Эффективность и безопасность блокатора ФНО-альфа - инфликсимаба у больных ювенильным ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Алексеева, Аэлита Михайловна

• Алексеева, Аэлита Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алексеева, Аэлита Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Оценка эффективности и безопасности инфликсимаба у больных системным вариантом ЮРА

3.1. Клиническая и демографическая характеристика больных

3.2. Влияние терапии инфликсимабом на показатели активности заболевания

3.2.1. Динамика показателей клинической активности больных

3.2.2. Динамика экстраартикулярных проявлений

3.2.3. Динамика лабораторных показателей активности

3.3. Контролирующее влияние инфликсимаба на течение системного варианта ЮРА

3.3.1. Динамика функционального класса

3.3.2. Динамика костно-хрящевой деструкции суставов по данным рентгенологического обследования

3.4. Изменения в терапии глюкокортикоидами у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита

3.5.0ценка эффективности терапии инфликсимабом

3.5.1. Эффективность терапии инфликсимабом по критериям ЕЦЬАК

3.5.2. Эффективность терапии инфликсимабом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АСЫ-ресН)

3.5.3. Общий эффект терапии инфликсимабом

3.6. Побочные эффекты и отмена инфликсимаба у пациентов системным вариантом ЮРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность блокатора ФНО-альфа - инфликсимаба у больных ювенильным ревматоидным артритом»

Актуальность проблемы

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). Согласно современным данным, заболеваемость колеблется от 2 до 16 человек на 100000 детского населения, в возрасте до 16 лет (Symmons D.P.M., 1999г.). Распространенность ЮРА в разных странах составляет от 0,05 до 0,6% среди детского населения.

Лечение ювенильного ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем детской ревматологии.

В терапии ЮРА используется широкий спектр противоревматических препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, хинолиновые производные, Д-пеницилламин, иммуноглобулин человеческий нормальный, препараты золота, сульфасалазин, лефлуномид, иммуносупрессанты из групп: цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил), антиметаболитов (метотрексат) и селективные иммуносупрессанты (циклоспорин) [1, 3, 4, 6, 7, 8, 15, 17, 18, 20, 21, 22, 24, 31, 42, 52, 53, 54, 89, 131, 134, 145, 159, 167, 223, 240, 250, 280, 289]. Показана эффективность комбинированной терапии базисными болезньмодифицирующими) противовоспалительными лекарственными средствами при ЮРА: циклоспорином и метотрексатом, циклоспорином и лефлуномидом, лефлуномидом и метотрексатом и др. сочетаний [9, 13, 42, 229].

Все перечисленные разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства относятся к «патогенетическим». Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять иммуноагрессивный процесс при ЮРА. Однако большинство из этих лекарственных препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии [33, 146].

Патогенетическая иммуносупрессивная терапия существенно улучшила клиническое состояние у многих больных ЮРА и качество их жизни [3, 4, 5, 135]. Однако у многих пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов (БПВП) по-прежнему остается маловероятной [2, 8, 117, 127, 176, 194, 195, 197, 198, 200, 215, 282, 289]. Угроза инвалидизации таких больных определяет необходимость разработки и внедрения новых подходов к патогенетической терапии, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления [2, 8, 19, 44, 49, 59, 93, 94, 120, 124, 142, 149, 150].

Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты» [209, 214]. В настоящее время к ним относят несколько препаратов, синтезированных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «антивоспалительные» цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) и др.

Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющая устранить необходимое звено в патогенетической цепи. Высокая специфичность антител исключает возможность их неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы, и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств, таких как ГК и цитотоксические препараты (D. Boumpas, et al. 1996; В. Garry, et al, 1992; С. Christiansen, Krane 1993).

Одним из первых «биологических агентов», который стал широко использоваться в ревматологической практике у взрослых больных, является инфликсимаб, где слог «маб» - означает антитело, слог «икс» - отражает его химерность. Инфликсимаб представляет собой химерные IgGl моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Мышиный фрагмент содержит место связывания ФНО-а, человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами ФНО-а, а также ингибирует многие из биологических эффектов ФНО-ß.

По данным отечественной и зарубежной литературы инфликсимаб эффективен у взрослых пациентов с РА, торпидным к лечению традиционными противоревматическими препаратами [26, 27, 28, 29, 30, 35, 37, 39, 115, 175, 181, 183]. Основными показаниями к клиническому применению инфликсимаба долгое время были РА и болезнь Крона, однако в последние годы они значительно расширились, в частности, его стали применять при идиопатическом анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите, кожной форме псориаза, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, ЮРА [12, 23, 40, 45, 46, 66, 79, 80, 81, 82, 83, 112, 132, 136, 169, 192, 210, 211, 247).

Опыт применения инфликсимаба у детей исчерпывается небольшим количеством публикаций [41, 60, 61, 92, 99, 126, 154, 170, 177, 190, 246, 276, 278]. Клинический опыт других авторов, применявших инфликсимаб в открытых исследованиях при ювенильных артритах, также свидетельствует о возможности успешного использования этого препарата в педиатрической ревматологической практике [76, 116, 163, 270]. Имеются работы, в которых показано снижение активности рефрактерного ревматоидного увеита [152, 153, 186, 226, 231].

Вместе с тем, наиболее убедительным по дизайну и масштабным по числу пациентов является многоцентровое рандомизированное исследование, выполненное в рамках одного из проектов РКТЫТО (Педиатрическая ревматологическая международная организация по клиническим испытаниям), показавшее отсутствие статистической разницы между эффективностью инфликсимаба в дозе 3 мг/кг массы тела и плацебо, а также преимущество (безопасность) дозы инфликсимаба в дозе 6 мг/кг массы тела по сравнению с дозой 3 мг/кг массы тела у детей с ювенильным идиопатическим артритом [241].

Несмотря на проведенные исследования, не разработаны четкие показания и противопоказания для назначения инфликсимаба, нет достоверных данных о влиянии препарата на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции у детей с ревматоидным артритом

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Оценить эффективность и безопасность лечения блокатором ФНО-альфа - инфликсимабом у больных различными клиническими вариантами ювенильного ревматоидного артрита.

Задачи:

1. Оценить влияние терапии инфликсимабом на активность суставного синдрома, экстраартикулярных проявлений и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА.

2. Проанализировать динамику функциональной активности пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА в условиях лечения моноклональными антителами к ФНО-альфа.

3. Оценить влияние инфликсимаба на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов у больных с различными клиническими вариантами ЮРА.

4. Сформулировать показания к проведению терапии блокатором ФНО-альфа - инфликсимабом у больных ЮРА.

5. Разработать эффективную и безопасную тактику лечения инфликсимабом у больных ЮРА.

Научная новизна

Впервые в детской ревматологической практике проведено исследование эффективности блокатора ФНО-альфа — инфликсимаба у больных с различными клиническими вариантами течения ювенильного ревматоидного артрита. Доказано, что для инфликсимаба характерна неоднозначная эффективность при разных формах течения болезни. Показано, что инфликсимаб обладает выраженным противовоспалительным эффектом, значительно снижает активность суставного синдрома и лабораторные показатели активности уже после 1-го введения у пациентов со всеми вариантами ЮРА. Вместе с тем, у 81% детей с системным вариантом болезни через 2-4 месяца после начала лечения развивается вторичная резистентность, проявляющаяся нарастанием активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, рецидивированием системных проявлений.

