Оптимизация и коррекция терапии нарушений углеводного обмена с помощью воздействия на эндорфинергические и серотонинергические структуры мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Рогова, Наталия Вячеславовна

• Рогова, Наталия Вячеславовна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Рогова, Наталия Вячеславовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Нарушения углеводного обмена — важнейшая медико-социальная проблема современной медицины.

1.1. Восстановление ранней фазы секреции инсулина - перспективное направление современной патогенетической терапии нарушений углеводного обмена.

1.2. Осложнения сахарного диабета как фактор, определяющий прогноз заболевания и объем фармакотерапии. Жировой гепатоз при сахарном диабете типа 2 норма или осложнение?.

1.3. Социально-экономические аспекты нарушений углеводного обмена. Концепция качества жизни как современный критерий эффективности терапии.

Глава 2. Рациональная фармакотерапия нарушений углеводного обмена - одно из основных направлений Приоритетного национального проекта «Здоровье».

2.1. Фармакотерапия сахарного диабета типа 2 и его осложнений с позиций доказательной медицины.

2.2. Актуальные проблемы фармакотерапии метаболического синдрома.

2.3. Роль фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований в оптимизации фармакотерапии нарушений углеводного обмена.

Глава 3. Транскраниальная электростимуляция эндорфинергических и серотонинергических структур мозга - новый метод лечения больных с нарушениями углеводного обмена.

3.1. История разработки метода ТЭС-терапии и аспекты механизма действия.

3.2. Экспериментальное обоснование применения ТЭС-терапии для лечения нарушений углеводного обмена.

3.3. Перспективы применения ТЭС-терапии для коррекции метаболизма лекарственных средств на уровне их биотрансформации в печени.

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. Общий план исследования.

1.1. Условия проведения исследования.

1.2. Этический аспект.

1.3. Общий дизайн исследования.

1.4. Критерии установки диагноза сахарный диабет типа 2.

1.5. Критерии установки диагноза метаболический синдром.

1.6. Критерии установки диагноза гипертоническая болезнь.

1.7. Описание методики проведения исследуемого лечения.

1.8. Мониторинг согласия пациента с проводимой терапией.

1.9. Досрочный вывод пациентов из исследования.

Глава 2. Материалы и методы фармакоэпидемиологического исследования структуры медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 в лечебных учреждениях г. Волгограда.

2.1. Дизайн и методы фармакоэпидемиологического исследования.

2.2. Организация и объем исследования.

2.3. Методы статистического анализа.

Глава 3. Материалы и методы исследования влияния ТЭС-терапии на показатели углеводного, липидного обмена, реологию крови и показатели гемодинамики.

3.1. Характеристика исследуемых групп.

3.2. Критерии включения в исследование (отдельно для группы с ГБ, для групп с СД2 и для групп с МС).

3.3 Критерии исключения из исследования (отдельно для группы с ГБ, для групп с СД2 и для групп с МС).

3.4. Дизайн и схема исследования.

3.5. Критерии эффективности и безопасности проводимой терапии.

3.6. Данные о лекарственных препаратах, использованных на втором этапе исследования.

3.7. Статистический план.

3.8. Методы исследования.

3.8.1. Методы оценки показателей углеводного обмена.

3.8.2. Методы оценки показателей липидного обмена.

3.8.3. Методы изучения реологии крови.

3.8.4. Методика изучения показателей суточного мониторирования АД.

Глава 4. Материалы и методы исследования влияние ТЭС-терапии на метаболизм лекарственных средств и их межлекарственное взаимодействие на уровне биотрансформации в печени.

4.1. Характеристика исследуемых групп.

4.2. Критерии установки диагноза жировой гепатоз и диагноза хронический пиелонефрит.

4.3. Критерии включения и исключения из исследования.

4.4. Дизайн и схема исследования.

4.5. Данные о лекарственных препаратах, использованных на третьем этапе исследования.

4.6. Методы статистического анализа.

4.7. Методы исследования.

4.7.1. Оценка функциональной активности цитохрома Р-450 CYP ЗА4.

4.7.2. Оценка функционального состояния печени.

4.7.3. Оценка состояния углеводного, липидного обмена и параметров суточного мониторирования АД.

4.7.4. Оценка функционального состояния почек.

Глава 5. Материалы и методы исследования влияния ТЭС-терапии на показатели качества жизни пациентов с сахарным диабетом типа 2.

5.1. Методология разработки опросника.

5.2. Методология валидизации опросника.

5.3. Характеристика исследуемых групп.

5.4. Методика оценки качества жизни пациентов с сахарным диабетом типа 2.

5.5. Методы статистического анализа.

Глава 6. Материалы и методы исследования клинико-экономической эффективности ТЭС-терапии в лечении больных с сахарним диабетом типа 2.

6.1. Характеристика исследуемых групп.

6.2. Критерии включения и исключения из исследования.

6.3. Дизайн и схема клинико-экономического исследования.

6.4. Критерии эффективности и безопасности, проводимой терапии.

6.5. Методы клинико-экономического анализа.

6.6. Методы статистического анализа.

РАЗДЕЛ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 1. Фармакоэпидемиология сахарного диабета типа 2 в г. Волгограде.

1.1. Структура сахарного диабета типа 2 и его осложнений.

1.2. Структура фармакотерапии сахарного диабета типа 2 и его осложнений.

Глава 2. Влияние ТЭС-терапии на показатели углеводного обмена у больных с сахарным диабетом типа 2 и пациентов с метаболическим синдромом.

2.1. Влияние ТЭС-терапии на показатели углеводного обмена у больных гипертонической болезнью без сахарного диабета типа и метаболического синдрома.

2.2. Влияние ТЭС-терапии на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.

2.3. Влияние ТЭС-терапии на показатели углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.

Глава 3. Влияние ТЭС-терапии на показатели липидного обмена у больных с сахарным диабетом типа 2 и пациентов с метаболическим синдромом.

Глава 4. Влияние ТЭС-терапии на реологические свойства крови у больных с сахарным диабетом типа 2 и пациентов с метаболическим синдромом.

Глава 5. Влияние ТЭС-терапии на показатели суточного монито-рирования артериального давления у больных с сахарным диабетом типа 2 и метаболическим синдромом.

Глава 6. Влияние ТЭС-терапии на метаболизм лекарственных средств и их межлекарственное взаимодействие при биотрансформации в системе цирохрома Р-450 CYP ЗА4 у больных сахарным диабетом типа 2. ТЭС-терапия как метод профилактики и коррекции нежелательных лекарственных реакций;.

6.1. Адаптация методики определения метаболита лидокаина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием диодно-матричного детектора.

6.2. Сравнительная эффективность ТЭС-терапии в коррекции уровня активности CYP3A4 и функционального состояния печени у больных сахарным диабетом типа 2, осложненным жировым гепатозом и пациентов без нарушений углеводного обмена и патологии печени.

6.3. Эффективность ТЭС-терапии в коррекции метаболизма лекарственных средств и межлекарственного взаимодействия при биотрансформации в печени.:.

Глава 7. Влияние ТЭС-терапии на показатели качества жизни больных сахарным диабетом типа 2.

7.1. Валидизация разработанного опросника для оценки качества жизни больных сахарным диабетом типа 2.

7.2. Динамика показателей качества жизни больных сахарным диабетом типа 2 при длительном применении ТЭС-терапии.

Глава 8. Влияние ТЭС-терапии на фармакоэкономические показатели лечения сахарного диабета типа 2.

РАЗДЕЛ IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация и коррекция терапии нарушений углеводного обмена с помощью воздействия на эндорфинергические и серотонинергические структуры мозга»

Актуальность проблемы.

В настоящее время рациональная фармакотерапия СД2 занимает важнейшее место в профилактических, лечебных и реабилитационных программах здравоохранения во всем мире, что объясняется не только эпидемическими масштабами распространения СД2 в популяции, но и высокой социально-экономической значимостью данной патологии, учитывая риск развития микро- и макрососудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и смертности (Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю., 2008). Несмотря на успехи клинической и экспериментальной диабетологии, распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться. Эксперты ВОЗ (2006) на основании роста численности больных сахарным диабетом в мире за последние 20 лет рассчитали, что к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 239,4 млн, а к 2025 г. - 380 млн больных сахарным диабетом, из которых более 90% приходится на больных диабетом 2 типа (Антонова К.В., Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. и соавт., 2007). Такой стремительной рост заболеваемости СД2 специалисты связывают с ростом числа больных МС. Распространенность МС в популяции составляет 14-24% и сопоставима с распространенностью в популяции лиц с ожирением (Ford E.S., 2004). В данной ситуации трудно переоценить значимость поиска новых, более эффективных, патогенетически обоснованных подходов к терапии нарушений углеводного обмена.

