Оценка эффективности клинико-иммунологических и иммуногенетических критериев прогноза клинического полиморфизма и терапии ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, доктор медицинских наук Зонова, Елена Владимировна

• Зонова, Елена Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зонова, Елена Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита.

1.2. Роль триггерных инфекций в развитии ревматоидного артрита.

1.3. Система гемостаза как иммунорегуляторный участник воспаления при ревматоидном артрите.

1.4. Роль цитокинов в регуляции воспалительных процессов при ревматоидном артрите.

1.5. Иммуногенетические факторы предрасположенности к ревматоидному артриту.

1.6. Варианты клинического течения ревматоидного артрита.

1.7. Лечение ревматоидного артрита.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ПАЦИЕНТОВ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика групп пациентов.

2.2. Методы клинического, лабораторного и инструментального исследования.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3 . РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА СУСТАВНОГО СИНДРОМА В ДЕБЮТЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ АРТРОПАТИЙ СРЕДИ ЕВРОПЕОИДНОГО НАСЕЛЕНИЯ СИБИРИ.

3.1. Результаты исследования клинического полиморфизма дебюта ревматоидного артрита.

3.2. Выявление неблагоприятных вариантов течения ревматоидного артрита с использованием прогностических индексов в целях определения долгосрочного прогноза развития болезни.

3.3. Результаты исследования клинического полиморфизма дебюта недифференцированной артропатии среди европеоидного населения Сибири.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ СПЕЦИФИЧНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ И ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА СУСТАВНОГО СИНДРОМА.

4.1. Анализ исследования иммунной системы у пациентов с ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартропатиями.

4.2. Результаты исследования специфичности возбудителей урогенитальных инфекционных заболеваний у пациентов с дебютом суставного синдрома.

4.3. Особенности суставного синдрома в дебюте ревматоидного артрита в зависимости от возбудителя УГИ.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И ДЕБЮТОМ СЕРОНЕГАТИВНЫХ СПОНДИЛОАРТРОПАТИЙ.

5.1. Результаты исследования системы гемостаза у пациентов с ранним ревматоидным артритом.

5.2. Результаты исследования системы гемостаза у пациентов с ревматоидным артритом в динамике наблюдения и в зависимости от степени активности заболевания.

5.3. Сравнительный анализ состояния системы гемостаза у пациентов с ревматоидным артритом и серонегативными дебютами суставного синдрома.

5.4. Влияние внутриклеточной, вирусной инфекций на характер иммунного ответа и состояние системы гемостаза у больных ревматоидным артритом

Глава 6. УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНЫХ ЦИТОКИНОВ И ИХ УЧАСТИЕ В РАЗЛИЧНЫХ НАРУШЕНИЯХ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

6.1. Уровень сывороточных цитокинов и тромбинемия у больных ревматоидным артритом.

6.2. Уровень сывороточных цитокинов и нарушения в системе коагуляции у больных ревматоидным артритом.

6.3. Уровень сывороточных цитокинов и система естественных антикоагулянтов у больных ревматоидным артритом.

6.4. Уровень сывороточных цитокинов и система фибринолиза у больных ревматоидным артритом.

6.6. Уровень сывороточных цитокинов и тромбоцитоз у больных ревматоидным артритом.

6.7. Уровень сывороточных цитокинов и гиперагрегация у больных ревматоидным артритом.

Глава 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМИ СЕРОНЕГАТИВНЫМИ АРТРОПАТИЯМИ.

7.1. Ассоциированность промоторных участков провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с развитием ревматоидного артрита и особенностями его клинического течения.

7.2. Ассоциированность антигенов НЬА с вариантами течения ревматоидного артрита.

7.3. Ассоциированность антигенов НЬА с дебютом серонегативной недифференцированной спондилоартропатии в сравнении с дебютом ревматоидного артрита.

Глава 8. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДЛЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, ПРОГНОЗА ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ТЕРАПИИ.

8.1. Зависимость эффективности иммуносупрессивной терапии от уровня сывороточных цитокинов у больных ревматоидным артритом.

8.2. Алгоритм ранней диагностики ревматоидного артрита.

8.3. Алгоритм раннего прогноза вариантов течения ревматоидного артрита

8.4. Алгоритм ранней диагностики эффективности терапии ревматоидного артрита и ее осложнений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности клинико-иммунологических и иммуногенетических критериев прогноза клинического полиморфизма и терапии ревматоидного артрита»

Высокая социальная значимость ревматоидного артрита (РА) определяется преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста, неуклонным прогрессированием болезни, ранней инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни [42,56]. Неудовлетворительные отдаленные результаты лечения, хронизация процесса привлекают внимание исследователей к ранней фазе суставного синдрома, когда обратимость морфологических изменений в тканях значительно выше, чем при продолжительном анамнезе [269,311,319,391,473]. Дебют суставного синдрома, определяющий в дальнейшем формирование воспалительных ревматических заболеваний, характеризуется полиморфностью клинических проявлений в неопределенно продолжительный период времени, что затрудняет диагностику заболевания на ранних стадиях [324,341,472]. По данным различных авторов, период раннего РА составляет от 4 мес до 2 лет [201,295]. Этот временной промежуток, характеризующийся как «окно воздействия», рассматривается в качестве возможности моделирования прогрессии заболевания и снижения экономических затрат общества [276,319].

Информативность используемых диагностических критериев в дебюте патологического процесса невелика, что связано с отсутствием четких признаков раннего РА. Несовершенство существующих диагностических критериев различных заболеваний, в том числе и РА, оставляют пациентов с малосимптомными и атипичными вариантами за пределами необходимого наблюдения и лечения. В качестве основы клинического полиморфизма рассматривается мультифакторность этиологии РА. Среди возможных причин разнообразия вариантов дебюта и прогрессии болезни особое внимание исследователей уделяется генетическим специфичностям и факторам внешней среды, немалая роль среди которых отводится инфекционным агентам [58,427]. С определенными генетическими структурами связаны особенности функционирования иммунной системы, что может во многом предопределить развитие тех или иных заболеваний и тяжести их течения. Генетическая предрасположенность создает индивидуальный риск к формированию РА в виде нарушения Т-клеточной селекции, повышения продукции цитокинов или повышенной предрасположенности к цитрулинированию пептидов. Неспецифическое воспаление формируется в ответ на воздействия окружающей среды (инфекционные или вирусные агенты) или эндогенные факторы. Неспецифические бактериальные и вирусные продукты стимулируют иммунный ответ в синовиальной оболочке, активируя продукцию провоспалительных цитокинов с последующим формированием и поддержанием аутоиммунного воспаления [345]. Реализация воспаления зависит и от уровня продукции противовоспалительных цитокинов, играющих антагонистическую роль в патогенезе РА. Под влиянием медиаторов воспаления формируются и прогрессируют внутрисосудистые изменения со склонностью к гиперкоагуляции и микротромбообразованию. Взаимоотношения между воспалением и коагуляцией достаточно интенсивно изучаются последние годы на моделях и в клинике септических состояний. Указывается на активацию воспалением коагуляционного каскада, протромботических реакций и инициацию, поддержание воспаления эффектами гиперкоагуляции [180].

Субклиническое течение гемостазиологических нарушений при РА способствует активации, пролиферации эндотелиальных, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток сосудистой стенки, а несвоевременная диагностика коагуловаскулопатий - прогрессии заболевания, формированию деструктивных изменений в хряще и осложнений РА, среди которых ведущее место занимает атеросклероз- основная причина смертности больных РА [36].

Пролонгирование воспаления и его хронизация во многом зависят от способности клеток к высокой продукции цитокинов, поддержанию состояния гиперкоагуляции. Немногочисленные исследования демонстрируют связь между васкулопатией при РА и агрессивностью воспаления [234,315,346]. Интеграция указанных процессов может регулироваться генетически, о чем свидетельствует связь с определенными генетическими профилями [99,217]. Имеющиеся работы предоставляют высокодостоверные результаты, которые различаются в этнически разнородных популяциях [49,135,211], что требует проведения собственных генетических исследований с целью прикладной реализации полученных результатов.

С точки зрения регуляции воспаления при РА особый интерес представляют не только концентрации цитокинов в физиологических средах и связанные с ними клинические эффекты. Конкретные нуклеотидные последовательности промоторных регионов интерлейкинов (1Ь) формируют высокий или низкий уровень продукции соответствующих цитокинов, что позволяет прогнозировать формирование самого заболевания и проводить выборку чувствительных к определенному виду терапии пациентов [99]. Более изученные генетические структуры, к которым относится главный комплекс гистосовместимости (НЬА), представляют не меньший интерес для выявления групп риска с последующим обоснованием профилактических мероприятий и индивидуализации терапии [454].

Несмотря на наличие определенного уровня знаний об участии иммунной системы, системы гемостаза, определенных генетических структур и факторов внешней среды, в патогенезе РА не установлены специфичности указанных признаков для формирования заболевания и его прогрессии. Выявление стабильных во времени генетических профилей, влияющих на разные уровни регуляции синтеза белка и других факторов, способных определять течение воспаления, обладающих значимой информативностью, может рассматриваться в качестве основы проведения последовательной диагностической процедуры. Одновременно с признанием эффективности использования полученных данных по иммуногенетике РА, роли НЬА-типирования как базового популяционного метода, исследователи признают недостаточное использование его потенциала [275].

В настоящее время для верификации диагноза РА используются клинические критерии, характерные для стадии развернутого артрита, и серологические специфичности - ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (аССР), рассматриваемые как маркеры заболевания [405]. Точная патогенетическая роль указанных антител при РА неизвестна, но их наличие связывается с развитием деструкции в суставе и усилением Т-клеточного ответа. Чувствительность и специфичность данных антител при РА достаточно велика, особенно при совместном выявлении [242], несмотря на их присутствие у больных с другими ревматическими и неревматическими заболеваниями. Верификация заболевания только по указанным лабораторным критериям может приводить к ошибкам, связанным как с гипердиагностикой, так и недостаточно эффективным выявлением патологического процесса.

При использовании клинических и различных лабораторных характеристик РА в качестве критериев постановки диагноза на ранних стадиях болезни отсутствует диагностическая и прогностическая значимость найденных корреляций. Нет убедительных данных о связи НЬА с показателями иммунного статуса у данной категории пациентов, нарушениями в системе гемостаза, занимающими ведущее место в патогенезе воспаления и формировании осложнений РА. Имеющиеся результаты исследований о связи инициации РА и иммуногенетических параметров с наличием отдельных видов внутриклеточной, вирусной инфекции, рентгенологической прогрессии влияют на прогноз пациента и для внедрения в алгоритм индивидуального прогнозирования нуждаются в проведении предварительных исследований на конкретной популяции, исторически связанной с собственными истоками генетической составляющей.

Поскольку конечной задачей эффективного лечения патологического процесса является формирование ремиссии и увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня, идентификация параметров, связанных с повышением риска неблагоприятных событий и смертности, может рассматриваться как первоочередная. Для более точного прогнозирования неблагоприятных прогрессирующих вариантов течения РА и эффективности терапии необходим анализ комплекса параметров, причастных к механизмам воспаления [349]. В качестве указанных маркеров единичные исследования рассматривают возможность исследования концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [382], проведение индивидуального анализа генотипа этих цитокинов и индивидуальный одномоментный анализ нескольких лабораторных параметров в сочетании с генотипом пациента [95].

Таким образом, клинический полиморфизм РА формируется на фоне различий в иммунопатологических механизмах болезни, обусловленных факторами внешней среды и генетической составляющей. Комплексный анализ данных, отражающий структуру болезни, позволит оценить их значимость в качестве маркеров неблагоприятного прогноза и рекомендовать для клинического использования.

В связи с вышеизложенным сформулирована цель настоящего исследования: оценить эффективность симптомокомплекса информативно значимых иммуногенетических параметров, состояния цитокиновой сети, иммунной и гемостатических систем для прогноза клинического течения и эффективности терапии ревматоидного артрита Задачи исследования 1. Провести анализ клинических особенностей дебюта суставного синдрома с реализацией в ревматоидный артрит или серонегативные артропатии среди европеоидов Сибирского региона с учетом выраженности активности воспалительного процесса, состояния системы иммунитета, гемостаза и нарушений функции суставного аппарата.

2. Оценить характер взаимосвязи воспаления и васкулопатии, влияние активности патологического процесса, баланса про- и противовоспалительных цитокинов, специфичности урогенитальной внутриклеточной и вирусной инфекции, особенностей клинического течения и продолжительности болезни на характер и степень выраженности нарушений в системе гемостаза при ревматоидном артрите. Оценить информативность, специфичность этих признаков, их влияние на характер иммунного ответа и прогноз заболевания.

3. Провести комплексный анализ соотношения циркулирующих про- и противовоспалительных цитокинов, аллельного полиморфизма регуляторных участков генов этих цитокинов у пациентов с ревматоидным артритом с различной активностью воспалительного процесса и состоянием системы гемостаза.

4. Изучить характер ассоциированности аллелей и генотипов промоторных участков генов про- и противовоспалительных цитокинов, специфичностей НЬА-комплекса с развитием ревматоидного артрита и особенностями его клинического течения.

5. Оценить зависимость эффективности иммуносупрессивной болезньмодифицирующей терапии и применения ингибитора ТЫБ-а от уровня сывороточных цитокинов до' начала лечения и динамики их концентраций в процессе терапии.

6. Оценить информативность и провести клиническую апробацию« комплексного анализа выявления специфичности иммуногенетических признаков, показателей выраженности васкулопатии и нарушений гемостаза, цитокинового профиля для характеристики вариантов течения ревматоидного артрита.

Научная новизна работы

В настоящей работе проведено комплексное исследование участия генетических и средовых факторов в формировании полиморфизма РА среди европеоидного населения Сибири.

Впервые выявлены особенности изменений системы гемостаза на ранней и поздней стадиях ревматоидного воспаления, что указывает на роль коагуляционных и фибринолитических процессов в эволюции РА.

Впервые установлена взаимосвязь концентраций про- и противовоспалительных цитокинов, факторов гемокоагуляции в поддержании аутоиммунного воспаления и в характере прогрессирования РА, что позволяет определить новые звенья его патогенеза.

Впервые установлена взаимосвязь уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и аллелей полиморфных участков промоторных регионов кодирующих их генов с эффективностью проводимой иммуносупрессивной, биологической анти ТОТ-а терапии и прогностическая значимость динамики изменения концентрации отдельных цитокинов в процессе лечения.

Впервые показано, что аллельные варианты полиморфных участков промоторных зон генов провоспалительных и антивоспалительных цитокинов ассоциированы с вариантами клинического течения РА и эффективностью его терапии базисными препаратами и биологическими агентами.

Впервые рассчитана специфичность и информативность комплекса признаков для оценки возможности диагностики РА на ранних стадиях, прогнозирования степени тяжести, течения и эффективности терапии.

Выявлены информативные критерии оценки предрасположенности и устойчивости дифференцируемых состояний и обосновано проведение последовательной диагностической процедуры.

Показана возможность использования комплекса показателей для объективизации контроля над эффективностью проводимой терапии.

Практическая ценность

Проведенные исследования показали, что установленная закономерность формирования ревматоидного артрита и вариантов его течения от изменений системы гемостаза позволяет прогнозировать течение патологического процесса и подбирать адекватные терапевтические программы.

Доказанная роль активации коагуляционных процессов на ранних стадиях аутоиммунного воспаления суставов и в динамике его развития определяет целесообразность использования коррегирующих нарушения гемостаза препаратов в лечебных схемах.

Продемонстрирована динамика изменения уровня про- и противовоспалительных цитокинов в ходе иммуносупрессивной терапии и возможность использования комплексного анализа их уровня в сыворотке крови в качестве прогноза эффективности планируемой программы терапии у больных РА.

Верификация генотипа генов, кодирующих продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита, дает возможность прогнозировать эффект терапии иммуносупрессивными препаратами или ингибитором ЮТ-а. Данных подход позволяет избежать необоснованного назначения дорогостоящей терапии биологическими агентами пациентам с генетическими признаками прогноза заведомо неэффективной терапии и проводить индивидуализированное назначение этих препаратов пациентам с генетическими признаками прогноза высокой эффективности данного вида лечения.

На основании выделения информативных признаков разработан комплексный подход верификации диагноза РА на ранних стадиях болезни, прогноза варианта течения, что позволяет целенаправленно выбирать эффективный и безопасный метод терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Трудности диагностики ревматоидного артрита в дебюте заболевания обусловлены полиморфизмом его клинических проявлений, специфичность которых недостаточно выражена. Выявление стабильных генетических признаков и биологических маркеров состояния иммунной системы позволяет выделить информативные признаки с высокой диагностической значимостью.

2. Взаимодействие медиаторов воспаления с различными звеньями свертывающей и противосвертывающей систем влияет на формирование клинических вариантов болезни, выраженность воспаления и степень прогрессии ревматоидного артрита.

3. Исследование уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и генотипа промоторных участков генов цитокинов до начала терапии дает возможность прогнозировать варианты клинического течения РА и эффективность терапии базовыми препаратами и биологическим агентом.

4. Комплексный прогностический подход с использованием последовательной диагностической процедуры позволяет выявлять трудные для верификации варианты дебюта суставного синдрома, неблагоприятные варианты течения и проводить доказательную процедуру индивидуального подбора терапии.

Апробация работы Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Пятом съезде ревматологов России (Москва, 2009), Международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008), IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференци «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (Новосибирск, 2009), Иммунологическом форуме (Москва, 2008), Первом Сибирском конгрессе акушеров-гинекологов и дерматовенерологов

Новосибирск, 2006), городских научно-практических конференциях г. Новосибирска; (2002-2009гг), Конгрессе европейской? противоревматической лиги (ЕиЬАИ., Копенгаген, 2009), Евразийском симпозиуме (Чолпон-Ата, 2009),. ХХИ1 ЕААС1 Конгрессе (Амстердам; 2004), • XII между народом конгрессе по иммунологии (2004), Третьем: международном конгрессе по аутоиммунитету (Женева; 2002), Сессии РАМН (Москва, 2009), семинаре НИИ; КЭЛ СО РАМН (Новосибирск, 2009); конференции «Инновационные: технологии5 в диагностике и лечении ревматических, заболеваний» (Кемерово; 2009); Первичная экспертиза' диссертации; проведена на заседании Ученого совета НИИ КЭЛ СО РАМН 26 февраля 2009 г.

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 62 статьи в отечественных: и. международных журналах и сборниках, в том;числе 10 статей, опубликованных в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных Высшею аттестационной комиссией? М©КЁФ>' -для» публикаций ^основных результатов^ докторских» диссертаций, 46 тезисов; 3' соавторства в монографиях, 2 методических руководства и 2.патента.

Объем и структура диссертации. .