Выявлено, что инфликсимаб наиболее эффективен у больных с олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА. Препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии в среднем через 1,5 месяца от начала его введения у 91% больных олигоартикулярным вариантом и у 61% пациентов с полиартикулярным вариантом заболевания.

Впервые показано, что применение блокатора ФНО-альфа — инфликсимаба предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции при всех вариантах ЮРА вне зависимости от выраженности его клинического эффекта. Установлено, что у больных с хорошим терапевтическим эффектом, препарат обеспечивает полное восстановление функции в суставах, повышение качества жизни, устранение признаков инвалидизации. Практическая значимость

1. Сформулированы и обоснованы показания для назначения инфликсимаба при ювенильном ревматоидном артрите. Дифференцированная биологическая терапия у больных олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА обеспечивает быстрое снижение активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, улучшение функционального статуса, повышение качества жизни, торможение прогрессирования процесса костно-хрящевой деструкции.

2. Установлена максимальная эффективная доза препарата. Инфликсимаб в средней дозе 7 мг/кг массы тела на введение вызывает достоверное снижение активности болезни уже после 3 инфузии в среднем через 1,5 месяца после начала лечения.

3. Разработана и апробирована тактика мониторирования туберкулезной инфекции у детей до назначения инфликсимаба и в условиях проведения анти-ФНО терапии. Предложенная тактика обеспечивает длительное безопасное лечение инфликсимабом и раннее выявление туберкулезной инфекции.

Внедрение результатов в практику

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮРА в ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН. Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральной отечественной печати.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Алексеева, Аэлита Михайловна

выводы

1. Применение инфликсимаба обеспечивает быстрый противовоспалительный эффект, проявляющийся статистически достоверным снижением активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, уменьшением степени инвалидизации, повышением функциональной активности и качества жизни уже после первой внутривенной инфузии у всех больных вне зависимости от клинического варианта течения ЮРА.

2. У 81% больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита через 2-4 месяца после начала лечения развивается вторичная резистентность к инфликсимабу, проявляющаяся рецидивом системных проявлений, повышением активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности болезни.

3. Инфликсимаб обладает высоким терапевтическим эффектом в средней дозе 7 мг/кг у больных суставными вариантами ЮРА. Препарат индуцирует развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии у 61% больных поли- и у 91% пациентов с олигоартикулярным вариантом заболевания в среднем через 1,5 месяца после начала лечения.

4. Достоверное улучшение функции суставов и повышение качества жизни у всех больных поли- и олигоартикулярным вариантом ЮРА на фоне лечения инфликсимабом наблюдается уже через 1,5 месяца от начала лечения. Полное восстановление функции в суставах - через 6 месяцев терапии у - 45,8% пациентов с поли- и у 86,4% больных с олигоартикулярным вариантом болезни.

5. Лечение инфликсимабом предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов у больных со всеми вариантами ЮРА вне зависимости от выраженности клинического эффекта, об этом свидетельствует статистически значимое уменьшение числа суставов с эрозиями у детей с системным вариантом ЮРА, продолживших лечение и выбывших из исследования и отсутствие новых эрозий у детей с поли- и олигоартикулярным вариантами ЮРА.

6. Инфликсимаб является безопасным препаратом. У 55% больных лечение блокатором ФНО-альфа не сопровождалось побочными эффектами. У 1/3 пациентов нежелательные явления проявлялись трансфузионными и аллергическими реакциями, которые не требовали прекращения лечения. Инфекционные осложнения развились лишь у 6% детей, что в целом свидетельствует об отсутствии повышения риска развития инфекционных заболеваний в условиях анти-ФНО-терапии у больных ЮРА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями для терапии инфликсимабом являются преимущественно полиартикулярный и олигоартикулярный варианты ювенильного ревматоидного артрита.

2. Инфликсимаб вводится на неделе - 0, далее на 2-ой и 4-ой неделе и далее каждые 8 недель. Начинать лечение целесообразно с применения препарата в дозе 7 мг/кг массы тела. В случае недостаточной эффективности можно продолжать вводить инфликсимаб по выше указанной схеме, но повысить его дозу до 8-10 мг/кг массы тела или сократить промежуток между инфузиями до 4-5 недель и при необходимости повысить дозу. Лечение инфликсимабом проводится в сочетании с метотрексатом в дозе 10-15 мг/м поверхности тела в неделю. При достижении ремиссии лечение инфликсимабом проводится не менее 2 лет в дозировке, индуцировавшей ремиссию ревматоидного артрита.

Препарат вводится внутривенно капельно через инфузомат в течение 3-4 часов. Первые 30-45 минут скорость введения составляет 0,5-1,0 мл/мин (от 5 до 10 капель в минуту), в последующем она постепенно увеличивается до 2,0 мл/мин (20 капель в минуту). При появлении у больного головной боли, тошноты, рвоты, сыпи, болей в животе, удушья, кашля введение инфликсимаба временно прекращается. Необходимо провести внутривенную инфузию метилпреднизолона в дозе 125-250 мг. Введение инфликсимаба можно продолжить со скоростью 5-10 капель в 1 минуту только после исчезновения всех нежелательных явлений. В дальнейшем с целью предотвращения побочных эффектов перед введением инфликсимаба целесообразно проводить внутривенные инфузии метилпреднизолона в течение 40 минут в вышеуказанных дозах. Скорость введения инфликсимаба не должна превышать 5-10 капель в минуту.

В случае заболевания ОРИ промежутки между инфузиями можно увеличить до 11 недель. Плановое введение препарата целесообразно осуществлять не ранее, чем через 2-3 недели после купирования катаральных явлений.

Всем больным перед назначением инфликсимаба и затем через каждые 6 месяцев в условиях анти-ФНО терапии рекомендуется проводить тщательное обследование на туберкулез. Оно включает туберкулиновый тест (реакцию Манту), рентгенографию грудной клетки, при необходимости компьютерную томографию грудной клетки. При сомнительном туберкулиновом тесте (гиперемия, папула более 5 мм) ребенка следует проконсультировать у фтизиатра, провести пробу Манту с разными разведениями туберкулина и градуированную кожную пробу Пирке. В случае исключения туберкулезной инфекции и разрешения фтизиатра больному можно начинать или продолжать лечение инфликсимабом. Постановка пробы Манту противопоказана при увейте.

Если развивается резистентность к проводимой терапии, то введения препарата целесообразно прекратить на любом этапе лечения.

Лечение инфликсимабом необходимо проводить в условиях специализированного ревматологического стационара.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алексеева, Аэлита Михайловна, 2008 год

1. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е. Внутривенный иммуноглобулин в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита. // Детская ревматология. — 1996. №3. — с. 3-6.

2. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Критерии агрессивного течения ревматоидного артрита у детей. // Тер.архив. 1998. - С. 37-41.

3. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Модифицирующее влияние циклоспорина А на течение ревматоидного артрита у детей. // Клиническая медицина. — 1998.-Т. 76. №1. - с. 46-49.

4. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Протокол лечения ювенильного ревматоидного артрита. // Международный журнал Медицинской практики. 2000. - №4. - с. 9-11.

5. Алексеева Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита.// Автореферат дисс. . докт.мед.наук. — Москва. 2000. - 48 с.

6. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С., Исаева К.Б. Эффективность лечения внутривенным иммуноглобулином больных с системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита. // Клиническая медицина. 2001. — №2. - С.26-29.

7. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В., Худолеева Е.Ю., Исаева К.Б. Эффективность и побочные эффекты длительного лечения глюкокортикоидами больных ювенильным ревматоидным артритом. // Клиническая медицина. 2001. - №3. - С. 33-38.

8. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита. -Серия Аутоиммунные заболевания №5. М. 2002. — 127 с.

9. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Апаева Д.В. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином А и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом.

10. Вопросы современной терапии. 2006. - том 5. - №2 приложение ревматические болезни.- с. 19-27.

11. Антитела. Методы. Книга 1. М.: «Мир». - 1991. - Под ред. Д. Кетти, 285 с.

12. Астапенко М.Г., Павлов В.П. Пункция суставов и внутрисуставное введение стероидных гормонов (в практике терапевта) — М.: Медицина, 1973-с. 80.

13. Белоусова Е.А. Новая стратегия в лечении болезни Крона. // Тезисы докладов научно-практической конференции школы для терапевтов по ревматологии. Москва. - 2004. - С. 7-9.

14. Долгополова A.B., Бисярина В.П, Алексеев JI.C. и др. Разработка критериев ранней диагностики ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). // Вопросы ревматологии. 1979. - №4. - С.3-7.

15. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е. Внутрисуставное применение дипроспана у больных с ювенильным ревматоидным артритом // Детская ревматология. -1996.-№3.-С. 7-10.

16. Жолобова Е.С. Роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии ювенильных артритов. // Автореферат дисс. . докт.мед.наук. Москва. - 2005. - 50 с.

17. Звягинцева С.Г., Большакова A.M., Дорофеева Т.Н. Кортикостероидная терапия у детей раннего возраста. // Труды центрального института усовершенствования врачей. 1964. - т. 73. — С. 79-83.

18. Исаева К.Б. Использование внутривенного иммуноглобулина в комплексном лечении аллергосепсиса Висслера-Фанкони и системныхформ ювенильного ревматоидного артрита// Автореферат дисс. канд.мед.наук. Москва. - 2000. - 22 с.

19. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб.: Гиппократ. — 1992. — 256 с.

20. Кузьмина H.H., Брюэр Э., Шахбазян И.Е. с соавт. Оценка двойным слепым методом терапевтической эффективности Д-пеницилламина и гидроксихлорина при ЮРА // Ревматология. — 1987. №1. - с. 6.

21. Кузьмина H.H., Шахбазян И.Е., Брюэр Э. с соавт. Терапевтическая эффективность ауронофина при ювенильном ревматоидном артрите по результатам советско-американского исследования. // Тезисы докл. Всесоюзн. Конференции ревматологов. — 1988. Москва. - с. 1.

22. Кудрина М.И. Антицитокиновая терапия аутоиммунных заболеваний в дерматологии. // Тезисы докладов научно-практической конференции школы для терапевтов по ревматологии. Москва. — 2004. - С. 7.

23. Лебедева О.И. Опыт внутривенного применения и лечебное действие дипроспана. // Клин. Ревматология. 1992. - №2. - с. 19-20.

24. Лозовская Л.С., Соболева В.Д., Яковлева A.A. Этиологическая связь ювенильного ревматоидного артрита с хронической формой Коксаки-вирусной инфекции. // М. 1996. - С. 122-125.

25. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Новые подходы у биологической иммуномодулирующей терапии ревматоидного артрита: нейтрализация основных цитокинов. // Тер. Архив. 1998. - Т. 70. - №5. - С. 32-37.

26. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Скуркович C.B., Скуркович Б.С. Двойное слепое исследование эффективности антител к интерферону-у и факторунекроза опухоли-а при ревматоидном артрите (промежуточные результаты). // Тер. Архив. 2001. - Т. 73. - №5. - С. 12-15.

27. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и др. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты. // Терапевт архив. — 2003.-Т. 5.-С. 9-12.

28. Лукина Г.В. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита. // Автореферат дисс. . докт.мед.наук. Москва. — 2004. - 48 с.

29. Лукина Г.В. Ремикейд в терапии ревматоидного артрита // Тезисы докладов научно-практической конференции школы для терапевтов по ревматологии. Москва. - 2004. - С. 5.

30. Марканова A.M. Сравнительная эффективность сульфасалазина и низких доз метотрексата в лечении больных олигоартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита // Автореферат дисс. канд.мед.наук. Москва. - 2001. - 22 с.

31. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. -М. «М-СИТИ»- 1996. - 345 с.

32. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Тилз Г.П. и др. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, ICAM-3) при ревматоидном артрите. // Тер. арх. — 1999.-Т. 5.-С. 17-20.

33. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. // РМЖ. — 2000.т. 17.-с. 18-22.

34. Насонов E.JL, Чичасова Н.В., Самсонов М.Ю., Тилз Г.П., Никифорова Е.Л., Степанец О.В., Насонова М.Б., Фукс. Д. // Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите. Клин. Медицина. - 2001. -Т. 8.-С. 33-36.

35. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли // РМЖ. 2001. - Т. 9. - С. 7-9.

36. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. // РМЖ. 2002. - Т. 10. - № 6.-С. 294-301.

37. Насонов Е.Л. Теоретические обоснование антицитокиновой терапии при ревматических заболеваниях. // Тезисы докладов научно-практической конференции школы для терапевтов по ревматологии. — Москва. — 2004. — С. 4-5.

38. Насонов Е.Л. Инфликсимаб при спондилоартропатиях и псориатическом артрите: новые показания. // Русский мед. Журнал. 2005. - Т. 13. - №13. — С. 528-531.

39. Никишина И.П., Родионовская С.Р. Терапия рефрактерных вариантов ювенильного артрита. Педиатрия приложение к Consilism Medicum. — 2006. - 08. - № 2

40. Николаева М.Н., Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С., Розвадовская О.С., Ельяшевич В.Я. Использование лефлуномида в комплексной терапии ювенильного 2006 ревматоидного артрита. // Педиатрическая фармакология. 2006. - Т. 3. - №4. - С. 90-91.

41. Практическое руководство по детским болезням. Кардиология и ревматология детского возраста. // Под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой. М: Медпрактика-М, 2004. - 735 с.

42. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М. «Мир» - 2000. - 581 с.

43. Румянцева В.Г. Анти-ФНО-терапия язвенного колита: зарубежный и отечественный опыт. // Тезисы докладов научно-практической конференции школы для терапевтов по ревматологии. — Москва. — 2004. — С. 9-10.

