Сравнительная оценка эффективности различных схем комбинированной сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Бурнашева, Нюргуяна Ивановна

• Бурнашева, Нюргуяна Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бурнашева, Нюргуяна Ивановна

Введение.6

Основные положения, выносимые на защиту.8

Научная новизна исследования.

Практическая значимость работы.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Введение в проблему.11

1.2. Основные факторы риска развития и прогрессирования макро - и микрососудистых осложнений у больных СД 2 типа. 12

1.3. Причины широкой распространенности декомпенсации заболевания у больных СД 2 типа.19

1.4. Современные средства терапии СД 2 типа.20

1.4.1. Производные сульфонилмочевины.20

1.4.2. Бигуаниды.22

1.4.3. Инсулинотерапия.25

1.5. Комбинированная пероральная сахароснижающая терапия.28

Глава 2. Материалы и методы исследования.39

2.1. Клиническая характеристика больных.39

2.2. Дизайн исследования.

2.2.1. Антропометрическое обследование.

2.2.2. Лабораторно-инструментальные методы обследования.43

2.3 Методы статистической обработки материала.

Глава 3. Результаты исследования.50

3.1. Общая характеристика обследуемых больных до начала комбинированной терапии.50

3.2. Динамика показателей углеводного обмена на фоне приема препарата Глибомет.55

3.3. Динамика показателей липидного спектра плазмы крови на фоне приема препарата Глибомет.60

3.4. Динамика показателей углеводного и липидного обмена, антропометрических показателей на фоне комбинированной терапии «ПСМ+метформин».61

3.5. Динамика показателей углеводного и липидного обмена, антропометрических показателей на фоне комбинированной терапии «ПСМ+инсулин».63

3.6. Сравнение влияния различной комбинированной терапии на исследуемые параметры.65

3.6. Фармако-экономический анализ в сравниваемых группах.70

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности различных схем комбинированной сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2-го типа»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Известно, что хроническая декомпенсация углеводного обмена ускоряет развитие и прогрессирование макро - и микроангиопатий у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа и приводит к их преждевременной инвалидизации и смерти [190]. В России более 70% больных СД 2 типа хронически пребывают в состоянии декомпенсации углеводного обмена [34]. Анализ причин столь широкого распространения декомпенсации углеводного обмена среди больных СД 2 типа показал, что при подборе терапии далеко не всегда учитываются все известные звенья патогенеза заболевания. В связи с этим большинство пациентов обычно получают лишь монотерапию тем или другим пероральным сахароснижающим препаратом (ПССП), чаще - производными сульфонилмочевины (ПСМ) [8, 20]. ПСМ воздействуют на важнейшее звено патогенеза СД 2 типа, а именно, на нарушение секреции инсулина [103]. Однако монотерапия ПСМ не способствует подавлению повышенной продукции глюкозы печенью (ПГП) и снижению инсулинорезистентности (ИР) [20]. Данное обстоятельство диктует необходимость назначения больным СД 2 типа комбинированной сахароснижаюшей терапии, что было убедительно доказано многоцентровым широкомасштабным исследованием ЦКРЭЗ [189]. К сожалению, при очевидных преимуществах комбинированной терапии употребление большого количества лекарств снижает комплаентность больных в отношении лечения [166]. В связи с этим были разработаны готовые комбинации ПССП, в частности - метформина и ПСМ [22]. Использование готовых комбинированных препаратов, безусловно, упрощает процесс лечения больных. Кроме того, использование комбинированных ПССП позволяет снизить дозы используемых препаратов, а, следовательно, риск гипогликемий и прибавки массы тела [26, 47, 101]. Кроме того, удобство применения готовой комбинации препаратов, повышает комплаентность больных в отношении лечения [2]. Однако использование комбинированных сахароснижающих средств ограничивает возможность гибкой манипуляции дозами каждого лекарственного компонента в отдельности, так как необходимость увеличения дозы одного их них неминуемо влечет за собой нежелательное увеличение дозы другого, входящего в состав используемого комбинированного препарата.

В 2001 г. в России изучалась эффективность комбинированного препарата Глибомет с фиксированной дозировкой метформина 400 мг и глибенкламида 2,5 мг в одной таблетке [2]. Шестьдесят больных СД 2 типа с длительностью заболевания от 3 мес. до 15 лет (М+8Б=6,5±4,0 лет) принимали Глибомет в течение 12 недель. В соответствии с принятыми на момент проведения исследования критериями компенсации СД 2 типа количество больных, достигших уровня НЬА1с<7,5% за период лечения Глибометом, увеличилось вдвое (с 28% до 59%). При этом отмечалась высокая комплаентность больных в отношении лечения при минимальном количестве побочных эффектов. Однако у 41% больных к концу исследования НЬА1с снизился, но превышал 7,5%. Не исключено, что причиной отсутствия компенсации углеводного обмена в этой группе больных явился длительный анамнез заболевания (до 15 лет), усугубивший имеющийся при СД 2 типа относительный дефицит инсулина.