В настоящий момент медицина располагает широким объемом знаний о тонких механизмах этиопатогенеза нарушений углеводного обмена и их осложнений, что позволяет разрабатывать и внедрять в клиническую практику новые лекарственные средства. Однако, сложность, многообразие, взаимосвязанность патогенетических механизмов привела к тому, что для контроля каждого из возможных путей развития и прогрессирования заболевания пациенту назначается одновременно несколько лекарственных средств. Таким образом, чем больше мы знаем о заболевании, тем более объемную фармакотерапию получают пациенты. Такая стратегия не приводит к быстрому успеху. Только небольшой процент больных СД2 достигает целевых значений гликемии. Так, в США только 36% больных СД2 имеют удовлетворительный уровень компенсации (НЬА1с<7%). В Европе доля больных с хорошим гликемическим контролем (НЬА1с<6,5%) составляет 31%. В России в этом плане сложилась схожая ситуация. Так, по данным Государственного регистра СД 2005 Московской области, только 30% больных СД2 этого региона достигли компенсации диабета (НЬА1с<7%) (www.diabetology.ru). Пациенты с СД2 одновременно принимают от 5 до 11 различных лекарственных препаратов. В таких условиях врачу сложно учесть результаты межлекарственного взаимодействия и индивидуализировать подбор режимов дозирования. Это приводит к росту риска развития нежелательных лекарственных реакций. Нежелательные эффекты развиваются у 429% больных СД2 (Аметов А.С., Карпова Е.В., 2008). Многокомпонентная терапия СД2 и его осложнений является и высоко затратной. Приоритетный национальный проект «Здоровье», цель которого сделать высокотехнологичную медицинскую помощь доступной как можно большему числу граждан, нуждающихся в ней, в полном объеме охватывает проблему оптимизации оказания помощи больным сахарным диабетом. По данным II конгресса «Развитие фар-макоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской федерации» (2008) в рамках финансирования Национального проекта «Здоровье» в 2007 г. расходы на подпрограмму «Сахарный диабет» составили 347,5 млн руб. Увеличение финансирования не единственный путь оптимизации терапии нарушений углеводного обмена.

Разработка и внедрение методов и технологий, повышающих клиническую и экономическую эффективность, безопасность терапии, позволяющих оптимизировать, коррегировать и персонализировать фармакотерапию с улучшением качества жизни пациента - основная задача клинической фармакологии (Петров В.И., 2005). С этих позиций разработка и широкое внедрение в практику немедикаментозных методов лечения нарушений углеводного обмена, прежде всего, транскраниальной электростимуляции эндорфинергических и серотонинергическских структур головного мозга — ТЭС-терапии, как наиболее безопасной методики с доказанным механизмом центральных эффектов (Лебедев В.П., Биличенко С.В., Нечипоренко С.П. и соавт., 2008), может позволить повысить эффективности и безопасности комбинированной терапии, сократить объем медикаментозной терапии, уровень финансовых затрат и существенно повысить качество жизни пациентов.

Цель исследования. Разработать и внедрить в клиническую практику новый метод коррекции нарушенного углеводного обмена, основанный на транскраниальной электростимуляции эндорфинергических и серотонинерги-ческих структур мозга (ТЭС-терапия).

Основные задачи исследования.

1. С помощью методов фармакоэпидемиологического анализа оценить степень соответствия стандартам фармакотерапии сахарного диабета типа 2 в лечебных учреждениях г Волгограда.

2. Оценить эффективность ТЭС-терапии в коррекции нарушений углеводного обмена.

3. Изучить влияние ТЭС-терапии на показатели липидного обмена в комплексном лечении больных с нарушениями углеводного обмена.

4. Изучить влияние ТЭС-терапии на реологические свойства крови у больных с нарушениями углеводного обмена для оптимизации фармакотерапии сосудистых осложнений.

5. Оценить-эффективность ТЭС-терапии в коррекции артериальной ги-пертензии у больных с нарушениями углеводного обмена по динамике показателей суточного мониторирования АД.

6. Изучить и оценить влияние ТЭС-терапии на метаболизм, межлекарственное взаимодействие лекарственных средств на уровне биотрансформации в системе CYP3A4 для коррекции и предупреждения нежелательных лекарственных реакций при фармакотерапии больных сахарным диабетом типа 2.

7. Изучить влияние ТЭС-терапии на показатели качества жизни больных сахарным диабетом типа 2.

8. Оценить экономическую эффективность включения ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2.

Научная новизна.

1. Впервые проведен фармакоэпидемиологический анализ структуры назначений фармакотерапии пациентам с сахарным диабетом типа 2 и его осложнениями в лечебных учреждениях г.Волгограда и соответствие этой терапии стандартам.

2. Впервые было установлено, что ТЭС-терапия эффективно коррегирует нарушения углеводного обмена за счет восстановления раннего пика секреции инсулина, сопровождаемого повышением функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы и снижением инсулинорезистентности.

3. Впервые изучено влияние ТЭС-терапии на показатели липидного обмена у больных СД2 и МС.

4. Впервые показано, что ТЭС-терапия, улучшая показатели липидного обмена, реологические свойства крови и нормализуя суточный ритм АД, снижает риск развития ангиопатий.

5. Впервые оценено влияние ТЭС-терапии на систему биотрансформации лекарственных средств в печени CYP3A4 у больных СД2 и предложен немедикаментозный метод коррекции фармакокинетики лекарственных средств, позволяющий проводить профилактику и лечение нежелательных лекарственных реакций путем ускорения метаболизма с восстановлением емкости ферментной системы CYP3A4.

6. Впервые установлено, что ТЭС-терапия улучшает качество жизни больных СД2 и снижает затраты на лечение больных являясь экономически эффективным новым методом терапии нарушений углеводного обмена.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Предложен и внедрен в клиническую практику новый немедикаментозный метод (ТЭС-терапия) коррекции сниженной функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, позволяющий обеспечивать поддержание целевых значений гликемии на этапе предшествующем началу фармакотерапии пероральными сахароснижающими средствами (впервые выявленный СД2 у больных с ИМТ< 25 кг/м2) и являющийся "промежуточным этапом" между пе-роральной сахароснижающей терапией и назначением инсулина у пациентов с некомпенсированным диабетом.

Разработаны, изданы методические рекомендации по внедрению и применению ТЭС-терапии в комплексном лечении больных сахарным диабетом типа 2 врачами - эндокринологами учреждений здравоохранения Волгоградской области.

Внедрение в клиническую практику ТЭС-терапии позволило оптимизировать фармакотерапию пациентов СД2, существенно уменьшив объем медикаментозной терапии СД2 и его осложнений, повысив клиническую эффективность при значительном снижении затрат на лечение, улучшив качество жизни пациентов, снизив риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Разработаны, изданы методические рекомендации по внедрению и применению опросника для оценки качества жизни больных сахарным диабетом врачами - эндокринологами учреждений здравоохранения Волгоградской области.

Широкое внедрение в клиническую практику MEGX-теста, по адаптированной нами методике, позволяет персонализировать назначаемую фармакотерапию пациентам с учетом активности системы метаболизма лекарственных средств в печени.

Предложен и внедрен в клиническую практику новый немедикаментозный метод (ТЭС-терапия) профилактики и лечения нежелательных лекарственных реакций у больных СД2, который может с успехом использоваться в клинической токсикологии, как метод детоксикации, восстанавливающий емкость ферментных систем печени.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ и клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Транскраниальная электростимуляция эндорфинеригических и серото-нинергических структур мозга (ТЭС-терапия) — новый немедикаментозный метод лечения больных СД2 эффективно коррегирует нарушения углеводного обмена, восстанавливая раннюю фазу секреции инсулина и показан к применению в клинических ситуациях сопряженных с недостаточной функцией бета-клеток поджелудочной железы.

2. Включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных СД2 позволяет оптимизировать фармакотерапию за счет уменьшения назначений лекарственных средств для терапии СД2 и его осложнений, повышения эффективности, рационализации затрат, повышения безопасности проводимой терапии и улучшения качества жизни пациентов.

3. ТЭС-терапия эффективно коррегирует метаболизм лекарственных средств и их межлекарственное взаимодействие при биотрансформации в печени изменяя фармакокинетику препаратов за счет увеличения емкости ферментной системы CYP3A4 в печени и может использоваться как метод профилактики и лечения нежелательных лекарственных реакций.

4. Включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных СД2 является экономически обоснованным, так как значимо снижает затраты на единицу эффективности по сравнению с традиционной терапией.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 39 работ, из них 10 статей в отечественных изданиях и 1 в зарубежном издании, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2002-2009 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов в 2002-2009 гг. Основные результаты работы доложены и обсуждены на III съезде фармакологов России (г. Санкт - Петербург, 2007 г.), научно-практической конференции, посвященной 25-летию разработки и внедрения метода «Актуальные проблемы ТЭС-терапии» (г. Санкт - Петербург, 2008 г) ) и на 9 Конгрессе Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов в Эдинбурге (Великобритания, 2009 г.).

Структура и объем работы.

Материалы диссертации изложены на 552 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы (I раздел), материалов и методов (II раздел), результатов собственных исследований (III раздел), их обсуждения (IV раздел), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы содержит 303 источника, из них 110 отечественных авторов, 188 — иностранных источников и 5 Интернет-ресурсов. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 149 рисунками и 73 приложениями.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Рогова, Наталия Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Фармакотерапия сахарного диабета типа 2, назначаемая в лечебных учреждениях г.Волгограда, в 100% случаев соответствует стандартам по назначению сахароснижающих средств (в структуре назначений лидирует назначение глибенкламида — Манинил — 39,7% случаев), но только в 74% случаев терапия осложнений сахарного диабета соответствует стандартам (в структуре назначений лидируют препараты для коррекции, диабетических макроангиопа-тий - 50,4% ), 49% назначенных комбинаций лекарственных средств являются рациональными, в среднем одному пациенту с сахарным диабетом типа 2 одновременно назначается 8,31 + 0,27 препаратов.

2. ТЭС-терапия эффективно коррегирует нарушения углеводного обмена как в виде монотерапии (снижение уровня НЬА[С на 10,7%), так и в составе комбинированной терапии (снижение уровня HbAJC на 18,5%) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и больных с метаболическим синдромом, преимущественно за счет повышения функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы (увеличение показателя ФАБ на 45,38%) и незначительном снижении инсулинорезистентности (снижение индекса ИР на 9,35%), р<0,05. Все 100% пациентов, получающие ТЭС-терапию в течение трех месяцев, достигли компенсации углеводного обмена.

3. Установлено, что ТЭС-терапия восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина у больных сахарным диабетом типа 2, повышая уровень инсулина плазмы крови на 3 минуте внутривенного глюкоз ото л ерантного теста на 87,2% по сравнению с исходными значениями, с максимальным его увеличением на 5 минуте теста на 249,6%, р<0,05.

4. Установлено, что монотерапия ТЭС сравнима по эффективности у пациентов сахарным диабетом типа 2 с ИМТ< 25 кг/м с терапией глибенклами-дом в микронизированной форме (Манинил, 1,75 мг 2 раза в день), позволяет достигать лучшего контроля постпрандиальной гикемии (в группе ТЭС-терапии снижение составило 36,97%, а в группе глибенкламида - 27,5%, р<0,001) и превосходит терапию сравнения по параметрам безопасности (7,6% пациентов группы сравнения имели гипогликемические состояния, в группе ТЭС-терапии не были зарегистрированы нежелательные реакции).

5. Включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным л диабетом типа 2 с ИМТ> 25 кг/м оптимизирует контроль гликемии позволяя достигать полной коррекции нарушений углеводного обмена. Комбинация ТЭС-терапии с терапией метформином (Сиофор, 850 мг 2 раза в день) через три месяца терапии снижает уровень гликемии натощак на 26,3%, превосходя по эффективности монотерапию метформином (Сиофор, 850 мг 2 раза в день) (снижение гликемии натощак на 23,6%) и монотерапию ТЭС (снижение-гликемии натощак на 10,5%), р<0,001.

6. Установлено, что ТЭС-терапия снижает риск развития ангиопатии с высокого исходно до низкого у больных с сахарным диабетом типа 2 и метаболическим синдромом эффективно коррегируя нарушения липидного обмена (снижая уровень общего холестерина на 17,91%, холестерина ЛПНП на 23,15%, триглицеридов 10,46% и повышая уровень холестерина ЛПВП на 3,54%, р<0,001).

7. Применение ТЭС-терапии в течение трех месяцев у пациентов с нарушениями углеводного обмена сопровождается улучшением реологических свойств крови: уменьшается агрегационная активность тромбоцитов (степень агрегации при АДФ 2,5 мкМ снижается на 43,95%), вязкость крови, преимущественно при высоких скоростях сдвига (на скорости 200 с"1 снижается на 18,6%), снижается уровень общего холестерина крови (на 17,12%) и ПТИ (на 4,2%), р<0,05.

8. По выраженности антигипертензивных эффектов трехмесячный курс ТЭС-терапии у больных с нарушениями углеводного обмена сопоставим с эффективностью эналаприла (в дозе-2,5 мг 2 раза в день), оцениваемой по динамике показателей суточного мониторирования АД (среднесуточное снижение ДАД на фоне терапии эналаприлом составило 16,6%, при ТЭС-терапии 14,6%, р<0,001) и позволяет нормализовать суточный ритм АД (доля «дипперов» увеличилась на 36,2%, снизились доля «найт-пикеров» на 61,8% и «нон-дипперов» на 26,85%, р<0,05).

9. Установлено, что ТЭС-терапия у пациентов с сахарным диабетом типа 2, осложненным развитием жирового гепатоза повышает активность CYP3A4, оцененную по фармакокинетике лидокаина и его метаболита MEGX, на 19,9% (р<0,05), что сопровождается улучшением функционального состояния печени (снижением в плазме крови уровня АлАТ на 18,6%, АсАТ - на 21,1%, щелочной фосфатазы - на 20,9%, общего билирубина — на 22,2%, р<0,05).

10. Установлено, что в условиях исходно сниженной на 22,77% активности CYP3A4 на фоне развившегося жирового гепатоза у больных сахарным диабетом типа 2 ТЭС-терапия эффективно коррегирует межлекарственное взаимодействие при биотрансформации в печени конкурентного антагониста CYP3A4 верапамила SR (Изоптин SR), неконкурнтного антагониста CYP3A4 ципрофлоксацана (Ципробай) и лидокаина, что выражается в ускорении метаболизма лидокаина в результате повышения активности CYP3A4 на 43,5% (р<0,05). ТЭС-терапия полностью восстанавливает до нормальных значений емкость данной системы биотрансформации лекарственных средств в печени (концентрация MEGX в плазме крови повышается до 61,34+1,55 нг/л, р<0,05).

11. Включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2 улучшает в течение 1 года качество жизни пациентов, что выражается в большем приросте показателей качества жизни (на 36,9 +1,2 баллов в данной группе) по сравнению с пациентами, в лечение которых не включалась ТЭС-терапия (прирост показателя составил 5,5 + 0,9 баллов), р<0,05.

12. Установлено, что включение ТЭС-терапии в комплексное лечение пациентов с сахарным диабетом типа 2 снижает на 91,5% затраты на единицу эффективности, оцениваемую по приросту показателей гликемии натощак, по сравнению с затратами на единицу эффективности при традиционной терапии данной нозологии, с преимущественным снижением доли затрат на медикаментозную терапию (на 44,5% по сравнению с традиционной терапией), р<0,001.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение монотерапии ТЭС в виде ежедневных 30-минутных утренних процедур у пациентов с ИМТ < 25 кг/м в случае диагностированного нарушения толерантности к глюкозе или впервые выявленного сахарного диабета типа 2, когда изменение образа жизни не позволяет обеспечивать поддержание целевых значений гликемии на этапе предшествующем началу фармакотерапии пероральными сахароснижающими средствами.