44. Саксонов С.И., Балабян С.Я. О роли энтеровирусов в этиологии ревматоидного артрита. // Здравоохранение Таджикистана. 1983,- №1.

45. Степанец О.В. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли а55 kDa при ревматоидном артрите. // Автореферат дисс. . канд.мед.наук. Москва. - 2001. - 22 с.

46. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М «Медицина». - 2000. - 430 с.

47. Худолеева Е.Ю. Сравнительная эффективность внутрисуставного введения метилпреднизолона и бетаметазона у детей с ювенильными артритами. // Автореферат дисс. . канд.мед.наук. 2000. - 25 с.

48. Чичасова Н.В. Клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления, прогноз. // Автореферат дисс. . докт.мед.наук. — Москва. — 2000.-47 с.

49. Шахбазян И.Е. О внутрисуставном введении гидрокортизона при инфекционном неспецифическом полиартрите у детей. // Тез. Докл. Научн. Конф. 1 ММИ им. И.М. Сеченова. Москва. - 1966.

50. Яковлева A.A., Краснова К., Ченчикова Э. Д-пенициламин в терапии ревматоидного артрита у детей. // В кн.: Материалы международного научн. симпозиума по ревматологии.- Тбилиси. — 1980. — с. 120-121.

51. Яковлева А.А. Некоторые соображения о применении цитотоксических препаратов при ревматоидном артрите у детей. // Педиатрия . 1981. - №2. -С. 27-33.

52. Aarvak Т, Chabaud М., Kallberg Е., Miossec P., Natvig J.B. Change in the Thl/Th2 phenotype of memory T-cell clones from rheumatoid arthritis synovium. // Scan. J.Immunol. 1999 - 50. - P. 1-9.

53. Aderka D., Engelmann H., Maor Y. et al. Stabilisation of the bioactivity of tumor factor by its soluble receptors // Exp. Med. 1992. - 175. - P. 323-329.

54. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1996. — 39. — P. 713-722.

55. Ansell BM. Juvenile rheumatoid arthritis, juvenile chronic arthritis, and juvenile spondyloarthropathies. // Curr Opin Rheumatol. 1992. — 4. - P.706-12.

56. Arend W.P., Dayer J.M. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor a in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1995. — 38.-P. 151-60.

57. Arkachaisri Т., Lehman T.J. Use of biologies in the treatment of childhood rheumatic diseases. // Curr Rheumatol Rep. 2000. - 2. - P. 330-6.

58. Armbrust W., Kamphuis S.S., Wolfs T.W., et al. Tuberculosis in a nine-year-old girl treated with infliximab for systemic juvenile idiopathic arthritis. // Rheumatol. 2004. - 43. - P. 527-9.

59. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. -1988.-31.-P. 315-24.

60. Baert F., Noman M., Vermier S. et al. Influence of immunogenecity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. // NEJM 2003. - 348. - P.601-608.

61. Baeten D., Demetter P., Kruithof E. et al. Effect of TNF alpha blockade on synovial histology in spondyloarthropathy. // Arthritis Rheum 2000 - 43 — P. 404.

62. Baeten D., De Keyeser F., Kruithof E., et al. Systemic review of serious and atypical infections in spondyloarthropathy patients treated with anti-TNF. // Arthritis Rheum. 2002. - 46. - P. 432.

63. Barr S.G., Steber W., Kindopp-Bugo K., Martin O.L. Infliximab therapy in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice. // Ann. Rhem Dis. 2003. — 62.-P. 196.

64. Barksby H.E., Milner J.M., Patterson A.M., Peake N.J. et al. Matrix metalloproteinase 10 promotion of collagenolysis via procollagenase activation: implications for cartilage degration in arthritis. // Arthritis Rheum. 2006. — 54. -P. 3244-3253.

65. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families. // N. Engl. J. Med. 1996. - 334. - P. 1717-1725.

66. Berner B, Akca D, Jung T, Muller GA, Reuss-Borst MA Analysis of Thl and Th2 cytokines expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis by flow cytometry. J. Rheumatol. - 2000. - 27. - P. 1128-35.

67. Beutler B., Greenwald D., Hulmes J., Chang M., Pan Y., Mathison J., Ulevitch R., Cerami, A. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin. // Nature. 1985. - 316 - P. 552-554.

68. Beutler D.M., Malfait A.M., Mason L.J. et al. // J. Immunol. 1997. - 159. - P. 2867-2876.

69. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol. 1999. - 26. - P. 16-21.

70. Billiau A.D., Cornillie F., Wouters C. Infliximab for systemic onset juvenile idiopathic arthritis: experience in 3 children. // J. Rheumatol. 2002. - 29. - P. 1111-1114.

71. Black R.A., Rauch C.T., Kozlosky C.J., et al. A metalloproteinase disintegrin that releases tumor-necrosis factor-a from cells. // Nature. 1997. - 385. — P. 729-733.

72. Brahn E., Peacock D., Banquero M., Lui D. // Lymphokine Cytokine Res. -1992.-11.-P. 253-256.

73. Brandt J., Haibel H., Reddig J., et al. Anti-TNF alpha treatment of patients with sever ankylosing spondylitis a one year follow up. //Arthritis Rheum. - 2000. -43.-P. 101.

74. Braun J., Sieper J. Therapy of ankylosing spondylitis and other spondyloartritides: medical treatment, anti-TNF-a therapy and approaches. // Arthritis Res. 2002. - 4. - P. 307-321.

75. Braun J., Brandt J., Listing J., Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. // Lancet. 2002. - 359. - P. 1187-93.

76. Braun J., Pham T., Sieper J., et al. International AS AS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. // Ann Rheum Dis. 2003. - 62. - P. 817-824 - 43. - P. 101.

77. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies. // Lancet. — 2000. 355. — P. 735-40.

78. Breedveld F.C., Emery P., Keystone E., et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2004. - 63. - P. 149-155.

79. Brenann F.M., Feldman M. Cytokines in autoimmunity. // Curr. Opin Immunol. -1992.-4.-P. 754-9.

80. Brenann F.M., Maini R.N., Feldman M. // Brit. J. Rheumatol. 1992. - 31. - P. 293-298.

81. Brennan F.M, Browne K.A., Green P.A., et al. Reduction of serum matrix metalloproteinase 1 and matrix metalloproteinase 3 in rheumatoid arthritis patients following anti-tumor necrosis factor (cA2) therapy. // Br. J. Rheumatol. -1997.-36.-P. 643-650.

82. Carswell E., Old L., Kassel R., Green N., Fiore N., Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. // Proceedings of the National Academy of Science. 1975. - 72 - P. 3666-3670.

83. Cassidy J., Petty R., eds. Textbook of pediatric rheumatology, 5nd ed. // New York: Churchill Livigstone 2005.

84. Chikanza I.C. Juvenile rheumatoid arthritis: therapeutic perspectives. // Paediatr Drugs. 2002. - 4. - P. 335-48.

85. Choy E., Panayi G., Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2001. - 344. - P. 907-916.

86. Chu C.Q., Field M., Feldman M., Maini R.N. Localisation of tumor necrosis factor a in synovial tissues and at cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1991. - 34. - P. 1125-1132.