Диссертация написана в традиционном стиле, состоит из введения, обзора-литературы, описания клинической характеристики групп пациентов, методов исследования, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов,, прак тических рекомендаций и библиографического указателя.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Зонова, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Комплексная оценка клинической характеристики суставного синдрома, лабораторного исследования про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, аллельных вариантов генов цитокинов, типирования иммуногенетических признаков, показателей выраженности васкулопатии позволяет повысить качество ранней диагностики ревматоидного артрита и вариантов его течения, оптимизировать терапевтическую тактику и улучшить прогноз качества жизни пациента на основании целенаправленного назначения индивидуализированных схем терапии.

2. Клиническая картина раннего ревматоидного артрита у жителей Сибирского региона характеризуется клиническим полиморфизмом суставного синдрома в дебюте. Типичный симметричный полиартрит с преимущественным вовлечением суставов кистей и стоп развивается у трети пациентов, которым в течение первого полугода болезни устанавливается диагноз и назначается адекватная терапия. Лица с нетипичным суставным синдромом имеют продолжительный анамнез неуточненного диагноза, что приводит к позднему назначению болезньмодифицирующей терапии, отсроченной в среднем на 1,5 года.

3. В период дифференцирования суставного синдрома, на ранних стадиях его развития, урогенитальная внутриклеточная и вирусная инфекции определяются у основной части пациентов. Выявлению УТИ при впервые возникшем суставном синдроме соответствует наличие воспалительных заболеваний органов малого таза в виде стертых асимптомных форм или изолированное лабораторное обнаружение инфекции.

4. Преимущественными патогенами в группе пациентов с впервые верифицированным диагнозом РА были возбудители внутриклеточных инфекций в сочетании с вирусами семейства Herpes, которые способствовали активации гемокоагуляции и формированию деструктивных вариантов заболевания в динамике наблюдения.

5. Воспаление при активном суставном синдроме в дебюте характеризуется повышением адгезивных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией, тромбинемией и снижением резервов фибринолитической системы. Процесс сопутствующего воспалению микротромбоваскулита при серонегативных состояниях отличает минимальный синтез межклеточных агрегатов, нормальное количество сывороточного фибриногена и высокий потенциал ингибирования тромбина, в отличие от ревматоидного артрита, характеризующегося агрессивным тромбоваскулитом.

6. Наиболее прогностически важным лабораторным признаком, ассоциированным с выраженностью воспаления при ревматоидном артрите, является тромбинемия, которая стимулируется высокими концентрациями Т№-а в сыворотке крови. С продолжительностью анамнеза, выраженностью клинической и лабораторной активности прогрессирует истощение резервов фибринолиза, снижение уровня физиологических антикоагулянтов, поддержание тромбоваскулита, чему способствует тромбоцитоз и высокий уровень СРП.

7. Снижение фибринолитической функции не позволяет эффективно ингибировать гиперкоагуляцию, отражает злокачественность течения ревматоидного артрита и рентгенологического прогрессирования. В противоположность, низкий уровень коагуляции может служить протективным признаком медленной рентгенологической прогрессии.

8. Концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов 1Ь-2, Т№а, ШМу, 1Ы2 и противовоспалительных 1Ь-10, 1Ь-13 ассоциированы с активностью воспалительного процесса и клиническим течением ревматоидного артрита, а также с гиперкоагуляцией, которая прогрессирует соответственно активности воспаления. Гиперкоагуляция максимально выражена у серопозитивных пациентов. Уровень 1Ь-5 в сыворотке больных ревматоидным артритом с тромбинемией достоверно увеличен, что способствует низкому уровню формирования фибринмономеров.

9. Снижение эффективности фибринолиза сопровождается угнетением активности протеина-С с последующей прогрессирующей гиперкоагуляцией, ассоциированной с тромбоцитозом и высоким уровнем Е-селектина в сыворотке крови. Провоспалительные цитокины 1Ь-2, ШЧу, 1Ь-12 в высоких концентрациях ассоциируют с недостаточностью физиологических функций, обеспечивающих антикоагулянтное равновесие.

10. Выявленные нарушения в системе гемостаза на разных стадиях заболевания позволяют обосновать необходимость раннего начала иммуносупрессивной терапии в сочетании с направленной коррекцией гиперкоагуляции у больных ревматоидным артритом.

11. Аллели генов НЬА-комплекса I и II классов, часто встречающиеся при аутоиммунных болезнях - НЬА-А1,-В8,-4ЖЗ, -В27 и -1Ж5, закономерно выявляются в фенотипе пациентов с прогрессирующими рентгенологическими изменениями и васкулопатией.

12. Аллельные варианты генов цитокинов ассоциированы с клиническим течением РА и эффективностью его терапии. В группе пациентов с наличием аллеля в в генотипе ТКБ-а в-ЗОБА отмечены более низкие показатели активности воспалительного процесса по индексу ОА828. Аллель А в генотипе полиморфного участка гена 1Ь-10 С-592А ассоциирован с более высокой активностью процесса. Наличие в геноме пациента с РА 1Ь-4 (С-592Т) генотипа СС и генотипа ОС гена ТМБ-а (С-308А), комбинаций 1Ы0А-1Ь4С и ТИБа-308А-1Ы0А ассоциировано с отсутствием эффекта иммуносупрессивной терапии, тогда как наличие минорного аллеля Т гена 1Ь-4, генотипа в А гена ТЫБ-а и комбинации ТЫБа 308А-1Ы0С приводит к хорошему и удовлетворительному ответу. Наличие гомозиготной комбинации СС гена 1Ь-10 (С-592А) у больного РА, ассоциировано с хорошей эффективностью терапии препаратом инфликсимаб. Напротив, комбинации аллелей АС+АА этого гена ассоциированы с низким ответом на проводимую терапию анти-ТОТ-препаратом.

13.Комплексный анализ информативности иммуногенетических параметров, лабораторных признаков состояния систем иммунитета и гемостаза позволяет на ранних этапах более достоверно диагностировать атипичные формы РА и прогнозировать развитие быстропрогрессирующих форм его течения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) характеризует мультифакторность воздействий, инициирующих и поддерживающих развитие болезни. Последние два десятилетия внесли существенный вклад в понимание его патогенеза. Неконтролируемая активация иммунной системы на фоне хронического воспаления формирует деструктивные изменения в суставах, функциональные нарушения с развитием инвалидизации и системным осложнением патологического процесса [427]. Ведущее место в развитии РА занимает синтез провоспалительных цитокинов и протеаз, определяющих развитие суставной деструкции в содружестве с активацией хондроцитов и остеокластов. Генетическая предрасположенность создает индивидуальный риск к формированию РА в виде нарушения Т-клеточной селекции, повышения продукции цитокинов и предрасположенности к цитрулинированию пептидов. Неспецифическое воспаление развивается в ответ на воздействия факторов окружающей среды (инфекционные или вирусные агенты) или эндогенных факторов. Именно в первые несколько лет от начала заболевания течение РА является наиболее агрессивным, в связи с чем большинство исследователей считают необходимым привлечь внимание к диагностике и лечению ранней стадии РА [60].

В дебюте РА морфологические изменения в тканях неспецифичны и отражают процесс текущего воспаления. Неспецифична и клиническая характеристика суставного синдрома, что создает основные трудности верификации диагноза [8]. Данные литературы, характеризующие особенности клинических проявлений в дебюте РА, противоречивы, что связано с многочисленными объективными и субъективными причинами: разнородностью исследуемых популяций на этапе недифференцированного артрита, различиями в объеме выборок, генетическими и социальными особенностями сравниваемых популяций [47].

В настоящем исследовании, проведенном на популяции коренных жителей европеоидной расы юга Западной Сибири, показано преобладание клинических вариантов с малосимптомным течением, вовлечением нетипичных суставов, наличием жалоб общего характера, что приводило к позднему обращению к специалисту и трудностям в верификации диагноза. Лица с нетипичным суставным синдромом имели продолжительный анамнез неуточненного заболевания или необращаемости к ревматологу и позднее назначение болезньмодифицирующей терапии, отсроченное в среднем на полтора года.

Клинические варианты дебюта РА не имеют специфических изменений лабораторных параметров воспаления, а их изменения характеризуют остроту патологического процесса у индивидуума. В дебюте РА основная часть пациентов с активным РА, требующим госпитализации, имела экстраартикулярные проявления болезни. Около половины всех недифференцированных состояний в динамике наблюдения трансформировались в РА.

Проведенный анализ клинического полиморфизма обозначил проблемы ранней диагностики РА. Только третья часть пациентов с высокой активностью и функциональной недостаточностью имеют специфические проявления суставного синдрома, удовлетворяющие международным критериям РА. Полученные результаты аналогичны данным исследователей различных стран, анализирующих популяции со специфичным этническим составом, проживающие в различных климатических условиях и имеющих различное социально-экономическое развитие [47,330]. Пациенты, госпитализированные в стационар по тяжести состояния, имели предварительный анамнез болезни до 18 мес. Таким образом, через 1,5 года от начала формирования суставного синдрома в общей структуре больных РА выделяется группа с активным течением заболевания, требующим госпитализации. Большая часть пациентов на ранних стадиях РА использует только амбулаторную терапевтическую помощь и не наблюдается специалистом, что отдаляет возможность контролирования активности и прогрессирования болезни.

Специфические лабораторные маркеры диагностики РА с минимальным или умеренным повышением (аССР и РФ) определялись на этапе верификации диагноза у 23,7-48,5% пациентов и сочетались с высокими показателями клинической и лабораторной активности. На момент инициации патологического процесса и при торпидном течении чувствительность данных показателей недостаточна. По результатам первого этапа исследований программы РАДИКАЛ значимость указанных лабораторных маркеров была выше и достигала 60,0-71,6% соответственно [18], что может быть обусловлено различными причинами. Включенные в анализ европеоиды Московского региона имели большую медиану продолжительности суставного синдрома -до 24 мес. Более значимую причину выявленных различий показал сравнительный анализ данных Института ревматологии с результатами иммуногенетического типирования и исследования полиморфизма гена -ВЯВ1 среди здоровых жителей Западной Сибири и больных РА. В выборке пациентов из Московского региона наибольший риск формирования РА связан аллелью :!:0401 (СЖ=11,9). Частоты :1:0408 и *0404 определялись существенно реже -в 5,2 и 3,1% соответственно. В популяции европеоидов Западной Сибири риск формирования РА у лиц с наличием аллелей БКВ1 *0404 и *0408 достигал 12,02 в связи с полным их отсутствием в популяции здоровых жителей этого региона. Повышение частоты аллеля :1:0401 в группе больных РА исследуемой популяции было недостоверным [25].

Специфичность распределения аллелей «общего эпитопа» (8Е) в зависимости от этноса популяций показана на когортах с исторически сложным формированием и разнообразными корнями [226,323,345]. Рассматривается влияние ассоциации БЕ с продукцией аССР при РА на формирование иммунного ответа к цитрулинированным пептидам, опосредованно через НЬА-антигены II класса, с запуском механизма воспаления, формированием РА и прогрессией деструктивных изменений [186,225]. Таким образом, особенности распределения частот аллелей, включенных в группу SE, могут специфически влиять на процесс цитрулинирования аргинина, что проявляется отличиями в распределении аССР в популяциях больных РА с различными этническими составляющими и в значимости аССР как маркера заболевания, в том числе на ранних стадиях болезни.

Результаты настоящего исследования, характеризующиеся полиморфизмом клинических проявлений РА на ранней стадии, диктуют необходимость поиска маркеров ранней диагностики РА. Разработанные в 2007 году A.H.Van der Helm-van Mil и соавт. специальные критерии, позволяющие предсказать развитие РА из НАЛ путем подсчета суммы баллов, были апробированы в клинике Института ревматологии [47]. Эффективность прогнозирования в Московской когорте оказалась ниже, чем в выборках из Великобритании и Нидерландов, и немногим превысила 75%, что авторы связали с известными причинами: генетическими особенностями и клинической гетерогенностью групп пациентов из Западной и Восточной Европы.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что инфекционные агенты могут рассматриваться как потенциальные факторы инициации РА и особенностей его клинического течения [4,80,168]. Несмотря на то что нет четких сведений о специфическом этиологическом агенте, убедительно обоснованы данные о влиянии бактерий рода Micoplasmae [106,202,364] разнообразных вирусов [103,174,293] на продукцию аутореактивных антител [106,152] и провоспалительных цитокинов [312] у больных с дебютом РА и в эксперименте на моделях. В то же время имеет право на существование теория, не связывающая бактериальный продукт или нуклеиновые кислоты вируса, выявляемые в полости и тканях сустава при РА, с активным инфекционным процессом. Инфекционные агенты, по мнению авторов, могут косвенно приводить к развитию артрита у генетически предрасположенных индивидов через механизм стимуляции гуморального иммунного ответа [264,451]. Вследствие данной теории, основополагающим регулирующим механизмом является генетическая составляющая. Вне зависимости от тонкостей момента инициации взаимодействия макро- и микроорганизма в преддверии развития РА неспецифические бактериальные и вирусные продукты оказывают стимулирующее влияние на иммунный ответ в синовиальной оболочке, активируя продукцию провоспалительных цитокинов с последующим формированием и поддержанием аутоиммунного воспаления [345].

В настоящем исследовании проведена оценка взаимоотношения макро- и микроорганизма в дебюте суставного синдрома с развитием РА и дифференцируемых с ним серонегативных ревматических заболеваний, при которых инфекционный агент может являться неотъемлемой частью формирования нозологии или выполняет роль триггера. В период дифференцирования суставного синдрома на ранних стадиях его развития урогенитальную внутриклеточную и вирусную инфекции определяли у основной части пациентов. Выявлению УГИ соответствовало наличие воспалительных заболеваний органов малого таза чаще в виде стертых асимптомных форм. Эти данные соответствуют современным представлениям о частоте встречаемости УГИ в популяциях больных РЗ [52,58].

Анализ суставного синдрома на ранних сроках формирования РА с учетом наличия или отсутствия вирусной, внутриклеточной урогенитальной инфекции показал, что наиболее часто в группе пациентов с впервые верифицированным диагнозом РА выявлялись вирусы семейства Негрев. В соответствии с литературными данными об участии ВЭБ в патогенезе РА [424], мы получили результаты о преимущественном выявлении вируса у позитивных пациентов (СЖ=3,93). Анализ межлокусного взаимодействия повышал рисковую значимость от 5,0 до 8,23 при одновременном выявлении аллелей -А10 и -А9 соответственно.

Особенности клинического течения РА у лиц с наличием вирусной или внутриклеточной инфекции основная часть исследователей относила к формированию более тяжелых вариантов [103,174,175]. Ряд авторов не выявили значимой разницы с характером течения РА [314]. В исследованной нами группе пациентов с реплицирующими герпес-вирусами показан более короткий период формирования РА со специфичными проявлениями суставного синдрома и высокими показателями активности. В соответствии с литературными данными, ВЭБ супрессирует выработку лимфоцитов и как поликлональный активатор В-лимфоцитов способствует повышению продукции разнообразных антител [174]. У обследованных нами пациентов с выявленным реплицирующим ВЭБ в крови в дебюте РА определялись повышенные титры разнообразных антител, дефицит в системе фибринолиза. Повышение показателя ХПа-ЗФ характеризует его истощение на фоне воспаления и продолжительность воспалительного процесса во времени. В связи с указанными данными вопрос о латентном субклиническом периоде течения РА до момента инициации можно объяснить персистенцией вируса и его патогенном воздействии с формированием клиники болезни по достижении определенного уровня патофизиологических и патоморфологических изменений. Вопросы персистенции вируса и его активации у генетически предрасположенных пациентов в силу различных причин рассматриваются исследователями в плане механизма инициации РА [340]. Выявленная в настоящем исследовании связь вирусоносительства с дефицитом функции фибринолиза подтверждает гипотезу о продолжительном доклиническом анамнезе РА с формированием функциональных изменений в различных системах организма [311,427].

Патогенетическое значение отдельных видов внутриклеточной инфекции для формирования РА и особенностей его течения не столь велико. В группе больных с выявленной иг.игеа1Шсит определяется прогрессивная деструкция в суставах и более активный суставной синдром в сравнении с пациентами без инфекций. Немногочисленны данные, полученные при анализе группе пациентов с наличием другой инфекции рода Микоплазм - Мус. hominis. Увеличение содержания в венозной крови CD8+ лимфоцитов соответствует представлениям о роли CD8+ цитотоксических лимфоцитов в противоинфекционном иммунном ответе и их способности к элиминации возбудителя. Других результатов, которые демонстрировали бы специфичность влияния возбудителей рода Микоплазм на клинические и лабораторные особенности РА или прогноз, нами, как и многочисленными исследователями, выявлено не было [202,314].

На основании полученных данных можно предполагать относительно благоприятное течение РА у пациентов с наличием Chl.trachomatis, что продемонстрировано более низкими показателями активности клинического статуса и лабораторных показателей. Кроме этого, отсутствие дефицита факторов естественной антикоагулянтной защиты в данной выборке позволяет эффективно контролировать формирование тромбинемии, закономерно сопутствующей хроническому воспалению. Немногочисленные литературные данные трактуют выявление Chl.trachomatis как потенциального триггера РА и связывают с наличием данного микроорганизма высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов и разнообразных антител [138,272].

Структура выявления различных внутриклеточных возбудителей и вирусов отличалась в исследуемых серонегативных заболеваниях, но значимого влияния на клинический полиморфизм болезни не оказывала.

Взаимоотношения между воспалением и коагуляцией достаточно интенсивно изучаются последние годы. С одной стороны, воспаление активирует коагуляционный каскад и протромботические реакции, с другой -гиперкоагуляция рассматривается как мощный стимул инициации и поддержания воспаления [180].

На основании анализа литературных данных выдвинуто предположение о значимой роли нарушений в системе гемостаза в патогенезе ревматоидного артрита. Субклиническое течение гемостазиологических нарушений способствует активации, пролиферации эндотелиальных, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток сосудистой стснки, а несвоевременная диагностика коагуловаскулопатий - прогрессии заболевания, формированию осложнений РА, среди которых ведущее место занимает атеросклероз [108].

Очевидно, что реализация гемостазиологических нарушений при РА -сложный процесс, стимулированный разнообразными медиаторами и продуктами воспаления, в результате чего запускается активация эндотелиальных клеток, тромбоцитов с синтезом циркулирующих факторов свертывания, которые сами по себе обладают провоспалительным потенциалом. Данным механизмам противодействует система естественных антикоагулянтов и фибринолиза, от эффективности функционирования которых во многом зависит развитие хронизации воспаления и осложнений васкулопатии [1,252]. Собственные данные также подтвердили активацию эндотелия по высокому содержанию Е-селектина в сыворотке крови, ассоциированному с СРП. Активация эндотелия закономерно приводила к запуску коагуляционного каскада.