Учитывая, столь положительные результаты лечения у 59% пациентов на фоне всего лишь двукратного приема Глибомета, мы поставили перед собой цель исследовать сахароснижающую эффективность монотерапии Глибометом у больных с анамнезом СД 2 типа менее двух лет в соответствии с новыми критериями компенсации.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить сахароснижающую эффективность Глибомета у больных с анамнезом СД 2 типа менее двух лет.

2. Сравнить эффективность Глибомета с другими видами комбинированной сахароснижающей терапии («ПСМ+метформин» и «ПСМ+инсулин») у больных с анамнезом СД 2 типа менее двух лет.

3. Сравнить состояние липидного спектра плазмы крови на различных вариантах комбинированной терапии.

4. Изучить влияние сравниваемых типов комбинированной сахароснижающей терапии на частоту возникновения гипогликемических реакций и динамику массы тела.

5. Провести клинико-экономический анализ «затраты -эффективность» в группах больных, получавших различные варианты лечения: «Монотерапия», «Глибомет», «ПСМ+метформин».

6. Разработать алгоритм назначения Глибомета больным СД 2 типа с длительностью заболевания до 2-х лет.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Впервые проведено сравнение сахароснижающей эффективности комбинированного препарата Глибомет с другими видами комбинированной терапии у больных с анамнезом СД 2 типа менее двух лет в соответствии с новыми критериями компенсации углеводного обмена.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Применение в течение трех месяцев комбинированного сахароснижающего препарата Глибомет у больных СД 2 типа с длительностью заболевания до 2-х лет позволяет достичь уровня гликированного гемоглобина <7,0% в 90% случаев.

2. Использование фиксированного комбинированного препарата Глибомет у больных СД 2 типа с длительностью заболевания до 2-х лет сопоставимо по эффективности с другими вариантами рациональной комбинированной сахароснижающей терапии и более удобно в применении.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Показано, что препарат Глибомет эффективен у больных СД 2 типа с длительностью заболевания до 2-х лет и может применяться в виде монотерапии при отсутствии противопоказаний к метформину и сульфонилмочевине.

Разработан и предложен к практическому применению оптимальный алгоритм назначения препарата Глибомет у больных СД 2 типа с длительностью заболевания до 2-х лет.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской программы "Оптимизация скрининга, диагностики и лечения поздних осложнений сахарного диабета, совершенствования адекватной сахароснижающей терапии", выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (государственная регистрация № 01200203736).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения эндокринологии и КДЦ Городской клинической больницы № 81 г. Москвы.

Основные положения диссертационной работы используются при проведении последипломного обучения врачей на циклах общего и тематического усовершенствования на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке аспирантов и ординаторов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация диссертации состоялась 29.04.05 г. на научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ МЗ РФ и врачей эндокринологического отделения ГКБ № 81 г. Москвы.

Основные положения диссертации изложены на: - III объединенной научно-практической конференции молодых ученых Якутии "Фундаментальные и прикладные аспекты естественных наук в изучении, освоении и промышленном развитии северных регионов России" в МГТУ им. Н.Э.Баумана (Москва, 9 июня 2003 г.)

- XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-23 апреля 2004 г.)

- IV научно-практической конференции "Молодые ученые Якутии в стратегии устойчивого развития Российской Федерации" в РГПУ имени А.И. Герцена (Санкт-Петербург, 28 мая 2004 г.)

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ в отечественной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 39 отечественных и 166 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Бурнашева, Нюргуяна Ивановна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с двухлетним анамнезом СД 2 типа сахароснижающая монотерапия в 84,5% случаев не эффективна, что диктует необходимость назначения им комбинированной терапии.

2. Сахароснижающая эффективность препарата Глибомет абсолютно сравнима с другими видами комбинированной терапии и позволяет в 90% случаев достигнуть уровня НЬА1с<7,0% в течение 3 месяцев лечения.

3. Терапия препаратом Глибомет у больных СД 2 типа с длительностью заболевания до 2-х лет способствует достоверному улучшению состояния липидного спектра крови, а также снижению массы тела.

4. Лечение больных СД 2 типа с коротким анамнезом заболевания препаратом Глибомет экономически более выгодно по сравнению с другими видами используемой комбинированной пероральной сахароснижающей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При длительности СД 2 типа менее 2-х лет и при отсутствии противопоказаний к назначению ПСМ и/или метформина в качестве сахароснижающей терапии может использоваться монотерапия Глибометом.

2. При титровании суточной дозы Глибомета и ее распределения в течение дня необходимо оценивать гликемию через 2 часа после каждой еды и натощак (см. "Алгоритм".)

3. При сохранении неудовлетворительной гликемии натощак и наличия целевой через 2 часа после ужина для нормализации утренней гликемии к проводимой терапии Глибометом следует добавить метформин в начальной дозе 500 мг перед сном (см. "Алгоритм").

4. При сохраняющейся неудовлетворительной постпрандиальной гликемии на фоне приема максимальной дозы препарата Глибомет (4 таб.) следует назначить традиционную комбинированную пероральную сахароснижающую терапию (см. "Алгоритм").

