Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения триметазидина и милдроната в комплексной терапии ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Карташова, Елена Александровна

• Карташова, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карташова, Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНОЙ 14 МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Эпидемиологические аспекты и доказательная фармако- 14 терапия ИБС в определении лечебной тактики ведения пациентов

1.2. Молекулярные пути развития метаболических измене- 17 ний в кардиомиоцитах при ИБС

1.3. Миокардиальные цитопротекторы:временные воз- 20 можности применения при ИБС

1.4. Генетические основы развития ИБС: доказательные 26 факты ивременные возможности цитопротективной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО 34 ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол клинического исследования

2.2. Методы оценки эффективности и безопасности цито- 38 протективной терапии на основе прогностических маркеров

2.2.1.Методы оценки толерантности организма пациента39 ИБС к физической нагрузке

2.2.2. Метод эхокардиографии в выборе тактики лечения 39 ИБС

2.2.3. Методы оценки биохимических показателей крови у 40 пациентовИБС: прогностическое значение в диагностике и оценке эффективности лечения

2.2.4. Анализ протеомного профиля плазмы крови пациен- 50 товИБС

2.2.5. Оценка качества жизни пациентовИБС как критерий эффективности и безопасности цитопротективной терапии

2.2.6. Методыатистической обработки результатов кли- 53 нического исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ 55 ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты оценки клиническогостояния и толе- 55 рантности к физической нагрузке организма пациентов с

ИБС до и после различных режимов лечения

3.2. Динамика показателей морфофункциональногостоя- 58 ния ЛЖ у пациентовИБС до и после различных режимов терапии

3.3. Влияние различных режимов лечения на динамику по- 62 казателейстемы ПОЛ - АОС

3.4. Динамика показателей липопротеинограммы до и после 64 различных режимов терапии

3.5. Динамикадержания омега-3 и омега-6 полиненасы- 66 щенных жирных кислот вворотке крови пациентов с

ИБС до и после различных режимов лечения

3.6. Анализ динамики протеомного профиля плазмы крови 69 пациентовИБС до и после лечения

3.7. Динамика показателей качества жизни пациентов89 ИБС до и после различных режимов терапии

Глава 4. ДИНАМИКА КОРРЕЛЯЦИОННЫХ 95 ЗАВИСИМОСТЕЙ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ОРГАНИЗМА ПАЦИЕНТОВ С ИБС НА РАЗЛИЧНЫХ УРОВНЯХ В УСЛОВИЯХ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ

4.1 Динамика корреляционных зависимостей между пока- 95 зателями толерантности к физической нагрузке и метаболическими параметрами у пациентовИБС на фоне приема

СРТ и цитопротекторов

4.2 Динамика корреляционных зависимостей между мор- 99 фометрическими показателями левого желудочка и метаболическими параметрами у пациентовИБС на фоне приема

СРТ и цитопротекторов

4.3 Динамика корреляционных зависимостей между пока- 103 зателями липопропротеинограммы и показателямидержания омега-3 и омега-6 полненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови у пациентов с ИБС на фоне приема СРТ и цитопротекторов

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 106 СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

5.1. Закономерности в изменении показателей толерантно- 106и организма пациентовИБС к физической нагрузке, морфометрических параметроврдечной мышцы, внутри-сердечной гемодинамики на фоне приема СРТ и цитопротекторов

5.2. Молекулярные механизмы ишемии и формирования 113 процесса ремоделирования миокарда у пациентовИБС

5.3. Гипотетические механизмы устранения внутриклеточных молекулярных перестроек в кардиомицитах милдрона-том и триметазидином у пациентов с ИБС

5.4. Сравнительный анализ динамики показателей качества 135 больных ИБС на фоне различных режимов лечения ЗАКЛЮЧЕНИЕ 136 ВЫВОДЫ 138 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 140 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 141с.

2,3-ДФГ а-ГФДГ

Ан II глж глп ди гпо ддлж дгк

ДФ лж жк

ИБС ИДИР икддлж икдолж иксдлж иксолж им иммлж иммлж йот

ИСдЛЖ

ИСсЛЖ кддлж кдолж кж

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2,3 -дифосфоглицерат альфа-глицерофосфат-дегидрогеназа артериальная гипертензия артериальное давление ангиотензин II антиоксидантная система аполипопротеин ангиотензин-превращающий фермент аденозинтрифосфорная кислота блокаторы медленных кальциевых каналов Всемирная организация здравоохранения гипертрофия левого желудочка гиперлипопротеидемия доверительный интервал глутатион-пероксидаза глутатион-редуктаза диастолическая дисфункция левого желудочка докозогексаеновая кислота двойное произведение диастолическая функция левого желудочка жирные кислоты ишемическая болезнь сердца индекс диастолического ремоделирования индекс конечно-диастолическое давление левого желудочка индекс конечно-диастолического объема левого желудочка индекс конечно-систолическое давление левого желудочка индекс конечно-систолического объема левого желудочка инфаркт миокарда индекс миокарда левого желудочка. индекс массы миокарда левого желудочка индекс относительной толщины стенки миокарда левого желудочка. индекс сферичности левого желудочка в диастолу индекс систолического ремоделирования индекс сферичности левого желудочка в систолу инозитол-3-фосфат инсулиноподобный фактор роста экстренная коронарная ангиография конечно-диастолическое давление левого желудочка конечно-диастолический объем левого желудочка качество жизни

КоА коэнзим А

КСДЛЖ конечно-систолическое давление левого желудочка

КСОЛЖ конечно-систолический объем левого желудочка

ЛЖ левый желудочек

ЛП площадь левого предсердия

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

J IL 11111 липопротеиды промежуточной плотности

МЕТ метаболические эквиваленты

МЖПд межжелудочковая перегородка в диастолу

МЖПс межжелудочковая перегородка в систолу млрд миллиардов

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка.

MMJDK масса миокарда левого желудочка

МНЖК мононенасыщенные жирные кислоты

МО минутный объем

МСЛЖд миокардиальный стресс левый желудочек в систолу

МСЛЖс миокардиальный стресс левый желудочек в систолу

НЖК насыщенные жирные кислоты

ННЖК ненасыщенные жирные кислоты

НПЗ Ноттингемский профиль здоровья

НПР неблагоприятные побочные реакции

ОР относительный риск

ОФЭКТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ГТДГ пируват-дегидрогеназа

ПНЖК полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПЭТ позитронная эмиссионная томография

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СОД супероксиддисмутаза

СРО свободнорадикальное окисление

СРТ стандартный режим терапии

США Соединенные Штаты Америки

ТГ триглицериды

ТЗСтд толщина задней стенки левого желудочка левого желудочка в диастолу.