2. Рекомендовать включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2 в клинических ситуация сопряженных с недостаточной функцией бета-клеток поджелудочной железы (истощение на фоне длительного применения препаратов сульфонилмочевины, переход в инсулино-зависимую форму у больных с ИМТ> 25 кг/м при длительном течении на фоне терапии бигуанидами) в качестве "промежуточного этапа" между пероральной сахароснижающей терапией и назначением инсулина у пациентов с некомпенсированным диабетом.

3. Рекомендовать раннее назначение пациентам с диагностированным метаболическим синдромом терапии метформином в комбинации с ТЭС-терапией. Кроме того, пациентам без диагностически значимых признаков метаболического синдрома, но с имеющейся генетической предрасположенностью к данному заболеванию, для профилактики развития нарушений углеводного обмена рекомендовать применение ТЭС-терапии.

4. Рекомендовать включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных с осложнениями сахарного диабета типа 2 для уменьшения объема фармакотерапии, снижения риска нежелательных реакций при межлекарственном взаимодействии, повышения эффективности фармакотерапии и улучшения качества жизни пациентов.

5. Рекомендовать применение ТЭС-терапии в качестве немедикаментозного метода лечения нежелательных лекарственных реакций, позволяющего ускорять элиминацию лекарственных средств активизируя их метаболизм в печени, и в качестве метода коррекции межлекарственного взаимодействия при биотрансформации в системе CYP3A4 восстанавливающего емкость ферментных систем печени при применении препаратов-ингибиторов метаболизма.

6. Рекомендовать применение ТЭС-терапии в комплексном лечении жирового гепатоза, развившегося у больных на фоне длительного течения сахарного диабета типа 2.

7. Рекомендовать использование MEGX-теста, по адаптированной нами методике, для персонализации назначаемой фармакотерапии пациентам с сахарным диабетом типа 2 с учетом активности системы метаболизма.

8. Рекомендуется при оценке эффективности терапии больных сахарным диабетом типа 2 учитывать динамику показателей качества жизни, используя разработанный в нашей работе опросник.

9. Как экономически эффективный новый метод немедикаментозного лечения сахарного диабета типа 2 и его осложнений, позволяющий снижать затраты на лечение данной категории больных ТЭС-терапию рекомендуется включить в стандарты ведения этих пациентов.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Рогова, Наталия Вячеславовна, 2009 год

1. Авдонин П.В., Ткачу к В. А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. -М.: Наука. 1994. - С. 47.

2. Авшалумов А.С., Марковский В.Б., Полещук О.И., Синицина Е.Н., Шилов A.M. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом.// Русский медицинский журнал.- 2008.- № 4.- С. 2000-2005.

3. Айрапетов Л.Н., Зайчик А.Н., Трухманов Н.С. Об изменении уровня эндорфина в мозге и спинномозговой жидкости при транскраниальной электро-аналгезии.//Физиол. Журн. СССР.- 1985.- Т. 71, №1.- С. 56-64.

4. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали.//Проблемы эндокринологии.- 2002,- Т.48, № 3.- С. 31-36.

5. Аметов А.С., Балаболкин М.И., Моисеев B.C. Сахарный диабет II типа: метаболический аспект и сосудистые осложнения. // Клин, фармакол. и терапия. 1994. -N3.- С.64-65.

6. Аметов А.С., Карпова Е.В. Оценка эффективности инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: от теории к практике. // Русский медицинский журнал.- 2008 .-№ 15.- С. 1000-1013.

7. Анисимов В.Н. Фундаментальная геронтология на рубеже веков. // Клиническая гериатрия. 2000. - Том 6. - С. 223-234.

8. Антонова К.В., Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Петунина Н.А., Тельнова М.Э. Роль инсулиновой терапии в компенсации сахарного диабета.// Русский медицинский журнал.- 2007.- №27.- С.2072-2078

9. А. с. 1074543 А61 Н 1/34. Способ общего электрообезолива-ния./Лебедев В.П., Кацнельсон Я.С., Леоско В.А., Барановский А.Д., Шмелис Г.И. (СССР).- №3385722/28-13. Заявл. 18.01.82; Опубл. 23.02.84, Открытия. Изобретения. -1984. -№ 7. С. 24.

10. Бабенко А. И., Пушкарев О.В. Комплексная оценка эффективности здравоохранения: методологический подход и критерию.// Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2007. - №6. - С. 3-5.

11. Багненко С.Ф., Стожаров В.В., Кириллов А.В., Федотов В.А. Административная реформа и здравоохранение.// Скорая медицинская помощь.- 2004.-№4. С.12-16

12. Балаболкин М.И. Диабетология . М.: Медицина, 2000. - 672с.

13. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новые аспекты действия глимеприда у больных сахарным диабетом 2 типа.// Русский медицинский журнал.- 2007 .-№11 С. 933-940

14. Бешелев С.Д., Гурвич Ф.Г. Экспертные оценки. М.: Наука, 1973. — С. 112-123.

15. Белоусов Ю.Б. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. М., 2000. - С. 223-260.

16. Блум Б. Здравоохранение: Здоровье населения Земли: переходный период // В мире науки 2005. - № 12. - С. 23-25.

17. Буеверов О.А, Богомолов П.О. Многофакторный генез жировой болезни печени.// Гепатологический форум.- 2006.- С.6-12.

18. Волоковой А.К., Недосугова П.В., Рудько И.А., Кубамиев А.А., Балаболкин М.И. Функциональная активность тромбоцитов при сахарном диабете 2 типа в процессе лечения препаратами сульфонилмочевины.// Сахарный диабет. -2000.-№3.-С. 11-13.

19. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи) М.: Издательство «Ньюдиамед», 2004 г — С. 214-223,311 -314.

20. Голиков А.П., Павлов В.А, Карев В.А., Полумисков В.Ю., Лебедев

21. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления: Методические рекомендации.// Кардиология. 1997. - №6.1. C. 96- 104.

22. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. //Сахарный диабет-1998. № 1. — с. 7- 8.

23. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Суркова Е.В. Обучение больных сахарным диабетом.- М., 1999. 216 с.

24. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России.// Сахарный диабет.- 2000.- №3.- С.56-58

25. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. //Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: руководство для врачей. М., 2003. - С 75 - 79.

26. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет (Руководство для врачей).- М.: Универсум Паблишинг, 2003.- 321 с.

27. Дедов И. И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М., 2006. - С. 9-10, 34 - 56, 98-100.

28. Дедов И.И., Шестакова М.В.: Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом.- М., 2007 .- 297 с.

29. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощибольным сахарным диабетом. Методические рекомендации. — М.: Медиа Сфера., 2002.- 88с.

30. Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н. Коррекция инсулинорезистентности обеспечивает многофакторную стратегию управления сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал.- 2007 .-№11 .- С. 897-905.

31. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Основные принципы лечения сахарного диабета 2 типа// Русский медицинский журнал.- 2006. Т. 14, № 2. - СЛ12-117.

32. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции.//Русский медицинский журнал.- 2008.-№11.-С. 1561-1579.

33. Дзидзария М.И. Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и пути её коррекции.// Русский медицинский журнал.-2007.- № 11.- С. 948-953.

34. Егорова Е.Г., Звенигородская Л.А. Клинико-лабораторные изменения печени у больных с инсулинорезистентностью.// Русский медицинский журнал.- 2008.- №1.- С. 7-10.

35. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. // Здоровье. 1998.-№7-с. 287-299.

36. Замотаев Ю.Н., Косов В.А., Мандрыкин Ю.В., Папикян И.И. Качество жизни больных после аорто—коронарного шунтирования. // Клин. мед. — 1997. — № 12. С.33-35.

37. Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропеп-тид морфиновые рецепторы. - М.: Изд-во МГУ, 1993. - С. 52-66.

38. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008.- 656 с.

39. Карнейро де Мура М. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии.//Гепатология.- 2001. №3.- С. 12—15

40. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.JI. Суточное монитори-рование артериального давления: методические аспекты и клиническое применение. -М.: Медицина, 1997. - 32 с.