87. Clair St. E.W., Infliximab treatment for rheumatic disease: clinical and radiological efficacy. // Ann Rheum Dis. 2002. - 61. - P. 67-69.

88. Collantes-Estevez E., Munoz-Villanueva M.C., Canete-Crespillo J.D. Infliximab in refractory spondyloarthropathies: a multicentre 38 week open study. // Ann Rheum Dis. 2003. - 62. - P. 1239-1240.

89. Cope A., Aderka D., Doherty M., et al. Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the sera and synovial fluid of patients with rheumatic disease.//Arthritis Rheum. 1992.-35.-P. 1160-1169.

90. Crandall W.Y., Mackner L.M. Infusion reactions to infliximab in children and adolescents: frequency, outcome and predictive model. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - 17. - P. 75-84.

91. Corona F., Scarazatti M., DeU'erra L., Beltramelli M., Carnelli V., Bardare M. Active refractory juvenile idiopathic arthritis: treatment with infliximab. Efficacy and safety. // Ital. J. Pediatr. 2004. - 30. - P. 165-168.

92. Danks L., Sabokbar A., Gundle R., Athanasou N.A. Synovial macrophage-osteoclast differentiation in inflammatory arthritis. // Ann Rheum Dis. 2002. — 61.-P. 916-921.

93. De Benedetti F., Massa M., Pignatti P., Albani S., Novick D., Martini A. Serum soluble IL-6 receptor and IL-6/soluble IL-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis. // J. Clin. Invest. 1994. - 93. - P. 2114-2119.

94. De Benedetti F., Martini A. Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleikin-6 mediated disease? // J. Rhematol. 1998. - 25. - P. 203-207

95. Di Diovini F., Nuki G., Duff G. Tumor necrosis factor in synovial exudates. // Ann. Rheum. Dis. 1988. - 47. - P. 768-772;

96. Dreher R., Flaig W., Leitrke D. Treatment of rheumatoid arthritis by intraarticular injections with TNF-alpha blockers. // Arthritis Rheum. 2001. — 44.-P. 45.

97. Durez P., Louis E., Rutgeerts P. et al. Short and long term safety of remicade (infliximab) in rheumatoid arthritis and Crohn's disease // Ann.Eur.Cong.Rheum. EULAR. - 2002. — P. 181.

98. Eberhard B.A., Laxer R.M., Andersson U., Silverman E.D. Local synthesis of both macrophage and T cell cytokines by synovial fluid cells from children with rheumatoid arthritis. // Clin Exp Immunol. 1994. - 96. - P. 260-6.

99. Elliot M.J., Maini R.N., Feldmann M., et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. // Lancet. — 1994. -344. P. 1105-1110.

100. Elliot M.J., Woo P., Charles P., et al. Suppression of fever and the acute-phase response in a patient with juvenile chronic arthritis treated with monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a (cA2). // Br J Rheumatol. 1997. - 36.- P. 589-593

101. E1-Gabalawy H.S., Lipsky P.E. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. 2004. - 4. - P.297-301.

102. Emery P., Panayi G., Sturrock R., Williams B. Targeted therapies in rheumatoid arthritis: the need for action. // Rheumatology. 1999. - 38. - P. 911-912

103. Fantini F., Gerloni V., Gattinara M., Cimaz R., Arnoldi C., Lupi E. Remission in juvenile chronic arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean follow-up of 10 years. // J. Rheumatol. 2003. - 30. - P. 579-584.

104. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. // Annu. Rev. Immunol. 1996. - 14. - P. 397-440.

105. Feldman M., Maini R.N. TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. // Nature Medicine. 2003. - 9. - P. 1245-1250

106. Feletar M., Brockbant J.E., E. Schentag C.T. et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab. // Ann Rheum Dis. 2004. - 63. - P. 156-161.

107. Felson D.T., Andersson J.J., Boers M., et al. The American College of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for RA clinical trials. // Arthritis Rheum. 1993. - 36. - P.729-740.

108. Ferinstein G.S. Evolving concept of rheumatoid arthritis. // Nature. 2003. — 423.-P. 356-360

109. Firenstein G.S Pathogenic of rheumatoid arthritis: how early is early? // Arthritis Res Ther. 2005. - 7. - P. 157-159.

110. Foeldvari I., Kruger E., Schneider T. Acute, non-obstructive, sterile cholecystitis associated with etanercept and infliximab for the treatment of juvenile polyarticular rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2003. - 62. - P. 908-909.

111. Foster H.E., Marshall N., Myers A., Dunklet P., Griffiths I.D. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study. // Arthritis Rheum. — 2003.-48.-P. 767-775.

112. Fries J.F. Current treatment paradigms in rheumatoid arthritis. // Rheumatology. -2000-39.-P. 30-35.

113. Gare B.A., Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based cohort study II: outcome. // J Rheumatol. 1995. - 22. - P. 308-319.

114. Georgopoulos S., Plows D., Kollias G. Transmembrane TNF is sufficient to induce localized tissue toxicity and chronic inflammatory arthritis in transgenic mice. // J Inflamm. 1996. - 46. - P. 86-97.

115. Giannini E.H., Brewer E.J., Kuzmina N., et al. Auranofin in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis: results of the USA-USSA double-blind, placebo-controlled trial. // Arthritis Rheum. 1990. - 33. - P.466-476.

116. Giannini E.H., Brewer E.J., Kuzmina N., et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis: results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo controlled trial. // N Engl J Med. 1992. - 326. - P. 1043-1049.

117. Gladman D.D., Stafford-Brady F., Chang C.H. et al. Longitudinal study of clinical and radiological progression in psoriatic arthritis. // J Rheumatol. 1990. - 17.-P. 809-12.

118. Gottlieb B.S., Kennan G.F., Lu T., Ilowite N.T. Discontinuation of methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis. // Pediatrics. 1997. - 100. - P. 994997.

119. Gottlieb A., Chadhari U., Mulcahy L., et al. Infliximab monotherapy is a remittive treatment for plaque-type psoriasis. // Arthritis Rheum. 2002. - 46. -P. 161.

120. Gravallese E.M., Wang J-T., Gorn A.H., 1997

121. Gravallese E M. Bone destruction in arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. - 61. - P. 84-86.

122. Gregersen P.K., Goyert SM, Song QL, Silver J. Microheterogeneity of HLA-DR4 haplotypes: DNA sequence analysis of LD"KT2" and LD'TAS" haplotypes. // Hum Immunol. 1987. -19. - P. 287-292.

123. Guerne P A, Zuraw B L, Vaughan J H, Carson D A, and Lotz M. Synovium as a source of interleukin 6 in vitro. Contribution to local and systemic manifestations of arthritis. // J. Clin Invest. 1989. - 83. - P. 585-592.

124. Guillaume S, Prieur A.M., Coste J., Job-Deslandre C. Long-term outcome and prognosis in oligoarticular-onset juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. -2000.-43.-P. 1858-1865.

125. Haapasaari J., Wuolijoki E., Ylijoky H. Treatment of juvenile rheumatoid arthritis with diclofenac sodium. // Scan J Rheumatol. — 1983. 12. - P. 325330.