Состояние системы гемостаза было исследовано в зависимости от продолжительности РА и выраженности воспаления. Гиперкоагуляция максимально прогрессирует первые 5 лет от начала болезни, что соответствует периоду наиболее активной прогрессии локальных и системных проявлений заболевания. Сопутствующий дефицит фибринолитической системы не позволяет эффективно ингибировать гиперкоагуляцию и отражает злокачественность течения РА и рентгенологического прогрессирования. Напротив, низкий уровень коагуляции может служить протективным признаком медленной рентгенологической прогрессии.

Из выявленных нарушений в системе гемостаза можно выделить две группы. В первую очередь, это нарушения, которые наблюдаются независимо от продолжительности РА и степени активности - межклеточная лейкоцитарно-тромбоцитарная гиперагрегация, гиперкоагуляция, ингибиция фибринолиза и тромбинемия. Тромбоцитарная гиперагрегация динамично изменяется в связи с выраженностью воспаления и достигает значимых величин у пациентов с максимальной активностью РА. Тромбинемия прогрессирует соответственно увеличению показателей СОЭ, СРП, фибриногена и уровня тромбоцитов в периферической крови. Дефицит фибринолиза регистрируется при любой степени активности РА, но максимальная лабораторная и клиническая активность РА способствует многократному превышению нормативных показателей ХПа-ЗФ. Истощение факторов естественного противодействия коагулянтной активности плазмы, системы растворимых антикоагулянтов и фибринолиза в условиях высокой воспалительной активности приводит к реализации тромбообразования, о чем свидетельствует прогрессия накопления фибрин-мономеров и олигомеров.

Таким образом, системное воспаление при РА сопровождается или включает в себя изменения в системе гемостаза. С момента формирования клинического симптомокомплекса, постановки диагноза РА и на протяжении десяти лет наблюдения активности заболевания сопутствует активация тромбоцитов с последующей гиперагрегацией, формированием межклеточных агрегатов. Гиперкоагуляция сопровождается стабильным во времени дефицитом фибринолиза и присутствием в венозном русле фибрин-мономеров.

Динамичными в процессе развития болезни являются параметры, отражающие агрегационную характеристику гемостаза. Причем медикаментозная гипоагрегация не уменьшает комплексообразующей способности. С момента формирования заболевания и по мере его развития характерная для РА гиперкоагуляция прогрессирует, но степень прироста не способна формировать острый тромбоз, исходя из уровня нарушений.

Сложившиеся изменения нестабильны и сопровождают другие нарушения гемостаза, комплекс которых позволяет сделать угрозу тромбообразования реальной. Кроме того, степень выраженности воспаления способствует увеличению прокоагулянтных свойств плазмы с реализацией в тромбоз.

Полученные результаты позволяют понять специфичность взаимодействия воспаления и системы гемостаза, его важность и значение для определения тактики ведения пациента, поскольку кардиоваскулярные события являются основной причиной смертности больных РА [252].

Данные литературы убедительно свидетельствуют об участии отдельных звеньев гемостаза в развитии и поддержании воспаления, в том числе и при аутоиммунных заболеваниях. Наиболее ранние работы о связи неблагоприятного прогноза с выявлением тромбоцитоза у пациентов с хроническим неинфекционным артритом относятся к 1965 г. [107]. Farr М. И соавт. (1984) выявили корреляцию тромбоцитоза с серопозитивностью, прогрессирующей активностью и неблагоприятным течением РА [339]. В настоящее время учение об участии различных звеньев гемостаза в патогенезе РА активно разрабатывается исследователями Klimiuk P.A., Bunescu A., Pamuk G.E., Chang X., Freedman J.E. Работами указанных школ получены результаты исследований, с которыми согласуются выявленные нами данные. Активация свертывающей системы крови и инактивация естественных гипокоагуляционных механизмов рассматриваются во взаимосвязи с процессами цитрулинирования [445], как реакция защиты на инфекционное или вирусное воздействие [179] и как следствие хронического воспаления. В нашем исследовании тоже выявлена связь гемостазиологических нарушений с инфекционными агентами. Наибольшие риски формирования микротромбоваскулита и снижения функции физиологических антагонистичных систем определены в отношении возбудителей семейства Herpes и рода Mycoplasmae. Стимуляция костной резорбции [285], высокая степень деструктивной прогрессии [163] также признаются связанными с продуктами гемокоагуляционного каскада.

Для уточнения связи полученных гемокоагуляционных нарушений с воспалением при суставном синдроме в дебюте или определения выявленных нарушений как специфичных для нозологии в связи с другими механизмами патологического процесса был проведен анализ состояния системы гемостаза у больных с рРА и обобщенной группой пациентов с дебютом суставных синдромов, объединенных в ССАП. По результатам проведенного исследования установлено, что суставной синдром в дебюте с различными нозологическими исходами характеризуется общим типом гемостазиологических нарушений, связанных с хроническим воспалением, кроме того, имеют место специфические особенности, присущие каждому заболеванию.

К общим чертам следует отнести повышенные адгезивные свойства тромбоцитов, гиперкоагуляцию, тромбинемию и снижение активности фибринолитической системы. Но процесс сопутствующего тромбоваскулита на ранней стадии серонегативных состояний отличает незначительный или минимальный синтез межклеточных агрегатов, нормальное количество сывороточного фибриногена и высокий потенциал ингибирования тромбина, в отличие от РА. Указанные нарушения способствуют формированию значительно менее выраженной продукции фибрин-мономеров при серонегативном суставном синдроме, что отражает меньшую агрессивность тромбоваскулита.

Наиболее выраженная активация тромбоцитов, присущая РеА, соответствует остроте процесса. Группа больных НАЛ отличается неоднородностью по отдаленному прогнозу. У пациентов с максимально угнетенным фибринолизом и выраженной гиперкоагуляцией наиболее часто развивается анкилозирующий спондилоартрит или тяжелые варианты течения псориатического артрита.

Таким образом, воспаление и тромбообразование тесно взаимосвязаны и эти процессы стимулируют друг друга. Повышение активации тромбоцитов и лейкоцитов, формирование лейкоцитарно-тромбоцитарных комплексов при РА является звеном одновременной активации иммунной системы и гемостаза.

Для уточнения механизмов взаимодействия между воспалением и гемостазом в представленной работе проведено исследование состояния свертывающей и противосвертывающей систем в сопоставлении с содержанием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных РА. Повышение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов (Т№-а, ПТЧ-у, 1Ь-2, 1Ь-12(р70), противовоспалительного 1Ь-10 и фактора иммуногемопоэза ОМ-СББ соответствует существующим представлениям о патогенезе РА [407,427].

Анализ полученных в настоящем исследовании данных в сравнении с литературными источниками позволяет изложить собственные представления о закономерностях межсистемных взаимодействий систем провоспалительных медиаторов и гемостаза. Этапы активации системы гемостаза регулируются про- и противовоспалительными цитокинами. Провоспалительные цитокины способствуют активации свертывающей системы крови на всех этапах тромбообразования в соответствии с активностью воспаления (рис. 9).

Поскольку исторически исследование гемостазиологических нарушений при РА началось с выявления связи количества тромбоцитов в периферической крови с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом заболевания, собственный анализ указанной проблемы логично начать с исследования взаимосвязи тромбоцитоза с воспалением. Процесс влияния тромбоцитоза на формирование тромбоваскулита начинается с активации эндотелия с характерным высоким уровнем СРП в сыворотке крови, последующим повышением агрегации тромбоцитов за счет факторов, выделяющихся за счет повреждения на фоне воспаления наружных и внутренних слоев эндотелия, гиперкоагуляции с завершением каскада реакций образованием тромботических масс. На этапе инициации гемокоагуляционного каскада с активации эндотелия связи тромбоцитоза с поверхностным индуктором адгезии - Е-селектином выявлено не было, что, вероятно, регулируется другими адгезивными молекулами [379]. I

11-2 1РМд 11.-12

Протеи ям г

ТМРо Ц-5 Г и пер коагуляция ц-2 ||-13 \ г

VII И--4

Тромбоцитоз

Рис. 9. Схема взаимодействия про- и противовоспалительных цитокинов с системой гемостаза при ревматоидном артрите

Механизм гиперагрегации у больных РА с тромбоцитозом контролировался провоспалительными цитокинами 1Ь-2, 1Ь-4, ОМ-С8Р, №N-7, 1Ь-12, противовоспалительным 1Ь-13, участвующими в патогенезе РА. В группе пациентов с уровнем тромбоцитов >300х109/л высокие концентрации указанных провоспалительных цитокинов выявлялись преимущественно среди серопозитивных пациентов. Вследствие гиперагрегации у пациентов с тромбоцитозом формировалась гиперкоагуляция с исходом в тромбообразование. Несмотря на ТИ-2 направленность эффектов 1Ь-5, высокая его концентрация ассоциировала с недостаточностью функций естественных антикоагулянтов. Накопление 1Ь-5 в крови можно трактовать как механизм достижения компенсации при наличии неэффективности регуляторного влияния протеина-С в условиях гиперкоагуляции. Эффекты провоспалительных цитокинов в регуляции синтеза протеина-С противоположны. Естественные антикоагулянты сами способны регулировать противовоспалительный ответ, минимизируя популяцию Т№-а, 1Е-6 в эндотелии и уменьшая лейкоцитарно-эндотелиальную агрегацию [177].

Но тромбоцитоз не является абсолютным фактором риска формирования тромбоваскулита. В группе пациентов с нормальным содержанием тромбоцитов, как и среди пациентов с тромбоцитозом, этап тромбинемии сопровождался высокими концентрациями в сыворотке крови провоспалительных вМ-СБЕ, И-12 и антагонистичного 1Ь-13.

Тромбоцитарный компонент гемостаза характеризует состояние системы агрегации. Поскольку гиперагрегация, как и гиперкоагуляция ассоциированы с наличием РФ, можно расценивать данные патологические механизмы как специфичные для серопозитивных пациентов и РА. На этапе гиперагрегации значимых корреляций с провоспалительными цитокинами, кроме вМ-СБЕ, не выявлено, но содержание противовоспалительных цитокинов (1Ь-13, 1Ь-4, 1Ь-5) в сыворотке крови значимо повышалось. А протромботическая роль ОМ-СББ была показана в клинической практике высокодозной полихимиотерапии с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток [213].

По мере формирования коагуляционного каскада 1Ь-2 , Т№чх , ШЧу , 1Ь-10, 1Ь-13 определяются в сыворотке крови серопозитивных больных в высоких концентрациях, что может свидетельствовать о прямом участии перечисленных цитокинов в механизмах гиперкоагуляции у серопозитивных больных РА. Участие провоспалительных цитокинов в механизмах гиперкоагуляции достаточно хорошо изучено. Провоспалительные цитокины ТОТ-а и 1Ь-6 меняют гемостатический баланс эндотелиальных клеток, способствуют формированию воспаления внутри сосудистой стенки и дисфункции эндотелия. Сами цитокины не индуцируют выработку прокоагулянтных протеинов, но активируют эндотелий и способствуют экспрессии и высвобождению растворимой формы тканевого фактора, который инициирует запуск внешней коагуляционной системы и способствует тромбообразованию [234,346]. Единичные исследования рассматривают также и антагонистическое значение противовоспалительных цитокинов в механизмах коагуляции на основании результатов об ингибировании Th-1 индуцированной продукции тканевого фактора рекомбинантными IL-4, IL-13, IL-10 [429].

Конечным этапом последовательного развития активации гемостаза является тромбообразование. У пациентов с тромбинемией выявлена достоверная ассоциация с повышенной концентрацией IL-5 в сыворотке крови. Участие указанного цитокина прослеживается последовательно, начиная с пристеночной гиперагрегации, гиперкоагуляции до этапа формирования тромбов, что обеспечивается, в числе других причин, и дефицитом фибринолитической активности плазмы. По-видимому, накопление IL-5, как и IL-13, достоверно выявляемое в группе пациентов с тромбинемией, носит протективный характер, поскольку ассоциации с продуктами тромбообразования имеют негативную направленность. Литературные данные об эффектах IL-5 преимущественно рассматривают данный цитокин с позиций фактора роста и активации эозинофилов [449]. Полученные в настоящем исследовании результаты могут вносить свой вклад в понимание благоприятных исходов у больных РА с высокими концентрациями противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

Отрицательная ассоциация TNF-a с концентрацией сывороточного Е-селектина при высоком уровне тромбообразования может иметь регулирующее значение и требует дальнейшего изучения. В исследованиях Cambien В. И соавт. ранее был показан модулирующий эффект TNF-a на этапы активации системы гемостаза, который заключается в снижении активации тромбоцитов, ингибировании образования тромбина и протекции свободной миграции лейкоцитов в ткани [89]. Регулирующие эффекты отдельных цитокинов в патологии широко исследуются. В настоящее время ТИБ-а, 1Ь-2 рассматриваются в качестве ключевых фигур воспаления при РА и их причастность к механизмам тромбообразования логична с точки зрения формирования неблагоприятных форм болезни и сосудистых осложнений, среди которых ведущим является атеросклероз.

Отдельно следует остановиться на ассоциированности СРП как фактора риска тромбообразования, с нарушениями в системе гемостаза на различных ее этапах. В наибольшей степени высокие концентрации СРП связаны с пристеночным этапом нарушения вязкости крови - гиперагрегацией тромбоцитов и их количеством с последующим формированием гиперкоагуляции [108,334].

Динамичность развития тромбоваскулита с заключительным этапом гиперкоагуляции в виде тромбообразования во многом зависит от эффективности собственной противосвертывающей системы. Дефицит первичных антикоагулянтов - закономерное следствие воспалительного процесса, в результате чего регуляторная система смещается в сторону гиперкоагуляции. Стойкое поддержание гиперагрегации, стимулированной повоспалительными цитокинами 1Ь-2, №N-7,1Ь-12, у серопозитивных больных РА приводит к истощению системы физиологических антикоагулянтов. В качестве возможного антикоагуляционного и антитромботического эффектов противовоспалительных цитокинов 1Ь-13 и 1Ь-5 могут рассматриваться поддержание адекватного синтеза протеина-С и плазминогена. Фибринолитическая система в норме обеспечивает лизис фибринового сгустка. Среди пациентов с дефицитом фибринолитической функции, связанной с нарушением трансформации тромбина, абсолютно преобладает сывороточное содержание №N-7, ТОТ-а, 1Ь-12 и 1Ь-10, 1Ь-4. Продолжающаяся в условиях воспаления секреция 1Ь-10 угнетает выработку провоспалительных цитокинов, что можно рассматривать как эффект стабилизации. В подтверждение участия цитокинов в механизмах фибринолиза получены данные о доминировании противовоспалительных эффектов 1Ь-4 в группе пациентов с сохранными резервами ХЗФ. По литературным данным, провоспалительные ТЫИ-а, №N-7, 1Ь-6 и 1Ь-1р индуцируют коагуляцию и снижают фибринолитическую активность в условиях воспаления [116,336].

Выявление ВА в сыворотке крови больных РА, как правило, сопутствует воспалительной васкулопатии. АФС с клиническими выраженными рецидивирующими органными тромбозами встречается достоверно меньше, чем остеолизис костной ткани вследствие асептического поражения отсутствием клинических проявлений в сочетании с позитивным лабораторным феноменом. В представленной популяции пятая часть пациентов имела ВА при исследовании системы гемостаза без указания на тромбозы в анамнезе.

У больных РА с лабораторными признаками, соответствующими присутствию ВА, определяется достоверное увеличение уровня СРП и гиперкоагуляция, что специфично для тяжелых прогрессирующих вариантов течения заболевания.

Пролонгирование воспаления и его хронизация во многом зависят от способности клеток к высокой продукции цитокинов, поддержания состояния гиперкоагуляции и формирования дефицита фибринолиза, что может быть обусловлено наличием определенных генетических специфичностей. Приоритет участия различных цитокинов в механизмах заболевания может различаться в этнически разнородных популяциях, что является следствием особенностей экспрессии генов главного комплекса гистосовместимости и генетики цитокинов в каждой популяции.

Среди жителей Сибирского региона, страдающих РА, доминирующим вариантом полиморфного участка гена Т№-аС-308А является вС(72,3%) по сравнению с гетерозиготным АС (27%) и гомозиготным АА (0,7%).

Гомозиготный вариант СС (52,2%) и гетерозиготный - АС (39,9%) полиморфного участка в позиции 592 гена ГЬ-10 преобладают над гомозиготным АА (7,9%). Среди больных РА установлено повышенное содержание частоты генотипа АС промоторного участка гена ТМБ-а в-308А (27,0%) в сравнении со здоровыми донорами (17,5%), а также генотипа АА (11,0%) промоторного участка гена 1Ь-10 С-592А (7,9%) в сравнении со здлоровыми донорами (2,5%), что указывает об участии этих специфичностей в общем генетическом риске РА. Несмотря на различия в частоте распределения отдельных аллелей и их сочетаний у больных РА в различных популяциях, полиморфизм Т1ч[Р-а-308 однозначно оценивается как маркер РА, а генотип вв ассоциирует с риском высокой продукции ТЫБ- а [471].

В настоящем исследовании гены провоспалительных (Т№-а, 1Ь-1р, 1Ь-6) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-10, 1Ь-4), связанных с низкой и высокой продукцией соответствующих цитокинов, ассоциированы с клинико-лабораторными параметрами у больных РА.

Иммуногенетическому анализу в последние годы уделяется незаслуженно мало внимания. Многие авторы рекомендуют использование популяционных результатов с целью дифференцирования и прогнозирования исходов патологических состояний [317,348]. Иммуногенетический анализ позволяет дифференцировать пациентов с риском развития РА среди недифференцированных дебютов суставного синдрома и выделять пациентов с прогностически неблагоприятными исходами, патогенетическими особенностями, способствующими формированию различных ответов на проводимую терапию [230,466].

Нами выявлено, что коагулопатические нарушения обусловлены генетическими особенностями пациента. Формирование тромбинемии можно определить как следствие ТЬ-1 воспаления у генетически предрасположенных пациентов, в частности с наличием в фенотипе аллеля НЬА-В5, генотипа АА промоторного участка гена 1Ь-10 С592А. Аутоиммунные аллели -А1,-В8, -БЯЗ,

-В27, -01^-5 выявляются в фенотипе пациентов с нарушениями в системе естественных антикоагулянтов, неблагоприятным прогнозом течения с развитием микротромбоваскулита и являются общими для серопозитивных и серонегативных дебютов суставного синдрома, ассоциируя с неблагоприятным прогнозом артрита. Как фактор тяжести нарушений в системе гемостаза рассматривается выявление вирусной инфекции в дебюте суставного синдрома.

