в ревматологии. —М., 2000. — 128 с.

42. Насонов Е. Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли // РМЖ. — 2001. — № 9. — С. 7-9.

43. Насонов Е. Л., Чичасова Н. В., Имаметдинова Г. Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методическое пособие для врачей. —М., 2001. — 32 с.

44. Насонов Е. Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 6. — С. 5-21.

45. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // РМЖ. — 2002. — Т. 10, №6. —С. 294-301.

46. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы -2: решённые и нерешённые проблемы. //Клин. Фармакология и терапия. -2000. —Т.1,№2. —С. 57-64.

47. Насонов Е.Л.50 лет применения метотрексата в ревматологии. // РМЖ. -2000. Т.8, № 9. - С.372.-376 .

48. Насонов Е. Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой // Клин, фармакол. и тер. — 2003. — Т. 12, № 1. —С. 64-69.

49. Насонов Е. Л. Кардиоваскулярные эффекты противовоспалительных препаратов // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 3. — С. 28-31.

50. Насонов Е. Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии: 2003 // РМЖ. — 2003. — Т. 1, № 7. — С. 390-394.

51. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XX века // РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 7. — С. 375-378.

52. Насонов Е. Л. Принципы доказательной медицины в ревматологии. Лечение ревматоидного артрита // Качество жизни. Медицина. — 2003. — №3. —С. 26-33.

53. Насонов Е. Л., Насонова В. А. Рациональная фармакотерапия ревматических болезней. — М.: Litterra, 2003. — 507 с.

54. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Чичасова Н. В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите — ранняя комбинированная терапия // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 24. — С. 15731576.

55. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Чичасова Н. В. Современные стандартыфармакотерапии ревматоидного артрита // Клин, фармакология и терапия. — 2005. — Т. 1. — С. 1-4.

56. Насонов Е. JI. Перспективы фармакотерапии ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 6. — С. 5-7.

57. Насонова В. А., Астапенко М. Г. Клиническая ревматология. — М: Медицина, 1985. —589с.

58. Насонова В. А., Сигидин Я. А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии // Терапевтический архив. — 1996. — № 5. — С. 5-8.

59. Насонова В. А., Насонов Е. JI. Васкулиты при ревматических заболеваниях // Васкулиты и васкулопатии / Под ред. Е. JI. Насонова, А. А. Баранова, Н. П. Шилкиной. — Ярославль: Верхняя Волга, 1999.1. С. 515-540.

60. Насонова В. А., Насонов Е. JI. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практических врачей. — М.: Литература, 2003. — 507 с.

61. Плавинский С. Л. Биостатистика. — СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. — 560 с.

62. Порядкин Г. В. Характеристика субпопуляций лимфоцитов и активационных процессов в иммунной системе больных ранним ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2002.4. —С. 22-25.

63. Рациональная фармакотерапия в ревматологии: Руководство для практикующих врачей. / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. — Москва: Литтерра, 2003. — 506 с.

64. Решетняк Д. В., Насонов Е. Л. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида // Научно-практическая ревматология. — 2001.—№5. —С. 39-44.

65. Рытникова Н. С. Диагностика аутоиммунных заболеваний // Лабораторная медицина. — 2000. — № 2. — С. 29-35.

66. Сальникова Т. С., Балабанова Р. М. Терапия раннего ревматоидного артрита: сравнительная оценка эффективности делагила, сульфасалазина и метотрексата (12-месячное наблюдение) // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 4. — С. 44-48.

67. Сигидин Я. А., Жуковская Г. Н. Новый принцип лечения ревматоидного артрита — комбинированная базисная терапия // Клин, мед. —1990. —№ 1. —С. 119-124.

68. Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 5. — С. 4-11.

69. Сигидин А.Я., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. — М.: Медицина, 2001.-328 с.

70. Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Препараты золота в терапии ревматоидного артрита // Consilium medicum. — 2002. — Т. 4, № 8. — С. 1-7.

71. Сигидин Я. А., Гусева Н. Г., Иванова М. И. Диффузные болезни соединительной ткани. — М.: Медицина, 2004. — 638 с.

72. Смирнов А. В. Дифференциальная рентгенологическая диагностика поражения суставов при ревматических заболеваниях // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 28. — С. 76-82.

73. Смульская О. А. Поражение легких при ревматоидном артрите // Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей / Под ред. М. М. Ильковича, А. Н. Кокосова. — СПб.: Нордмед, 2005. — С. 231-242.

74. Сперанский А. И., Иванова С. М. Аутоиммунные болезни (клинические и теоретические аспекты) // Аллергология и иммунология. — 2002. — № 3. — С. 62-63.

75. Сучков С. В. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике // Терапевтический архив. — 2004. — №12. — С. 83-87.

76. Таукумова JI. А. Препараты золота в терапии ревматоидного артрита // Терапевтический архив. — 2002. — № 2. — С. 82-87.

77. Тимофеев В. Т., Шостак Н. А., Логинова Т. К. Иммунологические аспекты диагностики ранней стадии ревматоидного артрита // Терапевтический архив. — 2000. — № 5. — С. 19-21.

78. Ушакова М. А., Муравьев Ю. В., Лебедева В. В. К вопросу о возможной роли протеус мирабилис в развитии ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 5. — С. 52-57.