ТЗСтс толщина задней стенки левого желудочка левого желудочка в систолу

УИ ударный индекс

УО ударный объем

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФНОа фактор некроза опухоли альфа

ХС холестерин

ХСН хроническая сердечная недостаточность цГМФ циклический гуанозинмонофосфат

ЦХО цитохромоксидаза

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭКФ эндотелин-конвертирующий фермент

ЭПК эйкозопентаеновая кислота

ЭФР эндотелиальный фактор роста

ЭхоКГ эхокардиография

А скорость диастолического наполнения в период систолы левого предсердия

ATI ангиотензин I

ATR1 сосудистый рецептор 1-го типа ангиотензина II

Са*4" кальций

D/I делеция/вставка

DT время замедления скорости раннего наполнения. eNOS эндотелиальная синтаза оксида азота

Е скорость раннего наполнения левого желудочка

Е/А отношение скоростных характеристик

GCN5 general control of amino-acid synthesis 5-like

GPCR сопряженные с G-белком рецепторы

HSP белок теплового шока

IVRT время изоволюмического расслабления левого желудочка.

К+ калий

Ld продольный размер левого предсердия по длинной оси в диастолу

Ls продольный размер левого предсердия по длинной оси в систолу

Ьд продольный размер ЛЖ от основания митрального клапана до верхушки ЛЖ в диастолу;

Le продольный размер ЛЖ от основания митрального клапана до верхушки ЛЖ в систолу MALDI-TOF лазерно-десорбционная время-пролетная масс-спектрометрия

MAP митоген-активируемые протеинкиназы

MnSOD марганецсодержащая супероксиддисмутаза

MOS-SF-36 короткая форма шкалы оценки медицинских исходов

MTHFR метилентетрагидрофолат редуктаза

Na+ натрий

NO оксид азота

NOS синтаза оксида азота о2 кислород р вероятность наступления событий

РА1-1 ингибитор активатора плазминогена I типа яа поперечный размер левого предсердия по короткой оси в диастолу яа/ьа индекс диастолической сферичности.

ЯБ поперечный размер левого предсердия по короткой оси в систолу

ЯБ/ЬБ индекс систлической сферичности додецилсульфат натрия

8ЕЯСА специализированного кальциевого насоса - Са++-АТФазы саркоплазматического ретикулума

БИР одиночный олигонуклеотидный полиморфизм

ТОБР! трансформирующий ростовой фактор-р а альфа

У гамма со омега

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения триметазидина и милдроната в комплексной терапии ишемической болезни сердца»

Актуальность темы. Проблемы диагностики и лечения ИБС имеют особую актуальность, т.к. ИБС продолжает оставаться лидером среди причин заболеваемости и смертности населения в Европе; США и России, несмотря на очевидные достижения в области интервенционной кардиологии и появление новых лекарственных препаратов (Беленков Ю.Н., 2003; Гиляревский С.Р., 2005; Симоненко В. Б. с соавт., 2008; World Health Organization, 2001). Около 2/3 смертей в России составляют смерти от ИБС, причем эта цифра в 3 раза выше, чем в Европе и США (Оганов РТ. с соавт., 2003; Верткин A. J1. с соавт., 2009). Помимо применения традиционных групп антиангинальных лекарственных средств - бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и нитратов, существует еще одно направление лекарственной терапии ИБС с доказанной эффективностью, которое можно обозначить как «кардиопротекция» или «цитопро-текция» и рассматривать как метод оптимизации метаболизма на уровне кар-диомиоцитов в условиях ишемии миокарда (Кальвинын И .Я. 2002). К основным цитопротекторам в настоящее время относятся препараты триметазидин и мил-дронат, которые, несмотря на совершенно различные механизмы действия, обладают очевидным сходством по влиянию на ишемизированный миокард. Милдронат вызывает улучшение сократительной функции сердца в условиях ишемии, снижение частоты и интенсивности ангинозных приступов, повышение толерантности к физической нагрузке (Карпов P.C. и соавт. 2000), оказывает антиаритмическое действие (Циркин В.И. и соавт., 2002). Триметазидин, не влияя на параметры гемодинамики, оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии и увеличивая время нагрузки (Жарова Е.А. 2002), способствует уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда (Васляева С.Н. 2004), улучшению общей и локальной сократимости миокарда. Триметазидин оказывает непрямое антиоксидантное действие, повышая активность защитных антиоксидантных систем и уменьшая процессы ПОЛ (Ланкин В.З и соавт., 2001). Несмотря на казалось бы достаточную изученность милдроната и триметазидина, показания к их избирательному назначению при ИБС остаются не выясненными. В литературе отсутствуют данные об использовании масс-спектрального анализа белков крови для объективной оценки эффективности методов лечения ИБС и в частности, цитопротектрами.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности и безопасности применения триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на клиническое состояние, толерантность к физической нагрузке и морфофункциональное состояние ЛЖ.

2. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на динамику показателей активности про — и антиоксидантных систем крови.

3. Провести сравнительную оценку влияния триметазидина и милдроната в комплексной терапии ИБС на динамику уровней липидов, липопротеи-нов и со-З и со-6 ПНЖК в сыворотке крови.

4. Доказать, что масс-спектральный анализ белков, участвующих в патогенезе ИБС, может служить способом объективной оценки эффективности различных режимов лечения.

5. Провести сравнительную оценку влияния различных режимов лечения ИБС на качество жизни.

Научная новизна.

Впервые применен масс-спектральный анализ белков плазмы, участвующих в патогенезе ИБС, и доказано, что исследование динамики протеомных профилей плазмы крови на фоне приема цитопротекторов способствует лучшему пониманию патогенетического действия этих препаратов и является способом объективной оценки их эффективности.

Впервые показано, что при добавлении триметазидина в комплекс лечения больных ИБС частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование и регуляцию биоантиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазиди-на к кардиопротекции и стимуляции ангиогенеза.

Впервые исследовано влияние милдроната и триметазидина на профиль липидов, липопротеинов и длинноцепочечных ю-3, ю-6 ПНЖК в сыворотке крови у больных с ИБС и показано, что триметазидин, в большей степени, чем милдронат способствует восстановлению соотношения ю-6/ю-3 ПНЖК, а также снижению уровня ОХС, ТГ и индекса атерогенности.