Полученные в настоящем исследовании данные обладают различной специфичностью. Наличие достоверных изменений сравниваемых параметров не позволяет приблизить решение задачи ранней диагностики РА. В настоящее время для диагностики РА используются критерии с набором признаков, характерных для развернутой стадии болезни. В качестве маркеров предлагаются лабораторные, рентгенологические, иммунологические показатели, специфичные для РА в сравнении с другими воспалительными заболеваниями [44], но чувствительность их в дебюте болезни невелика, в связи с чем рекомендовано использовать комплекс признаков [81]. Анализ литературных данных показал, что используемые критерии и отдельные лабораторные признаки не позволяют провести раннюю верификацию диагноза и не удовлетворяют потребностям определения доклинического риска.

Выявление клинических и лабораторных изменений, обладающих высокой специфичностью для отдельных вариантов течения болезни, позволяет определить их как факторы риска или определенной защиты формирования побочных эффектов используемой болезньмодифицирующей терапии, а также ее эффективности.

Включение в диагностический поиск прогностических таблиц, разработанных на основании метода Вальда, при наличии нечеткого симптомокомплекса, не соответствующего критериям дифференцируемых патологических состояний, позволяет повысить эффективность диагностики РА. Применение прогностического поиска с использованием расчетных таблиц дает возможность прогнозировать формирование деструктивных вариантов РА, выбирать метод лечения с учетом расчета эффективности планируемой к назначению терапии.

Нами показано, что при дифференциальной диагностике дебюта суставного синдрома решающее значение может иметь оценка комплекса клинических признаков, лабораторных признаков, специфичных для РА и стабильных во времени генетических параметров. Выявлено, что для прогноза благоприятного эффекта иммуносупрессивной терапии важным является наличие высоких концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов до начала лечения. Повышение концентрации провоспалительных IFN-y, TNF-a, GM-CSF в сыворотке крови на фоне проводимой болезньмодифицирующей терапии у больных РА в состоянии клинической и лабораторной стабильности является ранним и чувствительным параметром формирования резистентности и предшествует обострению. Единичные литературные данные также показывают, что выявление -308 А аллеля TNF- а, ассоциированного с низкой продукцией цитокина у больных РА, может рассматриваться как предиктор плохого ответа на терапию ингибиторами TNF. Данный подход может быть рекомендован для прогнозирования эффекта терапии перед ее началом[463].

Таким образом, мультифакториальность ревматоидного артрита обусловлена генетическими составляющими, формирующими разнонаправленные изменения иммунной системы, гемостаза под воздействием факторов внешней среды, значительное место среди которых занимает хроническое вирусоносительство. Выявление клинических и лабораторных изменений, обладающих высокой специфичностью для отдельных вариантов течения болезни, позволяет определить их как факторы риска или определенной защиты формирования побочных эффектов используемой болезньмодифицирующей терапии, а также ее эффективности. Применение прогностического поиска с использованием расчетных таблиц позволяет выбирать метод лечения с учетом расчета эффективности планируемой к назначению терапии.

Проведенное исследование показало, что течение ревматоидного артрита зависит от многих факторов, среди которых важное значение имеет сочетание в генотипе пациента аллельных вариантов генов, в различной степени регулирующих состояние иммунной системы, среди которых основное место занимают гены цитокинов и гены главного комплекса гистосовместимости. Молекулярные продукты этих генов принимают непосредственное участие в процессах распознавания собственных и чужеродных антигенов, регулируют активность процессов воспаления и гемостаза.

Важным следствием проведенного исследования можно считать предварительные результаты фармакогенетических исследований, показавших, что эффективность терапии ревматоидного артрита как базисными препаратами, так и биологическим агентами во многом зависит от генотипа пациента. Выявление конкретных сочетаний аллельных вариантов генов цитокинов, ассоциированных с высокой или низкой эффективностью терапии, открывает перспективы реальной индивидуализации способов лечения пациента не только по клиническим проявлениям болезни, но и с учетом результатов параклинических лабораторных исследований.

Наряду с этими конституциональными факторами, на течение ревматоидного артрита существенное воздействие оказывают и факторы внешней среды, в частности специфичность возбудителей хронических инфекционных процессов, индуцирующие каскад воспалительных реакций, способствующий развитию хронического аутоиммунного воспаления в системе соединительной ткани и суставного аппарата. К этим факторам можно отнести и особенности экологической ситуации в регионе проживания пациентов, на что указывают некоторые различия в клиническом течении ревматоидного артрита в Европейском и Сибирском регионах России, что также необходимо учитывать при выборе тактики лечения ревматоидного артрита.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зонова, Елена Владимировна, 2010 год

1. Алексеева, Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. для врачей, преподавателей, науч. сотрудников /под ред. А.А.Баранова. М.: ВЕДИ, 2007.-368 е.: ил.

2. Асеева, Е.А. Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом с высокой активностью и тяжелым течением: автореф. дисс. . канд. мед. наук/Е.А.Асеева.-М.,2002.-24 с.

3. Бадокин В.В. Сефирова А.Н. Сульфасалазин- болезньмодифицируюгций препарат в лечении хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника // Фарматека.-2006.-№121(6).-С.19-25.

4. Балабанова P.M., Белова Б.С. XXI век: инфекция и ревматические заболевания // Науч.-практ. ревматология.-2006.-№3.-С.4-6.

5. Баркаган З.С., Цывкина Л.П. Диагностика нарушений гемостаза с помощью змеиных ядов: метод, рек. МЗ СССР. М., 1988.-54 с.

6. Баркаган Л.З. Нарушение гемостаза у детей.-М.:Медицина, 1993.-176 с.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.-М.: Ньюдиамед, 2001.-296 с.

8. Бремя ревматоидного артрита: медицинские и социальные проблемы/ Чичасова Н.В., Владимиров С.А., Иголкина Е.В., Имаматдинова Г.Р. //Науч.-практ. ревматология.-2009.-№1.-С.4-10.

9. Герцог O.A., Сенников C.B. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты /под ред. В.А.Козлова, С.В.Сенникова. -Новосибирск: Наука, 2004.-С.215-228.

10. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина,1978.-296с.

11. Гусева И.А., Насонов E.JI. Современные иммуногенетичесьсие и иммунологические аспекты ревматоидного артрита // Вестн. РАМН.-2008.-№6.-С.7-13.

12. Дубров А.М. Обработка статистических данных методом главных компонент. -М.: Статистика, 1978.- 135 с.

13. Еремин Г.Ф., Архипов А.П. Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии.- М. ¡Медицина, 1982.-С. 129-132.

14. Животовский JI.A. Интеграция полигенных систем в популяциях. Проблемы анализа комплекса признаков.- М.: Наука, 1984.-183 с.

15. Заболотских И.Б., Синьков C.B., Шапошников С.А. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза: рук. для врачей.- М.: Практическая медицина, 2008.-333 с.

16. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина, 1983.-207с.

17. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека. М.:Медицина, 1986.-173 с.

18. Иммуногенетические и иммунологические маркеры раннего ревматоидного артрита (результаты первого этапа исследований по программе РАДИКАЛ)/ И.А. Гусева, Н.В.Демидова, Е.Л.Лучихина, и др. //Науч.-практ. ревматология.-2008.-№6.-С. 17-26.

19. Иммунологическая и иммуногенетическая разнородность системной и дискоидной красной волчанки / В.И.Коненков, И.Ю.Короткова, В.Ф.Прокофьев, Е.М.Петрова, В.П.Лозовой //Терапевт. apx.-1989.-N5.-C.31-34.

20. Использование элиминации фосфолипидных мембран плазмы для выявления эффектов волчаночного антикоагулянта/ А.П.Момот, З.С.Баркаган, А.Н.Мамаев, К.М.Бишевский //Клин, и лаб. диагностика.-1991.-№8.-С.20-22.

21. Каратеев Д.Е. Комплексная оценка тяжести состояния больного ревматоидным артритом и её значение для прогноза заболевания. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М.,1995.-46 с.

22. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии / В.И.Мазуров, С.В.Столов, В.А.Якушева, и др. // Науч.-практ. ревматология.-2006.-№4.-С.28-34.

23. Кендалл М.Дж., Стьюарт А. Многомерный статистический анализ и временные ряды: пер. с англ. М.: Наука, 1976.- 736 с.

24. Кондратьева Л.В., Решетняк Т.М. Аминохинолиновые препараты в терапии системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома // Науч.-практ. ревматология.-2008.-№4.-С.58-64.

25. Коненков В.И., Сартакова М.Л., Кимура А. Аллельный полиморфизм генов НЬЛ-БИВ1 *04//Иммунология.-1992.-№6.-с.43-46.

26. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф. Иммуногенетические подходы к анализу гетерогенности ревматических заболеваний // Аллергология и клин, иммунология.-1994.-N2. -С.59-65.

27. Коненков В.И. Медицинская и клиническая иммуногенетика / В.И.Коненков: СО РАМН,- Новосибирск: СО РАМН, 1999.-250 с.

28. Критерии диагноза реактивных артритов (проект) / Э.Р.Агабабова, Н.В.Бунчук, С.В.Шубин и др. // Науч.-практ. ревматология.-2003.-№3.-С.82-84.

29. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин.-М.: Высшая школа, 1990.-362с.

30. Ластед Л.Б. Введение в проблему принятия решений в медицине: пер. с англ./ Л.Б.Ластед М.: Мир, 1971.- 282с.

31. Молекулярный полиморфизм генов НЬА-БКВ1 ,-БРВ 1 в популяции европеоидного происхождения, проживающей в Западно-Сибирском регионе / О.В.Голованова, А.В.Шевченко, В.Ф.Прокофьев, В.И.Коненков // Иммунология.-2002.-№1 .-С.29-31.

32. Момот А.П., Соколов Э.А., Цеймах И.Я. Значение элиминации из плазмы гепарина для оценки коагулограммы и активности антитромбина III // Клин, и лаб. диагностика.-1995.-№5.-С.31.

33. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста // Клин, и лаб. диагностика.-1996.-№4.-С. 17-20.

34. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики.-СПб.: Форма Т, 2006.-208 с.

35. Насонов E.JL, Баранов A.A., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии.-Ярославль : Верхняя Волга, 1999.-616 с.

36. Насонов E.JI. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека//Терапевт. арх.-2001.-Т.73,№8.-С.43-46.

37. Е.Л.Насонов. Антифосфолипидный синдром. -М.: Литтерра, 2004.-440 с.

38. Насонов ЕЛ., Попкова Т.В. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии // Науч.-практ. ревматология.-2004.-№4.-С.4-9.

39. Насонов ЕЛ. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. -М.: Филоматис, 2005.-200с.

40. Насонов ЕЛ. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ: Ревматология.-2006.-Т.14,№8.-С.З-7.

41. Насонов ЕЛ., Каратеев Д.Е., Балабанова P.M. Ревматоидный артрит // Ревматология: нац. рук. / под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С.290-331.

42. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология.- М.: Медицина, 1989.-592 с.

43. Останин A.A., Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии // Цитокины и воспаление.-2005.-Т.4,№2.-С. 25-32.

44. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме: (клиника, диагностика, лечение) / Е.Л.Насонов, А.А.Баранов, Н.П.Шилкина, З.С.Алекберова. -М.: -Ярославль, 1995.-162с.

45. Погожева Е.Ю. Значение магнитно-резонансной томографии для оценки активности раннего ревматоидного артрита // Науч.-практич. ревматология.-2009.-№1.-С.24-29.

46. Прогнозирование развития ревматоидного артрита у больных ранним недифференцированным артритом / Е.Л.Лучихина, Д.Е.Каратеев, А.А.Новиков, Е.Л.Насонов // Науч.-практ. ревматология.-2009.-№2.-С.31-37.

47. Ранняя диагностика ревматоидного артрита: проблемы и решения / Д. Е. Каратеев, Е. Л. Лучихина // Рос. мед. вести. 2007. - Т. 12, № 4. - С. 21-25.

48. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, ICAM-1, ICAM-3) при ревматоидном артрите / Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Г.П.Тилз и соавт. // Терапевт.арх.-1999.-№5.-С. 17-20.

49. Ребров А.П., Инамова О.В. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите // Терапевт. арх.-2004.-№5.-С.79-85.

50. Ревматоидный артрит и бактериальные инфекции / Н.Л.Прокопьева, Н.Н.Везикова, И.М.Марусенко, В.А.Рябков // Науч.-практич. ревматология. -2008.-№1.-С.25-30.

51. Симбирцев A.C. Цитокины- новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1,№1.-С.9-16.

52. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях.- М.: Медицина, 1989.- 304с.

53. Стратегия лечения раннего ревматоидного артрита / Н.В.Чичасова, Е.Л.Насонов, Г.Р.Имаметдинова, М.З.Каневская //Клиницист.-2007.-№2.-С.44-54.

54. Фоломеева О.М. К проблеме определения внесу ставных проявлений ревматоидного артрита //Науч.-практич. ревматология.-2008.-№2.-С.74-82.

55. Хламидийная инфекция при ревматических заболеваниях / С.В.Шубин, М.М.Урумова, Э.Р.Агабабова и др. //Науч.-практич. ревматология.-2008.-№1.1. C.17-23.

56. Шилкина Н.П., Чураков О.Ю. Эхоструктурные и гемодинамические особенности мозгового кровотока у больных ревматоидным артритом // Науч.-практич. ревматология.-2006.-№1 .-С. 17-21.

57. Шостак Н.А. Потанин А.Ю., Логинова Т.К. Ревматоидный артрит новые данные о старой болезни.-М.: АБВ-пресс,2007.-72с.

58. A combination of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide (CCP) and HLA-DRB locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatoid arthritis/ E.Berglin, L.Padyukov, U.Sundin, et al.// Arthr. Res. Ther.-2004.-№6.-P.303-308.

59. A common haplotype of interleukin-4 gene IL4 is associated with severe respiratory syncytial virus disease in Korean children / E.Choi , H. J. Lee, T.Yoo, S.J. Chanock/J. Inf. Dis.- 2002.-№186.-P. 1207-1211.

60. A comparative phenotypical analysis of rheumatoid nodules and rheumatoid synovium with special reference to adhesion molecules and activation markers/

61. D.Elewaut, F.Keyser, N.Wever, et al // Ann.Rheum. Dis.-1998.-Vol.57,№8.-P.480-486.

62. A distinct profile of six soluble adhesion molecules (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, E-selectin, L- selectin, P- selectin) in rheumatoid arthritis / A.J.Littler, C.D.Buckley, P.Wordsworth, et al. // Br.J.Rheum.-1997.-№36.-P. 164-169.

63. A good response to early DMARD treatment of patients with rheumatoid arthritis in the first year predicts remission during follow up / S.M.Verstappen, G.A.van Albada-Kuipers, J.M.Bijlsma, et al. // Ann.Rheum.Dis.-2005.-Vol.64,№l.-P.38-43.

64. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified byitrullination/ L.Klareskog, P.Stolt, K.Lundberg, et al. //Arthritis. Rheum.-2006.-№54.-P.38-46.

65. A novel predictor of clinical response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a pilot study of in vitro T-cell cytokine suppression / N.Harood, R.Srivastava, R.Misra, A.Aggarwal // J.Rheumatol.-2008.-Vol.35, №6.-P.975-978.

66. A novel role for interleukin-18 in adhesion molecule induction through NF kappa B and phosphatidylinositol (PI) 3-kinase-dependent signal transduction / J.C.Morel, C.C.Park , J.M.Woods, A.E.Koch //J.Biol.Chem.-2001.-Vol.276,№40.-P.37069-37065.

67. Abildgaard U., Gravem K., Godal H.C. Assay of progressive antithrombin in plasma //Trombos. Diathes. Haemorrh.-1970.-Vol.24,№l.-P.224-229.

68. Abu-Shakra M., Buskila D., Shoenfeld Y. Osteonecrosis in patients with SLE // Clin.Rev.Allergy.Immunol.-2003.-Vol.25,№10.-P. 13-24.

69. Activated T-cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand / Y.Y.Kong, U.Feige, I.Sarosi, et al. // Nature.- 1999.-№402.-P.304-309.

70. Administration of interleukin 12 in combination with type II collagen induces severe arthritis in DBA/1 mice / T.Germann, J.Szeliga, H.Hess, et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.-№92.-P.4823-4827.

71. Agarval S.K., Brenner M.B. Role of adhesion molecules in synovial inflammation. Rheumatoid arthritis // Cur.Op. Rheum.-2006.-Vol.l8,№3.-P.268-276.

72. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity// Nat.Immunol.-2001.-№2.-P.675-678.

73. Alekberova Z.S. Behcet's disease // Vestn. Ross.Akad. Med. Nauk.-2008.-№6.-P.33-37.

74. Amelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition / I.Marry, V.Peclat, G.Kardaite, et al. //J.Clin.Inv.-2001.-VoU07,№5.-P.631-640.

75. Antibodies to Proteus mirabilis in rheumatoid arthritis / A.Ebringer, T.Ptaszynska, M.Orbett, et al. // Lancet.- 1985.-№ ii.-P.305-307.

76. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody is associated with radiographic erosion in rheumatoid arthritis independently of shared epitope status / C.H.Im, E.H.Kang, H.J.Ryu, et al. // Rheumatol. Int.-2009.-Vol.29,№3.-P.251-256.

77. Anti-endothelial cell antibodies are prevalent in juvenile idiopathic arthritis: implications for clinical disease course and pathogenesis / B.J.Bloom, M.Toyoda, A.Petrosian, S.Jordan // Rheumatol. Int.-2007.-Vol.27,№7.-P.655-660.

78. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis / M.Cutolo, A.Sulli, C.Pizzorni, et al. // Ann.Rheum.Dis.-2001 .-Vol.60,№8.-P.729-735.

79. Antiphospholipid antibodies and Reynaudvs phenomenon in rheumatoid arthritis/ A.Saraux, B.Bendaoud , C.Guedes, et al. // Clin. Exp. Rheumatol.-1998.-№16.-P.351.

80. Antiphospholipid antibodies in early onset rheumatoid arthritis / J.Del Pino-Montes, A.Lopez-Bernus, L.Pozo, et al. //Ann.Rheum.Dis.-2004.-Vol.63,№l.-P.144.

81. Antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis : their relation to rheumatoid nodules and cutaneus vascular manifestation / P.Wolf, J.Gretler, F.Aglas, et al. // Br .J .Dermatol. -1994. -№ 131 .-P.48-51.

82. Antiphospholipid antibodies in the connective tissue diseases: their relation to antiphospholipid syndrome and form fruste disease / R.R.Buchanan, J.R.Wardlaw, A.G.Riglar, et al. //J.Rheumatol.-1989.-№ 16.-P.757-761.

83. Antithrombotic activity of TNF-a/ B.Cambien, W.Bergmeier, S.Saffaripour, et al. // J.Clin. Invest.-2003.-Vol.l 12,№10.-P. 1589-1596.