41. Коледова Е.Е. Экономические аспекты лечения сахарного диабета // Сахарный диабет. 1999. - №3 - С. 13-17.

42. П-й Конгресс с международным участием «Развитие фармакоэконо-мики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации». // Фармакоэкономи-ка.- 2008. -№1.-С.5-6.

43. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Издательство «Реафарм», 2004. - 144 с.

44. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 304 с.

45. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Клиническая фармакокинети-ка. Клиническая фармакология./под ред. академика РАМН, проф. Кукеса В.Г. — М.: ГЭОТАР-Медиа. 2004.- 35 с.

46. Лебедев В.П. Транскраниальная электростимуляция: экспериментально-клинические исследования: Сб. статей. СПб, 2003,- Т2. - 528 с.

47. Лебедев В.П., Биличенко С.В., Малыгин А.В. Транскраниальная электростимуляция нормализует уровень сахара крови при аллоксановом диабете у крыс. // Рос. физиологич. журн. им. И.М.Сеченова. 2004. - Т.90, №11. - С. 1426-1429.

48. Лебедев В.П., Савченко А.Б., Фан А.Б., Жиляев С.Ю. Транскраниальная электроаналгезия у крыс: оптимальный режим электрических воздействий. //Физиол. Журнал. СССР.- 1988.-Т. 74, №8.- С. 1094-1101.

49. Лопаткин Н.А. Клинические рекомендации. Урология.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 368 с.

50. Марков Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек. // Вестник РАМН. 1996. - №7. - С.73-78.

51. Метелица В.И., Дуда С.Г., Островская Т.П. Многоцентровое исследование "каптоприл и качество жизни": влияние антигипертензивных средств основных групп на качество жизни больных различных популяций.// Терапевт, арх. 1993.-№1.-С. 33-35.

52. Миндукшев И.В, Сакаев М.Р., Игнатов Ю.Д. Исследование механизма действия агониста к-опиатных рецепторов и-50488 на тромбоциты.// Биол. мембраны. 1999. - Т. 14, №3. - С. 141-146.

53. Мычка И.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром: современные подходы к лечению.// Consilium mtdicum.- 2006 -Т.08, №9.- С.914-918.

54. Недоспасов А.А. Биогенный NO в конкурентных отношениях. // Биохимия. 1998. - Т.63, Вып.7. - С.881-904.

55. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб.: Издательский дом «Нева», М.: «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир», 2002. - С. 112-123, 246 - 265.

56. Новик А.А., Ионова Т.И. Исследование качества жизни в медицине.: Учебное пособие для вузов./ Под редакцией Ю.Л. Шевченко.- М.: ГЕОТАР-МЕД., 2004. С.12-24, 238-240.

57. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб.: «Элби», 1999. - С. 27 - 37, 67 - 92.

58. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Хабриев Р.У. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств. М.: Русский врач. , 2005. — 294 с.

59. Персианинов Л.С., Каструбин Э.М., Расстригин Н.Н. Электроаналге-зия в акушерстве и гинекологии.- М.: «Медицина», 1978.- 240 с.

60. Петров В.И. Фармакоэпидемиология основных лекарственных средств в России: динамика, тенденции и закономерности. // Фармацевтический вестник.- 2005.- №22 (385). С. 5-7.

61. Петров В.И., Недогода С.В., Сабанов А.В. Фармакоэкономика артериальной гипертензии. Учебное пособие. Издательство Волгоградского государственного медицинского университета, 2003. - С. 8-23.

62. Петров В.И., Седова Н.Н. Проблема качества жизни в биоэтике. — Волгоград: гос. учр. «Издатель», 2001. С. 14-18, 22-34, 51 -62.

63. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российский Федерации от 22 ноября 2004 г. N 239: Об утверждении стандарта медицинской помощи больным атеросклерозом. — 2004. — 9 с.

64. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26 мая 2006 г. № 395: Стандарт медицинской помощи больным с уточненными поражениями сосудов мозга. — 2006.- 5 с.

65. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 6 сентября 2005 г № 551. Приложение: Стандарт медицинской помощи больным со стабильной стенокардией,- 2005.- 7.с

66. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 1 декабря 2005 г. № 722: Стандарт медицинской помощи больным диабетической нефропатией.- 2005.- 4 с.

67. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 13 октября 2006 г №706: Стандарт медицинской помощи больным диабетической ретинопатией.- 2006.- 5 с.

68. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: МедиаСфера, 2002. — 318 с.

69. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов.- М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999.- 622 с.

70. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. // Биохимия. 1998. - №62. - С. 929-947.

71. Смирнова О.М. Новые возможности эффективного и безопасного лечения сахарного диабета типа 2. Диабетон MB: от физиологических механизмов действия к сердечно-сосудистой защите.//Русский медицинский журнал.-2003.-№6,- С. 346-350.

72. Смолярчук Е.А. Значение функциональной активности CYP3A4 в метаболизме блокаторов медленных кальциевых каналов. // Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. — Москва, 2002. 23 с.

73. Солтман Р.Б., Фигейрас Д. Реформы системы здравоохранения в Европе. Анализ современных стратегий. — М., 2000.- 278 с.

74. Софронов Г.А., Новик А.А., Ионова Т.И. Концепция исследования качества жизни в медицине. Возможности при экспертизе новых лекарственных препаратов // Клинические исследования лекарственных средств в России. -2003.- №3-4.-С. 14-17.

75. Трусов В.В., Шмыкова Н.Е., Маризин С.А., Аксенов К.В.// Клиническая фармакология и терапия. 2004. - № 2. - С.83-85.

76. Тумаренко А.В. Применение транскраниальной электростимуляции в лечении больных хроническими диффузными заболеваниями печени. // Авто-реф. дисс. .канд. мед. наук. Волгоград., 2006. -23 с.

77. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. Перю с англ.- М.: БИНОМ-Пресс, 2003.-272 с.

78. Цыбин А. К. Фармакоэкономика: проблемы и пути дальнейшего развития // Рецепт. — 2000. — № 6 (15). —С. 21-24

79. Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Лечебная тактика при сахарном диабете типа 2 с дислипидемией (по результатам крупных международных исследований). // Consilium mtdicum.- 2004.- Т.06, №9.- С.850-854.

80. Шамхалова М.Ш., Чугунова JI.A., Шестакова М.В. Сахарный диабет и его осложнения. Новые возможности инсулинотерапии сахарного диабета типа 2. // Consilium mtdicum.- 2005.- Т.07, №9.- С. 900-907.

81. Шарапов В.И. Метаболизм ксенобиотиков в печени и коррекция его изменений в постгипоксическом периоде // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Новосибирск., 1993.-25 с.

82. Шведова A.M. Фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономиче-ская оценка пероральной сахавроснижающей терапии сахарного диабета 2 типа в амбулаторной практике.//Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва., 2006. -21 с.

83. Шляхто Е.В., Семернин Е.Н., Федотов П.А., Карпов О.И. Клинико-экономическая экспертиза моно- и динитратов при стенокардии. // Качественная клиническая практика.- 2003. №2. - С. 46-51.

84. Abassi F., Chu J.W., McLaughlin Т. Effect of metformin treatment on multipl cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus.// Metabolism.-2004.-Vol. 53, №2.- P. 159-164.

85. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2007.// Diabet Care.- 2007.- Vol. 30 (Suppl. 1).- P. 4-41.

86. American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic Fatty Liver Disease.// Gastroenterology. 2002.- Vol.123. - P.1702-1704.

87. Ashroft F.M., Gribble F.M. Sulfonilurea stimulation of insulin secretion: lessons from studies of cloned channels.//.!. Diabetes Compl.- 2000.- Vol. 12.- P. 2182-2188.

88. Bailey CJ, Turner RC. Metformin.// N. Engl. J. Med.- 1996.- Vol. 334.- P. 574-579.

89. Bartnik M., Ryden L, Ferrari R. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe.// Eur. Heart. J. — 2004.- Vol. 25.- P.l880-1890.

90. Basbaum A.I., Fields H.L. Endogenous pain control systems: brainstem-spinal pathways and endorphin circuitry.// Annu. Rev. Neurosci.- 1984.- № 7.- P. 309-338.