Практическая значимость.

1. Исследование доказало целесообразность добавления миокардиаль-ных цитопротекторов в комплексную терапию ИБС, поскольку они способствуют повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и ДД ЛЖ и улучшению показателей КЖ, при этом триметазидин более показан больным с исходно повышенными уровнями ОХС, ТГ, индекса атерогенности и увеличением соотношения со-6/со-З ПНЖК, так как он в большей степени способствует нормализации этих показателей вследствие выраженной антиоксидантной активности.

2. Для объективизации оценки эффективности и безопасности терапии ИБС цитопротекторами рекомендуется комплекс методов, включающих определение параметров клинического состояния, показателей морфо-функционального состояния ЛЖ, системы ПОЛ/АОС, липидного спектра крови и протеомного профиля плазмы крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Добавление миокардиальных цитопротекторов в комплексную терапию ИБС способствует повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и ДД ЛЖ, нормализации липидного спектра крови и восстановлению равновесия системы ПОЛ/АОС, а также улучшению показателей КЖ, при этом влияние триметазидина на большинство этих процессов более выражено, чем у милдроната.

2. Применен масс-спектральный анализа белков плазмы, участвующих в патогенезе ИБС, и доказано, что исследование динамики протеомных профилей плазмы крови на фоне приема цитопротекторов способствует лучшему пониманию патогенетического действия этих препаратов и является способом объективной оценки их эффективности.

3. При добавлении триметазидина в комплекс лечения больных ИБС частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование и регуляцию биоан-тиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазидина к кардиопро-текции и стимуляции ангиогенеза.

Внедрение результатов работы. Полученные результаты работы включены в материалы лекций и семинаров для студентов, интернов и ординаторов на кафедре внутренних болезней № 2 РостГМУ, а также в лекционный курс на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ФПК РостГМУ. Методы оценки эффективности и безопасности применения цитопротекторов у пациентов с ИБС внедрены в практику работы врачей кардиоревматологического отделения РостГМУ.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры внутренних болезней № 2 РостГМУ. Материалы диссертации доложены на III съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), на IX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008 г), на ежегодной Итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2009 г.), на VIII съезде кардиологов Южного Федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2009г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 230 источников, из них 61 отечественных и 169 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Карташова, Елена Александровна

ВЫВОДЫ.

1. Добавление к стандартной терапии ИБС кардиопротекторов способствует уменьшению среднего количества приступов и среднего функционального класса стенокардии при более выраженном нормализующем влиянии триметазидина на показатели толерантности к физическим нагрузкам.

2. Применение кардиопротекторов способствует нормализации мор-фофункциональных параметров ЛЖ, однако регресс гипертрофии и сферичности ЛЖ, а также восстановление диастолической функции ЛЖ более выражены после лечения триметазидином.

3. Применение кардиопротекторов способствует снижению содержания продуктов свободно-радикального окисления крови у больных ИБС, однако при одинаковом с милдронатом влиянии на процессы ПОЛ, антиоксидантное действие наиболее выражено у триметазидина.

4. При одинаковом, по сравнению с милдронатом, влиянии на уровень ХС ЛИНИ и ХС ЛПВП добавление триметазидина к стандартной терапии приводит к более значительному и достоверному снижению уровня ОХС, ТГ, индекса атерогенности, а также к достоверному увеличению суммы со-3 ПНЖК и восстановлению соотношения ю-6/со-З.

5. Масс-спектральный анализ белков крови может служить способом объективной оценки эффективности различных режимов лечения ИБС.

6. У больных ИБС после терапии с добавлением триметазидина частота выявления белков, отвечающих за формирование сократительной функции миокарда, ишемическое прекондиционирование в миокарде и регуляцию био-антиоксидантных и биорегуляторных систем, в большей степени, чем при добавлении милдроната, приближается к частоте выявления этих белков в контрольной группе, что доказывает большую способность триметазидина к кар-диопротекции и стимуляции ангиогенеза.

7. Включение триметазидина в режим лечения ИБС сопровождается выраженным улучшением ключевых показателей КЖ больных с ИБС по сравнению с применением СРТ и милдроната.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется более активное применение миокардиальных цито-протекторов в комплексной терапии ИБС, поскольку они способствуют повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшению ФК стенокардии, регрессу гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ и улучшению показателей КЖ, при этом триметазидин более показан больным с исходно повышенными уровнями общего жолестерина, триглицеридов, индекса атерогенности и увеличением соотношения ю-6/ю-З ПНЖК, так как он в большей степени способствует нормализации этих показателей вследствие выраженной антиокси-дантной активности.

2. Для объективизации оценки эффективности и безопасности терапии ИБС цитопротекторами рекомендуется комплекс методов, включающих определение параметров клинического состояния, показателей морфо-функционального состояния ЛЖ, системы ПОЛ/АОС, липидного спектра крови и протеомного профиля плазмы крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карташова, Елена Александровна, 2009 год

1. Аронов, Д.М. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Качество жизни. Медицина. -2003.-№2.-С. 16-24.

2. Арутюнов, Г.П. Неосложненный острый инфаркт миокарда с элеваци-ей сегмента ST. Современные стандарты диагностики и лечения / Г.П. Арутюнов, A.B. Розанов // Сердце. 2005. - Т. 4, №2 (20). - С. 60-71.

3. Арчаков, А.И. Геномика, протеомика и биоинформатика — наука XXI столетия / А.И. Арчаков // Мед. кафедра. 2002. — №3. - С. 7-13.

4. Асташкин, Е.И. Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов кардиомиоцитах при патологиеских состояниях связанных с ишемией / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Кардиоваскул. тер. и проф. -2006. № 5(7). - С. 112-123.

5. Бабунашвили, A.M. Коронарная ангиопластика / A.M. Бабунашвили, И.Х. Рабкин, В.А. Иванов. М., 1996 - 368 с.

6. Бащинский, С.Е. Диагностическая ценность изучения диастолической функции левого желудочка при проведении стресс-допплер-эхокардиографии у больных ишемической болезнью сердца / С.Е. Бащинский, М.А. Осипов // Кардиология. 1991. - №9.-С. 28-31.

7. Беленков, Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России -опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? / Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 4, №1(17). - С. 9-11.

8. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения / Ф.Т. Агеев, М.О. Даниелян, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. 2004. - Т. 5, № 1(23). - С. 4-7.