84. Arend W.P. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 2001.-№45.-P. 101-106.

85. Arner M., Jonsson K., Aspenberg P. Complete palmar dislocation of the lunate in rheumatoid arthritis. Avascularity without avascular changes // J. Hand. Surg.(Br).-1996.-Vol.21,№3.-P.384-387.

86. Arthritis is linked to local and systemic activation of coagulation and fibrinolysis pathways / A.K.So , P.A.Varisco, B.Kemkes-Matthes, et al. // J. Thromb. Haemost.-2003.-№1.-P.2510-2515.

87. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis / F.A.van Gaalen, J.van Aken, T.W.Huizinga, et al. // Arthr.Rheum.-2004.-№50.-P.2113-2121.

88. Assotiation between two tumour necrosis factor intronic polymorphisms and HLA-alleles / A.S.Low, I.Azmy, N.Sharaf, et al. // Eur.J.Immunogenet.-2002.-Vol.29,№l.-P.31-34.

89. Association of interleukin-6 and interleukin-10 genotipes with radiographic damage in rheumatoid arthritis is dependent on on autoantibody status / I.Marinou, J.Healy, D.Mewar, et al. // Ann. Rheum. -2007.-Vol.56,№8.-P.2549-2556.

90. Association of polymorphism of tumor necrosis factor-alpha gene promoter region with outcome of hepatitis B virus infection / H.Q.Li, Z.Li, Y.Liu, et al. // World J. Gastroenterol. 2005.-Vol.ll,№33.-P. 5213-5217.

91. Association of rheumatoid arthritis with HLA-DR1 and HLA-DR4 in Hungary/ A.Kapitany, E.Zilahi, S.Szanto, et al. // Ann.N.Y.Acad.Sci.-2005.-№1051.-P.263-270.

92. Association of the tumor necrosis factor-308 variant with differential response to anti-TNF agents in the treatment of rheumatoid arthritis / J.R.Maxwell, C.Potter, K.L.Hyrich, et al. //Hum.Mol.Genet.-2008.-Vol. 17,№22.-P.3532-3538.

93. Amplifying elements of arthritis and joint destruction / W.B.van den Berg, P.L. van Lent, L.A.B.Joosten, et al. //Ann. Rheum. Dis.-2007.-Vol.66(suppl 3).-iii45-iii48.

94. Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systemic literature review//Ann.Rheum.Dis.-2006.-Vol.65,№7.-P.845-851.

95. Aurothiomalate and hydroxychloroquine inhibit nitric oxide production in chondrocytes and in human osteoarthritic cartilage / K.Vuolteenaho, P.Kujala, T.Moilanen, E.Moilanen // Scand.J. Rheumatol.-2005.-Vol.34,№6.-P.475-479.

96. Balandraud N, Roudier J, Roudier C. Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis // Autoimmun Rev.- 2004.-Vol.3,№5.-P.362-367.

97. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity // Nature.- 1998.-№ 392.-P.245-252.

98. Barnes P.J. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids. Molecular mechanisms // Clin. Sci (London).-1998.-№94.-P.557-572.

99. Baseman J.B., Tully J.G. Mycoplasmas: sophisticated, re-emerging, and burdened by their notoriety // Emerg. Infect. Dis.-1997.-№3.-P.21-32.

100. Bean R.N. Thrombocytosis in auto-immune disease // Bibl. Haematol.-1965.-№23.-P.43-49.

101. Bijl M. Endothelial activation, endothelial dysfunction and premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases // Neth. J. Med.-2003.-Vol.61,№9.-P.273-277.

102. Biomarkers of inflammation in patients with unclassified polyarthitis and early rheumatoid arthritis. Relationship to disease activity and radiographic outcome/ L.S.Knudsen, M.Klarlund, H.Skjodt, et al. // J.Rheumatol.-2008.-Vol.35,№7.-P.1277-1287.

103. Boehme M.W., Galle P., Stremmel W. Kinetics of thrombomodulin release and endothelial cell injury by neutrophil-derived proteases and oxygen radicals // Immunology.-2002.-№107.-P.340-349.

104. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1968.-Vol.97,№2.-P.51-57.

105. Buckner J.H., Nepom G.T. Genetics of rheumatoid arthritis: is there a scientific explanation for the human leukocyte antigen association?// Curr. Opin. Rheumatol.-2002.-№14.-P.254-259.

106. Buttgereit F., Wehling M., Burmester G.R. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions: steroid treatment of rheumatic diseases revisited // Arth.Rheum.-1998.-№41.-P.761-767.

107. Cambridge G., Edwards J.C. B-cell targeting in rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases // Nat.Rev.Immunol.-2006.-№6.-P.394-403.

108. Candidate early predictors for progression to joint damage in systemic juvenile idiopathic arthritis / C.Sandborg, T.H.Holmes, T.Lee, et al. // J. Rheumatol.-2006.-Vol.33,№ll.-P.2322-2329.

109. Castellino F.J., Ploplis V.A. Structure and function of the plasminogen\plasmin system // Thromb.Haemost.-2005.-№93.-P.647-654.

110. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients / R.A.Asherson, R.Cervera, J.C.Piette, et al. // Medicine (Baltimore).-2001.-Vol.80,№6.-P.355-377.

111. Chan E.S., Cronstein B.N. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases // Arthritis.Res.-2002.-№4.-P.266-273.

112. Changes in Health Assessment Questionnaire Disability scores over five years in patients with rheumatoid arthritis compared with the general population / T.Sokka, H.Kautiainen, P.Hannonen, T.Pincus //Arth.Rheum.-2006.-Vol.54,№10.-P.3113-3118.

113. Chloroquine and hydroxychloroquine equally affect tumor necrosis factor, interleukin 6 and interferon production by peripheral blood mononuclear cells / B.van den Borne, B.Kijkmans, H.de Rooij, et al. // J.Rheumatol.-1997.-№24.-P.55-60.

114. Chloroquine inhibits production of TNFa, ILip and IL6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/macrophages by different modes/ C.-H.Jang, G.-H.Choi, M.-S.Byun, D.-M.Jue // Rheumatology.-2006.-№45.-P.703-710.

115. Circulating E-selectin and tumor necrosis factor-alpha in extraarticular involvement and joint disease activity in rheumatoid arthritis / E.G.Corona-Sanchez, L.Gonzalez-Lopez, J.F.Munoz-Valle, et al. // Rheumatol.Int.-2009.-Vol.29,№3.-P.281-286.

116. Circulating soluble E-selectin in early rheumatoid arthritis: a prospective five year study / A.Kuuliala, K.Eberhardt, A.Takala, et al .//Ann. Rheum. Dis.-2002.-Vol.61,№3.-P.242-246.

117. Clinical and histopathological spectrum of cutaneous vasculitis in rheumatoid arthritis / K.R.Chen, A.Toyohara, A.Suzuki, S.Miyakawa // Br. J. Dermatol.-2002.-Vol.l47,№5.-P.905-913.

118. Clinical Usefulness of basic fibroblast growth factor and E-selectin in patients with rheumatoid arthritis / O.A.Sharaki, D.A.Ei-Guiziry, A.A.Abou-Zeid, et al.// Egypt. J. Immunol.-2004.-Vol. 11 ,№2.-P.91 -100.

119. Clinical Usefulness of plasma interleukin-6 and interleukin-10 in dessiminated intravascular / J-W.Seo, H.K.Kim, D.S.Lee, H-I.Cho // Korean J. Lab. Med.-2007.-№27.-P.83-88.

120. Clinico-immunological characteristics of patients with rheumatoid arthritis and symptoms of cutaneous vesculitis (cooperative Soviet-Polish study) / V.A.Nasonova, Z.S.Alekberova, R.M.Balabanova, et al. II Klin.Med.(Mosk).-1990.-Vol.68,№6.-P.33-37.

121. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early RA: a randomized controlled double blind 52 week clinical trial / C.Haagsma, P.van Riel, A.de Long, L.van de Putte // Br.J.Rheumatol.-1997.-№36.-P. 1082-1088.

122. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheutoid arthritis / M.Calguneri, S.Pay, Z.Caliskaner, et al. // Clin. Exp. Rheumatol.-1999.-№17.-P.699-709.

123. Comparison of work disability and health-related quality of life between males and females with rheumatoid arthritis below the age of 45 years / M.Wallenius, J.F.Skomsvoll, W.Koldingsnes, et al. // Scand.J.Rheumatol.-2008.-№5.-P.l-7.

124. Constitutive presentation of a natural tissue autoantigen exclusively by dendritic cells in the draining lymph node / C.Scheineeker, R.McHugh, E.M.Shevach, R.N.Germain II J. Exp. Med.- 2002.-№196.-P. 1079-1090.

125. Contrasting roles of plasminogen deficiency in different rheumatoid arthritis models / J.Ii, Y.Guo, R.Holmdahl, T.Ny // Arth.Rheum.-2005.-Vol.52,№8.-P.2541-2548.

126. Correlation between intravascular coagulation/fibrinolysis system and cytokines / Y.Shinozawa, X.Q.Xie, T.Endo, et al. II Nippon.Rinsho.-2004.-Vol.62,№12.-P.2253-2261.

127. Course of radiographic damage over 10 years in a cohort with early rheumatoid arthritis / E.Lindqvist, K.Jonsson, T.Saxne, K.Eberhardt //Ann. Rheum. Dis.-2003.-Vol.62,№7.-P.611-616.

128. Cytokine profile in serum and synovial fluid of arthritis patients with Chlamydia trachomatis infection / M.C.Jendro, E.Raum, S.Schnarr, et al. // Rheumatol. Int.- 2005 .Vol.25 ,№1.-P.37-41.

129. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggest that it is a Thl granuloma / P.A.Hessian, J.Highton, A.Kean, et al. //Arth.Rheum.-2003.-Vol.48,№2.-P.334-338.

130. Czapiga M, Kirk AD, Lekstrom-Himes J. Platelets deliver costimulatory signals to antigen-presenting cells: a potential bridge between injury and immune activation // Exp Hematol. -2004 .-Vol.32,№2.-P.135-139.

131. Decrease in cellularity and expression of adhesion molecules by antitumor necrosis factor a monoclonal antibody treatment in patients with rheumatoid arthritis / P.P.Tak, P.C.Taylor, F.C.Breedveld, et al.// Arthritis. Rheum.-1996.-№39.-P.1077-1081.

132. Deighton C., Walker D. The familial nature of rheumatoid arthritis // Ann.Rheum. Dis.-1991.-Vol.50,№l.-P.62-65.

133. Delgado-Vega A.M., Anaya J.M. Meta-analysis of HLA-DRB1 polymorphism in Latin American patients with rheumatoid arthritis // Autoimmun. Rev.-2007.-Vol.6,№6.-P .402-408.

134. Del Rosso M., Fibbi G., Matucci C.M. The urokinase-type plasminogen activator system and inflammatory joint diseases // Clin.Exp.Rheumatol.-1999.-№17.-P .485-498.

135. Depper J.M., Bluestein H.G., Zvaifler N.J. Impaired regulation of Epstein-Barr virus-induced lymphocyte proliferation in rheumatoid arthritis is due to a T cell defect / J.immunol.- 1981 .-№127.-P. 1899-1902.

136. Dessein P.H., Joffe B., Singh Sh. Biomarkers of endothelial dysfunction, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis // Arthritis. Research. Therapy.-2005.-№7.-P.634-R643.

137. Dessein P.H., Joffe B.I. Suprettion of circulating interleukin-6 concentrations is associated with decreased endothelial activation in rheumatoid arthritis // Clin.Exp. Rheumal.-2006.-Vol.24,№2.-P. 161-167.

138. Detailed analysis of the variability of peptidylarginine deiminase type 4 in German patients with rheumatoid arthritis: a case-control study / B.Hoppe, T.Haupl, R.Gruber, et al. //Arth.Res.Ther.-2006.-Vol.8,№2.-P.34.

139. Detection of multiple viral DNA species in synovial tissue and fluid of patient with early arthritis / H-D.Stahl, B.Hubner, B.Seidl, et al. // Ann. Rheum. Dis.-2000.-Vol.59,№5.-P.342-346.

140. Detection of mycobacteria in joint samples from patients with arthritis using a genus-specific polymerase chain reaction and sequence analysis / I.M.van der Heijden, B.Wilbrink, L.M.Schouls, et al. //Rheumatology (Oxford).-1999.-№38.-P.547-553.

141. Detection of mycoplasma infections in blood of patients with rheumatoid arthritis / J.Haier, M.Nasralla, A.R.Franco, G.L.Nicolson // Rheumatology.-1999.-№38.-P.504-509.

142. Dierkes J., Westphal S. Effect of drugs on homocysteine concentrations // Semin. Vase. Med.-2005.-Vol.5,№2.-P. 124-139.

143. Direct evidence for the expression of multiple endogenous retroviruses in the synovial compartment in rheumatoid arthritis / K.Nakagawa, V.Brusic, G.McColl, et al. //Arthritis. Rheum.-1997.-№40.-P.627-638.

144. Disaccharides derived from heparin or heparin sulfate regulate IL-8 and IL-ip secretion by intestinal epithelial cells / Y.Chowers, O.Lider, H.Schor, et al. // Gastroenterology.-2001.-Vol. 120,№2.-P.449-459.

145. Disaccharides generated from heparin sulphate or heparin modulate chemokine-induced T-cell adhesion to extracellular matrix / R.Hershkoviz, H.Schor, A.Ariel, et al. // Immunologu.-2000.-№99.-P.87-93.

146. Disease-specific screening for deep venous thrombosis and pulmonary thromboembolism using plasma D-dimer values after total knee arthroplasty / T.Yoshitaka, N.Abe, H.Minagawa, et al. // Mod. Rheumatol.-2008.-Vol.l8,№4.-P.359-365.

147. Drugs affecting homocysteine metabolism: impact on cardiovascular risk / C.Desouza, M.Keebler, D.B.McNamara, V.Fonseca // Drugs.-2002.-Vol.62,№4.-P.605-616.

148. Dual role of IL-12 in early and late stage of murine collagen type II arthritis / L.A.Joosten, E.Lubberts, M.M.Helsen, W.B.van den Berg // J.Immunol.-1997.-№159.-P.4094-4102.

149. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin / K.Raza, F.Falciani, S.J.Curnow, et al. // Arth.Res.Ther.-2005.-Vol.7,№4.-P.784.

150. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies / L.R.Lard, H.Visser, I.Speyer, et al. //Am. J. Med.-2001.-№111.-P.446-451.

151. Effect of antimalarial treatment on circulating immune complex in rheumatoid arthritis / A.Segal-Eiras, G.Segura, J.Babini, et al. // J. Rheumatol.-1985.-№12.-P.87-89.

152. Effect of thrombin inhibihion on synovial inflammation in antigen induced arthritis / P.A.Varisco, V.Peclat, K.van Ness, et al. //Ann.Rheum Dis.-2000.-Vol.59,№10.-P.781-787.

153. Effects of pulse methylprednisolone on cell adhesion molecules in the synovial membrane in rheumatoid arthritis: reduced E-selectin and ICAM-I expresiion / P.P.Youssef, S.Triantafillou, A.Parker, et al. // Arthritis Rheum.-1996.-№39.-P. 19701979.

154. Effects of rheumatoid factor isotypes on disease activity and severity in patients with rheumatoid arthritis: a comparative study / A.Ates, G.Kinikli, M.Turgay, et al. // Clin.Rheumatol.-2007.-Vol.26,№4.-P.538-545.

155. Elevated Circulating E-selectin, intercellular adhesion molecule 1, and von Willebrand factor in patients with severe infection / S.Kayal, J-Ph.Jais, N.Aguini, et al. // Am.J. Respir. Crit. Care Med.-1998.-№157.-P.776-784.

156. Endersen G.K. Evidence for activation of platelets in the synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int.-1989.-№9.-P.19-24.

157. Endresen G.K., Forre O. Human platelets in synovial fluid . A focus on the effects of growth factors on the inflammatory responses in rheumatoid arthritis // Clin. Exp.Rheumatol.-1992.-Vol.lO,№2.-P. 181-187.

158. Endothelial cell-binding activity of anti-Ul-ribonucleoprotein antibodies in patients with connective tissue diseases / M.Okawa-Takatsuji, S.Aotsuka, S.Uwatoko, et al. // Clin. Exp. Immunol. -2001.-№126.-P.345-354.

159. Endresen G.K. Evidence for activation of platelets in the synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int.-1989.-Vol.9,№ 1.-P.19-24.

160. Enhanced Fey receptor I, aMp2 integrin receptor expression by monocytes and neutrophils in rheumatoid arthritis: interaction with platelets/ A.Bunescu, P.Seideman, R.Lenkei, et al. //J. Rheum.-2004.-Vol.31,№12.-P.2347-2355.

161. Epstein-Barr virus infection in peripheral blood mononuclear cells, synovial fluid cells, and synovial membranes of patients with rheumatoid arthritis / S.Blaschke, G.Schwarz, D.Moneke, et al.//J. Rheumatol.- 2001.-Vol.28,№10.-P.2363-2364.

162. Epstein-Barr virus load in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: accurate quantification using real-time polymerase chain reaction / N.Balandraud, J.B.Meynard, I.Auger, et al.// Arthritis Rheum. -2003.-Vol.48,№5.-P. 1223-1228.

163. Esmon C.T. The anticoagulant and anti-inflammatory roles of the protein C anticoagulant pathway // J. Autoimmun.-2000.-Vol.l5,№2.-P.113-116.

164. Esmon C.T. The protein C pathway // Chest.-2003.-№124.-P.26-32.

165. Esmon C.T. Crosstalk between inflammation and thrombosis // Maturitas.-2004.-Vol.47,№4.-P. 305-314.

166. Esmon C.T. Interactions between the innate immune and blood coagulation systems // Trends. Immunol.-2004.-Vol.25,№10.-P.536-542.

167. Essential role of platelet activation via protease activated receptor 4 in tissue factor-initiated inflammation / N.Busso, V.Chobaz-Peclat, J.Hamilton, et al. // Arth. Res. Ther.-2008.-Vol. 10,№2.-P.42.

168. Evangelisto A., Wakefield R., Emery P. Imaging in early arthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.- 2004 .-Vol.l8,№6.-P.927-943.

169. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years / C.Turesson, W.M.CTFallon, C.S.Crowson, et al. // Ann.Rheum. Dis.-2003.-Vol.62,№8.-P.722-727.

170. Factor Xa induces cytokine production and expression of adhesion molecules by human umbilical vein endothelial cells / N.H.Senden, T.M.Jeunhomme, J.W.Heemskerk, et al. //J.Immunol.-1998.-Vol.l61,№8.-P.4318-4324.