126. Haasma CJ. Clinically important drug interactions with disease-modifying antirheumatic drugs. // Drugs &Aging. 1998. - 13. - 281-289.

127. Hanauer S.B., Feagan B.J., Lichtenstein G.R. et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomized trial. // Lancet. 2002. - 359. - p. 1541-1549.

128. Harel L., Wagner-Weiner L., Poznanski A.K. Spencer C.H., Ekwo E., Magilavy D.B. Effects of methotrexate on radiologic progression in juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1993. - 36. - P. 1370-1374.

129. Hashkes PJ, Laxer RM. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis. // JAMA.-2005.-294.-P. 1671-84.

130. Haworth C., Brennan F. M., Chantry D., Turner M., Maini R.N., Feldmann M. Expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid arthritis: regulation by tumor necrosis factor-a. // Eur. J. Immunol. 1991.-21. - P.2575-2579.

131. Heilig B., Wermann M., Gallati H., et al. Elevated TNF receptor plasma concentrations in patients with rheumatoid arthritis. // Clin. Invest. 1992. - 70. -P. 22-27;

132. Honkanen V., Lappi M., Koskinen L. et al. Infliximab treatment the refractory chronic uveitis of juvenile idiopathic arthritis (JIA) // Ann.Eur.Cong.Rheum. — EULAR. — 2002. P. 126.

133. Hosaka K., Saiton S., Ishii T., Kuroda K., Shimizu K. The combined effects of anti-TNFalpha antibody and IL-1 receptor antagonist in human rheumatoid synovial membrane. // Cytokine. 2005. - 21. - P. 263 -269.

134. Houssiau F.A. Cytokines in rheumatoid arthritis. // Clin Rheumatol. 1995. — 14.-2.-P. 10-13.

135. Janeway C., Travers, P., Walport, M., Capra, The Immune System in Health and Disease. // J. Immunobiology : New York, N.Y : Garland Publishers. 1999.

136. Jones, E., Stuart, D., Walker, Structure of Tumour Necrosis Factor // Nature.-1989.- 338 -P. 225-228.

137. Joos R., Veys E.M., Mielants H., van Werveke S., Goemaere S.: Sulfasalazine treatment in juvenile chronic arthritis: An open study. // J. Rheumatol. — 1991. — 18.-P. 880-884.

138. Kahn P., Weiss M., Imundo L.F., Levy D.M. Favorable response to high-dose infliximab for refractory childhood uveitis. // Ophthalmology. 2006. - 113. - P. 864. - Epub - 2006 - 20.

139. Keane J., Gershon S., Wise R. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a — neutralizing agent. // New Engl J Med. 2001. - 345. - 10981104.

140. Keffer J., Probert L., Cazlaris H., et. A1 Transgenic mice expressing human tumor necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis// EMBO J. — 1991. -26.-P. 16-21;

141. Kirwan JR, Reeback JS. Stanford Health Assessment Questionnaire modified to assess disability in British patients with rheumatoid arthritis. // Br. J Rheumatol. 1986.-25.-P. 206-9.

142. Knight D.M., Trihn H., Le J et al. Construction and initial characterization of mouse-human chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a antibody. //Mol.Immunol. 1993. -30. -P. 1105-1110.

143. Kohler G., Milstein C. // Nature. 1975 - P. 256-495.

144. Kvien T.K., Hoyeraal H.M., Sandastad B. Gold sodium thiomalate and D-penicillamine: a controlled, comparative study in patients with pauciarticular and polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. // Scan J Rheumatol. 1985. - 14. — P. 346-354.

145. Kyle S., Chandler D., Griffiths CEM, et al. Guideline for anti-TNF-a therapy in psoriatic arthritis. // Reumatology. 2005 - on line

146. Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. // Ann Rheum Dis. 2003. - 62. - P. 245-247.

147. Lansbury J. Numerical Method of Evaluating the Status of Rheumatoid Arthritis //Ann Rheum Dis. 1958.- 17. -P. 101-107.

148. Larsen A, Dale K, Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. // Acta Radiol Diagn. — 1977. — 18.-P. 481-91.

149. Larsen A, Dale K. Standardised radiological evaluation of rheumatoid arthritis in therapeutic trials. In: Dumonde DC, Jasani MK, eds. Recognition of antirheumatic drugs. // Lancaster, UK: MTP Press 1978. - P. 285-92.

150. Lepore L, Pennesi M, Saletta S, et al. Study of IL-2, IL-6, IFNy and p in the serum and synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis. // Clin Exp Rheumatol. 1994. - 12. -P.581-585.

151. Lipsky P.E., van der Heijde D.M.F.M, St Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. // N Engl J Med. 2000. — 343.-P. 1594-1602.

152. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M., Mazzotti J. Cimaz R., Fantini F. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. // J. Rheumatol. 2000. - 27. - P. 491-496

153. Mackner L.M. Starr R.H.; Black M.M. Cognitive development of children in poverty with failure to thrive: a prospective study through age 6. // Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2003. - 44. - P. 743-751.

154. Madson K.L., Moore T.L., Lawrence J.M. 3rd, Osborn T.G. Cytokine levels in serum and synovial fluid of patients with juvenile rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. 1994. - 21. - P. 2359-63.

155. Mak T.W., Yeh W-H. Signaling for survival and apoptosis in the immune system. // Arthritis Res. 2002. - 4. - P. 243-252.

156. Mangge H., Kenzian H., Gallistl S., et al. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes. // Arthritis &Rheum. 1995. - 38. - P. 211-220.

157. Mangge H., Heinzl B., Grubbauer H-M, et al. Therapeutic experience with infliximab in a patient with polyarticular juvenile idiopathic arthritis and uveitis. // Rheumatol Int. 2003. - 23. - P.258-261

158. Mannel D.N., Echtenacher B. TNF in the inflammatory response. // Chem. Immunol.-2000.-74.-P. 141-161.

159. Markham A., Lamb H.M. Infliximab. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. // Drug. 2000. - 59. - P. 1341-1359.

160. Martini G., Zulian F. Juvenile idiopathic arthritis: current and future treatment options. // Expert Opin Pharmacother. 2006. - 7. - P. 387-399.

161. Masatlioglu S., Gogus F., Cevirgen D., et al. Infliximab in the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis. // Arthritis Rheum. 2002. - 46. - P.481.

162. McCann L.J., Woo P. Biological therapies in juvenile idiopathic arthritis: why and for whom? // Acta Reum Port. 2007. - 32. - P. 15-26.

163. McHugh N.J., Balakrishan C., Jones S. M. Progression of peripheral joint disease in psoriatic arthritis. // Rheumatology. 2003. - 42. - P. 778-83

164. Meager A., Leung H., Wooley J. // J. Immunol. Meth. 1989. - 116. - P. 1-17.

165. Meager Anthony. Cytokines. // Englewood Cliffs, N.J.: Prentice Hall. 1991

166. Menter A., Evans R., Dooley L.T. et al. Infliximab improves signs of plaque psoriasis in patients with psoriatic arthritis. // Arthritis Rheum. 2003. - 48. - P. 167.