9. Верткин, A.JI. Исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда / A.JI. Верткин, A.C. Скотников // Кардиология. 2009. - № 7. - С. 14-17.

10. Влияние триметазидина на обратимые формы дисфункции миокарда при ишемической болезни сердца / Ю.И. Бузиашвили, В.И. Маколкин, К.К. Осадчий и др. // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 6. - С. 33-38.

11. Гиляревский, С.Р. Современные алгоритмы лечения стабильной стенокардии / С.Р.Гиляревский // Сердце. 2005. - Т.4, №1(19).- С. 12-16.

12. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть II. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, М.Н. Алехин и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, №11.-С. 98-101.

13. Глезер, М.Г. Предуктал новое направление в цитопротекции миокарда / М.Г. Глезер, Е.И. Асташкин // Клин, геронт. - 1998. - № 1. - С. 199.

14. Горохова, С.Г. Анализ экономической эффективности допплерэхокар-диографии, применяемой для диагностики сердечной недостаточности / С.Г. Горохова, М.В. Авксентьева, П.А. Воробьев // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2001. №1. - С. 39-47.

15. Гуревич, М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца: Рук-во для врачей / М.А. Гуревич. М., 2003. - 192 с.

16. Зиновьев, Ю.В. Резистентность к гипоксии / Ю.В. Зиновьев, С.А. Козлов, O.A. Савельев. Красноярск: Красноярский ун-т, 1988. - 176 с.

17. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина / В.З. Панкин, А.К. Тихадзе, Е.А. Жарова, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 3 - С. 21-28.

18. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению / В.И. Маколкин, М.Г. Глезер, Е.А. Жарова и др. // Кардиология. 2000. - Т. 40,

19. Калвиныл, И .Я. Милдронат — механизм действия и перспективы его применения / И.Я. Калвинын. М.: Grindex, 2001. - 25 с.

20. Кальвинш, И.Я. Милдронат-механизм действия и перспективы его применения / И.Я. Кальвинш. Рига: Изд. ПАО «Гриндекс», 2001. - 39 с.

21. Калвиныл, И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие / И.Я. Калвинын // Terra Medica Nova. 2002. - № 2. - С. 3-5.

22. Карпов, P.C. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечечнии хронической сердечной недостаточности у больных ИБС / P.C. Карпов, O.A. Кошельская // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 6. - С.115-121.

23. Карпов, Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин. — М.: Реафарм, 2003. -С. 244.

24. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом / А.О. Недошивин, H.H. Петрова, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Тер. арх. 1999. - Т. 71, №8. - С. 10-12.

25. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / P.C. Карпов, O.A. Кошельская, A.B. Врублевский и др. // Кардиология. 2000. - Т.40, № 6. - С. 69-74.

26. Костюченко, А.Л. Современные реальности применения антигипок-сантов / А.Л. Костюченко, Н.Ю. Семиголовский // Фарминдекс. — 2003. — № 4. — С.103-120.

27. Ланкин, В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З. Ланкин, A.K. Тихадзе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2004. -Т. 44, №2.-С. 72-81.

28. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях: Пособие для врачей / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Бе-ленков. Изд. 2-е, испр.и доп. - М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78 с.

29. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 7. - С. 48-61.

30. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества Кардиологов // Рус. мед. журн.: РМЖ 1998. -Т. 6, № 1.-С. 3-28.

31. Лупанов, В.П. Диагностика и лечение рефрактерной стенокардии / В.П. Лупанов // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2004. -Т. 12, № 2. - С. 104-107.

32. Лупанов, В.П. Применение нитратов при стабильной стенокардии / В.П. Лупанов //Кардиоваск. тер. и проф. 2004. - №1. - С. 92-102.

33. Лупанов, В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях / В.П. Лупанов // Рус. мед.журн.: РМЖ. -2003. Т. 11, № 9. - С. 556-563.

34. Люсов, В.А. Гемодинамические эффекты милдроната в клинике у больных инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью и в эксперименте / В.А. Люсов, В.И. Савчук, П.М. Савенков // Экспер. и клин, фармакотер. — 1991.-№ 19. -С.113-117.

35. Маколкин, В.И. Эффективность и переносимость предуктала МВ при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель в дозе 35 мг 2 раза в сутки (исследование ТРИУМФ) / В.И. Маколкин, К.К. Осадчий // Кардиология. 2003 - Т. 43, № 6. - С. 18-22.

36. Мареев, В.Ю. Новые идеи в лечении хронической сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция сердца в эру ингибиторов ангиотензинпрев-ращающего фермента и бета-адреноблокаторов / В.Ю. Мареев // Кардиология. — 2001. -Т. 41, №12. -С. 4-13.

37. Мареев, В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности в 2003 году (часть 1) /

38. B.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2004. - Т. 5, №1(23). - С.25-31.

39. Мареев, В.Ю. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по хронической сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т. 4, №1 (17). —1. C.17-18.

40. Марцевич, С.Ю. Лечение хронической ишемической болезни с позиций доказательной медицины / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, И.Е. Колтунов // Практикующий врач. 2002. - № 4. -С. 44-46.

41. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. — 2 изд. — М.: Изд-во БИНОМ-СПб: Невский диалект, 2002. С. 926 .

42. Неверов, И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС / И.В. Неверов // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - Т. 9, № 18.

43. Недошивин, А.О. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Клин. мед. 1999. - Т. 77, № 3. - С. 41-43.

44. Оковитый, C.B. Клиническая фармакология антиоксидантов / C.B. Оковитый // Фарминдекс. 2003. - № 5. - С. 85-106.

45. Ольбинская, Л.М. Применение Милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Л.М. Ольбинская, Г.М. Голоколенкова// Клин. мед. 1990. - Т. 68, №1. - С.39-42.

46. Ольбинская, Л.И. Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца / Л.И. Ольбинская, Т.Е. Морозова // Леч. врач. -2003. № 6.-С. 14-19.

47. Особенности действия милдроната /дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат/ на некоторые параметры красной крови при сердечной недостаточности / А.П. Сисецкий, В.П. Артюх, И.И. Сахарчук, Н.Ф.

48. Стародуб // Эксперим. и клин, фармакол. 1992. — Т. 55, № 3. — С. 20-21.

49. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) / Р.Г. Оганов, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев и др. // Кардиология. 2003. -Т. 43, №5.-С. 9-15.

50. Пирузян, Л.А. Метаболический паспорт человека основа повой стратегии и фармакологии / Л.А. Пирузян // Вест. РАН. - 2004. - Т. 74, № 7 - С. 610-618.