79. Фоломеева О. М., Амирджанова В. Н. К вопросу о совершенствовании рабочей классификации ревматоидного артрита: определение функциональной способности пациента // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 5. — С. 96-97.

80. Фрейдлин И. С., Кузнецова С. А. Иммунные комплексы и цитокины // Медицинская иммунология. — 1999. — Т. 1, № 1-2. — С. 27-36.

81. Фрейдлин И. С., Тотолян А. А. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2001, —390 с.

82. Чичасова Н. В. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита // Терапевтический архив. — 2002. — № 5. — С. 57-60.

83. Чичасова Н. В., Чижова К. А., Иголкина Е. В. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита — Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения // РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 2. — С. 124-128.

84. Шостак Н. А., Мурадян А. А., Логинов Т. К. Клинико-иммунологические особенности раннего ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 1. — С. 15-19.

85. Шостак Н. А., Тимофеев В. Т. Иммунные нарушения и принципы патогенетической терапии при ревматических заболеваниях // Аллергология и иммунопатология. — М., 1999. — 282 с.

86. Яременко О. Б. Современная стратегия базисной терапии ревматоидного артрита // Украинский ревматологический журнал. — 2002. — №3. — С. 45-51.

87. Ярилин А. А. Основы иммунологии. — М.: Наука, 1999. — 608 с.

88. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. — № 5. — С. 7-13.

89. Ярилин А. А. Роль молекул адгезии в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2000. — № 1. — С. 61-69.

90. Ярилин А. А., Никонова М. Ф., Литвинова М. М. Влияние а2Ь-интерферона in vivo и in vitro на функциональную активность Т-лимфоцитов больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. — 2000. — Т. 5, № 9. — С. 17.

91. Aarvak Т., Chabaud М., Thoen J. Changes in the Thl orTh2 cytokine dominance in the synovium of rheumatoid arthritis (RA): a kinetic study of the Th subsets in one unusual RA // Rheumatol. (Oxford). — 2000. — Vol. 39(5).—P. 513-522.

92. Aita Т., Harada S., Kawashima M. Differential in vitro of IL-4 IL-10 and IL-13 on proinflammatory citokine production and fibroblast proliferation in rheumatoid synovium // Rheum. Intern. — 2001. — Vol. 20, Suppl. 2. — P. 49-54.

93. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA // Clin Rheumatol. — 2007. — Vol. 26, № 2. — P. 201-204.

94. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. (2002) Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update // Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 46. — P. 328346.

95. Anderson J. J., Wells G., Verhoeven A. C. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. The importance of disease duration // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43. — P. 22-29.

96. Arnett F. C., Edworth S. M., Bloch D. A. The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1988. — Vol. 31. — P. 315-324.

97. Avcin Т., Cimaz R., Falcini F. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in juvenile idiopathic arthritis // Ann Rheum Dis. —2002. — Vol. 61. — P. 608-611.

98. Backhaus M. Comparison of sonography and magnetic resonance imaging for the diagnosis of partial tears of finger extensor tendons in rheumatoid arthritis // Ann. of the Rheumatic Diseases. — 2002. — Vol. 61. — P. 895904.

99. Baeten D. Specific presence of intracellular citrullinated proteins in rheumatoid arthritis synovium: relevance to antifilaggrin autoantibodies // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 2255-2262.

100. Baier A., Meineckel I., Gay S. Apoptosis in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. — Vol. 15, № 3. — P. 274-279.

101. Bas S., Genevay S., Meyer O. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies,

102. M and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis // Rheumatology. — 2003. — Vol. 42. — P. 677-680.

103. Baugh J. A., Bucala R. Mechanisms for modulation TNF alpha in immune and inflammatory disease // Curr. Opin. Drug Discov. Dev. — 2001. — Vol. 4, №5.—P. 635-650.

104. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T-cell epitope mimiery? // Nature Immunol. — 2001. — Vol. 2, №9. — P. 797-801.

105. Benton N., Stewart N. F. MRI of the wrist in early rheumatoid arthritis can be used to predict functional outcome at 6 years // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — P. 555-561.

106. Berthelot J. M., Maugars Y., Castagne A. Antiperinuclear factors are present in polyarthritis before ACR criteria for rheumatoid arthritis are fulfilled // Ann Rheum Dis. — 1997. — Vol. 56, № 2. — P. 123-125.

107. Bizzaro N. Antibodies to citrullinated peptides: a significant step forward in the early diagnosis of rheumatoid arthritis // Clin Chem Lab Med. — 2007.— Vol. 45, №2. —P. 150-157.

108. Boers M. Inflammation and damage in an individual joint predict further damage in that joint in patients with early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44, № 10. — P. 2242-2246.

109. Bond A., Hay F. C. L-selectin expression on the surface of perepheralblood leucocytes from rheumatoid arthritis patients is linked to disease activity // Scand. J. Immunol. — 1997. — Vol. 46 (3). — P. 312-316.

110. Boutry T. MR Imaging Findings in Hands in Early Rheumatoid Arthritis: Comparison with those // Radiology. — 2000. — Vol. 236. — P. 593-600.

111. Boutry Т., Hachulla Ё., Flipo R.-M. Imaging Findings in Hands in Early Rheumatoid Arthritis: Comparison with Those in Systemic Lupus Erythematosus and Primary Sjogren Syndrome // Radiology. — 2005. — Vol. 236. —P. 593-600.