167. Minden K., Niewerth M., Listing J. et al. Long-term outcome in patients with juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 2002. - 46. - P. 2392-2401.

168. Miossec P. The role of the Thl and Th2 dichotomy in the pathogenesis of juvenile chronic arthritis. // Rev. Rhum. Engl. Ed. 1997. - 64. - P. 138-139.

169. Moore T.L. Immunopathogenes of juvenile rheumatoid arthritis. // Curr. Opin. Rheumatol. 1999. -11.- P.377-383.

170. Moreland L.W., Emery P. TNFa-Inhibition in the treatment of rheumatoid arthritis. // Martin Dunitz. 2003. - 181 p.

171. Moser R.B., Schleiffenbaum B., Groscurth P., Fehr J. Interleikin 1 and tumor necrosis factor stimulate human vascular endothelial cells to promote transendothelial neutrophil passage. // J. Clinic. Invest. 1989. - 83. - P. 444455.

172. Murray J., Barbara J., Dunkley S., Lopez A., Van Ostade X., Condliffe I., Haslett

173. C., Chilvers E. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha: requirements for TNF-R55 and TNF-R75 for induction of apoptosis in vitro. Blood. - 1997. - 90 - P. 2772-2783.

174. Murray K.J., Luyrink L., Grom A.A., Passo M.H., Emery H., Witte D., Glass

175. D.N. Immunohistological characteristics of T cell infiltrates in different forms of childhood onset chronic arthritis. // J Rheumatol. 1996. - 23. - P. 2116-24.

176. Nawroth P.P., Bank I., Handley D., Cassimeris J., Chess L., Stern D. Tumor necrosis factor/cachectin interact with endothelial cell receptors to induce release of interleukin 1. //J Exp Med 1986. - 163. - P. 1363-1375.

177. Nicas S.N., Temekonidis T.I., Zikou A.K. et al. Treatment of resistant rheumatoid arthritis by intra-articular infliximab injections: a pilot study. // Ann Rheum Dis.-2004.-63.-P. 102-103

178. Nophar Y., Kemper O., Brakebusch C. et al. // EMBO J. 1990. - 9. - P. 32693278.

179. Novel therapy agents for the treatment of autoimmune disease. Ed. V. Strand, D.L. Scott, L.S. Simon. 1997. - Marcel Dekker. - Inc. New York - 308 p.

180. Ou L.S., See L.C., Wu C.C., Kao C.C., Lin Y.L., Huang J.L. // Association between serum inflammatory cytokines and disease activity in juvenile idiopathic arthritis. // Clin. Rheumatol. 2002. - 21. - P.52-56.

181. Packham J.C., Hall M.A. Long-term follow up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome. // Rheumatology. 2002. - 41. - P. 1428-1435.

182. Page G, Miossec P. RANK and RANKL expression as markers of dendritic cell-T cell interactions in paired samples of rheumatoid synovium and lymph nodes. // Arthritis Rheum. 2005. - 52 - P. 2307-12.

183. Pennica D. et al. Human tumor necrosis factor: precursor structure expression and homology to lymphotoxin. // Nature. 1984. - 312. - P. 724-729.

184. Perez C., Albert I., DeFay K., Zachariades N., Gooding L., Michael K. Nonsecretable Cell Surface Mutant of Tumor Necrosis Factor (TNF) Kills by Cell-to Cell Contact. // A Cell. 1990. - 63 - P. 251-258.

185. Peterson L.S. Mason T., Nelson A.M., O'Fallon W.M., Gabriel S.E. Psychosocial outcomes and health status of adults who have juvenile rheumatoid arthritis: a controlled, population-based study. // Arthritis Rheum. 1997. — 40. -P. 2235-2240.

186. Picco P., Gattorno M., Buoncompagni A., et. al. 6-Methylprednisolone "minipulses": a new modality of chronic glucocorticoid treatment in systemic onset juvenile chronic arthritis. // Scan J Rheumatol. 1996. - 25. - P. 24-27.

187. Quarta L, Corrado A, Melillo N, Cantatore FP. Juvenile idiopathic arthritis: an update on clinical and therapeutic approaches. // Ann Ital Med Int. 2005. - 20. -P. 211-7.

188. Rajaraman R.T, Kimura Y., Li S., Haines K., Chu D.S. Retrospective case review of pediatric patients with uveitis treated with infliximab. // Ophthalmology. 2006. - 113. - P.308-314.

189. Raymond M. Pertusi, Bernard R. Rubin, Deborah Blackwell. Juvenile rheumatoid arthritis. // JAOA. 1996. - 96. - P. 298-302.

190. Ravelli A., Gerloni V., Corona F., et al. Oral versus intramuscular methotrexate in juvenile chronic arthritis. // Clin Exp Rheumatol. 1998. - 16. - P. 181-183.

191. Ravelli A., Moretty C., Temporini F. et al. Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. // Clin Exp Rheumatol. 2002. - 20. - P. 569-572.

192. REMICADE® (infliximab) Summary of Product Characteristics (SPC)

193. Richards J.C., Tay-Kearney M.L., Murray K., Manners P. Infliximab for juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. // Clin Experiment Ophthalmol. 2005 -33.-P. 461-468.

194. Ritchie D.M., Boyle J.A., Mclnnes J.M., et al. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis. // Q J Med. 1968. - 37. - P. 393^106.

195. Rooney M., David J., Symons J., et al. Inflammatory cytokine responses in juvenile chronic arthritis. // Br J Rheumatol. 1995. - 35. - P. 454-460.

196. Rooney M., Varsani H., Martin K., et al. Tumor necrosis factor alpha and its soluble receptors in juvenile chronic arthritis. // Rheumatol. 2000. - 39. — P. 432-438.

197. Rothe J., Lesslauler W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumor necrosis factor receptor I are resistant to TNF-mediated toxicity but highly suspectible to infection by Listeria Monocytogenes // Nature. 1993. - 364. - P.798-802.

198. Roux-Lombard P., Punzi L., Hasler F., et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in human inflammatory synovial fluids. // Arthritis Rheum. 1993. — 36.-P. 485-489;

199. Rozin A.P. infliximab efficiency and failure // Ann Rheum Dis. 2004. - 63. — P. 751-752

200. Ruschpler P., Stiehl P. Shift in Thl (IL-2 and IFN-gamma) and Th2 (IL-10 and IL-4) cytokine mRNA balance within two new histological main-types of rheumatoid-arthritis (RA). // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2002. - 48. - P. 285-293.

201. Samsonov M., Tilz G.P., Pisklakov V. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. -1995.-74.-P. 31-34.

202. Saxne T., Palladino M., Heinegard D., et al. Detection of tumor necrosis factor a but not tumor necrosis factor P in rheumatoid arthritis synovial fluid and serum. //Arthritis Rheum. 1988.-31.-P. 1041-1045.

203. Scallon B.J., Moore M.A., Trihn H. Chimeric anti-TNF-a antibody cA2 binds recombinant transmemrane TNF-a and activates immune effector function. // Cytokine. 1995. - 7. - P. 251-259.