Алгоритм подбора индивидуальной суточной дозы Глибомета

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бурнашева, Нюргуяна Ивановна, 2005 год

1. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете 2 типа // CONSILIUM MEDICUM. 2003. - Т. 5. -№9.-С. 484-486.

2. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю. Использование комбинированного перорального сахароснижающего препарата Глибомет в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. М.: Берлин-Хеми/Группа Менарини, 2001. -19 с.

3. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Особенности лечения инсулиннезависимого сахарного диабета // Терап. архив. 1996. - Т. 68. -№ Ю.-С. 5-11.

4. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротективное действия // CONSILIUM MEDICUM. 2003. - Т. 5. - № 9. - С. 487-491.

5. Давыдов A.JI. Влияние метформина и манинила на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа // Пробл. эндокринол. 2000. - № 3. - С. 10-13.

6. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. 1998. - № 1. - С. 7-18.

7. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Ночная инсулинотерапия и ее роль в достижении компенсации углеводного обмена при инсулиннезависимом сахарном диабете // Рус. мед. журнал. 1998. - Т. 6. - № 12. - С. 759-768.

8. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 1999. - № 1. - С. 23-27.

9. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Бигуаниды в современной практике лечения сахарного диабета 2 типа: Пособие для врачей. М.: Берлин-Хеми/Группа Менарини, 2001. - 40 с.

10. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. — М.: Берег, 1998. -200 с.

11. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.

12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа "Сахарный диабет". Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом. Методические рекомендации. М.: МедиаСфера, 2002. - 88 с.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. -М.: Медицина, 2001. 176 с.

14. Демидова И.Ю. Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета // Распространенные эндокринопатии: сахарный диабет, остеопороз, эндемический зоб: Мат. научн. практ. конференции. - Пущино, 1997. -С. 139-145.

15. Демидова И.Ю. Применение пероральных сахароснижающих средств в лечении инсулиннезависимого сахарного диабета // Рус. мед. журнал. -1998.- Т. 6.-№12.-С. 774-778.

16. Демидова И.Ю., Игнатова Н.Г., Рейдис И.М. Метформин: механизм действия и клиническое применение // Клиническая эндокринология. — 1998. -№ 1.-С. 3-27.

17. Демидова И.Ю., Роик О.В., Таклас Н. Лечение инсулинонезависимого сахарного диабета // Мед. помощь. 1998. - № 6 — С. 13-15.

18. Демидова И.Ю. Сахарный диабет: стратегия и тактика сахароснижающей терапии на современном этапе: Дис. докт. мед. наук:л1400.03 / Моск. мед. акад. М., 2000. 319 с.

19. Демидова И.Ю. Сахарный диабет: стратегия и тактика сахароснижающей терапии на современном этапе: Автореф. дис. докт. мед. наук: 14.00.03 / Моск. мед. акад. М., 2000. 48 с.

20. Демидова И.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа // Фарматека. — 2002. -№ 5. С. 3-8.

21. Древаль A.B., Мисникова И.В., Зайчикова О.С. Микронизированный манинил как препарат первого выбора при неэффективности диетотерапии инсулинонезависимого сахарного диабета // Сахарный диабет. 1999.- № 2. - С. 35-36.

22. Древаль A.B., Мисникова И.В: Роль сахароснижающих таблетированных препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа // Рус. мед. журнал. 2005. - Т. 3. - № 6. - С. 332-333.

23. Климов, А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер Пресс, 1995. - 304 с.

24. Мкртумян A.M. Эффективный контроль гликемии с помощью комбинированной терапии // Рус. мед. журнал. 2003. - Т. 11. - № 12. - С. 730-733.

25. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // CONSILIUM MEDICUM. 2003. - Т. 5. - № 9. - С. 504509.

26. Недосугова JI.B. Комбинированная пероральная сахароснижающая терапия: Зачем? Когда? Как? // Сахарный диабет. Диагностика и лечение: Сб. научных статей. М., 2001. - С. 44-55.

27. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / Под. редакцией И.И. Дедова. М.: Берлин-Хеми/Группа Менарини, 2000. - 111 с.

28. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

29. Сокольская O.A., Демидова И.Ю. Безопасность применения метформина при сахарном диабете 2 типа: риск лактатацидоза // Фарматека. 2002. - № 5. - С. 3-8.

30. Солодина Н.И., Николаев О.Г., Маркина В.Е., Великий A.B. Комбинированная терапия метформином и глибенкламидом в лечениибольных сахарным диабетом 2 типа // Диабет. Образ жизни. 2001. - № 4. - С. 25-27.

31. Старостина Е. Бигуаниды: второе рождение // Нов. мед. журнал. 1998. -№ 1.-С. 3-11.

32. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Кудрякова С.В. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета // Сахарный диабет. 1998. — № 1.-С. 41-43.

33. Сунцов Ю.И. ИНСД: эпидемиология, профилактика, прогноз: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.03 / Рос. акад. мед. наук. энд. науч. центр: М., 1997. 34 с.

34. Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и его осложнений в России // Материалы итоговой коллегии Министерства здравоохранения России. Выставка "Медицина достижения и перспективы", Москва 22-23 марта 2004.

35. Шамхалова М.Ш., Чугунова JI.A., Шестакова М.В. Цели и задачи инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа: место готовых смесей инсулина // CONSILIUM MEDICUM. 2003. - Т.5. - № 9. - С. 491-494.

36. Шестакова М. В., Сунцов Ю. И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России // Сахарный диабет. -2001.-№3.-С. 2-4.

37. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / Под редакцией П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2000. - 80 с.

38. Эндокринология / Под редакцией Н. Лавина. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. - 1128 с.

39. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2003 // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26 - Suppl. I. - P. 51-61.

40. Allavoine Т.Н., Marre M. Efficacy of fixed combination metformine glibenclamide in metformin failure type 2 diabetes patients // Diabetes Research and Clinical Practice. 2000. - Vol.50. - Suppl. 1. - P. 1368.

41. Alberti K.G.M.M., Gries F.A., Jervell J., Krans H.M.Y., for the European NIDDM Policy group. Adesktop guide for the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM): an update // Diabet. Med. 1994. - Vol. 11.-P. 899-909.

42. Alberti K.G.M.M., Griess F. A. Management of non-insulin dependent diabetes mellitus in Europe: a consensus view // Diabet. Med. 1988. - Vol. 5. -P. 275-281.

43. Arafat Т., Kaddoumi A., Shami M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of two oral formulations of Metformin hydrochloride // Adv. Ther. 1994.-Vol. 2. - P. 21-33.

44. Argaud D., Roth H., Wiemsperger N., et al. Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flur in isolated rat hepatocytes //Eur. J. Biochem. 1993. - Vol. 213. - P. 1341-1348.

45. Avignon A., Radauceanu A., Monnier L. Nonfasting Plasma Glucose Is a Better Marker of Diabetic Control Than Fasting Plasma Glucose in Type 2 Diabetes//Diabetes Care. 1997. - Vol.20.-P. 1822-1826.

46. Bailey C.J. Biguanides and NIDDM // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15. -P.755-772.

47. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N. Eng. J. Med. 1996. - Vol. 334. -P. 574-579.

48. Bailey C.J., Mynett K.J. Importance of the intestine as a site of metformin-stimulated glucose utilization // Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol.112. - P.671-675.

49. Bailey C.J., Nattrass M. Treatment Metformin Baillieres // Clin. Endocrin. Metab. - 1988. - Vol. 2. - P. 455-476.

50. Bailey C.J. Metformin an update // Gen. Pharmacol. - 1993. - Vol. 24. -P. 1299-309.

51. Bell P. M., Hadden D.R. Metformin // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1997. - Vol. 26. - P. 523-537.

52. Beck -Nielsen H. Treatment of NIDDM patients with peroral antidiabetic drugs. // In: G. Mogensen, E. Standi (eds). Pharmacology of diabetes: present practice and future perspectives. Berlin-New York, de Gruyter. 1991. P. 75-92.

53. Benzi L., Trischitta V., Ciccarone A. et. al. Improvement with metformin in, insulin internalization and processing in monocytes from NIDDM patients // Diabetes. 1990. - Vol.39. - P. 844-849.

54. Bijlstra P.J., Lutterman J.A., Rüssel F.G.M. et. al. Interaction of sulphonylurea derivatives with vascular ATP-sensitive potassium channels in humans // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - № 9. - P. 1083-1090.

55. Borona E., Kieche S., Willeit J. et.al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders // Diabetes. 1998. - Vol. 47. - P. 1643-1649.

56. Boyd A. Sulphonylurea receptors, ion channels and fruit flies // Diabetes. — 1988. Vol. 37.-P. 847-856.

57. Brochier M., Arwidson P. Coronary heart disease risk factors in women // European Heart Journal. 1998.-Vol.19. - suppl. A.-P. 53-61.

58. Campbelle I.W. Metformin and the sulphonylureas: the comparative risk // Horm. Metab. Res. 1985. - Vol.15. - Suppl. -P. 105-111.

59. Campbell I.W. Management of type 2 diabetes-mellitus with special reference to metformin therapy // Diabete Metab. 1991. - Vol.17. - Suppl.l . — P. 191-196.

60. Campbell I.W., Menzies D.G., Chalmers J. et.al. One year comparative trial; of metformin and glipizide in type 2 diabetes mellitus // Diabete Metab. 1994. -Vol.21.-P. 394-400.

61. Campbell JlW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes // The British Journal of Cardiology. 2000. - Vol.7. - P. 625631.

62. Charles M., Clark Jr. Oral Therapy in Type 2 Diabetes: Pharmacological Properties and Clinical Use of Currently Available Agents // Diabetes Spectrum. 1998. - Vol; 11. - № 4. — P. 211-221,

63. Clifford J;, Bailey C J. Biguanides and NIDDM // Diabetes Care. 1992. -Vol. 15.-№ 6. -P. 755-771.

64. Collier A., Watson-H.K., Patrick A.W. et. al. Effect of glycaemic control, metformin and gliclazide on platelet density and aggregability in recently diagnosed type 2 diabetic patients // Diabete Metab. 19891 - Vol. 15. - № 6. -P. 420-425.