171. Failure to induce organ-specific autoimmunity by breaking of tolerance: importance of the microenvironment / A.Limmer, T.Sacher, J.Alferink, et al. // Eur. J. Immunol.-1998.-№28.-P.2395-2406.

172. Familial diseases, the HLA-DRB1 shared epitope and anti-CCP antibodies influence time at appearance of substantial joint damage in rheumatoid arthritis / A.Rojas-Villarraga, F.J.Diaz, E.Calvo-Paramo, et al. // J.Autoimmun.-2009.-Vol.32,№l .-P.64-69.

173. Fccelerated development of arthritis in mice lacking endothelial selectins / J.H.Ruth, M.A.Amin, J.M.Woods, et al. // Arth. Res. Ther.-2005.-Vol.7,№5.-P.959-970.

174. Feldman M., Brennan F,M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann.Rev.Immunol.-1996.-№14.-P.397-440.

175. Feinstein D.E., Brent L.H. The complexity of the differential diagnosis for the inflammatory arthritides // Postgrad. Med. -2006.- №5.-P. 12-23.

176. Filipowicz-Sosnowska A., Rupinski R., Walewska E. The prevalence and clinical significance of antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis // Pol.Arch.Med.Wewn.-2007.-№117.-P.33-38.

177. Fleischman R.M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis // J .Rheumatol .-2005.-Vol.32,№73.-P.3-7.

178. Fox R. Anti-malarial drugs. Possible mechanisms of action in auto-immune disease and prospects for drug development // Lupus.-1996.-№5(suppl).-P.4-10.

179. Fransen J., Creemers M.C., Van Riel P.L. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria // Rheumatology(Oxford).-2004.-№43.-P.l 252-1255.

180. Freedman J.E., Loscalzo J. Platelet-monocyte aggregates: bridging thrombosis and inflammation// Circulation.-2002.-№105.-P. 2130-2132.

181. Fries J.F., Pincus T., Wolfe F. Usefulness of the HAQ in the clinic // Ann.Rheum. Dis.-2001 .-Vol.60,№8.-P.811.

182. Gaffney A., Gaffney P. Rheumatoid arthritis and heparin // Br.J.Rheum.-1996.-Vol.35,№8.-P.808-809.

183. Galley H.F., Webster N.R. Physiology of the endothelium // Br. J. Anaest.-2004.-Vol.93,№l.-P.105-113.

184. Genetic markers for the efficacy of tumour necrosis factor blocking therapy in rheumatoid arthritis / L.Padyukov , J.Lampa, M.Heimburger, et al. // Ann. Rheum. Dis.-2003.-Vol.62,№6.-P.526-529.

185. Genetic predisposition to rheumatoid arthritis in a Tuscan(Italy) ancient human remain / G.Fontecchio, M.A.Fioroni , R.Azzarone, et al. // Int.J.Immunopath.Pharm.-2007.-Vol.20,№ 1 .-P. 103-109.

186. Gerli R., Goodson N.J. Cardiovascular involvement in rheumatoid arthritis // Lupus.-2005.-№14.-P.679-682.

187. Gibofsky A. Combination therapy for rheumatoid arthritis in the era of biological // HSS J.-2006.-Vol.2,№l.-P.30-41.

188. Gilroy C.B., Keat A., Taylor-Robinson D. The prevalence of Mycoplasma fermentans in patients with inflammatory arthritides // Rheumatology.-2001.-№40,-P.1355-1358.

189. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases. Basic and clinical correlates / D.T.Boumpas, G.P.Chrousos, R.L.Wilder, et al. // Ann. Intern. Med.-1993.-№119.-P.1198-1208.

190. Glucocorticoid treatment inhibits annexin-1 expression in rheumatoid arthritis CD4+ T cells / F.D.Acquisto, N.Paschalidis, K.Raza, et al. // Rheumatology.-2008.-№47.-P.636-639.

191. Gold treatment of rheumatoid arthritis decreases synovial expression of the endothelial leukocyte adhesion receptor ELAM-I / M.M.Corkill, B.W.Kirkham, D.O.Haskard, et al. //J.Rheumatol.-1991.-№18.-P.1453-1460.

192. Goldblatt F., Isenberg D.A. New therapy for rheumatoid arthritis // Clin.Exp.Immunol.-2005.-№140.-P. 195-204.

193. Gordon D., Klinkhoff A. Second-Line Agents // Kelleyvs textbook of rheumatology: 2-vol.set / E.D.Harris, R.C.Budd, G.S.Firestein, et al. Philadelphia: W.B.Saunders, 2005.-Sect.8, chap.58.-P.200.

194. Gozdzikiewicz J., Borawski J., Myslwiec M. Pleiotropic effects of heparin and heparinoids in peritoneal dialysi s// Clin. Appl.Thromb.Hemost.-2007.-Vol. 15,№1.-P.92-97.

195. Greenstein R.J., Su L., Shahidi A., Brown Sh.T. On the action of 5-amino-salicylic acid and sulfapyridine on M.avium including subspecies paratuberculosis// PLoS One.-2007.-Vol.2,№6.-P.516.

196. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis //Arthritis. Rheum.-1987.-№30.-P.1205-1213.

197. Gregersen P.K, Silver J., Winchester R.J. Genetic susceptibility to rheumatoid arthritis and human leukocyte antigen class II polymorphism. The role of shared conformational determinants // Amer.J.Med.-1988.-Vol.85,№6A.-P. 17-19.

198. Gregersen P.K. Pathways to gene identification in rheumatoid arthritis: PTPN22 and beyond // Immunol. Rev.-2005.-№204.-P.74-86.

199. Growth factors and hemostasis: differential effects of GM-CSF and G-CSF on coagulation activation-laboratory and clinical evidence / H.Bonig, S.Burdach, U.Gobel, W.Nurnberger //Ann.Hematol.-2001 .-Vol.80,№9.-P.525-530.

200. Gubner R., August S., Gunsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of aminipterin in rheumatoid arthritis and psoriasis //Amer.J.Med.Sci.-1951.-№211.-P.176-182.

201. Hall F.C., Dalbeth N. Disease modification ond cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin?//Rheumatology.-2005.-№44.-P. 1473-1482.

202. Hemostatic factors, inflammatory markers and progressive peripheral atherosclerosis . The Edinburg artery study / I.Tzoulaki, G.D.Murray, J.F.Price, et al. // Am.J.Epid.-2006.-Vol. 163,№4.-P.334-341.

203. Haplotypes of IL1B, IL1RN, IL1R1, and IL1R2 and risk of venous thrombosis/ R.van Minkelen, M.C.H.Visser, J.J.Houwing-Duistermaat, et al. // Arterioscl. Thromb. Vasc.Biol.-2007.-№27.-P. 1486-1491.

204. Heparan sulfate and chondroitin sulfate proteoglycans inhibit E-selectin binding to endothelial cells / J.Luo, M.Kato, H.Wang, et al. // J. Cell.Biochem.-2001.-Vol.80,№4.-P.522-531.

205. Heparin-disaccharide affects T-cells: inhibition of NF-kB activation, cell migration, and modulation of intracellular signaling / I.Hecht, R.Hershkoviz, Sh.Shivtiel, et al. // J. Leukocyte Biology.-2004.-№75.-P. 1139-1146.

206. Heparin disaccharides inhibit tumor necrosis factor-alpha production by macrophages and arrest immune inflammation in rodens / L.Cahalon, O.Lider, H.Schor, et al. // International Immunology.-1997.-№9.-P. 1517-1522.

207. Heparin inhibits IFN-gamma-induced fractalkine/ CX3CL1 expression in human endothelial cells / M.Hatakeyama, T.Imaizumi, W.Tamo, et al. // Inflammation.-2004.-Vol.28,№l.-P.7-13.

208. Heparin, low-molecular-weight heparins, and heparin pentasaccharide: basic and clinical differentiation / D.Hoppensteadt, J.M.Walenga, J.Fareed, R.L.Bick // Hematol.Oncol.Clin.North.Am.-2003.-Vol. 17,№1.-P.313-341.

209. Heterogeneous effects of IL-2 on collagen-induced arthritis / Sh.Thornton, G.P.Boivin, K.N.Kim, et al. // J.Immun.-2000.-№165.-P.1557-1563.

210. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis / M.A.Gonzales-Gay, C.Gonzalez-Juanatey, A.Pineiro, et al. //J. Rheumatol.- 2005.-№32.-P.1219-1223.

211. Hill T.A. The joy of citrulline: new insights into diagnosis, pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis // J.Rheumatol.-2004.-№31.-P.1471-1473.

212. HAL-D locus in Israel characterization of 14 local HTCTs and population study/ A.Amar, J.Oksenberg, N.Cohen, et al. // Tissue Antigens.-1982.-№.20.-P.198.

213. HLA-DMA*0103 and HLA-DMB*0104 alleles as novel prognostic factors in rheumatoid arthritis / J.Morel, F.Roch-Bras, N.Molinari, et al.// Ann.Rheum.Dis.-2004.-Vol.63,№12.-P. 1581-1586.

214. HLA-DRB1 alleles and Henoch-Schonlein purpura : susceptibility and severity of diseases / O.Soylemezoglu, H.Peru, S.Gonen, et al. // J.Rheumatol.-2008.-Vol.35,№6.-P.1165-1168.

215. HLA-DRB1 typing in rheumatoid arthritis/ Predicting response to specific treatments/ J.R.O'Dell J.R., B.S.Nepom, C.Haire, et al. //Ann. Rheum. Dis.-1998.-Vol.57,№4.-P.209.

216. HLA polymorphism and early rheumatoid arthritis in the Moroccan population / O.Atouf, K.Benbouazza, C.Brick, et al. // Joint Bone Spine.-2008.-Vol.75,№5.-P.554-558.

217. Hoffman M., Monroe D.M. 3rd. A cell-based model of hemostasis // Thromb. Haemost. -2001.-Vol.85,№6.-P.958-965.

218. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis / A.E.van Ede, R.FJ.M.Laan , H.J.Blom, et al. // Rheumatology.-2002.-Vol.41,№6.-P.658-665.

219. Human atheromatous plaque extracts induce tissue factor activity (TFa) in monocytes and also express constitute TFa/ Muhlfelder T.W., Teodorescu V., Rand J., et al. // Thromb. Haemost.-1999.-№81.-P.146-150.

220. Human parvovirus B19 as a causative agent for rheumatoid arthritis / Y.Takahashi, C.Murai, S.Shibata, et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1998.-№95.-P.8237-8232.

221. Human parvo-virus infection in early rheumatoid arthritis and inflammatory arthritis / B.J.Cohen, M.M.Buckley, J.P.Clewley, et al. H Ann. Rheum. Dis.-1986.-Vol.45,№10.-P.832-838.

222. Human platelets target dendritic cell differentiation and production of proinflammatory cytokines / K.Kissel, S.Berber, A.Nockher, et al. // Transfusion. -2006 .-Vol.46,№5.-P.818-827.

223. Humoral immune response to citrullinated collagen type II determinants in early rheumatoid arthritis / H.Burkhardt, B.Sehnert, R.Bockermann, et al.// Eur. J. Immunol.-2005.-№35.-P. 1643-1652.

224. Hundelshausen Ph., Weber C. Platelets as immune cells // Circ. Res.-2007.-№ 100.-P.27-40.

225. Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis / M.Ch.M.Wasko, H.B.Hubert, V.B.Lingala, et al. // JAMA.-2007.-Vol.298,№2.-P.187-193.

226. Identification of citrullinated rheumatoid arthritis-specific epitopes in natural filaggrin relevant for antifilaggrin autoantibody detection by line immunoassay / A.Union, L.Meheus, R.L.Humbel, et al. //Arthritis Rheum.- 2002.-№46.-P.l 185-1195.

227. Identification of Mycoplasma fermentans in synovial fluid samples from arthritis patients with inflammatory disease / S.Johnson , D.Sidebottom, F.Bruekner, D.Collins // J. Clin. Microbiol.- 2000.-№38.-P.90-93.

228. IL-lbeta, IL-1 receptor antagonist, IL-4, and IL-10 gene polymorphisms /

229. A.Cantagrel, F.Navaux, P.Loubet-Lessonlie, et al. // Arthr Rheum.-1999.-Vol.42,№6. -P. 1093-1100.

230. IL-4 and IL-13, but not IL-10, protect human synoviocytes from apoptosis /

231. B.Relic, J.Guicheux, F.Mezin, et al. // J.Immunol.-2001.-№166.-P.2775-2782.

232. Immunobiology of dendritic cells / J.Banchereau, F.Briere, C.Caux et al. // Ann. Reu. Immunol.- 2000.-№18.-p.767-811.

233. Impact of interleukin-13 responsiveness on the synthetic and proliferative properties of Thl and Th2-type pulmonary granuloma fibroblasts / C.Jakubzick, E.S.Choi, S.L.Kunkel, et al. //Am.J. Path.-2003.-№162.-P.1475-1488.

234. Impaired glucocorticoid induction of mononuclear leukocyte lipocortin-1 in rheumatoid arthritis / E.F.Morand, C.MJefferiss, J.Dixey, et al. // Arthritis. Rheum.-1994.-№37.-P.207-211.

235. Inactivation of antitrombin IE in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis / H.W.Jones, R.Bailey, Z.Zhang Z., et al. // Ann.Rheun. Dis.-1998.-Vol.57,№3.-P.162-165.

236. Increased platelet activation markers in rheumatoid arthritis: are they related with subclinical atherosclerosis? / G.E.Pamuk, O. Vural, B.Turgut, et al. // Platelets. -2008.-Vol. 19,№2.-P. 146-154.

237. Increased resistance to collagen-induced arthritis in CD44-deficient DBA/1 mice / R.Stoop , H.Kotani, J.D.McNeish , et al. //Arth. Rheum.-2001.-№44.-P.2922-2931.

238. Independent associations of anti-cyclical citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor with radiographic severity of rheumatoid arthritis / D.Mewar, A.Coote, D.J.Moore, et al. // Arthritis. Res. Ther.-2006.-№8.-P.128.

239. Influence of shared epitope-negative HLA-DRB1 alleles on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis / D.Reviron , A.Perdriger , E.Toussirot, et al. // Arthr. Rheum.-2001.-№44.-P.535-540.

240. Infrequent detection of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in synovial membrane of patients with rheumatoid arthritis / M.Mousavi-Jazi, L.Bostrom, C.Lovmark , A.Linde , et al. // J. Rheumatol. -1998.-Vol.25,№4.-P.623-628.

241. Inhibition of cytokine production by methotrexate. Studies in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis / A.H.Gerards, S.de Lathouder, E.R.de Groot, et al. // Rheumatology.-2003.-№42.-P. 1189-1196.

242. Inhibition of TLR4 breaks the inflammatory loop in autoimmune destructive arthritis / S.Abdollahi-Roodsaz , L.A.Joosten , M. Roelofs, et al. // Arthritis. Rheum. -2007.-Vol.56,№9.-P.2957-2967.

243. Interaction between smoking, the shared epitope, and anti-cyclic citrullinated peptide: a mixed picture in three large North American rheumatoid arthritis cohorts/ H.S.Lee , P.Irigoyen , M.Kern M., et al. // Arthr.Rheum.-2007.-Vol.56,№6.-P.1745-1753.

244. Interleukin-10 promoter polymorphisms in Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus / C.C,Mock , J.S.Lanchbury , D.W.Chan, C.S.Lau // Arthritis Rheum.- 1998.-№ 41. -P.1090 1095.

245. Intra-articularly localized bacterial DNA containing CpG motifs induces arthritis / G.M.Deng, I.M.Nilsson, M.Verdrengh, et al. // Nat. Med.- 1999.-№5.-P.702-705.

246. Intravascular tumor necrosis factor alpha blockade reverses endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis / C.Cardillo, F.Schinzari, N.Mores, et al. // Clin. Pharmacol.Ther.-2006.-Vol.80,№3.-P.275-281.

247. In vitro pro- and anti-inflammatory cytokines in normal and patients with rheumatoid arthritis / S.S.Paramalingam, J.Thumboo, Sh.Vasoo, et al. // Ann. Acad. Med. Singapore.-2007.-№36.-P.96-99.

248. Irmler I.M., Brauer R. Paradoxal role of interferon-gamma in arthritis/ / Z.Rheumatol.-2007.-Vol.66,№7.-P.591 -594.

249. Irmler I.M., Gajda M., Brauer R. Exacerbation of antigen-induced arthritis in IFN-gamma-deficient mice as a result of undertricted IL-17 response // J. Immunol.-2007.-Vol.l79,№9.-P.6228-6236.

250. Issa S.N., Ruderman E.M., Damage control in rheumatoid arthritis. Hard-hitting, early treatment is crucial to curbing joints destruction // Postgrad.Med.-2004.-Vol.ll6,№5.-P.48-50.

251. Jaini R., Kaur G., Mehra N.K. Heterogeneity of HLA-DRB1*04 and its associated haplotypes in the North Indian population // Hum.Immunol.-2002.-Vol.63,№l.-P.24-29.

252. Jancinova V., Nosal R., Petrikova M. On the inhibitory effect of chloroquine on blood platelet aggregation // Thromb.Res.-1994.-№74.-P.495-504.

253. Jolly M., Curran J. Chlamydial infection preceding the development of rheumatoid arthritis: a brief report//J. Clin. Rheumatol.-2004.-Vol.23,№5.-P.453-455.

254. Karres I., Kremer J. Chloroquine inhibits proinflammatory cytokine release into human whole blood // Am. J. Physiol.-1998.-№274.-P.1058-1064.

255. Kavanaugh A. Interleukin-6 inhibition and clinical efficacy in rheumatoid arthritis treatment // Bui. NYU Hosp.Joint Dis.-2007.-Vol.65,№l .-P. 16-20.

256. Kelleyvs textbook of rheumatology: 2-vol. set / Gary S. Firestein, Ralph C. Budd, Edward D. Harris, et al. 8th ed. - Philadelphia : W. b. Saunders Company, 2008. -2000 p.

257. Kobelt G. Thoughts on health economics in rheumatoid arthritis // Ann.Rheum.Dis.-2007.-Vol.66 (suppl 3).-P.iii35-iii39.

258. Koga S. A novel molecular marker for thrombus formation and life prognosis-clinical usefulness of measurement of soluble fibrin monomer-gibrinogen complex (SF) // Rinsho Biori.-2004.-Vol.52,№4.-P.355-361.

259. Korzenik J.K. IBD: a vascular disorder? The case for heparin therapy // Inflammatory Bowel Dis.-1997.-Vol.3,№2.-P.87-94.

260. Kremer J.M. Toward a better understanding of methotrexate // Arth.Rheum.-2004.-Vol.50,№5.-P. 1370-1382.

261. Kuryliszyn-Moskal A., Klimiuk P.A., Sierakowski S. Serum soluble adhesion molecules- sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin in patients with systemic rheumatoid arthritis //Pol. Merkur. Lekarski.-2004.-Vol.l7,№100.-P.353-356.