204. Scarazatti M, Beltramelli M, Dell'Era L, et al. Infliximab in juvenile idiopathic arthritis abstract. // Ann Rheum Dis. 2001. - 60. - P. 17-52. - Abstract PI 80.

205. Schmeling H, Horneff G. Infliximab in two patients with juvenile ankylosing spondylitis. // Rheumatol Int. 2004. - 24. - P. 173-176.

206. Sewell E., Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Lancet. 1993. -341.-P. 283-286.

207. Silverman E., Spiegel L., Hawkins D. et. al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 2005. - 52. - P. 554562.

208. Sing G., Athreya B., Fries J., Goldsmith D.P. Measurement of health status in children with juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1994. - 37. - P. 1761-1769.

209. Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins L.C., Moreland J. Methods of scoring the progression of radiological changes in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. -1971.-17.-P. 706-720.

210. Sharp J.T., Young D.Y., Bluhm G.B., et al. How many joints in the hands and wrists should be included in a score of the radiological abnormalities used to assess rheumatoid arthritis? // Arthritis Rheum. 1985. - 28. - P. 1326-1335.

211. Strieter R., Kunkel S., Bone R. Role of Tumor Necrosis Factor-Alpha in Disease States and Inflammation. // Critical Care Medicine. 1993. - 21 - P. 447-463.

212. Steinbroker Q., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. // J Am Med Assoc. 1949. - 140. - P. 659-662.

213. Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 1988. - 31. - P. 315-324.

214. Storrs P., Hayes J., Scott G., et al. Drug-induced lupus and inductions of antinuclear antibodies from infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2002. - 61.-P. 381

215. Stone M., Salonen D., Lax M., Pavne U., Lapp V., Inman R. Clinical and imaging correlates of response to treatment with infliximab in patients with ankylosing spondylitis. // J. Rheumatol. 2001. - 28 - P. 1605-14.

216. Takken T., Van Der Net J., Helders P.J. Methotrexate for treating juvenile idiopathic arthritis. // Cochrane Database Syst Rev. 2001. - 3. - CD003129.

217. The North American Rheumatoid Arthritis Consortium bringing genetic analysis to bear on disease susceptibility, severety, and outcome. // Arthritis Care Res.-1998.-11.-P. 1-2.

218. Thompson P.W., Pegley F.S. A comparison of disability measured by the Stanford Health Assessment Questionnaire disability scales (HAQ) in male and female rheumatoid outpatients. // Br J Rheumatol. 1991. - 30. - P. 298-300.

219. Tran C.N., Lundy S.K., Fox D.A. Synovial biology and T cells in rheumatoid arthritis. // Pathophysiology. 2005. - 12. - P. 183-189.

220. Tracey K.J. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin.// Science. 1986. - 234. - P. 470-474.

221. Tracey K.J. et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteriemia.// Nature. 1987. - 330. - P. 662-664.

222. Tracey K., Cerami A. Tumor Necrosis Factor: A Pleiotropic Cytokine and Therapeutic Target. // Annual Review of Medicine. 1994. - 45. - P. 491-503.

223. Tutar E., Ekici F., Nacar N, et al. Delayed maculopapular, urticarial rash due to infliximab in two children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. // Rheumatol. 2004. - 43. - P. 674-675.

224. Tynjala P., Lahdenne P., Vahasalo P., Kautiainen H., Honkanen V. Impact of anti-TNF treatment on growth in severe juvenile idiopathic arthritis. // Ann Rheum Dis. 2006. - 65. - P. 1044-1049.

225. Van Gestel A.M., Prevoo M.L.L., van't Hof M.A., van Rijswijk M.N., van de Putte L.B., van Riel P.L.C.M. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA. // Arthritis Rheum. — 1996.-39.-P. 34^40

226. Vinje O., Obiora E., Forre O. Juvenile chronic polyarthritis treated with infliximab abstract. // Ann Rheum Dis. 2000. - 59. - P. 713-749. - Astract 11.25.

227. Vis M., Wolbink J., Soesbergen R., et al. Early changes in bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab.// Ann Rheum Dis. -2002.-61.-P. 51.

228. Vougiouka O., Rizou S., Grafakou O. Infliximab and etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. The Athens experience abstract. // Ann Rheum Dis. -2001.-60.-P. 17-52.-Abstract-P176.

229. Wallace C.A., Levinson J.E. Juvenile rheumatoid arthritis: outcome and treatment for the 1990s. // Rheum Dis Clin North Am. 1991. - 17. - P. 891905.

230. Wallace C.A., Sherry D.D. Trial of intravenous pulse cyclophosphamide and methylprednisolone in the treatment of severe systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1997. - 40. - P. 1852-1855.

231. Weller F, Huppertz HI. The treatment of juvenile rheumatism: pharmacotherapy Article in German. // Z Rheumatol. 2005. - 64. - P. 308-16.

232. Wedderburn L.R., Woo P. Juvenile chronic arthritis. // Lancet. 1998. - 351. -P. 969-973.

233. Weyand C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Rheumatology. 2000. - P. 3-8.

234. Williams R.O., Feldmann M., Maini R.N. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - 89. - P. 9784-9788.

235. Williams R.O., Malfait A.-M., Butler D.M., et al. Combination therapy with DMARDs and biological agents in collagen-induced arthritis. // Clin Exp Rheumatol. 1999. -17.-115-120.

236. Williams R.O. Collagen-induced arthritis in mice: a major role for tumor necrosis factor-alpha. // Methods Mol. Biol. 2006. - 361. - P. 265-284.

237. Woo P. The cytokine network in juvenile chronic arthritis. // Rheum Dis Clin North Am. 1997.-23.-P. 491-497.

238. Woo P. Evaluation of tumor necrosis factor alpha, interferon gamma and granulocyte-macrophage colony stimulating factor levels in juvenile chronic arthritis. // Rheumatol. 1999. - 38. - P. 468-471.

239. Woo P., Southwood T.R., Prieur A.M., et. al. Randomised placebo-controled trial of low dose oral methotrexate in children with extended oligoarthicular or systemic arthritis. // Arthritis Rheum. 2000. - 43. - P. 1849-1857.

240. Yarici Y., Ercan D., Leff L. et al. Infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2002. - 61. - P. 380.

241. Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Iwata N, Katakura S, Mori M. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. // Mod Rheumatol. 2004.-14.-P. 12-17.

242. Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Katakura S, Kurosawa R, Mori M. Clinical study of tocilizumab in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. // Clin Rev Allergy Immunol. 2005. - 28. - P. 231-238.

243. Zak M., Pedersen F.K. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study. // Rheumatology 2000. - 39. - P. 198-204.

244. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., ed. The cytokine handbook, 3rd ed. // New York. Academic press. 1998. - P. 515-548.

245. Zoja C., Wong J.M., Bettoni S. et al. // Amer. J. Pathol. 1991. - 138. - P. 9911476.

246. Zeggini E, Thomson W, Alansari A, Oilier W, Donn R. Tumour necrosis factor receptor II polymorphism and juvenile idiopathic arthritis. // Rheumatology (Oxford). 2002. - 41. - P. 462-465.