112. Brahee D. D. Clinical and radiological manifestations of the rheumatoid wrist. A comprehensive review // J. Manipulative Phisiol. Ther. — 2003. — Vol. 26 (5). — P. 323-329.

113. Bredella M., Tirman P. Accuracy of T2-weighted fast spin-echo MR imaging with fat saturation in detecting cartilage defects in the knee: comparison with arthroscopy in 130 patients // Amer. J. Roentgenol. — 1999. —Vol. 172. —P. 1073-1080.

114. Breedveld F. C. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Reumatol. — 1998. — Vol. 57 (8), Suppl.l. — P. 480-486.

115. Breedveld F. C. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — P. 627-633.

116. Breedveld F. C. Infliximab in active early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — P. 149-155.

117. Capell N. A., Madhor R., Harter J. A. Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone for rheumatoid arthritis: results of randomized controlled trial // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. —P. 797-803.

118. Carotti M., Salaffi F., Manganelli P. Power Doppler sonography in assesment of synovial tissue of the knee joint in rheumatoid arthritis: a preliminary experience // Ann Rheum Dis. — 2002. — Vol. 61 (10). — P. 877-882.

119. Catrina A. I. Low levels of apoptosis and high FLIP expression in early rheumatoid arthritis synovium // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61, Suppl. 10. —P. 934-936.

120. Chaabouni L., Amira C., Abdelmoula L. R. Rheumatologic manifestations of parvovirus В19 infection // Tunis Med. — 2004. — Vol. 82 (7). — P. 642-647.

121. Chan E. S. L., Cronstein B. N. Molecular action of metotrexate in inflammatory disease // Arthr. Res. — 2002. — Vol. 4. — P. 10-18.

122. Chan K.-Wa, Felson D. T. The lag time between onset of symptoms and diagnosis of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol. 350.1. P. 309-318.

123. Clarke A. E. Radiographic damage in rheumatoid arthritis correlates with functional disability but not direct medical costs // J. Rheumatol. — 2001.1. Vol. 28. — P. 2416-2424.

124. Clavel G., Valvason C., Yamaoka K. et al. Relationship between angiogenesis and inflammation in experimental arthritis // Eur Cytokine Netw. — 2006. —Vol.17, №3. — P.202-210.

125. Cornelis F. Genetics and clinical practice in rheumatology // Joint Bone Spine. — 2003. — Vol. 70 (6). — P. 458-464.

126. Callahan L. F. The burden of rheumatoid arthritis: facts and figures // J. Rheumatol. — 1998. — Vol. 25, Suppl. 53. — P. 8-12.

127. Conaghan P. The EULAR-OMERACT rheumatoid arthritis MRI reference image atlas: the metacarpophalangeal joints // Ann. Rheum. Dis.2005. —Vol. 64, Suppl. 1. — P. ill.

128. Daragon A., Krzanowska K., Vittecoq O. Prospective X-ray densitometry and ultrasonography study of the hand bones of patients with rheumatoid arthritis of recent onset // Joint Bone Spine. — 2001 — Vol. 68. — P. 34-42.

129. De Maria A. N. Relative risk of cardiovascular events in pations with rheumaroid arthritis // Amer. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 89. — C. 33-38.

130. Dessein P. H., Stanwix A. E., Moomal Z. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease may share similar risk factors // Rheumatology. — 2001. — Vol. 40. — P. 703-704.

131. Devauchelle P. V., Saraux A., Berthelot J. M. Ability of hand radiographs: to predict a further diagnosis of rheumatoid arthritis in patients with early arthritis // J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 28. — P. 2603-2607.

132. Dias H. S., Rodriguez G. L. A. Assotiation between non-steroidal antiinflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation // J. Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 2093-2099.

133. Edwards J. C., Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete В lymphocytes // Rheumatology. — 2001. — Vol. 40. — P. 205-211.

134. Edwards J. C. Efficacy of B-cells — targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 350.1. P. 2572-2581.

135. Ehinger M. Influence of CD4 or CD8 deficiency on collagen-induced arthritis // Immunology. — 2001. — Vol. 103. — P. 291-300.

136. Emery P., Brcedveld F., Lemmen E. M. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2000. — Vol. 39. — P. 655-665.

137. Emery P., Brcedveld F., Dougados M. Early refferal recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence bused development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61. — P. 200-297.

138. Emery P. Evidence supporting the benefit of early intervention in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29, Suppl. 66. — P. 3-6.

139. Emery P. Practical aspects of treatment RA, when, how, what is the evidence? // Ann. of the rheumatic disease. — 2003. — Vol. 2. — SP 0001.

140. Feldman M., Brennan F. M., Miani R. N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P. 397-440.

141. Felson D. Т., Anderson J. J., Boers M. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1993. — Vol. 36. — P. 729-740.

142. Fitzerald G. A., Patrono C. The Coxibs selective ingibitors of cyclooxygenase-2 // Ibid. — 2001. — Vol. 345. — P. 433-442.

143. Fleischman R. M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2005. — Vol. 32, Suppl. 73. — P. 3 -7.

144. Forslin K., Vincent C., Serre G. Antifilaggrin antibodies in early rheumatoid arthritis may predict radiological progression // Scand. J. Rheumatol. —2001. —Vol. 30. —P. 221-224.

145. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63, Suppl. 9. — P.1090-1095.