262. Kuuliala A., Eberhardt K., Takala A. Circulating soluble E-selectin in early rheumatoid arthritis: a prospective five year study // Ann.Rheum Dis.-2002.-Vol.61,№3.-P.242-246.

263. Landewe R. Predictive markers in rapidly progressing rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-2007.-Vol.34,№80.-P.8-15.

264. Lang T.J. Estrogen as an immunomodulator // Clin. Immunol.-2003.-№113.-P.224.

265. Larsen A. Radiological method for grading the severity of rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheum.- 1975.-Vol.4,№4.- P.225-233.

266. Lerner U.H. Regulation of bone metabolism by the kallikrein-kinin system, the coagulation cascade, and the acute-phase reactants // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol.-1994.-Vol.78,№4.-P.481-493.

267. Libby P., Simon D.I. Inflammation and thrombosis: the clot thickens // Circulation. -2001.-Vol.103,№13.-P.1718-1720.

268. Ligation of CD40 on dendritic cells triggers production of high levels of interleukin-12 and enhances T-cell stimulatory capacity: T-T help via APC activation / M.Cella, D.Scheidegger, K.Palmer-Lehmann, et al. // J. Exp. Med.-1996.-№184.-P.747-752.

269. Lipworth B.J. Therapeutic implications of non-genomic glucocorticoid activity// Lancet.-2000.-№356.-P.87-89.

270. Llorente L., Campillo F.L. A study of HL-A system in Spanish population // Sangre (Barc).-1979.-Vol.24,№3.-P.271-276.

271. Low frequency of recent parvovirus infection in a population-based cohort of patient with early inflammatory polyarthritis / B.Harrison, A.Silman, E.Barrett, et al. // Ann.Rheum Dis.- 1998.-Vol.57,№6.-P.375-377.

272. Low molecular weight heparin alters porcine neutrophil responses to platelet-activating factor / K.T.Kruse-Elliott, K.Chaban, J.E.Grossman, et al. // Shock.-1998.-Vol.l0,№3.-P. 198-202.

273. Low-molecular-weight heparins inhibit CCL21-induced T-cell adhesion and migration / K.W.Christopherson 2nd, J.J.Campbell, J.B.Travers, R.A.Hromas // J.Pharmacol. Exp.Ther.-2002.-Vol.302,№l.-P.290-295.

274. Lytic Epstein-Barr virus infection in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis / T.Takeda, Y.Mizugaki, L.Matsubara, et al. // Arthritis Rheum. -2000.-Vol.43,№6.-P. 1218-1225.

275. Madhok R., Wijelath E., Smith J. Is the beneficial effect of sulfasalazine due to inhibition of synovial neovascularization? // J.Rheumatol.-1991.-№18.-P.199-202.

276. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a high prevalence of erosions at four months after symptom onset / F.M.McQueen, N.Stewart, J.Crabbe, et al. //Ann.Rheum.Dis.-1998.-Vol.57,№6.-P.350-356.

277. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.P. Immunocemical quantitation of antigens by single redial immunodiffusion // Int.J.Immunocemistry.-1965.-Vol.2,№3.-P.235-254.

278. Mantovani A., Bussotino F., Introna M. Cytokine regulation of endothelial cell function: from molecular level to the bed side // Immunol. Today.-1997.-№18.-P.231-239.

279. Marcelletti J.F., Nakamura R.M. Assessment of serological markers associated with rheumatoid arthritis diagnostic autoantibodies and conventional disease activity markers // Clin. App. Immun. Rev.-2003.-№4.-P. 109-123.

280. Maxwell S.R.J., Moots R.J., Kendall M.J. Corticosteroids: do they damage the cardiovascular system? // Postgrad. Med.J.-1994.-№70.-P.863-870.

281. Mclnnes I.B., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Immunol.-2007.-Vol.7,№6.-P.429-442.

282. Measurement of patient outcome in arthritis / J.F.Fries, P.Spitz, R.G.Kraines, H.R.Holman // Arth. Rheum.-1980.-Vol.23,№2.-P.137-145.

283. Meta-analysis of the association between HLA-DRB1 allele and rheumatoid arthritis susceptibility in Asian populations / K.R.Jun, S.E.Choi, C.H.Cha, et al. // J.Korean.Med.Sci.-2007.-Vol.22,№6.-P.973-980.

284. Methotrexate modulates the kinetics of adenosine in humans in vivo / N.P.Riksen, P.Barrera, P.H. van den Broek, et al. // Ann.Rheum.Dis.-2006.-Vol.65,№4.-P.465-470.

285. Methotrexate reduces inflammatory cell numbers, expression of monokines and of adhesion molecules in synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis / R.J.E.M. Dolhain, P.P.Tak, B.A.C. Dijkmans, et al. // Br. J.Rheumatol.-1998.-№37.-P.502-508.

286. Microdroplet testing for HLA-A, B, C and D antigens / P.LTerasaki, D.Bernoko, M.S.Park, et al. // Amer.J.Clin.Path.-1976.-Vol.69,№2.-P.103-120.

287. Mikus T., OvDell J. The changing face of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -2000.-№43.-P.464.

288. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts / M.L.Prevoo, M.A.van t Hoff, H.H.Kuper, et al. // Arth.Rheum.-1995.-№38.-P.44-102.

289. Molecular basis of an autoantibody-associated restriction fragment length polymorphism that confers susceptibility to autoimmune diseases / T.Olee, P.M.Yang, K.A.Siminovitch, et al. //J. Clin. Invest.-1991.-№88.-P. 193-203.

290. Morel J., Combe B. How to predict prognosis in early rheumatoid arthritis // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol.-2005.-№19.-P. 137-146.

291. Moreland L.W. Rheumaroid arthritis. 2nd ed. - London : Remedica Pub., 2008. -174 p.

292. Muller-Hilke B., Mitchison N.A. The role of HLA promoters in autoimmunity // Curr.Pharm.Des.-2006.-Vol. 12,№29.-P.3743-3752.

293. Mycoplasma fermentans, but not penetrans, detected by PCR assays in sinovium from patients with rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders / T.Schaeverbeke, C.B.Gilroy, C.Bebear , et al. // J. Clin. Pathol.-1996.-№49.-P.824-828.

294. Naka T., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine // Arth.Res.-2002.-Vol.4,№3.-P.233-242.

295. Nashimoto N. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis // Curr. Opin.Rheumatol.-2006.-Vol. 18,№3.-P.277-281.

296. Newsome G., American College of rheumatology. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update// Arthritis Rheum.-2002.-№46.-P.328-346.

297. Nishimoto N., Kishimoto T. Interleukin 6: from bench to bedside // Nat.Clin.Pr.Rheumat.-2006.-Vol.2,№l 1 .-P.619-626.

298. CTDell J.R. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? // Arth.Rheum.-2002.-Vol.46,№2.-P.283-285.

299. Ofosu F.A. Pharmacological actions of sulodexide // Semin. Thromb. Hemost.-1998.-Vol.24,№2.-P. 127-138.

300. Olech E., Merrill J.T. The prevalence and clinical significance of antiphospholipid antibodies in rheumatoid arthritis // Curr. Rheumatol Rep.-2006.-№8(2).-P. 100-108.

301. Oliver J.E., Silman A.J. Risk factors for the development of rheumatoid arthritis// Scand. J.Rheumatol.-2006.-Vol.35 ,№3 .-P. 169-174.

302. Oilier W., Thomson W. Population genetics of rheumatoid arthritis // Rheum . Dis. Clin. N. Am.-1992.-№18.-P.741-759.

303. One year followup variables predict disability 5 years after presentation with inflammatory polyarthritis with greater accuracy than at baseline / N.J.Wiles, G.Dunn, E.M.Barrett et al. // J.Rheumatol.-2000.-Vol.27,№10.-P.2360-2366.

304. Overgrowth of human synovial cells driven by the human T cell leukemia virus type I tax gene / T.Nakajima, H.Aono, T.Hasunuma, et al. // J. Clin. Invest.-1993.-№92.-P. 186-193.

305. Oxidative stress mediates synthesis of cytosolic phospholipase A2 after UVB injury/X.Chen, A.Gresham, A.Morrison, et al. // J.Biol.Chem.-1996.-№ll 1.-P.693-695.

306. P- and E-selections mediate recruitment of T-helper-1 but not T-helper-2 cells into inflamed tissues / F.Austrup, D.Vestweber, E.Borges, et al. // Nature.-1997.-№385.-P.81-83.

307. Pearson J.D. Normal endothelial cell function // Lupus.-2000.-№9.-P.83-88.

308. Peptide binding specificity of HLA-DR4 molecules: correlation with rheumatoid arthritis association / J.Hammer, F.Gallazzi, E.Bono, et al. // J.Exp.Med.-1995.-№181.-P. 1847-1855.

309. Peschken C.A., Esdaile J.M. Rheumatic diseases in North America4s indigenous peoples // Semin. Arthritis. Rheum.-1999.-Vol.28,№6.-P.368-391.

310. Petrovic-Rackov L., Pejnovic N. Clinical significance of IL-18, IL-15, IL-12 and TNF-a measurement in rheumatoid arthritis // Clin Rheum.-2006.-Vol.25,№4.-P.448-452.

311. Pharmacological studies of salazosulfapyridie (SASP) evalution of anti-rheumatic action / T.Yamazaki, E.Miyai, H.Shibata, et al. // Pharmacometrics.-1991.-№41.-P.563-574.

312. Pitchford S.C. Novel uses for anti-platelet agents as anti-inflammatory drugs // Brit. J. Pharm.-2007.-№152.-P. 987-1002.

313. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M.Ridker, N.Rifai, M.J.Stampfer, C.H.Hennekens // Circulation.-2000.-№101.-P.1767-1772.

314. Plasminogen activator inhibitor murine antigen-induced arthritis / K.V.Ness, V.Chobaz-Peclat, M.Castellucci, et al. // Rheum.-2002.-№41.-P.136-141.

315. Plasminogen is an important regulator in the pathogenesis of a murine model of asthma / C.M.Swaisgood, M.A.Aronica, Sh.Swaidani, E.F.Plow // Am.J.Respir.Crit. Care. Med.-2007.-Vol. 176,№4.-P.333-342.

316. Platelet-endotelial cell interactions in murine antigen-induced arthritis / M.Schmitt-Sody, A.Klose, O.Gottschalk, et al. // Rheumatology (0xford).-2005.-Vol.44,№7.-P.885-889.

317. Platelets in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis / M.Farr,

318. A.Wainwright, M.Salmon, et al. // Rheumatol. Int.-1984.-Vol.4,№l.-P.13-17.

319. Potential relationship between herpes viruses and rheumatoid arthritis: analysis with quantitative real time polymerase chain reaction / R.Alvarez-Lafuente,

320. B.Fernandez-Gutierrez, S.de Miguel, et al. // Ann. Rheum. Dis.- 2005.-Vol.64,№9.-1357-1359.

321. Predicting factors for severity of rheumatoid arthritis: a prospective multicenter cohort study of 172 patients over 3 years / E.Wagner, K.Ammer, G.Kolarz, et al. // Rheumatol.Int.-2007.-Vol.27,№11.-P. 1041-1048.

322. Presence of bacterial DNA and bacterial peptidoglycans in joints of patients with rheumatoid arthritis and other arthritides / I.M.van der Heijden, B.Wilbrink, I.Tchetverikov et al. //Arthritis. Rheum.-2000.-№43.-P.593-598.

323. Prevention of thrombus formation and growth by antithrombin IQ and heparin cofactor Il-dependent thrombin inhibitors: importance of heparin cofactor II / M.R.Buchanan, P.Liao, L.J.Smith, F.A.Ofosu //Thromb.Res.-1994.-Vol.74,№5.-P.463-475.

324. Primer on the rheumatic diseases / J.H.Klippel, J.H.Stone, L.G.Crofford, P.H.White.-New York: Springer Science+Business Media, LLC,2008.-721p.

325. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines / B.Szotowski, S.Antoniak, W.Poller, et al. // Cire. Res.-2005.-№96.-P. 1233-1239.

326. Procoagulants and osteonecrosis / L.C.Jones, M.A.Mont, T.B.Le, et al. // J. Rheumatol.-2003.-Vol.30, №4.-P.783-791.

327. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis / A multiparameter prospective study / B.Combe, M.Dougados, P.Goupille, et al. // Arthritis Rheum.-2001.-№44.-P. 1736-1743.

328. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis / E.Lindqvist, K.Eberhardt, K.Bendtzen, et al. // Ann.Rheum, Dis.-2005.-Vol.64,№ 2,-P. 196-201.

329. Prognostic markers of radiographic progression in early rheumatoid arthritis/ JJ.Goronzy, E.L.Matteson , J.W.Fulbright, et al. // Arthritis. Rheum.-2004.-№50.-P.43-45.

330. Prolonged, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-dependent, neutrophil survival following rheumatoid synovil fibroblast activation by IL-17 and TNFalpha / G.Parsonage, A.Filer, M.Bik, et al. // Arth. Rec.Ther.-2008.-Vol. 10,№2.-P.l-12.

331. Protection against cartilage and bone destruction by systemic interleukin-4 treatment in established murine type II collagen-indused arthritis / L.A.Joosten, E.Lubberts, M.M.Helsen, et al. // Arth. Res.-1999.-№1.-P.81-91.

332. Protein-S, a vitamin K-dependent protein, is a bone matrix component synthesized and secreted by osteoblast / C.Maillard, M.Berruyer, C.M.Serre, et al.// Endocrinology.-1992.-Vol. 13 ,№3 .-P. 1599-1603.

333. Protein S is inducible by interleukin 4 in T-cells and inhibits lymphoid cell procoagulant activity / S.T.Smiley, S.N.Boyer, M.J.Heeb, et al. // Proc. Natl. Acad.Sci.USA.-1997.-№94.-P. 11484-11489.

334. Quinn M.A., Conaghan P.G., Emery P. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? // Rheumatology (Oxford).-2001.-Vol.40,№ll.-P. 1211-1220.

335. Radiological progression in early rheumatoid arthritis after DMARDS: a one-year follow-up study in a clinical setting / R.Sanmarti, A.Gomez, G.Ercilla, et al. // Rheumatology.-2003.-Vol.42,№9.-P. 1044-1049.

336. Ramanan A.V., Whitworth P., Baildam E.M. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis//Arch. Dis. Child.-2003.-Vol.88,№3.-P.197-200.

337. Raised IgA rheumatoid factor (RF) but not IgM RF or IgG RF is associated with extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis / TJonsson, S.Arinbjarnarson, J.Thorsteinsson, et al. // Scand. J. Rheumatol.-1995.-Vol.24,№6.-P.372-375.

338. Reduction of synovial sublining layer inflammation and proinflammatory cytokine expression in psoriatic arthritis treated with methotrexate / D.Kane, M.Gogarty, J.CHeary, et al. //Arthritis.Rheum.-2004.-Vol.50,№10.-P.3286-95.

339. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins / T.W.Huizinga, C.I.Amos, A.N.van der Heim-van Mil, et al. //Arthritis.Rheum.-2005.-№52.-P.3433-3438.

340. Regulation of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in rheumatoid arthritis: Contrasting effects of HLA-DR3 and the shared epitope alleles / P.Irigoyen, A.T.Lee, M.H.Wener, et al. // Arthritis.Rheum.-2005.-№52.-P.3813-3818.

341. Regulatory roles for cytokine-producing B-cells in infection and autoimmune disease / F.E.Lund, B.A.Garvy, T.D.Randall, D.P.Harris // Curr.Dir.Autoummun.-2005.-№8.-25-54.

342. Relationship between rheumatoid arthritis and Mycoplasma pneumonia: a case-control study / A.S.Ramires, A.Rosas, J.A.Hernandez-Beriain, J.C.Orengo et al. // Rheumatology.-2005.-№44.-P. 912-914.

343. Relationship between time-integrated C-reactive protein levels and radiologic progression in patients with rheumatoid arthritis/ Plant M.J., Williams A.L., CTSuttivan M.M., et al. // Arthritis Rheum. Dis.-2005.-№43.-P.1473-1477.

344. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drug / M.Korpela, L.Laasonen, P.Hannonen, et al. //Arthritis. Rheum. -2004.-№50.-P.2072-2081.

345. Rheumatic diseases in China / Q.Y.Zeng, R.Chen, J.Darmawan, et al. // Arthr.Res.Ther.-2008.-Vol.l0,№l.-R.17.

346. Rheumatoid arthritis and genetic markers in Syrian and French populations: different effect of the shared epitope / L.Kazkaz, H.Marotte, M.Hamwi, et al. // Ann .Rheum.Dis .-2007.-Vol .66,№2.-P. 195-201.

347. Rheumatoid synovial endothelial cells produce macrophage colonystimulating factor leading to osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis / K.Nakano, Y.Okada, K.Saito, et al. // Rheumatology.-2007.-Vol.46,№4.-P.597-603.

348. Role of IL-2 and IL-4 in exacerbations of murine antigen-indused arthritis / M.J.Jacobs, A.E. van den Hoek, P.L.van Lent, et al. // Immunology.-1994.-№83.-P.390-396.

349. Role of thrombin in interleukin-5 expression from basophils / A.Yamaguchi, E.C.Gabazza, Y.Takei, et al. // Biochem. Biophys.Res.Commun.-2008.-Vol.368,№l.-P.l 16-120.

350. Rotteveel F.T., van Doornmalen A.M., van Duin M. sLex is not responsible for the interaction of sLex-positive memory T-lymphocytes with E-selectin // Immun.-1995.-Vol.86,№l.-P.34-40.

351. Roudier J. Association of MHC and rheumatoid arthritis: Association of RA with HLA-DR4: The role of repertoire selection // Arthritis.Res.-2000.-№2.-P.217-220.

352. Rubella associated arthritis: I. Comparative study of joint manifestations associated with natural rubella infection and RA 27/3 rubella immunization / A.J.Tingle, M.Allen, R.Petty, et al. // Ann. Rheum Dis.-1986.-№ 45.-110-114.

353. Sallusto F, Lanzavecchia A, Mackay CR . Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Thl/Th2-mediated responses //Immunol. Today .-1998.-№19.-P. 568-574.

354. Salmeron G., Lipsky P. Immunosuppressive potential of antimalarials // Am. J. Med.-1983.-№18.-P. 19-24.

355. Seitz M., Loetscher B., Dewald B. Interleukin-1 receptor antagonist, soluble tumor necrosis factor receptors, II-1 and 11-8 markers of remission in rheumatoid arthritis during treatment with methotrexate // J.Rheumatol.-1996.-№23.-P.1512-1516.