65. Corrly D.G., Jenkins A.J;, Compbell L.V. et a!. Abnormal fat and insulin resistance in non-obese women direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both high and low risk of diabetes // Diabetes. 1996. -Vol.45. -P. 633-638.

66. Curíale V. et al. Metformin plus glibenclamide versus glibenclamide in type II diabetic patients // Ann. Exp. Clin. Med. 1994. - Vol.4. - P. 199-203.

67. Del Prato S. Significance postprandial blood glucose level // International Journal of Metabolism by fax. 2000. - Vol. 3. - № 23. - P. 42.

68. Dowse G.K., Zimmet P., Finch C.F., Collins V. Decline in incidence of epidemic glucose intolerance in Nauruans: implications for the thrifty genotype //Am. J. Epidemiol.-1991.-Vol. 133.-P. 1093-1104.

69. Dowse G.K., Gareeboo H., Zimmet P. et al. High prevalence of NIDDM and impaired glucose intolerance in indian, oreole an Chiness Mauritians // Diabetes. 1990. - Vol. 39. - P. 390-396.

70. DeFronzo R.A. Lilly Lecture 1987: the triumvirate-cells, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 667-687.

71. DeFronzo R.A. Patogénesis of type 2 non-insulin-dependent diabetes mellitus: a balanced overview // Diabetologia. 1992. - Vol.35. - P.389-397.

72. DeFronzo R.A., Barzilai N., Simonson D.C. Mechanism of Metformin Action in Obese and Lean Noninsulin-Dependent diabetic Subjects // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1991. - Vol.73. - P. 1294-1301.

73. DeFronzo R.A., Goodman A. M. And The Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of Metformin in patients with non-insulin-dependant diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - № 9. - P. 541-549.

74. DeFronzo R.A., Goodman A. M., Metformin I.G. Combined metformin/glyburide treatment in NIDDM patients not optimally responding to maximum dose sulfonylurea: results of a multicenter trial // Diabetes. 1993. -vol. 42. - Suppl. I. - P. 146A.

75. DeFronzo R.A., Goodman A.M. The Metformin Investigator Group: Efficacy of Metformin in patients with non-insulin-dependant diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - № 9. - P. 541-549.

76. DeFronzo R., Bonadona R., Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview // Diabetes Care. 1992. - Vol.15. - P. 318-368.

77. DeFronzo R. Pharmacologic therapy for Type 2 diabetes mellitus // Annals of internal medicine. 1999. - Vol. 131. - P. 281-303.

78. Diabetes Atlas / Dahlquist G., Patterson« C., Shaw J., Sicree R., Singh R., Soltesz G., Tapp R., Zimmet P. Brussels: International Diabetes Federation, 2003.-360 p.

79. Dinesh K. Nagi., Yudkin J.S. Effects of Metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects // Diabetes care. 1993. - Vol. 16. - № 4. - P. 621-629.

80. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol1 in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

81. Fendri S., Debussche X., Pue H. et al. Metformin effects on peripheralsensitivity to insulin in non diabetic obese subjects // Diabete Met. 1993. 1. Vol. 19.-P. 245-249.

82. Fischer Y., Thomas J., Rosen P., Kammermeier H. Action of Metformin on Glucose -Transport and Glucose -Transporter Glut 1 Glut 4 in Heart —Muscle Cells from Healthy and Diabetic Rats // Endocrinology. 1995. - Vol.136. - № 2.-P. 412-420.

83. Fralix T. et. al. Glibenclamide does not abolish the preconditioning effect on stunning in the isolated'perfused rat heart // Cardiovasc. Res. 1993. — Vol. 27. -P. 630-637.

84. Friedwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clinical Chem. 1972. - Vol.18. - P. 499-502.

85. Fujimoto W.Y. Overview of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) in different population groups // Diabet. Med. 1996. - Vol.13. - P. 7-10.

86. Galuska D., Nolte L.A., Zierath J.R., Wallberg-Henriksson H. Effect of metformin on insulin-stimulated glucose transport in isolated skeletal muscle obtained from patients with NIDDM // Diabetologia. 1994. - Vol. 37. - № 8. -P. 826-832.

87. Galuska D., Zierath J., Thome A. et. al. Metformin increases insulin-stimulated glucose transport in insulin-resistant human skeletal muscle // Diabete Metab. -1991. -Vol. 17. Suppl.l.-P. 159-63.

88. Gan S.C., Barr J.!, Arieff A.I., Pearl R.G. Biguanide-associated lactic acidosis. Case report and review of the literature // Arch. Intern. Med. 1992. -Vol. 152.-P. 2333-2336.

89. Garber A. J., Piper B.A. et. al. Durable antidiabetic effect of glyburide/metformin tablets as initial therapy for type 2 diabetes abstract. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - Suppl. 2. - P. 113.