146. Gabalawy H. D., Lipsky P. E. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? // Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 4, Suppl. 3. — P. 297-301.

147. Gabriel S. E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North Amer. — 2001. — Vol. 27. — P. 269-281.

148. Garnero P. Association of baseline levels of markers of bone and cartilage degradation with long-term progression of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis: the COBRA study // Arthritis Rheum. — 2002.

149. Vol. 46 (11). — P. 2847-2856.

150. Geletka R., St Clair E. W. Treatment of early rheumatoid arthritis // Best Pract. Res. Clin Rheumatol. — 2003. — Vol. 17 (5). — P. 791-809.

151. Genevay S., Hayem G., Verpillat P. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. — 2002. — Vol. 61. — P. 734-736.

152. Genovese M. C., Bescer J.-C., Schiff M. Abatacept for rheumatoid refractory to tumor necrosis factor inhibition // New Engl. J. Med. — 2005.1. Vol. 353. —P. 1123-1144.

153. Gerli R., Lunardi C., Vinante F. Role of CD30+ T cells in rheumatoid arthritis: a counter-regulatory paradigm for Thl-driven diseases // Trends in Immunol. — 2001. — Vol. 22. — P. 72-77.

154. Gibbon W. W. Applications of ultrasound in arthritis // Semin. Musculoskelet Radiol. — 2004. — Vol. 8 (4). — P. 313-328.

155. Gong K., Zhang Z., Sun X. The nonspecific anti-inflammatory therapy with metotrexate for patients with chronic heart failure // Amer. Heart. J. — 2006. — Vol. 1511. — P. 62-68.

156. Gotzsche P., Johansen H. Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs inrheumatoid arthritis // BML — 1998. — Vol. 316. — P. 811-815.

157. Graham Т. В., Laor Т., Dandzinski B. J. Quantitative magnetic resonance imaging of the hands and wrists of children with juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2005. — Vol. 32. — P. 1811-2000.

158. Grassi W., Filippucci E., Farina A. Ultrasonography in the evaluation of bone erosions // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 60. — P. 98-104.

159. Green M. J., Deodgar A. A. Bone changes in early arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. — 2001. — Vol. 15(1).—P. 105-123.

160. Grigor C., Cappell H., McMacon A. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomized controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P. 263-269.

161. Guermazi A., Taouli В., Lynch J. A. Imaging of Bone Erosion in Rheumatoid Arthritis // Seminnars in Musculoskeletal Radiology. — 2004. — Vol. 8. —P. 269-285.

162. Hakkinen A. A randomized two-year study of the effects of dynamic strength training on muscle strength, disease activity, functional capacity and bone mineral densiny in early rheumatoid arthritis // Ibid. — 2001. — Vol. 44.—P. 515.

163. Harrison В., Symmons D. Early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register with a review of the literature. II. Outcome at three years // Rheumatology. — 2000. — Vol. 39. — P. 939-949.

164. HayashidaK. Rheumatoid arthritis synovial stromal cells inhibit apoptosis and up-regulate Bcl-xL expression by В cells in a CD49/CD29-CDI06-dependent mechanism // J. Immunol. — 2000. — Vol. 164. — P. 11101116.

165. Hellier J. P., Eliaou J F. HLA-DRB1 genes and patients with late onset rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. — P. 531-533.

166. Highton J., Hessan P. A., Kean A. Cells death by apoptosis is a feature of rheumatoid nodule // Ann. Rheumatiod. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 77

167. Hill J. A. The Conversion of Arginine to Citrulline Allows for a High-Affinity Peptide Interaction with the Rheumatoid Arthritis-Associated HLA-DRB 1*0401 MHC Class II Molecule // J. Immunol. — 2003. — Vol. 171.1. P. 538-541.

168. Hoving J. L. A comparison of magnetic resonance imaging, sonography, and radiography of the hand in patients with early rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31 (4). — P. 640-644.

169. Huizin T. W. J. et al. Undifferentiated arthritis — Disease course assessed in several inception cohorts. Type among patients classified according to the ACR criteria // Clin. Exp. Rheumatol. — 2003. — Vol. 21, Suppl. 31. — P. 129-132.

170. Irvine S., Munro R., Porter D. Early referral, diagnosis, and treatment of rheumatoid arthritis: evidence for changing medical practice // Ann. Rheum. Dis. — 1999. —Vol. 58. —P. 510-513.

171. Jantti J. K., Kaarela K., Luukkainen R. K. Prediction of 20-year outcome at onset of seropositive rheumatoid arthritis // Clin Exp. Rheumatol. — 2002.1. Vol. 18(3). —P. 387-390.

172. Jones G., Halbert J. The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systemic review of randomized placebo controlled trial // Ibid. — 2003. — Vol. 42. — P. 6-13.

173. Jonsson Т., Thorsteinsson J., Valdimarsson H. Elevation of only one rheumatoid factor isotype is not associated with increased prevalence of rheumatoid arthritis-a population based study // Scand. J. Rheumatol. — 2000.—Vol.29. —P. 190-191.

174. Kaarela K., Thitien S., Luukainen R. Long-term prognosis of monoarthritis. A follow-up study // Scand. J. Rheumatol. — 1993. — Vol. 12. —P. 374-376.

175. Kalden J. R. Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis-longterm treatment with leflunomide versus sulfasalazine. European Leflunomide Study Group // J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 28. — P. 19831991.