356. Serum VEGF as a predictor of 2-year clinical outcome in early rheumatoid arthritis / M.L.Hetland, J.S.Johansen, M.Ostergaard, et al. // Ann.Rheum.Dis.-2007.-Vol.66,№2.-P.328.

357. Severe atherosclerosis in rheumatoid arthritis and hyperhomocysteinemia: is there a link? / I.E1 Bouchti, C.Sordet, J.L.Kuntz, J.Sibilia // Joint. Bone.Spine.-2008.-Vol.75,№4.-P.499-501.

358. Share epitope, citrullinated cyclic peptide antibodies and smoking in brazillian rheumatoid arthritis patients / R.D.Oliveira, C.M.Junta, F.R.Oliveira, et al. //Clin.Rev.Allergy.Immunol.-2008.-Vol.34,№l.-P.32-35.

359. Shared epitopes and rheumatoid arthritis: diseases associations in Greece and meta-analysis of Mediterranean European populations / J.P.Ioannidis, K.Tarassi, I.A.Papadopoulos, et al. // Semin.Arthr.Rheum.-2002.-Vol.31,№6.-P.361-370.

360. Scheinecker C., Smolen J. S. Pathogenesis of Rheumatoid arthritis- the role of T-cells.- London:Current medicine group, 2005. -23p.

361. Schonbeck U, Libby P. CD40 signaling and plaque instability // Circ Res. -2001.-Vol.89,№12.-P.1092-1103.

362. Schwager I., Jungi T.W. Effect of human recombinant cytokines on the induction of macrophage procoagulantactivity // Blood.-1994.-Vol.83,№l.-P.152-160.

363. Scott D.L. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria //Arthritis.Rheum.-2002.-Vol.46,№2.-P.286-290.

364. Screening of the human tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene promoter polymorphisms by PCR-DGGE analysis / A.Patino-Garcia, E.Sotillo-Pineiro, C.Modesto, L.Sierrasesumaga // Mutat. Res.-1999.-№406.-P.121-125.

365. Serum E-selectin and erythrocyte membrane Na+K+ATPase levels in patients with rheumatoid arthritis / K.Yildirim, K.Senel, S.Karatay, et al. // Cell Bioch. Funct.-2004.-Vol.23,№4.-P.285-289.

366. Serum-soluble selectin levels in patients with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis / A.Ates, G.Kinikli, M.Turgay, M.Duman // Scand.J.Immun.-2003.-№59.-P.315-320.

367. Sex: a major predictor of remission in early rheumatoid arthritis? / K.Forslind, I.Hafstrom, M.Ahlmen, et al. //Ann. Rheum. Dis.-2007.-Vol.66,№l.p.46-52.

368. Shebuski RJ, Kilgore KS. Role of inflammatory mediators in thrombogenesis // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002 .-Vol.300,№3.-P.729-735.

369. Short term effects of corticosteroid pulse treatment on disease activity and the well-being of patients with active rheumatoid arthritis / J.W.Jacobs, R.Geeneb, A.W.Evers, et al. //Ann.Rheum. Dis.-2001.-№60.-P.61-64.

370. Simultaneous analysis of T-cell clonality and cytokine production in rheumatoid arthritis using three-colour cytometry / P.Bakakos, C.Pickard, W.M.Wong, et al. // Clin.Ex.Immunol.-2002.-JVol29.-P.370-378.

371. Smolen J.S. Interleukin-6, a pleiotropic cytokine // Arth.Res.Ther.-2006.-Vol.8,№2.- SI-5.

372. Signalling, inflammation and arthritis. Crossed signals: the role of interleukin (IL)-12, -17, -23 and -27 in autoimmunity / V.Paunovic, H.P.Carroll, K.Vandenbroeck, M.Gadina // Rheumatol.-2008.-№47.-P.771-776.

373. Smith J.B., Haynes M.K. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding // Ann. Intern. Med.-2002.-№136.-P.908-922.

374. Smolen J.S., Steiner G. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Drug. Discov.- 2003.-№ 2.-p.473-488.

375. Soluble Adhesion molecules in rheumatoid arthritis / E.L.Nassonov, M.Y.Samsonov, N.V.Chichasova, et al. //Rheumatology.-2000.-№39.-P.808-810.

376. Soluble cell adhesion molecules (siCAM-l,sVCAM, and sE-selectin) in patients with early rheumatoid arthritis / P.A.Klimuk, M.Fiedorczyk, S.Sierakowski, J.Chwiecko //Scand.J.Rheumatol.-2007.-Vol.36,№5.-P.345-350.

377. Soluble E-selectin in arthritis / A.S.Koch, W.Turkiewicz, L.A.Harlow, R.M.Pope // Clin. Imm. Immunopath.-1993.-Vol.69,№l.-P.29-35.

378. Soluble E-selectin in cardiovascular disease and its risk factors. A review of literature / V.Roldan, F.Marin, G.Y.H.Lip, A.D.Blann //Thromb. Haem.-2003.-Vol.90,№6.-P. 1007-1020.

379. Soluble E-selectin is found in supernatants of activated endothelial cell and is elevated in the serum of patients with septic shock / W.Newman, L.D.Beall , C.W.Carson, et al. //J. Immunol.-1993.-№150.-P.644-654.

380. Stamp L.K., CTDonnell J.L. HLA-B27 associated spondyloarthropathy, vasculitis, and amyloid enteropathy: response to infliximab // J. Rheumatol.-2005.-Vol.32,№2.-P.382-385.

381. Stastny P. HLA studies in rheumatoid arthritis // Proc. Int. Cong., Hakone, 1981. -Hakone, 1981. P. 239-246.

382. Steinbrocker O., Traeger C.N. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis // J. Am. Med. Association.-1949.-Vol.40,№8.-P.659-662.

383. Strauss G., Osen W., Debatin K.M. Induction of apoptosis and modulation of activation and effector function in T-cells by immunosuppressive drugs // Clin. Exp.Immunol.-2002.-№128.-P.255-266.

384. Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis // Front. Biosci.-2006.-JNb 11.-P.59-80.

385. Sulfasalazine, a potent and specific inhibitor of nuclear factor kappa B / C.Wahl, S.Lipty, G.Adler et al. // J.Clin.Invest.-1998.-Vol.l01,№5.-P.l 163-1174.

386. Symmons D., Harrison B. Early inflammatory polyarthritis: results from thei

387. Nerfolk Arthritis Register with a review of the literature. I. Risk factors for thedevelopment of inflammatory polyarthritis and rheumatoid arthritis // Rheumat.-2000.-№39.-P.835-843.

388. Symmons D.P.M., Silman A.J. Aspects of early arthritis. What determines the evolution of early undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis? An update from the Norfolk Arthritis Register// Arthritis Res. Ther.-2006.-№8.-P.214.

389. Synergistic induction of tissue factor by coagulation factor Xa and TNF: evidence for involvement of negative regulatory signaling cascades / A.Hezi-Yamit, P.W.Wong, N.Bien-Ly, et al. // Proc. Natl. Sci. USA.-2005.-Vol.l02,№34.-P.12077-12082.

390. Synovial Epstein-Barr virus infection increases the risk of rheumatoid arthritis in individuals with the shared HLA-DR4 epitope / J.G.Saal, M.Krimmel, M.Steidle,et al. // Arthritis Rheum.- 1999.- Vol.42,№7.-P. 1485-1496.

391. Successful treatment of rheumatoid arthritis is associated with a reduction in synovial membrane cytokines and cell adhesion molecule expression / M.D.Smith, J.Slavotinek, V.Au , et al. // Rheumatology.-200l.-№40.-P.965-977.

392. Taylor P.C. Serum vascular markers and vascular imaging in assessment of rheumatoid arthritis disease activity and response to therapy // Rheumatology (Oxford) 2005.-№ 44.-P.721-728.

393. Taylor P.C. Rheumatoid arthritis in practice. London.: Royal Society of Medicine Press, 2007.-llOp.

394. Tengstrand B., Ahlmen M., Hafstrom I. The influence of sex on rheumatoid arthritis: a prospective study of onset and outcome after 2 years // J.Rheumatol.-2004.-Vol.31,№2.-P.214-222.

395. Thl and Th2 T-helper cells exert opposite regulatory effects on procoagulant activity and tissue factor production by human monocytes / G.D.Prete, M.D.Carli, R.M.Lammel, et al. //Blood.-1995.-Vol.86,№l.-P.250-257.

396. Th-17 cells in rheumatoid arthritis / Sh.Shahrara, Q.Huang, A.M.Mandelin, R.M.Pope //Arth.Res.Ther.-2008.-Vol. 10,№4.-P. 1-7.

397. The ACR 1991 revised criteria for classification of global functional status in rheumatoid arthritis / M.C.Hochberg, R.W.Chang, I.Drosh, et al. // Arth.Rheum.-1992.-№35.-P.498-502.

398. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C.Arnrett , S.M.Edworth, D.A.Bloch , et al. // Arthritis Rheum.-1988.-№31.-P.315-324.

399. The anticoagulant factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases / T.N.Stitt, G.Conn , M.Gore , et al. // Cell.-1995.-Vol.80,№4.-P.661-670.

400. The antiinflammatory drug sulfasalazine inhibits tumor necrosis factor alpha expression in macrophages by including apoptosis / R.J.Rodenburg, A.Ganga, P.L.van Lent, et al. //Arthritis Rheum.-2000.-Vol.43,№9.-P.1941-1950.

401. The association of HLA-DRB1 alleles with rheumatoid arthritis in the Chinese Shantou population: a follow-up study / L.Lin, Y.Chen, Z.Xiao, et al. // Biochem. Cell. Biol.-2007.-Vol.85,№2.-P.227-238.

402. The cholesterol lowering effect of antimalarial drugs is enhanced in patients with lupus taking corticosteroid drugs / P.Rahman, D.Gladman, M.Urowitz, et al. // J. Rheumatol.-1999.-№26.-P.325-330.

403. The contribution of HLA to rheumatoid arthritis / C.M.Deighton, D.J.Walker D, I.D.Griffiths, D.F.Roberts // Clin Genet.-1989.-№36.-P.178-182.

404. The effect of activated protein C on plasma cytokine levels in a porcine model of acute endotoxemia / J.S.Neilsen, A.Larrson , T.Rix, et al. // Intensive. Care. Med.-2007.-Vol.33,№6.-P. 1085-1093.

405. The effects of treatment with interleukin-1 receptor antagonist on the inflamed synovial membrane in rheumatoid arthritis / G.Cunnane, A.Madigan, E.Murphy, et al. // Rheumatology.-200l.-№40.-P.62-69.

406. The FIN-RACo trial group. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis, a randomized trial / T.Mottonen, P.Hannonen, M.Leirisalo-Repo, etal. // Lancet.-1999.-№353.-P.1568-1573.

407. The inhibition of antitrombin by peptidylarginine deiminase 4 may contribute to pathogenesis of rheumatoid arthritis / X.Chang, R.Yamada, T.Sawada, et al. // Rheumatology.-2005.-№44.-P.293-298.

408. The HLA-DRB1 shared epitope is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis in African Americans through European genetic admixture / L.B.Hughes, D.Morrison, J.M.Kelley, et al. // Arthr.Rheum.-2008.-Vol.58,№2.-P.349-358.

409. The interleukin-17 receptor plays a gender-dependent role in host protection against porphyromonas gingvalis-induced periodontal bone loss / J.J.Yu, M.J.Ruddy, H.R.Conti, et al. // Infect. Immunol.-2008.-Vol.76,№9.-P.4206-4213.

410. The plasminogen activator/plasmin system is essensial fof development of the joint inflammatory phase of collagen type Il-induced arthritis / J.Ii, A.Ny, G.Leonardsson, et al. // AmJ.Path.-2005.-Vol.l66,№3.-P.783-792.

411. The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / P.E.Lipsky, L.S.Davis, J.Cush, N.Oppenheimer-Marks // Spr. Sem. Immunopath.-1989.-№ll.-P.123-162.

412. The role of IL-12 in inflammatory activity of patients with rheumatoid arthritis (RA) / W.Kim, S.Min, M.Cho,et al. // Clin. Exp. Immunol.-2000.-№119.-P.175-181.

413. The role of Toll-like receptor signaling in the pathogenesis of arthritis / F.Brentano, D.Kyburz, O.Schorr, et al. // Cell Immunol.-2005.-№233.-P.90-96.

414. The shared epitope hypothesis in rheumatoid arthritis: evaluation of alternative classification criteria in large UK Caucasian cohort / A.W.Morgan, L.Haroon-Rashid, S.G.Martin, et al. //Arthritis. Rheum.-2008.-Vol.58,№5.-P.1275-1283.

415. The structure of the GM-CSF receptor complex reveals a distinct mode of cytokine receptor activation / G.Hansen, T.R.Hercus, B.J.McClure, et al. // Cell.-2008.-Vol. 134,№3 .-P.496-507.

416. Thrombin inhibits IFN-gamma production in human peripheral blood mononuclear cells by promoting a Th2 profile / A.Naldini, E.Morena, I.Filippi, et al. // J.Int.Cytokine Res.-2006.-Vol.26,№11 .-P.793-799.

417. Thrombin in inflammation and healing: relevance to rheumatoid arthritis / R.Morris, P.G.Winyard, D.R.Blake, et al // Ann.Rheum.Dis.-1994.-№53.-P.72-79.

418. Thrombin in synovial fluid as a marker of synovial inflammation: a definite measurement by ELISA and correlation with VEGF/ Y.Kitamoto, E.Nakamura, S.Kudo S. et al. // Clin.Chim. Acta.-2008.-Vol.398,№l-2.-P. 159-160.

419. Thrombin in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis mediates proliferation of synovial fibroblast-like cells by induction of plate derived growth factor / T.Ohba, Y.Takase, M.Ohhara, R.Kasukawa // J. Rheumatol.-1996.-№23.-P. 15051511.

420. Thrombin stimulates cell proliferation in human fibroblast like synoviocytes in nuclear factor — kappaB activation and protein kinase C mediated pathway / N.Maruyama, F.Hirano, N.Yoshikawa, et al. // J.Rheumatol.-2000.-Vol.27,№12.-P.2777-2785.

421. Thrombospondin-1 and transforming growth factor beta are pro-inflammatory molecules in rheumatoid arthritis / M.C.Rico, J.M.Manns, J.B.Driban, et al. // Transl.Res.-2008.-Vol. 152,№2.-P.95-98.

422. Tight control and intensified COBRA combination treatment in early rheumatoid arthritis: 90% remission in a pilot triat / L.H.van Tuyl, W.F.Lems, A.E.Voskuyl, et al. // Ann .Rheum. Dis.-2008.-Vol.67,№l 1.-P.1574-1577.

423. Tiwari J., Terasaki P. HLA and disease association.- Berlin: Springer-Verlag, 1985.-140p.

424. TNF-induced structural joint damage is mediated dy IL-1/ J.Zwerina, K.Redlich, K.Polzer, et al. // PNAS.-2007.-Vol. 104,№28.-P.l 1742-11747.

425. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate / S.Cohen, E.Hurd, J.Cush et al. // Arthritis. Rheum.-2002.-№46.-P.614.

426. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications / J.R.O'Dell, C.E.Haire, N.Erikson, et al. // N.Engl.J.Med.-1996.-№334.-P. 1287.

427. Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a forty-year period / M.Doran, G.R.Pond, C.S.Crowson , et al. // Arthritis. Rheum.-2002.-Vol.46,№3.-P.625-631.

428. Triplett D.A. Antiphospholipid antibodies : proposed mechanisms of action // Am.J.Reprod.Immunol.-1992.-Vol.28,№3-4.-P.211-215.

429. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene promoter polymorphisms in Turkish rheumatoid arthritis patients / O.Ates, G.Hatemi, V.Hamuryudan, A.Topal-Sarikaya //Clin. Rheumatol.-2008.-№27.-P. 1243-48.

430. Tumor necrosis factor alpha-308 and -238 polymorphisms in rheumatoid arthritis. Association with messenger RNA expression and sTNF-alpha / E.Oregon-Romero, M.Vazquez-Del Mercado, S.L.Ruiz-Quezada et al. // J. Investig. Med.-2008.-Vol.56,№7.-P.937-943.

431. Turkiewicz A.M., Moreland L.W. Current concepts on pathogenesis-oriented therapeutic options // Arthr. Rheum.-2007.-Vol.56,№4.-P. 1051-1066.

432. Using predicted disease outcome to provide differentiated treatment of early rheumatoid arthritis / J.de Vries-Bouwstra, S.Le Cessie, C.Allaart, et al. // J.Rheumatol.-2006.-Vol.33,№9.-P. 1747-1753.

433. Validity of single variables and composite indices for measuring diseases activity in rheumatoid arthritis / D.M.F.M.van der Heijde , M.A.van't Hof , P.L.C.M. van Riel et al. // Ann. Rheum. Dis.-1992.-Vol.51,№2.-P.177-181.

434. Virus-like particles in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis / G.Stransky, J.Vernon,W.K.Aicher, et al. //Br. J. Rheumatol.-1993.-№32.-P.1044-1048.

435. Wallace D. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus? // Arthritis. Rheum.-1987.-№30.-P.1435-1436.

436. All. Ward M.M. Clinical epidemiology: diagnostic and prognostic tests// Curr.Opin.Rheumatol.-2003.-Vol. 15,№2.-P. 104-109.

437. Wei Z., Li M. Genome-wide linkage and association analysis of rheumatoid arthritis in a Canadian population // BMC Proc.-2007.-Vol.l,№l.-P.19.

438. Wessels J.A.M., Huizinga T.W.J., Guchelaar H.-J. Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford).-2008.-Vol.47,№3.-P.249-255.

439. Weusten B.L., Jacobs J.W., Bijlsma J.M. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis // Semin. Arthr. Rheum.-1993.-№23.-P.183-192.

440. Winchester R.J., Gregersen P.K. The molecular basis of susceptibility to rheumatoid arthritis: the conformational equivalence hypothesis // Springer Semin. Immunopathol.-1988.-№10.-P.l 19-139.

441. Wolfe F., Kleinheksel M.S. The clinical value of the Stanford Health Assessment Questionnaire functional disability index in patients with rheumatoid arthritis // J.Rheumatol.-1998.-№15.-P. 1480-1487.

442. Wozniacka A., Carter A., McCauliff D. Antimalarials in cutaneous lupus erythematosus. Mechanisms of therapeutic benefit // Lupus.-2002.-№l 1.-P.71-81.

443. Zernecke A., Weber C. Inflammatory mediators in atherosclerotic vascular disease //Basic. Res. Cardiol.-2005.-Vol. 100,№2.-P.93-101.

444. Zhang J. Yin and yang interplay of IFN-y in inflammation and autoimmune disease //J. Clin Invest.-2007.-Vol.ll7,№4.-P.871-873.

445. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris // Circulation.-2004.-№110.-P. 1747-1753.