90. Geiss L., Herman W., Smith P. National Diabetes Data Group. Diabetes in America. Bethesda //National Institutes of Health. 1995. - P. 233-257.

91. Gensini G., Comeglio M., Colella A. Classical risk factors and emerging elements in the risk profile for coronary artery disease // European Heart Journal. 1998. - Vol.19. - Suppl. A. - P. 53-61.

92. Giugliano D:, Quatraro A., Gonsoli G. et.ak Metformin for obese, insulin-treated: diabetic patients: improvement in« glycaemic control and- reduction- of metabolic risk factors // Eur. J: Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 44. - P. 107112.

93. Grant P.J., Stickland M.H., Booth; N.A. Metformin causes a reduction in basalt and' post-venous occlusion plasminogen- activator inhibitor-1 in type 2 diabetic patients // Diabetic Med. 1991.— Vol: 8 - P. 361-365.

94. Greutzieldt W., Soeling H.D., Zarday Z. The combined use of insulin, tolbutamide and biguanides in the treatment of diabetes mellitus; // Metabolism. 1963^-Vol: 12:-P; 264-277.

95. Gregorio F. et: al. Metformin, and haemostatic variables in type IF noninsulin dependent diabetes mellitus // Diab. Nutr. Metab. 1995. - Vol. 8: - P. 23-32.103: Groop L. S. Sulphonylureas in NIDDM // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15: -P. 737-754.

96. Groop L. Drug treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus. // In: G. Williams, J. Pickup., (eds). Oxford,. Textbook of Diabetes Blackwell Scientific Publications. 1997. P. 1-38.

97. Harris S.B., Gittelonhn J:, Hanley A. et al. The prevalence of NIDDM and associated risk factors in native Canadians //Diabetes Care.- 1997. Vol. 20. -№2. -P. 185-187.

98. Hermann L.S., Schersten B., Melander A. Antihyperglycaemic efficacy, response prediction and dose-response relations of treatment with metformin and sulfonylurea, alone and in primary combination // Diabet. Med. 1994. -Vol. 11.-P. 953-960.

99. Hermann L.S., Magnusson S., Casey C. et. al. Lactic Acidosis during Metformin treatment in an elderly diabetic patient with impaired renal function // Acta Med. Scan. Vol. 209. - P. 519.

100. Hoffmann A., Fisher Y.et al. The effect of hyperglycaemia on absorption of glibenclamide in patient with non-insulin dependent diabetes mellitus // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 47. - P. 53-55.

101. Hother-Nielsen O., Schmitz O., Andersen P.H. et. al. Metformin improves peripheral but not hepatic insulin action in obese patients with type II diabetes // Acta Endocrinol. Copenh. 1989. - Vol. 120. - № 3. - P. 257-65.

102. Janssen M., Rillaerts E., De Leeuw I. Effects of Metformin on haemorheology, lipid parameters and insulin resistance in insulin-dependent diabetic patients (NIDDM) // Biomed. Pharmacother. 1991. - Vol. 45. - P. 363-367.

103. KahnS. The pathophysiological* defects of type 2 diabetes. Abnormal insulin action and1 impaired insulin secretion // Postgrad. Med. Special. Rep. 2000. -P. 11-15«.

104. Kenneth C, De Fronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effects // M. D. Diabetes Reviews. 1998: - Vol. 6. -№ 2. -P.89-131.

105. King H., Aubert R.E. Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025. Prevalence, numerical estimates and projections // Diabetes Care. 1998. — Vol. 2.-P. 1414-1431.

106. Klimt C., Knotterud G., Meinert G., Prout T. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes // Diabetes. 1970. - Vol.19. - Suppl. 2. - P. 747-815.

107. Klip A., Leiter L.A. Cellular mechanism of action of metformin // Diabetes Care. 1990.'- Vol. 13. - P. 696-704.

108. Klip A., Guma A., Ramlal T. et.al. Stimulation of hexose transport by metformin in L6 muscle cells in culture // Endocrinology. 1992. - Vol. 130." -P. 2535-2544:

109. Koehler G., Henkel E. et. al. Postchallenge plazma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAlc level // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 1830-1834.

110. Kohner E.M., Porta M. Diabetes retinopathy. // In: Alberti KGMM, Krall L.P. (eds). Amsterdam, Elsevier. Diabetes annual. 1990. Vol. 5.

111. Kozka I.J., Holman G.D. Metformin blocks downregulation of cell surface GLUT4 caused-by chronic insulin treatment of rat adipocytes // Diabetes 1993. -Vol. 42.-P. 1159-1165.

112. Krentz A.J., Ferner R.E., Bailey CJ. Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents // Drug Safety. 1994. - Vol.11. - № 4. - P. 223-241.

113. Kuusisto J., Mykkanen L., Pyorala K. et al. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects // Diabetes. 1994. -Vol. 43.-P. 960-967.

114. Kwong S.C. Brubacher J. Phenformin and lactic acidosis:a case report and review // J. Emerg. Med. 1998. - Vol. 16. - P. 881-886.