51. Сидоренко, Б.А. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология.2000. Т. 40, №9. - С. 106-119.

52. Симоненко, В.Б. Превентиваня кардионеврология / В.Б. Симоненко, Е.А. Широков СПб: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2008. - 224 с.

53. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функции спящего миокарда / В.И. Маколкин, Ю.И. Бузиашвили, К.К. Осадчий и др. // Кардиология.2001. -Т. 41, № 5. -С. 18-25.

54. Сыркин, А.Л. Антиишемические препараты метаболического действия / А.Л. Сыркин, А.В. Добровольский //Consilium Medicum. 2002. - Т. 4, № 11.-С. 572-575.

55. Торшин, И.Ю. Гены и цереброваскулярная патология (гены и нуклео-тидные полиморфизмы при отдельных видах физиологических сдвигов и патологических процессов) / И.Ю. Торшин, О.А. Громова, А.А. Никонов // Журн. неврол. и психиатр. 2009. - № 5 - С. 77-83.

56. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет (TRIMEP-Trimetazidine in Elderly People) / А.Л. Сыркин, B.K. Лепахин и др. // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 6. - С. 8-12.

57. Хроническая сердечная недостаточность в реальной клинической практике / С.Н. Терещенко, Т.М. Ускач, О.С. Акимова, А.Г. Кочетов // Сердечная недостаточность. 2004. - Т.5, №1 (23). - С.9-11.

58. Циркин, В.И. Триметазидин и милдронат как р2-адреносенсибилизаторы прямого действия (экспериментальные доказательства) / В.И. Циркин, Е.Н. Сизова, А.Д. Подтетенев // Рос. кардиол. журн. 2002. - № 1.-С. 45-52.

59. Чазов, Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения / Е.И. Чазов // Клин, исслед. серд.-сосуд. ср-в. — 2001. -№ 1.-С. 2-4.

60. Шалаев, С.В. Показания и подготовка больного хронической стенокардией к предстоящей васкуляризации / С.В. Шалаев // Сердце. 2005. - Т. 4, № 1 (19). - С.42-45.

61. Abhyankar, В. Further reduction in mortality following myocardial infarction / B. Abhyankar//Hosp. Med. 2002. - Vol.63, № 10. - P. 610-614.

62. ACh and adenosine activate PI3-kinase in rabbit hearts through transactiva-tion of receptor tyrosine kinases / T. Krieg, Q. Qin, E. Mcintosh et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 2322-2330.

63. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis / A. Oler, M. Whooley, J. Oler, D. Grady // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 811-815.

64. Altered global myocardial substrate preference at rest and during pacing in coronary artery disease with stable angina pectoris / A. Thomassen, J. Bagger, T. Nielsen, P. Henningsen //Am. J. Cardiol. 1988. - Vol. 62. - P. 686-693.

65. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy / V. Davila-Roman, G. Vedala, P. Herrero et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40. - P. 271-277.

66. Anderson, L. Candidate-based proteomics in the search for biomarkersof cardiovascular disease / L. Anderson //J. Physiol. 2005. - Vol. 563. - №1. - P. 23-60.

67. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism in patients with malignant hypertension / E. Espinel, J. Tovar, J. Borrellas et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich).-2005.-Vol. 7, № 1.-P. 11-15.

68. Antman, E. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. TIMI 1 IB-ESSENCE meta-analysis / E. Antman, M. Cohen, D. Radley // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1602-1608.

69. APO B gene polymorphisms and coronary artery disease: meta-analysis / B. Chiodini, S. Barlera, M. Franzosi et al. // Atherosclerosis. -2003. Vol. 167. - P. 355-366.

70. Apolipoprotein E allels and risk of coronary disease. A meta-analysis / P. Wilson, E. Schaefer, M. Larson, J. Ordovas // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1996.-Vol. 16.-P. 1250-1255.

71. Aronow, W. Prevalence of use of beta-blockers and of calcium channelblockers in older patients with prior myocardial infarction at the time of admission to a nursing home / W. Aronow // J. Am. Geriatr. Soc. 1996. - Vol. 44. - P. 10751077.

72. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia/ V. Athyros, A. Papageorgiou, V. Athyrou et al. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 1198-1202.

73. Baines, C. Mitochondrial PKCepsilon and МАРК form signalling modules interactions and differential МАРК activation in PKCepsilon-induced cardioprotec-tion/ C. Baines, J. Zhang, G. Wang // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 390- 397.

74. Balsano, F. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina: a controlled multicentre clinical trial / F. Balsano, P. Rizzon, F. Violi //Circulation. -1990.-Vol. 82.-P. 17-26.

75. Barnett, H. Prevention of ischaemic stroke / H. Barnett, M. Eliasziw, H. Meldrum // B.M.J. 1999. - Vol. 318. - P. 1539-1543.

76. Baseline characteristics in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial of secondary prevention in patients with average serum cholesterol levels / F. Sacks, J. Rouleau, L. Moye et al. // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 75, № 8. - P. 621-623.

77. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment / A. Michaelides, G. Vyssoulis, P. Bonoris et al. // Curr. Ther. Res. 1989. - Vol. 46. - P. 565-566.

78. Bolli, R. The late phase of preconditioning / R. Bolli // Circ. Res. 2000. -Vol. 87.-P. 972-983.

79. Brochier, M. IntOrPt de l'association de la trimotazidine un inhibiteur calcique dans le traitement de l'insuffisance coronarienne chronique / M. Brochier, J.

80. Demange, G. Dicloux // Ann. Cardiol. Angeiol. 1986. - Vol. 35. - P.49-56.

81. Bustow, M. {3-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure / M. Bustow//Circulation.-2000.-Vol. 101. -P. 558-569.

82. Sex differences in the prevalence of ischemic heart disease and in the response to a stress test in a working population / S.C. Wu, M.B. Secchi, M. Radice et al. // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 2, №. 6. - P. 461-465.

83. Cairns, J. Aspirin, silfinpyrazone, or both in unstable angina / J. Cairns, M. Gent, J. Singer //N.EnglJ.Med. 1985. - Vol. 313. - P. 1369-1375.

84. Cardiovascular proteomics: tools to develop novel biomarkers and potential applications / S. Arab, A. Gramolini, P. Ping et al.//J. Am. Coll. Cardiol. 2006 .-Vol.48.-№ 9.-P. 1733-1741.