176. Kalden-Nemeth D. MR monitoring of rheumatoid arthritis patients receiving anti-TNF-alpha monoclonal antibody therapy // Rheumatol. Int. — 1997. —Vol. 16.-249-255.

177. Kaneko S. Interleukin-6 and interleukin-8 levels in serum and synovial fluid of patients with osteoarthritis // Cytokines Cell Mol. Ther. — 2000. — Vol. 6.—P. 71-79.

178. Kawakami A., Tamai M., Eguchi K. Classification of early arthritis patients and how to determine disease severity // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. —2007. — Vol. 30, №1. —P. 37-40.

179. Kirwan J. R. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333. — P. 142-146.

180. Klarlund M., 0stergaard M., Rostrup E. Dynamic magnetic resonance imaging of the metacarpophalangeal joints in rheumatoid arthritis, early unclassified polyarthritis and healthy controls // Scand. J. Rheumatol. — 2000.—Vol. 29. —P. 108-115.

181. Klauser A. Vascularization of finger joins in rheumatoid arthritis; assesment of contrast-enhanced color doppler ultrasound // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 42. — P. 29.

182. Klimiuk P. A. Serum cytokines in different histological variants of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 28. — P. 1211-1217.

183. Koch A. E., Volin M. V. Regulation of angiogenesis by the C-X-C chemokines interleukin-8 and epithelial neutrophil activating peptide 78 in the rheumatoid joint // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 31-40.

184. Kochi Y. Analysis of single-nucleotide polymorphisms in Japanese rheumatoid arthritis patients shows additional susceptibility markers besides the classic shared epitope susceptibility sequences // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50 (1). — P. 63-67.

185. Kotzin B. L. The role of В cells in pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. —2005. —Vol. 32. —P. 14-18.

186. Kraan M. C., Haringman J. J. Immunohistological analysis of synovial tissue for differential diagnosis in early arthritis // Rheumatology. — 1999.

187. Vol. 38. — P. 1074-1080. Kraan M. C. The effects of leflunomide on cytokine production of human peripheral mononuclear cells // Ann. Eur. Congr. Rheumat., Nice. — 2000. — P. 523.

188. Kraan M. C. The effects of leflunomide on cytokine production of human peripheral mononuclear cells // Ann. Eur. Congr. Rheumat., Nice. — 2000.1. P. 523.

189. Kroot E. J. A., de Jong B. A. W., van Leeuwen M. A. The prognosticvalue of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43. — P. 1831-1835.

190. Kurki P., Aho K., Palosuo T. Immunopathology of rheumatoid arthritis. Antikeratin antibodies precede the clinical disease // Arthritis Rheum. — 1992. — Vol. 35. — P. 914-917.

191. Landewe R. В., Boers M., Verhoeven A. C. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention // Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 46 (2). — P. 347-356.

192. Lard L. R. Early versus delayed treatment in patients with resent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Amer. J. Med. — 2001. — Vol. 111. — P. 446-451.

193. Lard L. R., Boers M., Verhoeven A. Early and aggressive treatment of rheumatoid arthritis patients affects the association of HLA class II antigens with progression of joint damage // Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 46 (4). — P. 899-905.

194. Larsen A., Dahle К., Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films // Acta Radiol. Diagn (Stockh). — 1977. — № 18. —P. 481-491.

195. Lawlor К. E. Molecular and cellular mediators of interleukin-1 — dependent acute inflammatory arthritis // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol.44. — P. 442-450.

196. Leandro M. J., Edwards J. C. W., Cambridge G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with В lymphocyte depletion // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61. — P. 883-888.

197. Lee D. M., Weinblatt M. E. Rheumatoid arthritis // Lanset. — 2001. — Vol. 358. —P. 903-911.

198. Lee D. M., Schur P. H. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 870-874.

199. Leslie D., Lipsky P., Notkins A. L. Autoantibodies as predictors of disease//J. Clin. Invest.— 2001.— Vol. 108. —P. 1417-1422.

200. Li N. L. Isolation and characteristics of autoreactive T cells specific to aggrecan G1 domain from rheumatoid arthritis patients // Cell. Res. — 2000. — Vol. 10. —P. 39-49.

201. Lindegaard H., Vallo J., EDaslev-Petersen K. Low field dedicated magnetic resonance imaging in untreated rheumatoid arthritis of recent onset // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. — P. 770-776.

202. Lindqvist E., Jonsson K., Saxne T. Course of radiographic damage over 10 years in a cohort with early rheumatoid arthritis // Ann Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62 (7). — P. 611-616.

203. Liu H., Pope R. M. The role of apoptosis in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Pharmacor. — 2003. — Vol. 3. — P. 317-322.

204. Looney R. J. Treating human autoimmune disease by depleting В cells // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61. — P. 863-866.

205. Lopez-Hoyos M. Defects in the Regulation of В Cell Apoptosis Are Required for the Production of Citrullinated Peptide Autoantibodies in Mice // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 48. — P. 2353-2361.

206. Ma Y., Pope R. M. The role of macrophages in rheumatoid arthritis // Curr. Pharm. Des. —2005. —Vol. 11 (5). —P. 569-580.

207. Machold К. P. Very recent onset arthritis — clinical, laboratory, and radiological findings during the first year of disease // J. Rheumatol. — 2002.1. Vol. 29. — P. 2278-2287.