91. Bataille D., Longuet C., Salazar G., Virsolvy A. The sulphonylurea binding site is located at the b-cell surface // Diabetologia. 2003. - Vol. 46 (Suppl. 2) -P. A280-285.

92. Birkeland K.I., Jens P.B. Type 2 diabetes preventable, but how?// European Journal of Endocrinology.- 2001.- Vol. 145.- P. 573-575 .

93. Bosello O., Zamboni M. Visceral obesity and metabolic syndrome.// Obes. Rev. -2000. -Vol.1. P. 47-56.

94. Bowling A. Research methods in health. Investigating health and health services.- Buckinham Philadelphia: Open University Press, 1997. P. 79-98.

95. Brandle M., Davidson M.B., Schriger D.L. Cost effectiveness of statin therapy for the primary prevention of major coronary events in individuals with type 2 diabetes.// Diabetes Care. 2003. - Vol. 26 (6). - P. 1796-801.

96. Bugianesi E., McCullough Arthur J., Marchesini Giulio, Insulin resistance: A metabolic pathway to chronic liver disease.// Hepatology.- 2005.- Vol. 42, Issue 5.- P. 987-1000.

97. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S., Ritzel R., Rizza R.A., Butler P,C. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes.// Diabetes.- 2003.-Vol. 52.-P. 102-110.

98. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease.// Obes. Pes. 2003. - Vol.11, №11. - P. 1278 -1289.

99. Chan J.M., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men.// Diabetes Care.- 1994.- Vol. 17.- P. 961-969.

100. Charles M.A., Morang M., Grandmottel. Treatment with metformin of non-diabetic men withhypertension. Hypertriglyceridemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial. //Diabetes Metab. Res. Rev.- 2000.- Vol.16.- P. 2-7.

101. Chen Y., Potter J.M., Ravenscroft P.J. High-performance liquid chromatographic method for the simultaneous determination of monoethylglycinexylidide and lignocaine. // J Chromatogr. 1992.- № 574 (2). - P.361-364.

102. Christoffersen P., Petersen P. Morphological features in non-cirrhotic livers from patients with chronic alcoholism, diabetes mellitus or adipositas. A comparative study. // Acta Pathol Microbiol Scand. 1978.- Vol. 86A (6). - P.495-498.

103. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States.// Am J Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 955 - 956.

104. Col N., Fanale J.E., Kronholm P. The role of medication noncompliance and adverse drug reactions in hospitalizations of the elderly. // Arch Intern Med. — 1990.-Vol. 150 (4). P.841-845.

105. Cote Isabelle, Gregorie Jean.Pieree, Moisan Jocelyne Health.Related Quality-of-Life measurement in Hypertension. A Review of randomized controlled drug trials.//Pharmacoeconomics. -2000.-Vol. 18(5).- P. 435-450.

106. Cowie C.C., Eberhardt M. Diabetes 1996: vital statistics. // Alexandria, VA-ADA, 1996. P. 708 - 711.

107. Cox S.K., Hamner Т., Bartges J. Monoethylglycinexylidide and lidocaine determination in porcine microsomal preparations. // J Pharm Biomed Anal. 2005.-№ 37 (4). -P.801-804.

108. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. // Angiology. 2004. - Vol.55, № 6. - P. 589 - 612.

109. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes // J Diabetes Compl. 2004. - Vol. 18 - P. 367-376.

110. De Fronzo R. Pharmacologic therapy for Type 2 diabetes mellitus.// Ann Inter Med.- 1999.- Vol. 131.-P. 281-303.

111. De Fronzo R.A., Bonodonna R.C., Ferranini A. Pathogenesis of NIDDM. A blanced overview.//Diabetes care.- 1992.- Vol. 15.- P. 318-368.

112. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.// N. Engl. J. Med.- 1995.- Vol. 333.- P. 541-549.

113. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 deabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol.346.-P. 393-403.

114. Doar J.W., Thompson M.E., Wilde C.E., Sewell P.F. Diet and oral antidiabetic drugs and plasma sugar and insulin levels in patients with maturityonset diabetes mellitus.//BMJ.- 1976.-Vol. l.-P. 498-500.

115. Drucker D.J. Biological actions and therapeutic potential of the progluca-gonderived peptides.// Nat. Endocrinol. Metab.- 2005.- Vol. 1.- P. 22-31.

116. Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, Stoddart GL. Methods for the economic evaluation of health care programmes, 3rd edition.- Oxford: Oxford University Press, 2005. P.277-322.

117. Einarson TR, Bergman U, Wiholm BE. Principles and practice of pharmacoepidemiology. Avery's Drug Treatment, 4th ed. Adis International, 2000. - P. 371-392.

118. Enst F.R., Grizzle A.J. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-ilness model.//J.Am.Pharm.Assoc.-2001.-Vol.41- P. 192-199.

119. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions // J. of Hypertension. 1997.- Vol.15 (suppl 2).- P. 55-62.

120. Eriksson K.F., Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. //Diabetologia.- 1991.- Vol. 34.- P. 891-898.

121. Eriksson K.F., Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise.//Diabetologia.- 1998.-Vol. 41.-P. 1010-1016.

122. Evans A.A., Khan S., Smith M.E. Evidence for a hormonal action of beta-endorphin to increase glucose uptake in resting and contracting skeletal muscule.// J. Endocrinol. 1997. - Vol.155, №2. - P. 387 - 392.

123. Fehse FC, Trautmann ME, Hoist JJ, Halseth AE Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes.//J Clin Endocrinol Metab. 2005. - № 90. - P. 5991-5997.

124. Florez J.C. Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key cause of type 2 diabetes: Where are the insulin resistance genes?// Diabetologia.-2008.-Vol. 51.- P. 1100-1110.

125. Ford E.S. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: fmdlings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study.// Atherosclerosis. 2004. - Vol.173, №2. - P. 309 - 314.

126. Friedman J.M. Leptin, leptin receptors, and the control of body weight.// Nutr Rev. 1998. - Vol. 56 (2 Pt 2). - P. 38-46.

127. Fryer R.M., Hsu A.K. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias: mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000.- Vol. 294 (2). - P.451-457.

128. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., Mills D.J., Rohlf J.L. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebocontrolled, dose-response trial.// Am. J. Med.- 1997.- Vol. 103. P. 491-497.

129. Goke В., Herrmann-Rinke C. The evolving role of alpha-glucosidase inhibitors.//Diabetes. Metab. Rev.- 1998.-Vol. 14 (Suppl. 1).- P.31-38.

130. Gross P.F., Tiffen A. Total economic cost diabetes in Australia. Sydney: Institute of Heakth Economics and Technology Assessment, 1991. - P. 93 - 101.

131. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. // Circulation. 1999. - № 100. - P. 1134-1146.

132. Haffher S. Risk constellations in patients with the metabolic syndrome: epidemiology, diagnosis, and the treatment patterns.// Am. J. Med. 2006. - Vol.119, №5, suppl. l.-P. 3-9.

133. Hanefeld M., Bouter K.P., Dickinson S., Guitard C. Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia.// Diabetes Care.- 2000.- Vol. 23.- P. 202-207.

134. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress.// Clin. Cardial.-1997.- Vol. 20.-P.11-17.

135. Holleman F., Gale E.A.M. Nice insulins, pity about the evidence. // Diabetologia. 2007. - Vol. 50. - P. 1783-1790.

136. Hunt S.M. The problem of quality of life. //Quality of Life Research — 1997.-Vol.6.-P. 205-210.

137. Huwlett H, Porte F, Allavoine T. The treatment of an oral antidiabetic combination tablet: design, evaluation and clinical benefits for patients with type 2 diabetes.// Curr Med Res Opin. 2003. - № 19. - P. 218-225.

138. Ibbotson S.H., Wairnsley D., Davis J.A., Grant P.J. Generation of trombin activity in relation to factor VIII: concentrations and vascular complications in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia.- 1992.- Vol.35.- P.863-867.

139. Iber H., Tong L.-M., Chen Q. Regulation of hepatic cetochrome 2C11 via cAMP: implication for down-regulation in diabetes, fasting and inflammation. // The Journal of Pharmacology and experimental therapeutics. 2001. - Vol. 297. - P. 174180.