85. Cashin-Hemphill, L. Atherosclerosis progression in subjects with and without post-angioplasty restenosis in QUIET / L. Cashin-Hemphill, R. Dinsmore, R. Chan // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P.418.

86. Caulfield, M. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension / M. Caulfield, P. Lavender, V. Farrall // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1629-1633.

87. Chan, F. CAPRIE Steering Committee Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Recurrent Bleeding / F. Chan, J. Ching, L. Hung // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1329-1339.

88. Chang, P. Betta 1-adrenoceptor selectivity of single oral doses of coronary heart disease: influence of varlbus bisoprolol plasma concentration / P. Chang // J. Cardiovasc. Pharmcol. -1986. Vol. 8, № 11.-P. 112-118.

89. Chang, P. Double-blind comparison of the beta 1-selectivity of single doses of bisoprolol and atenolol / P. Chang // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. - Vol. 8, № 11.-P. 58.

90. Chatterjee, S. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asmatics / S. Chatterjee // J. Cardivasc. Pharmacol. 1986. - Vol. 8, № 11.-P. 74-77.

91. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double blind, cross-over study / S. Dalla-Volta, G. Maraglino, P. Delia-Valentina et al. // Cardiovasc. Drug Ther. 1990. - № 4. - P. 853-860.

92. The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses / K. Juul, A. Tyb-jaerg-Hansen, R. Steffensen et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 3-10.

93. D'hahan, N. Pharmacological plasticity of cardiac ATP-sensitive potassium channels toward diazoxide revealed by ADP/ N. D'hahan, C. Moreau, A. Prost // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 12162-12167.

94. Davies, M. International, Randomized, Controlled Trial of Lamifiban (a Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Inhibitor), Heparin, or Both in Unstable Angina PARAGON Investigators / M. Davies, A. Thomas // Circulation. 1998. - Vol. 97. -P. 2386-2395.

95. Davis, S. Secondary prevention for stroke after CAPRIE and ESPS-2. Opinion 1 / S. Davis, G. Donnan // Cerebrovasc. Dis. 1998. - № 8. - P. 73-75.

96. Division of Drug Marketing Advertising and Communications // Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services. Rockville: FDA Warning Letter to Novartis Pharmaceuticals Corporation, 1999.

97. Dorn, G. Sustained in vivo cardiac protection by a rationally designed peptide that causes epsilon protein kinase C translocation / G. Dorn, M. Souroujon, T. Liron // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 12798-12803.

98. Dyken, M. Secondary prevention for stroke after CAPRIE and ESPS-2.

99. Opinion 2 / M. Dyken // Cerebrovasc.Dis. 1998. - № 8. - P. 75-77.

100. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy / F. Waagstem, A. Hjalmarson, E. Vagnauskas, I. Wallentin // Eur. Heart. J. 1975. - Vol. 37. - P. 1022-1036.

101. Effects of lifestyle modification on the progression of coronary atherosclerosis, autonomic function, and angina—the role of GNB3 C825T polymorphism / A. Michalsen, N. Knoblauch, N. Lehmann et al. // Am. Heart J. 2006. - Vol. 151, № 4. -P. 870-877.

102. Eichhorm, E. Practical guidelines for initiaation of beta-adrenergic blocade in patients with chronic heart failure / E. Eichhorm, M. Bristow // Am. J. Cardiol. -1997. Vol. 79. - P. 794-798.

103. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J. Casas, L. Bautista, S. Humphries, A. Hingorani // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 1359-1365.

104. European stroke prevention study. 2: Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke / H. Diener, L. Cunha, C. Forbes et al. // J.Neurol.Sci. 1996. -Vol. 143.-P. 1-13.

105. European survey of primary care physician perceptions on heart failure diagnosis and management (Euro-HF) / F. Hobbs, M. Jones, T. Allan et al. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21, № 22. - P. 1877-1887.

106. Fabiani, J. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary graft surgery / J. Fabiani // J. Cardiovasc. Surg. 1992. - № 4. - P. 486-491.

107. For the GEMINI Investigators Metabolic Effects of Carvedilol vs Metopro-lol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension / G. Bakris, V. Fon-seca, R. Katholi et al. // JAMA. 2004. - Vol. 292. - P. 2227-2236.

108. For the MORGAM Project: MORGAM (An International pooling of cardiovascular cohorts) / A. Evans, V. Salomaa, S. Kulathinal et al. // Int. J. Epidemiol. — 2004.-Vol. 82.-P. 1233-1239.

109. For the SAVE Investigators / M. Pfeffer, E. Braunwald, L. Moy et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 669-677.

110. The 4 G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene and the risk myocardial infarction: a meta-analysis / L. Iacoviello, F. Burzotta, A. DiCastelnuovo et al. // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 80. - P. 1029-1030.

111. Gallet, M. Clinical effectiveness of trimetazidine in stable effort angina. Adouble blind versus placebo controlled study / M. Gallet // Presse Medicale. № 15. -P. 1779-1782.

112. Garber, A. Cost-effectiveness of alternative test strategies for the diagnosis of coronary artery disease / A. Garber, N. Solomon // Ann. Intern. Med. 1999. -Vol. 130.-P. 719-728.

113. Global Burden of Disease Estimate // World Health Organization, 2004. -160 p.

114. Glucose uptake in the chronically dysfuctional but viable myocardium / M. Maki, M. Luotolahti, P. Nuutila et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 16581666.

115. Grundy, S. Cholesterol management in patients with heart disease. Emphasizing secondary prevention to increase longevity / S. Grundy // Postgrad. Med. -1997.-Vol. 102, № 2.-P .81-90.

116. Gruppo Italiano per lo Studio della Suprawivenza nellTnfarto Miocardico / A. Macchia, G. Levantesi, G. Borrelli et al. // Lancet. 1994. - Vol. 343, № 8906. -P. 1115-1122.

117. Gurk-Turner, Ch. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. PRISM Study Investigators / Ch. Gurk-Turner // N.Engl J.Med. 1998. -Vol. 338.-P. 1488-1497.

118. Hallman, D. The apolipoprotein E polymorphism: a comparison of allele frequencies and effects in nine populations / D. Hallman, E. Boerwinkle, N. Saha // Am. J.Hum.Genet. 1991. - Vol. 49. -P. 338-349.

119. Harris, R. Gender differences in the reliability of reporting symptoms of angina pectoris / R. Harris, L. Weissfeld // J. Clin. Epidemiol. 1991. - Vol. 44, №10.-P. 1071-1078.