115. Laasko M. Hyperglycaemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes // Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P: 937-942.

116. Lalau J.D., Lacroix C., De Gagny B., Fournier A. Metformin-associated lactic acidosis in diabetic patients with acute renal failure. A critical analysis of its pathogenesis and?prognosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993: - Vol. 44. P. 589-591.

117. Lalau J;D., Race J:M. Eactic acidosis in metformin treated patients; Prognosticvalueof? arterial* lactatelevels-and!plasma metformin concentrations // Drug Saf. - 1999. - Vol: 20. - P.377-384.

118. Ealiau JiDi, Race JcM; Lactic acidosis in metformin therapy: searching for a link with< metformin in reports of metformin-associated lactic acidosis // Diabetes;0bes=Metab. 2001. - Vol; 3. - P. 195-201.

119. Landin K., Tengborn L., Smith U. Effects of metformin and metoprolol CR1 on gormones and fibrinolytic variables during a hyperinsulinemic, euglycemic clamp in man // Thromb. Haemost. 1994.- Vol. 71. - P. 783-787.

120. Eemaire V. La^ metforminsdoit-elle etre associee a un sulfamide ou> utilisee seule? // Concours med. 1996.-Vol. 118;-№ 7. -P: 437- 438;

121. Eeibowitz G., Cerasi E. Sulphonylurea treatment of NIDDM patient with cardiovascular.disease: admixed blessing? // Diabetologia. 1996. - Vol. 39r — P: 503-514.

122. Mare M., Allavoine T.H. Response rate in second -line therapy of a new fixed metformin/glibenclamide product // Diabetes Research and Clinical Practice. 2000. - Vol.50. - Suppl I. - P. 1367.

123. Marchetti P., Scharp D. W., Giannarelli R. et.al. Metformin potentiates glucose-stimulated insulin secretion // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. - №7. -P. 777-83.

124. Matthaei S., Greten H. Evidence that metformin ameliorates cellular insulinresistance by potentiating insulin-induced translocation of glucose transporters to the plasma membrane // Diabete Metab. 1991. - Vol. 17. - Suppl. I. - P. 150-158.

125. Melander A., Bitzen P.O. et al. Sulphonylurea antidiabetic drugs. An update of their clinical pharmacology and rational therapeutic use // Drugs. 1998. -Vol. 37.-P. 58-72.

126. Melander A. Oral antidiabetic drugs: an overview // Diabet. Med. 1996. -Vol. 13. - Suppl. 6.-P. 143-147.

127. Mogensen C.E., Christensen C., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy // Diabetes. 1983. - Vol. 32. - Suppl. 2. - P. 64-78.

128. McIntyre H.D., Ma A., Bird D.M., et.al. Metformin increases insulin sensitivity and basal glucose clearance in type 2 diabetes mellitus // Aust. N.Z. J. Med. 1991. - Vol.21. - P. 714-719.

129. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects // Diabetes care. 1993. - Vol. 16. - P. 621-628.

130. Niskanen L. Drug-therapy insulin - treatment in elderly patients with noniinsulin-dependent diabetes mellitus a double-edged-sword // Drugs and* Aging. - 1996. - Vol. 8. - № 3. - P. 183-192.

131. Olsen K., Kearns G., Kemp S. Glyburide protein* binding and effect of albumin glication in children, young children, young adults, and'older adults with diabetes // J. Clin. Pharmacol. 1995. - Vol. 35. - P. 739-745.

132. Paes H.P., Bakker A., Soe-Agnie C.J. Impact of Dosage Frequency on Patient Compliance // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P. 1512-1517.

133. Pullar T., Birtwell A.J.,Wiles P.G., Hay A., Feely M.P. Use of a pharmacologic indicator to compare compliance with tablets prescribed to be taken once, twice, or three times daily // Clin. Pharmacol. Therap. 1998. -Vol. 44.-P. 540-549.

134. Prager R., Schernthaner G., Graf H. Effect' of metformins on peripheral insulin sensitivity in non insulin dependent diabetes mellitus // Diabete Metab. 1986, -Vol. 12.-№6.-P. 346-350.

135. Rains S.G.H., Wilson, G; A., Richmond W., Elkeles R^S. The- effect of glibenclamide and; metformin! on? serum lipoproteins in- type 2: diabetes // Diabetic Med. 1988. - Vol. 5. - P. 653-658.

136. Radziuk JL Glucose production;, gluconeogenesis: andi metformin» NIDDM: prevention and treatment // Glucophage International Symposium, Heidelberg, Germany, September 25-26, 1994. P. 21-22.

137. Riccio A., Del. Prato S., Vigili de Kreutzenberg S. Glucose and lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Effect of Metformin // Diabete metab.-1991.-Vol. 17. Suppl.l.-P. 180-184.

138. Reaven G.M. Hypertriglyceridemia: the central feature of syndrome X // Cardiovasc. Risk Factors. 1996. - Vol. 6. - P. 29-35.