208. Mclnnes I.B., Liew F.Y. Cytokine networks—towards new therapies for rheumatoid arthritis // Nat Clin Pract Rheumatol. — 2005. — Vol.1, №1. — P.31-39.

209. Majka D. S., Holes V. M. Editorial: Can We Accurately Predict the Development of Rheumatoid Arthritis in the Preclinical Phase? // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 48. — P. 2701-2705.

210. Malmstrom V. R. T cells that are naturally tolerant to cartilage-derived type II collagen are involved in the development of collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 2. — P. 315-326.

211. Martinez M. S., Garcia-Monforte A., Rivera J. Survival study of rheumatoid arthritis patients in Madrid (Spain). A 9-year prospective follow-up // Scand. J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 30, № 4. — P. 195198.

212. Masson-Bessiere C. In the rheumatoid pannus, anti-filaggrin autoantibodies are produced by local plasma cells and constitute a higher proportion of IgG than in synovial fluid and serum // Clin Exp. Immunol. — 2000. — Vol. 119. — P. 544-552.

213. Masson-Bessiere C., Sebbag M., Girbal-Neuhauser E. The Major Synovial Targets of the Rheumatoid Arthritis-Specific Antifilaggrin Autoantibodies Are Deiminated Forms of the alpha- and beta-Chains of Fibrin // J. Immunol.2001. —Vol. 166. —P. 4177-4184.

214. McDermott M. F. TNF and TNF biology in health and disease // Cell.

215. Moll. Biol. — 2001. — Vol. 47. — P. 619-635.

216. McGonagle D. The relationship between synovitis and bone changes in early untreated rheumatoid arthritis: a controlled magnetic resonance imaging study // Arthritis Rheum. — 1999. — Vol. 42. — P. 1706-1711.

217. McQueen F. M. Magnetic resonance imaging in early arthritis: what is its role? // Rheumatology (Oxford). — 2000. — Vol. 39. — P. 700-706.

218. Meinecke I., Rutkauskaite E., Gay S. The role of synovial fibroblasts in mediating joint destruction in rheumatoid arthritis // Curr. Pharm. Des. — 2005.—Vol. 11 (5). —P. 563-568.

219. Meyer O. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 62. — P. 120-126.

220. Mewar D., Coote A., Moore D.J. et al. Independent associations of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor with radiographic severity of rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. — 2006. — Vol. 8, №4. — P. 128.

221. Morel M. Normal anatomy of the heel entheses: anatomical andultrasonographic study of their blood supply // Surgical and Radiologic Anatomy. — 2005. — Vol. 27. — P. 176-183.

222. Moreland L., Russell A., Paulus N. Management of rheumatoid arthritis; historical context // J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 28. — P. 1431-1452.

223. Morita Y., Yamamura M., Kawashima M. Flow cetometric single-cell analysis of cytokine production by CD4+ T cells in synovial tissue and peripheral blood from patiens with rheumaroid arthritis // Arthr. and Rheum.1998. —Vol. 41. —P. 1669-1674.

224. Mottonen Т., Hannonen P., Boers M. Combination DMARD therapy including corticosteroids in early rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 1999. — Vol. 17, Suppl. 18. — P. 59-65.

225. Mottonen Т., Hannonen P. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antitheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.2002. — Vol. 46. — P. 894-898.

226. Nell V. P. K., Machold K. P., Eberl G. Benefit of very referral and early therapy with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis // J. Rheumatology. — 2004. — Vol. 43. — P. 906914.

227. Nell V.P., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. — 2005. — Vol.64, №12. — P. 1731-1736.

228. Nienhuis R. L. F., Mandema E. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis, the antiperinuclear factor // Ann. Rheum. Dis. — 1964.1. Vol.23. —P. 302-305.

229. Nishimoto N., Kishimoto T. Inhibition of IL-6 for the treatment of inflammatory disease // Curr. Opin. Pharmocor. — 2004. — Vol. 4. — P. 386-391.

230. O'Dell J. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med.2004. — Vol. 350. — P. 2591-2602.

231. Okka T. Early rheumatoid arthritis in Finland // Clin. Exp. Rheumatol. — 2003. — Vol. 21, Suppl. 35. — P. 133-137.

232. Oliver J., Sommer A. Practical Guide to State-of-the-Art Imadging, Image Interpretation, and Clinical Implications. RadioGraphics // Rheumatoid Arthritis. — 2005. — Vol. 25. — P. 381-398.

233. Olsen N. J., Stein M. New drugs for rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 240. — P. 2176-2179.

234. O'Neill S.K., Shlomchik M.J., Giant T.T. et al. Antigen-specific В cells are required as APCs and autoantibody-producing cells for induction of severe autoimmune arthritis // J Immunol. — 2005. — Vol.174, №6. — P. 3781-3788.

235. Palosuo Т., Tilvis R., Strandberg T. Filaggrin related antibodies among the aged // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 261-263.

236. Paulus H. E. Correlation of single time-point damage scores with observed progression of radiographic damage during the first 6 years of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2003. — Vol. 30. — P. 705-713.

237. Peterfy C. G. Magnetic resonance imaging of the wrist in rheumatoid arthritis // Semin. Musculoskelet. Radiol. — 2001. — Vol. 5. — P. 275-288.

238. Peterfy C. G. MRI of the wrist in early rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2004. — Vol. 63. — 473-477.