120. Harshfleld, G. Genetic and environmental influences on echocardiographi-cally determined left ventricular mass in black twins / G. Harshfield, C. Grim, C. Hwang // Am. J. Hypertens. 1990. - № 3. - P. 538-543.

121. Hay, J. Cost effectiveness of treating low HDL-cholesterol in the primary prevention of coronary heart disease / J. Hay, K. Sterling // Pharmacoeconomics. — 2005.-Vol. 23, №2.-P. 133-141.

122. High levels of fatty acids delay the recovery of intracellular pH and cardiac efficiency in post-ischemic hearts by inhibiting glucose oxidation / Q. Liu, J. Docher-ty, J. Rendell et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 39. - P .718-725.

123. Hoffman, R. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients / R. Hoffman // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 154-160.

124. Identification of a novel role for sphingolipid signalling in TNF-a and ischemic preconditioning mediated cardioprotection / S. Lecour, R. Smith, B. Woodward et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. - Vol. 34. - P. 509-518.

125. Influence of eNOS gene polymorphisms (894G/T; 786C/T) on postoperative hemodynamics after cardiac surgery / O. Liakopoulos, H. Dorge, A. Popov et al. // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2006. - Vol. 54, № 4. - P. 233-238.

126. Influence of insulin and free fatty acids on contractile function in patients with chronically stunned and hibernating myocardium / H. Wiggers, H. Norrelund, S. Nielsen et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2005. - Vol. 289. - P. 938946.

127. Keller et al. // Circ. Res. 2002. - Vol. 90, № 7. - P. 814-819.

128. Iwai, N. DD genotype of the angiotensin — converting enzyme is a risk factor for left ventricular hypertrophy / N. Iwai, N. Ohmichi, Y. Nakamura // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2622-2628.

129. Jeunemaitre, X. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensi-nogen / X. Jeunemaitre, F. Sourier, J. Kotelevtsev // Cell. 1992. - Vol. 71. - P. 169-180.

130. Jnoue, J. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensino-gen is associated with essential hypertension and effects basal transcription in vitro / J. Jnoue, T. Nakajima, C. Williams // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 17861797.

131. Kamitani, A. Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese by combined genotype analysis / A. Kamitani, H. Rakugi, J. Higaki et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 25, № 5. - P. 950-953.

132. Kannel, W. Changing epidemiological feutures of cardiac failure / W. Kannel, K. Ho, T. Thorn // Eur. Heart J. 1994. - Vol. 72. - P. 3-9.

133. Kannel, W. Is the relation of systolic blood pressure to risk of cardiovascular disease continuous and graded, or are there critical values? / W. Kannel, R. Vasan, D. Levy // Hypertension. 2003. - Vol. 42. - P. 453-456.

134. Kannel, W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Fra-mingham Study / W. Kannel // Am. J. Hypertension. 2000. - Vol. 13. - P. 3S-10S.

135. Kannel, W. Vital epidemiologic clues in heart failure / W. Kannel // J. Clin. Epidemiol. 2000. - Vol. 53. - P. 229-235.

136. Kearney, M. Predicting death due to progressive heart failure in patients with mild-to-moderate chronic heart failure / M. Kearney, K. Fox, A. Lee // J. Am.

137. Coll. Cardiol. -2002. Vol. 40. -P. 1801-1808.

138. Kiromoto, T. Beneficial Effect of MET-88, y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts / T. Kiromoto, K. Nobori, N. Asaka//Ar. Int. Pharmacodyn. Ther. 1996. - Vol. 331. -P. 163-177.

139. Kulbertus, H. CIBIS-II Investigators and Committees The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II (CIBIS-II) a randomised trial / H. Kulbertus // Lancet. -1999.-Vol. 353.-P. 9-13.

140. Lavie, C. Stable ischemic heart disease. Using stress and imaging procedures to direct therapy / C. Lavie, R. Milani // Postgrad. Med. 1996. - Vol. 99, № 2. -P. 63-84.

141. Leizorovicz, A. The FRAXIS study / A. Leizorovicz // Presented 20th Congress of the European Society of Cardiology. Vienna, 1998. - P.353-360.

142. Levy, M. Neural control of the heart: sympathetic-vagal interactions / M. Levy // Cardiovascular system dynamics / Ed. J. Baan, A. Noordergraaf, J. Raines. — The MIT Press, 1978. P. 365-370.

143. Levy, S. Group of South of France Investigators Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease / S. Levy // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 76. - P. 12-16.

144. Lonn, E. Dose response of ACE inhibitors: implications of the SECURE trial / E. Lonn // Curr. Control. Trials Cardiovasc. Med. 2001. - Vol. 2, №4. - P. 155-159.

145. Lorell, B. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection, and prognosis / B. Lorell, B. Carabello // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 470-479.

146. Loubani, M. Pharmacological and ischemic preconditioning of the human myocardium: mitoK(ATP) channels are upstream and p38MAPK is downstream of

147. PKC / M. Loubani, M. Galinanes // BMC Physiol. 2003. - № 2. - P. 10-14.

148. Luc, G. Impact of apolipoprotein E polymorphism on lipoproteins and risk of myocardial infaction. The ECTIM Study / G. Luc, J. Bard, D. Arveiller // Arteri-oscler. Thromb. 1994. - № 9. -P.1412-1419.

149. Manchanda, S. Combination treatment of trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris / S. Manchanda, S. Krishnaswami // Heart. — 1997. Vol. 78. -P. 353-357.

150. Marin-Garcia, J. Cellular and molecular events in ischemic preconditioning: potential therapeutic applications in cardioprotection / J. Marin-Garcia // Future Cardiology.-2005.-Vol. 1, № l.-P.l 11-122.

151. MARS Research Group Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) / D. Blanken-horn, S. Azen, D. Kramsch et al. // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 15, №10. - P. 969-976.

152. McClellan, K. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions / K. McClellan, G. Plosker // Drugs. 1999. - Vol. 58, №1.-P. 143-157.

153. Mechanisms of chronic regional postischemic dysfunction in humans. New insights from the study of noninfarcted collateral-dependent myocardium / J. Vanoverschelde, W. Wijns, C. Depre et al. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 1513-1523.

154. MERCATOR Study Group (Multicenter European Research trial with Cila-zapril after Angioplasty to prevent Transluminal Coronary Obstruction and Restenosis) / W. Hermans, D. Foley, B. Rensing, P. Serruys // Am. Heart J. 1994. - Vol. 127.-P. 483-494.