139. Ruoff G. // J. of Family Practice-1993.-Vol.36.-№3.-P.329-335.

140. Sarabia V., Lam L., Burdett E. et. al. Glucose transport in human skeletal muscle cells in culture. Stimulation by insulin and metformin // J.Clin. Invest. — 1992.-Vol. 90.-P. 1386-95.

141. Siconolfi-Baez L., Banerji M., Lebovitz H. Characterization and significance of sulphonylurea receptors // Diabetes Care. 1990. - Vol. 13. — Suppl. 3.-P. 2-8.

142. Signore A., Fiore V., Chianelli M., Procaccion E. The effect of Metformin on Liver Blood-Flow in-Vivo in Normal Subjects with Non-Insulin-Dependent Diabetes // Diabetes research and clinical practice. 1996. — Vol.33. — № 2. -P. 83-87.

143. Schwinghammer T. et.al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide in young and elderly nondiabetic abults // Clin. Pharm. 1991. — Vol. 10.-P. 532-538.

144. Stout R.W. Insulin and atheroma. 20-yr perspective // Diabetes Care. 1990. -Vol. 13.-P. 631-54.

145. Stumvoll M., Nurjhan N., Perrielo G. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 550554.

146. Sum C-F, Webster J.M., Johnson A.B., et al. The effect of intravenosus metformin onglucose metabolism during hyperglycae mia in type 2 diabetes // Diabeteic Med. - 1992. - Vol. 9. - P. 61-65.

147. Temelkova- Kurktschiev T., Koehler C., Henkel E. et. al. Glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAlc level // Diabetes Care. 2000. - vol. 23. - P. 1830-1834.

148. The DECODE Study Group. European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA diagnostic criteria // Lancet. 1999: - Vol. 354. - P. 617-621.

149. Trischitta V. et. al. Comparison of combined therapies in treatment of secondary failures to gliburide // Diab. Care. 1992. - Vol. 15. - P. 199-203.

150. Trischitta V., Italia S., Raimondo M., Guardabasso V., et.al. Efficacy of combined treatments in NIDDM patients with secondary failure to sulphonylureas. Is it predictable? // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol. 21. -№ 11.-P. 744-747.

151. Tornkin G.H. Malabsorption of vitamin B 12 in diabetic patients treated with phenformin: a comparison with metformin // Br. Med. J. 1973. Vol. 29. -№ 3. — P. 673-675.

152. Turner R.C., Millns H. et. al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 23) // B.M.J. 1998. - Vol. 316. - P. 823-828.

153. Tymms D.J., Leatherdale B.A. Lactic acidosis due to, Metformin therapy in a low risk patient // Postgraduate Medical Journal. 1988. - Vol. 64. - P. 230231.

154. UKPDS 28: A randomized Trial of Efficaly of Early Addition of Metformin in Sulphonylurea-Treated Type 2 Diabetes // Diab. Care. 1998. - Vol. 21. - P. 87-92.

155. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. Vol. 353.-P. 837-853.

156. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes // Br. Med. J. 1998. - Vol. 317. -P. 703-713.

157. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with metformin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. -Vol. 353.-P. 837-853.

158. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformine on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

159. UKPDS Group. Glycaemic control with diet, sulfonnylureas, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 2005-2012.

160. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 17: a nine-year update of randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. -1996.-Vol. 124.-P. 136-145.

161. Venkatech N. Effects of sulphonylureas on potassium loss during myocardial ischemia and metabolic inhibition // Circulation. 1989. — Vol. 80. -P. 607.

162. Weidmann P., de Courten M., Bohlen L. Insulin resistance, hyperinsulinemia and hypertension // J. Hypertens. 1993. - Suppl.l 1. - P. 2738.

163. Wiholm B.E., Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden // Eur.J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 44. - P. 389-391.

164. Wollen N., Bailey C.J. Inhibition of hepatic ^luconeogenesis by metformin synergism with insulin // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 37. - P. 43534358.

165. Wollen N., Bailey C.J. Metformin potentiates the antihyperglycaemie action of insulin // Diabete Metab. 1988. - Vol. 14. - P. 88-91.

166. Wolffenbuttel B.H.R., Graal M.B. New treatments for patients with type 2 diabetes mellitus // Postgrad. Med. J. 1996. - Vol.72. - P. 657-662.

167. Wolffenbuttel B.H.R., Nijst L., Sels J.P.J.E., et. al. Effects of a new oral hypoglycaemic agent, repaglinide, ou metabolic control in sulphonylurea-treated patients with NIDDM // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 45. - P. 113-116.

168. Yamashita S., Nakamura T., Shimomura I., et al. Insulin resistance and body fat distribution: contribution of visceral fat accumulation to the development of insulin resistance and aterosclerosis // Diabetes Care. 1996. - Vol.19. - P. 287-291.

169. Yoa R.G., Rapin J.R., Wiernsperger N.F. et. al. Demonstration of defective glucose uptake and storage in erythrocytes from non-insulin dependent diabetic patients and effects of metformin // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1993. -Vol.20.-P. 563-567.