239. Pincus Т., Yazici Y., Sokka T. Methotrexate as the anchor drug for the treatment of early arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2003. — Vol. 21, Suppl. 31. —SI. 179-185.

240. Plows D., Kontogeorgos G., Kollias G. Mice Lacking Mature T and В Lymphocytes. Develop Arthritic Lesions after Immunization with Type II Collagen// J. Immunol. — 1999. — Vol. 162. — P. 1018-1023.

241. Quinn M. A., Conaghan P. G., Emery P. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? // Rheumatology.2001. — Vol. 40. — P. 1211-1220.

242. Quinn M. A., Green M. J., Conaghan Ph. How do you diagnose rheumatoid arthritis early? // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. — 2001. — Vol. 15 (1). — P. 49-66.

243. Raissouni N. New concepts in the diagnosis and treatment of recent-onsetpolyarthritis // Joint Bone Spine. — 2005. — Vol. 72 (2). — P. 119-123.

244. Rantapa-Dahlqvist S., de Jong B. A. W., Berglin E. Antibodies Against Cyclic Citrullinated Peptide and IgA Rheumatoid Factor Predict the Development of Rheumatoid Arthritis // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 48. —P. 2741-2749.

245. Reece R. J. Comparative assessment of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis, by dynamic enhanced magnetic resonance imaging // Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 46. — P. 366-372.

246. Rose-John S. Interleukin-6 biologyis coordinatedby membrane bound and soludle receptors // Acta Biohim. Pol. — 2003. — Vol. 50. — P. 603-611.

247. Savnik A., Malmskov H., Thomasen H. S. MRI of the arthritic small joints: comparison of extremity MRI (0.2 T) vs high-field MRI (1.5 T) // Europ. Radiol. —2001. —Vol. 11. —P. 1030-1038.

248. Savnik A., Malmskov H., Thomsen H. S. MRI of the wrist and finger joints in inflammatory joint diseases at 1-year interval: MRI features to predict bone erosions // Europ. Radiol. — 2002. — Vol. 12. — P. 12031210. .

249. Schadlich P. K., Zeidler H., Zink A. Contribution of leflunomide to the cost effectiveness of sequential DMARD therapy of rheumatoid arthritis in Germany // Z. Rheumatol. — 2004. — Vol. 63 (1). — P. 59-75.

250. Schellekens G. A., Visser H., de Jong B. A. W. The diagnostic proprieties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43. — P. 155-163.

251. Schueller-Weidekamm C., Krestan C., Schueller G. et al. Power Doppler sonography and pulse-inversion harmonic imaging in evaluation of rheumatoid arthritis synovitis // AJR Am. J. Roentgenol. -— 2007. — Vol.188, №2. — P.504-508.

252. Scott D. L. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria // Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 46. — P. 286

253. Scott D. L. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two years follow up of a double-blind placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. — P. 913-923.

254. Sebbag M. The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies // J. Clin Invest. — 1995. — Vol. 95. — P. 2672-1679.

255. Serafin-Krol M. Ultrasonography of the hand in rheumatoid arthritis // Pol. Merkurius Lek. — 2003. — Vol. 15 (89). — P. 491-494.

256. Sharp J. Т., van Der Heijde D., Boers M., Boonen A. Repair of erosions in rheumatoid arthritis does occur. Results from 2 studies by the OMERACT Subcommittee on Healing of Erosions // J. Rheumatol. — 2003. — Vol. 30. — P. 1102-1107.

257. Sivalingam S.P., Thumboo J., Vasoo S. et al. In vivo Pro- and Antiinflammatory Cytokines in Normal and Patients with Rheumatoid Arthritis // Ann Acad Med Singapore. — 2007. — Vol.36, №2. — P.96-94.

258. Smolen J. S. The Efficacy of leflunomide Monotherapy in Rheumatoid Arthritis: Towards the Goal of Disease Modify in Antirheumatic Drug Therapy // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 71. — P. 13-20.

259. Smolen J. S. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2005. — Vol. 19, Suppl. 1. — P. 77.

260. Smolen J. S., Aletaha D., Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 2975-2983.

261. St Clair E., Heijde D., Smolen J. Combination of infliximab with methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50. — P. 3432-3443.

262. Steinbrocker O., Traeger G. H., Battermann R. S. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis // JAMA. — 1949. — Vol. 40. — P. 659-662.

263. Suarez-Almazor M. E., Belseck E., Shea B. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis // The Cochrane Library. — 2002. — Vol. 2. — P. 343364.

264. Sutton В., Corper A., Bonagura V. The structure and origin of rheumatoid factors // Immunol. Today. — 2000. — Vol. 21, № 4. — P. 177-183.

265. Swen W. A. A., Jacobs J. W. G., Hubach P. C. G. Comparison of sonography and magnetic resonance imaging for the diagnosis of partial tears of finger extensor tendons in rheumatoid arthritis // Rheumatology. — 2000. — Vol. 39. — P. 55-62.

266. Szkudlarek M. Diagnostic value of Doppler ultrasonography in rheumatoid arthritis: comment on the article by Weidekamm et al // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50 (2). — P. 676-677.

267. Takahashi Y., Kasahara Т., Sawai T. The participation of IL-8 in the synovial lesions at an early stage of rheumatoid arthritis // Tohoku J. Exp. Med. — 1999. — Vol. 188. — P. 75-87.