140. Jachuck S J, Briely H, Jachuck S. The effect of hypotensive drugs on the quality of life.// J. R. Coll. Gen. Pract. 1982. - Vol.32. - P. 103-105.

141. Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes.// Diabetes Care.- 2002.- Vol. 25.- P. 2244-2248.

142. Jones P.W. Quality of life measurements; the value of standartiza-tion.//Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7, № 42. - P. 46^19.

143. Jose C., Florez M.D. The genetics of type 2 diabetes.// J. Clin, Endocrin. Metab.- 2008 .- Vol. 10.-P. 1345

144. Jovanovic L., Hassman D.R., Gooch В., Jain R., Greco S., Khutoryansky N., Hale P.M. Treatmentof type 2 diabetes with a combination regimen of repaglinide

145. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistans and beta-cell dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes.//Diabetologia.- 2005.: Vol. 48, №1,-P. 3-19.

146. Kahn S.E., Haffner S:M., Heise M.A. Glycemic durability of rosiglita-zone, metformin, or glyburide monotherapy.// N. Engl. J. Med.- 2006. Vol. 355.- P. 2427-2443.

147. Khawaja X.Z., Green I.C., Thorpe J.R., Titheradge M.A. The jccurence and receptor specificity of endogenous opioid peptides within the pancreas and liver in the rat. Comparison with brain.// Biochem. J.- 1990.- Vol. 267, №1.- P. 233-240.

148. Kereiiakes D.J., Nillerson J.T. Metabolic syndrome epidemic.// Circulation. 2003. - Vol.108, №13. - P. 1552 - 1553.

149. Kilo C., Meenan A., Bloomgaren Z. Glyburide versus glipizide in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.// Clin. Ther.-1992.- Vol. 14.-P. 801-812.

150. Kimmel В., Inzucchi S.E. Oral Agents for Type-2 Diabetes.//Clinlcal Diabetes.- 2005.- Vol. 23, № 2.- P. 64- 89.

151. Kloppel G., Lohr M., Habich K., Oberholzer M., Heitz P.U. Islet pathology and the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus revisited, //Survey and Synthesis of Pathology Research.- 1985.- Vol. 4.- P. 110-125.

152. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.// N. Engl. J. Med.- 2002.-Vol. 346.- P. 393-403.

153. Kolaczyncki J.W., Nyce M.R., Considine R.V., Boden G., Nolan J.J., Henry R. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro.// Diabetes . -1996. № 45. - P. 699 - 701.

154. Kushida К., Oka K., Suganuma T. Simultaneous determination of lido-caine and its principal metabolites by liquid chromatography on silica gel, with aqueous eluent. // Clin Chem. 1984.- № 30(5). - P.637-640.

155. Kvasz M., Allen I.E., Gordon M.J. Adverse drug reactions in hospitalized patients: A critique of a meta-analysis. // MedGenMed. 2000.- Vol. 27, №2 (2).-P.3.

156. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. // JAMA. -1998.- Vol. 279 (15) -P.1200-1205.

157. Leach R.P., Allan E.H., Titheradge M.A. The stimulation of glycogenoly-sis in isolated he-pfltocyes by opioid peptides.// Biochem.J.- 1985.- Vol. 227, №1.-P.191-197.

158. Lebowitz H.E. Glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes.//Diabetes Rev.- 1998,- Vol. 6.- P. 132-145.

159. Leclercq I., Horsmans Y., Desager J.P. Reduction in hepatic cytochrome P-450 is correlated to the degree of liver fat content in animal models of steatosis in the absence of inflammation.// J Hepatol. 1998. - Vol. 28(3). - P.410-416.

160. Leduc S. Production du sommeil et de l'anesthesia generale et local par les courants electrique. //C.A. Acad. Sci.- 1902.- Vol. 135.- P. 199-200.

161. Liu J.L.Y., Maniadakis, Gray A., Rayner M. The economic burden of coronary heart disease in the UK.// Heart.- 2002.- Vol. 88.- P. 597 603.

162. Madsbad S., Kilhovd В., Lager I., Mustajoki P., Dejgaard A. Comparison between repaglinide and glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 1-year multicentre study. The Scandinavian Repaglinide Group .//Diabet Med.- 2001.- Vol. 18.- P. 395401.

163. Maedler K., Fontana A., Ris F., Sergeev P., Toso C., Oberholzer J. FLIP switches Fas-mediated glucose signaling in human pancreatic beta cells from apop-tosis to cell replication.// PNAS.- 2002.- Vol. 99.- P. 8236-8241.

164. Maedler К., Spinas G.A., Dyntar D., Moritz W., Kaiser N., Donath M.Y. Distinct effects of saturated and monounsaturated fatty acids on beta-cell turnover and function.// Diabetes.- 2001.- Vol. 50.- P. 69-76.

165. Maedler K., Spinas G.A., Lehmann R., Sergeev P., Weber M., Fontana A. Glucose induces beta-cell apoptosis via upregulation of the Fas receptor in human islets.// Diabetes.- 2001.-Vol. 50.-P. 1683-1690.

166. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women.// Arch Intern Med.- 1991.-Vol. 151.-P. 1141-1147.

167. Manson J.E., Rimm E.B., Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C., Krolewski A.S. Physical activity and incidence of non-insulindependent diabetes mellitus in women.// Lancet.- 1991.- Vol. 338.- P. 774- 778.

168. Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence.// Ann Intern Med. 1999. - № 130. - P. 671- 680.

169. Marsman W.A., Wiesner R.H., Rodriguez L. Use of fatty donor liver is associated with diminished early patient and graft survival.// Transplantation. 1996. -Vol.62.-P.1246-1251.

170. Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M. Pathophysiology and pharmacological treatment of insulin resistance.// Endocr. Rev. 2000. - Vol.21, №6. - P. 585 -618.

171. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and p-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.// Diabetologia. 1985. - Vol.28. - P.412 — 419.

172. McCombs J.S., Nichol M.B., Newman C.M., Sclar D.A. The cost of interrupting antihypertensive drug therapy in Medicaid population.// Med. Care. 1994. -Vol. 32.-P.214-226.

173. McFarlane S. I., Bannerij M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease.// J. Clin. Endocrinal. Metab. 2001. - Vol.86. - P. 703-708.

174. Modan M., Halkin H., Lusky A., Segal P. et al. Hyperinsulinemia is characterized by jointly disturbed plasma VLDL, LDL, and HDL levels. // Arteriosclerosis.- 1988.- Vol.8.-P.227-236.

175. Moore N. The role of the clinical pharmacologist in the management of adverse drug reaction.//Drag Saf.-2001.-Vol. 24. P. 1-7.

176. Moore N., Lecointre D., Noblet C., Mabille M. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine.//Br.J. Clin.Pharmacol.- 1998.- Vol. 45. P. 301-308.

177. Morris A.D., Boyle D.I., McMahon A.D. and the DARTS/MEMO Collaboration. ACE inhibitor use is associated with hospitalization for severe hypoglycemia in patients with diabetes. // Diabetes Care. 1997. - № 20. - P. 1363-1367.

178. Mudaliar S., Henry R.R. New oral therapies for type 2 diabetes mellitus: the glitazones or insulin sensitizers.// Annu. Rev. Med.- 2001.- Vol. 52.- P. 239-257.

179. Neaton J.D., Wentworth D.N., Cutler J., Stamler J., Kuller L. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group.// Ann Epidemiol.- 1993.- Vol. 3.- P. 493^199.

180. O'Neal C.L., Poklis A. Sensitive HPLC for simultaneous quantification of lidocaine and its metabolites monoethylglycinexylidide and glycinexylidide in serum. // Clin Chem.- 1996.- № 42(2).- P. 330-331.

181. Pasi K.J., Enayat M.S., Horrocks P.M., Wright A.D. Qualitative and quantitative abnormalities ofvon Willebrand antigen in patients with diabetes mellitus. // Thromb. Res. -1990. Vol.59.- P.581-591.

182. Pea F., Furlanut M. Pharmacokinetic aspects of treating infections in the intensive care unit: focus on drug interactions.// Clin Pharmacokinet. — 2001. — Vol. 40 (11).-P. 833-868.

183. Pirmohamed M., James S., Meakin S. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients.// BMJ.- 2004.- Vol. 329 (7456).-P. 15-19.

184. Pirmohamed M., Park B.K. Adverse drug reaction: back to the future.// Br.J. Clin.Pharmacol.- 2003.- Vol. 55, №5 P. 486-492.

185. Polonsky K.S. Dynamics of insulin secretion in obesity and diabetes.// International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders.- 2000.- Vol. 24 (Suppl 2).- P. 29-31.

186. Polonsky K.S., Given B.D., Hirsch L.J., Tillil H., Shapiro E.T., Beebe C., Frank B.H., Galloway J.A., Van Cauter E. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus.// N. Engl. J. Med.- 1998.- Vol. 318.- P. 1231-1239.

187. Rane A., Liu Z., Henderson С .J., Wolf C.R. Divergent regulation of cytochrome P450 by morphine and pethidine: a neuroendocrine mechanism?// Mol. Pharmacol.- 1995.- Vol. 47, №1.- P. 57-64.

188. Ratner R.E., Maggs D., Nielsen L.L. Longterm effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in overweight metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus.// Diabetes. Obes. Metab.- 2006.- Vol. 8.- P. 419-28.

189. Reaven G.M. Role of insulin resistans in human disease (syndrome X): an expanded definition.// Annual Review of Medicine.- 1993.- Vol. 44.- P. 121-131.

190. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians. The Strong Heart Study.// Diabetes Care. 2003. - Vol. 26.- P. 861-867.

191. Reynolds D.V. Surgery in the rat during the electrical analgesia induced by focal brain stimulation. // Science. 1969. - Vol. 164. - P. 444 - 445.

192. Robertson R.P., Harmon J., Tran P.O., Tanaka Y., Takahashi H. Glucose Toxicity in beta-Cells: Type 2 Diabetes, Good Radicals Gone Bad, and the Glutathione Connection.//Diabetes.- 2003.- Vol.52 (3).- P. 581-587.

193. Roden M. Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes — pathogenesis and clinical relevance. Nature Clinical Practice.// Endocrinology and Metabolism.- 2006.- P. 6-11.

194. Rosenstock J., Shen S.G., Gatlin M.R., Foley J.E. Combination therapy with nateglinide and a thiazolidinedione improves glycemic control in type 2 diabe-tes.//Diabetes Care.- 2002.- Vol. 25.- P. 1529-1533.

195. Ryan A.S., Elahi D. The effects of acute hyperglycemia and hyperinsu-linemia on plasma leptin levels: its relationships with body fat, visceral adiposity, and age in women. //J Clin Endocrinol Metab. 1996. - № 81.- P. 4433- 4438.

196. Sabers A., Gram L. Never anticinvulsants' comparative review of drug interactions and adverse effects.// Drugs.-2000.- Vol.60.- P.23-33.

197. Sakuraba H., Mizukami H., Yagihashi N., Wada R., Hanyu C., Yagihashi S. Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in

198. Saloranta C., Hershon K., Ball M., Dickinson S., Holmes D. Efficacy and safety of nateglinide in type 2 diabetic patients with modest fasting hyperglycemia.// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2002.- Vol. 87.- P. 4171-4176.

199. Schade D.S., Jovanovic L., Schneider J. A placebo-controlled, randomized study of glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessful. //J. Clin. Pharmacol.- 1998. Vol. 38.- P. 636-641.

200. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. // Eur J Clin Invest. 2004. -34. - P. 535-542.

201. Schmitz O. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes.// Diabetes.- 2004.- Vol. 53 (Suppl. 3).- P.233-238.

202. Schwartz M.W., Seeley R.J. Seminars in medicine of the Beth Israel Deacon-ess Medical Center. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss. // N Engl J Med.- 1997.- Vol. 336.-P. 1803- 1811.

203. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E. Thiazolidinediones: New evidence of bone loss.// J. Clin. Endocrin. Metab.- 2007.- Vol. 92.- P. 1232-1234.

204. Secree R., Shaw J., Zimmet P. Diabetes and impaired glucose toler-ance:prevalence and projection.- Diabetes atlas,2nd end Brussels, international Diabetes Federation,2003P. 17-71.

205. Semple R.K., Chatterjee V.K., O'Rahilly S. PPAR gamma and human metabolic disease.// J. Clin. Invest.- 2006.- Vol. 116.- P. 581-589.

206. Sharma A.M., Chetty V.T. Obesity, hypertension and insulin resistance.// Acta Diabetologia.- 2005.- Vol. 42 (Suppl 1).- P. 3-8.

207. Shet S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic Steatohepatitis. //Ann. Intern. Med.- 1997.- P. 137-145.

208. Sivitz W.I., Walsh S.A., Morgan D.A., Thomas M.J., Haynes W.G. Effects of leptin on insulin sensitivity in normal rats.// Endocrinology. 1997. — Vol.138.-P. 3395-3401.

209. Strom B.L. Pharmacoepidemiology. New York, J Wiley, 3rd ed., 2000. -P. 122-134.

210. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus.// N. Engl. J. Med.-1995.- Vol. 333.- P. 550-554.

211. Tanaka E. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions between antiepileptic drugs.//J.Clin.Pharm.Ther.-1999.- Vol. 24. -P.87-92.

212. Temple R.C., Carrington C.A., Luzio S.D., Owens D.R., Schneider A.E., Sobey W.J., Hales C.N. Insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes.// Lancet.- 1989.- Vol. 1.- P. 293-295.

213. Teresa Donato M., Lahoz A., Jimenez N. et al. Potential Impact of Steatosis on P450 Enzymes of Human Hepatocytes Isolated from Fatty Liver Grafts. // Drug Metab Dispos.- 2006.- Vol. 34 (9).- P. 1556-1562.

214. Todo S., Demetris A. J., Makowaka L. Primary nonfunction of hepatic allografts with preexisting fatty infiltration // Transplantation.- 1989.- Vol. 47.- P. 909905.

215. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

216. Utriainen Т., Malmstrom R., Makimattila S., Yki-Jarvinen H, Supraphysi-ological hyperinsulinemia increases plasma leptin concentrations after 4hinnormal subjects.//Diabetes. 1996. - № 45. - P. 1364-1366.

217. Van Ness M.M., Diehl A.M. Is liver biopsy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes?//Ann Intern Med.- 1989.- Vol. 111(6).- P. 473-478.

218. Vervoort G., Tack C.J. Do we need new drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus? //Netherl. J. Med.- 2007.- Vol. 65.- P. 157-159.

219. Wabitsch M., Jensen P.B., Blum W.F., Christoffersen C.T., Englaro P., Heinze E. Insulin and Cortisol promote leptin production in cultured human fat cells.// Diabetes. 1996. - № 45. - P. 1435 - 1438.

220. Waguri M., Yamamoto K., Miygawa J.Y. Demonstation of two different proccesses of beta-cell regeneration in a new diabetic mouse model induced by selective perfusion of alloxan. // Diabetes. 1997. - Vol.46, №8. - P. 1281 - 1290.

221. Walde S.S., Dohle C., Schott-Ohly P. Molecular target structures in al-' loxan-induced diabetes in mice.//Life Sci.-2002. -Vol.71, №14.-P. 1681 1694.

222. Warram J.H., Martin B.C., Krolewski A.S. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes with the offspring of diabetic parents. //Ann Intern Med.- 1990.- Vol. 113.- P. 909-915.

223. Watanabe Y. Roles of aminoacids residues around heme of the formations of high valent intermediates // 11th Int. Symp. Microsomes and Drug Oxid.- Los Angeles, CA. 1996. -P.84

224. Wiedeman P.E., Trevillyan J.M. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes.// Curr Opin Investig Drugs.- 2003.- Vol. 4.- P. 412-420.

225. Yajima Y., Ohta K., Narui T. Ultrasonographical diagnosis of fatty liver: significance of the liver-kidney contrast. // Tohoku J Exp Med. 1983.- Vol.l39(l). -P.43-50.

226. Zhang M., Zheng M., Schleichner R.L. Autoradiographic localization of beta-endorphin binding in the pancreas.// Mol. Cell. Neurosci. 1994. - Vol.5, №6. -P. 684-690.