268. Tauoli В/, Guermazy A., Sack G. H. K. Imaging of hand and wrist in RA // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2002. — Vol. 61 (10). — P. 867869.

269. Taylor P. C., Peters A. M., Paleolog E. Reduction of chemokine levels and leukocyte traffic to joints by tumor necrosis factor alpha blockade in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43.1. P. 38-47.

270. Tehranzadeh J., Ashikyan O., Dascalos D. C. MRI of large intraosseous lesions in patients with inflammatory arthritis // J. Roentgenol. — 2004. — Vol. 83. —P. 1453-1463.

271. Tellander A. C., Pettersson U. Interference with CD28, CD80, CD86 or CD152 in Collagen-induced Arthritis. Limited Role of IFN-gamma in Anti-B7-mediated Suppression of Disease // J. Autoimmun. — 2001. — Vol. 17.1. P. 39-50.

272. Tsakonas E., Fitzgerald A. Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year follow-up on die hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study // J. Rheumatol. — 2000. — Vol. 27. — P. 623-629.

273. Ulvestad E., Kanestrom A., Madland Т. M. Clinical utility of diagnostic tests for rheumatoid factor // Scand. J. Rheumatol. — 2001. — Vol. 30. — P. 87-91.

274. Valeri G., Ferrara C., Ercolani P. Tendon involvement in rheumatoid arthritis of the wrist: MRI findings // Skeletal Radiol. — 2001. — Vol. 3. — P. 138-143.

275. Van Aken I., Lard L., Lc Cessie S. Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2004. — Vol. 63. — P. 274-279.

276. Van der Heijde D. M., van Leeuwen M. A., van Riel P. L. Biannual radiographic assessments of hands and feet in a three-year prospective follow-up of patients with early rheumatoid arthritis // Arthritis and Rheumatism. — 1992. — Vol. 35. — P. 26-34.

277. Van der Heijde D. M. F. M. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method // J. Rheumatol. — 1999. — Vol. 6. — P. 743-745.

278. Van der Heijde D., Kalden J., Scott D. Long-term evaluation of radiographic disease progression in patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61, Suppl. 1. —P. 169-170.

279. Vansamidisk K. Doppler sonography in assessing disease activity in rheumatoid arthritis // Ultrasound Med. Biol. — 2005. — Vol. 31 (6). — P. 739-743.

280. Vasiliauskiene L., Wiik A., Hoier-Madsen M. Prevalence and clinical significance of antikeratin antibodies and other serological markers in1.thuanian patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. —P. 459—466.

281. Vencovsky J., Machachek S., Sedova L. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 427^130.

282. Venrooij W.J., Zendman A.J., Pruijn G.J. Autoantibodies to citrullinated antigens in (early) rheumatoid arthritis // Autoimmun Rev. — 2006. — Vol.6, №1. —P. 37-41.

283. Verpoort K. N., van Dongen H., Allaart C. R. Undifferentiated arthritis-Disease course assessed in several inception cohorts // Clin. Exp. Rheum.2004. — Vol. 22, Suppl. 35. — P. 12-17.

284. Visser H., le Cessie S. How to Diagnose Rheumatoid Arthritis Early. A Prediction Model for Persistent (Erosive) Arthritis // Arthritis Rheum. —2002. — Vol. 46. — P. 357-365.

285. Vittecoq O., Pouplin S., Krzanowska K. Rheumatoid factor is the strongest predictor of radiological progression of rheumatoid arthritis in a three-year prospective study in community-recruited patients// Rheumatology. — 2003. — Vol. 42. — P. 939-946.

286. Volin M. V. The effect of sulfasalazine on rheumatoid arthritic synovial tissue chemokine production // Exp. Mol. Pathol. — 2002. — Vol. 73. — P. 84-92.

287. Vossenaar E. R., Nijenhuis S., Helsen M. M. Citrullination of Synovial Proteins in Murine Models of Rheumatoid Arthritis // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 48. — P. 2489-2500.

288. Wakefield R. J., Gibbon W. W., Conaghan P. G. The value of sonography in the derection of bone erosions in patients with rheumatoid arthritis a comparison with conventional radiography // Ibid. — 2000. — Vol. 43. — P. 2762.

289. Warnngtoii K. J. CD4+, CD28- T cells in rheumatoid arthritis patients combine features of the innate and adaptive immune systems // Arthr. Rheum.—2001. —Vol. 44(1).—P. 13-20.

290. Weir M. R. Renal effects of nonselective NSAID and coxibs // Cleve Clin. J. Med. — 2002. — Vol. 69, Suppl. 1. — P. 53-58.

291. Welsing P. M., van Gestel A. M., Swinkels H. L. The relationship between disease activity, joint destruction, and functional capacity over the course of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 2009-2017.

292. Westby M. D. A randomized controlled trial to evaluate the effectiveness of an exercise program in woman with rheumatoid arthritis taking low dose prednisone // J. Rheum. — 2000. — Vol. 27. — P. 1674.

293. Wolfe F., Freundlich В., Straus W. L. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.

294. Zendman A J., Venrooij W.J., Pruijn G.J. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). — 2006. — Vol.45, №1. — P. 20-25.

295. Ziolkovska M., Maslinski W. Laboratory changes on antitumor necrosis factor treatment in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. — Vol. 15 (3). — P. 267-273.