155. MERIT-HF Study Group Effect of metoprolol CR/XL in chrome heart failure Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) / A. Jost, B. Rauch, M. Hochadel et al. // Lancet. 1999. - Vol. 353. -P. 2001-2007.

156. A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction / N. Samani, J. Thompson, L. OToole et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 708-712.

157. Metabolic gene expression in fetal and failing human heart / P. Razeghi, M. Young, J. Alcorn et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2923-2931.

158. Millar-Craig, M. Circadian variation of blood pressure / M. Millar-Craig, C. Bishop, E. Raftery // Lancet. 1998. - Vol. 1, № 1. - P. 795-797.

159. Morris, D. Serum carotenoids and coronary heart disease. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial and Follow-up Study / D. Morris, S. Kritchevsky, C. Davis // JAMA. 1994. - Vol. 272, № 18. - P. 272-278.

160. Mubagwa, K. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection: an updated overview / K. Mubagwa, W. Flameng // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 52.-P. 25-39.

161. Murphy, E. Primary and secondary signalling pathways in early preconditioning that converge on the mitochondria to produce cardioprotection / E. Murphy // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 7-16.

162. Murry, C. Preconditioning with ischaemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C. Murry, R. Jennings, K. Reimer // Circulation. 1986. -Vol. 74.-P.l 124-1136.

163. Mutation in blood coagulation Factor V associated with resistance to activated protein C / R. Bertina, B. Koeleman, T. Koster et al. // Nature. 1994. - Vol.369.-P. 64-67.

164. Oldenburg, O. Bradykinin induces mitochondrial ROS generation via NO, cGMP, PKG, and mitoKATP channel opening and leads to cardioprotection / O. Oldenburg, Q. Qin, T. Krieg // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 286. -P. 468-476.

165. Olsson, A. Scandinavian simvastatin survival study (4S): design and results on major end points 4S Study Group / A. Olsson // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 115, №64.-P. 137.

166. Otsuka, K. Circadian rhythm of cardiac bradyarrhythmia episodes in rats / K. Otsuka, T. Saito, H. Sito // Chronobiologia. 1985. - № 12. - P. 11-28.

167. Packer, M. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure / M. Packer, M. Bostow, J. Cohn // N. Engl. J. Med. — 1996. Vol. 334. - P. 1349-1355.

168. Passeron, J. Efficacy of trimetazidine in stable effort angina: double-blind study against placebo / J. Passeron // Presse Medicale. 1986. - Vol. 15. - P. 17791782.

169. Patient comprehension and reaction to participating in a double-blind randomized clinical trial (ISIS-4) in acute myocardial infarction / R. Val, D. Halon, A. Merdler et al. // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160, № 8. - P. 1142-1146.

170. Peroxisome proliferator-activated receptor a-gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension / Y. Jamshidi, H. Montgomery, H.W. Hense et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 950.

171. Ping, P. Formation of protein kinase C (epsilon)-Lck signalling modules confers cardioprotection / P. Ping, C. Song, J. Zhang // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109.-P. 499-507.

172. Pitt, B. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and occurrence of clinical events / B. Pitt, R. Byington, C. Rurberg // Circulation. — 2000. — Vol. 102.-P. 1503-1510.

173. Pollock, S. Usefulness of busindold in congestive heat failure / S. Pollock, J. Lystash, C. Tedesco // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 66. - P. 603-607.

174. Post, W. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study / W. Post, M. Larson, R. Myers // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 1025-1028.

175. Preconditioning-mimetics bradykinin and DADLE activate PI3-kinase through divergent pathways / T. Krieg, M. Cohen, S. Philipp et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007 in press.

176. Prevention of events with angiotensin converting enzyme inhibition (The PEACE Study Design) / M. Pfeffer, M. Domanski, Y. Rosenber et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 25-30.

177. Qin, Q. Acetylcholine but not adenosine triggers preconditioning through PI3 -kinase and a tyrosine kinase / Q. Qin, J. Downey, M. Cohen // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. 727-734.

178. Rapaport, E. Update in Cardiology / E. Rapaport // Ann. Intern. Med. -2006. Vol. 145. - P. 618-625.

179. Rationale and design features of a clinical trial examining the effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis: simvastatin / enalapril coronary atherosclerosis trial (SCAT) / K. Teo, J.

180. Burton, C. Buller et al. //Can. J. Cardiol. 1997.-Vol. 13, №6. -P. 591-599.

181. Ravile, A. H test all ajmalina per la valutazione della funzionalita del nodo del seno nelFuomo / A. Ravile, F. Di Pede, E. Callegari // G. Ital.Cardiol. 1981. -Vol. 11, №11. -P. 1669-1683.

182. Ryan, T. Management of acute myocardial infarction / T. Ryan // Posrgra-duate Medicine. 1997. - Vol. 102, № 5. - P. 84-96.

183. Ryden, L. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction / L. Ryden, R. Ariniego, K. Amman // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 390. - P. 147152.

184. Sanada, S. Role of mitochondrial and sarcolemmal K(ATP) channels in ischemic preconditioning of the canine heart / S. Sanada, M. Kitakaze, H. Asanuma // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. 256-263.

185. Schulman, K. The effect of race and sex on physicians' recommendations for cardiac catheterization / K. Schulman // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, № 8. -P. 618-626.

186. Sex differences and similarities in the management and outcome of stroke patients / J. Holroyd-Leduc, M. Kapral, P. Austin, J. Tu // Stroke. 2000. - Vol. 31. -P. 1833.

187. Shekelle, P. Meta-analysis of dyspepsia and nonsteroidal antiinflammatory drugs /P. Shekelle, M. Rich//JACC.-2003.-Vol. 41.-P. 1530-1538.

188. Shepherd, J. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia / J. Shepherd, S. Cobbe, I. Ford // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 333.-P. 1301-1307.

189. Shimoni, G. Mediation by nitric oxide of the indirect effects of adenosine on calcium current in rabbit heart pacemaker cells / G. Shimoni, X. Han, D. Severson // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 119. - P. 1463-1469.

190. Simoons, M. EUROPA substudies, confirmation of pathophysiological concepts. European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease / M. Simoons, J. Vos, P. de Feyter // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19.-P. 56-60.

191. Skinner, C. Single strand conformation polymorphism (SSCP) analysis for the detection of mutations in the CYP11B1 / C. Skinner, G. Rumsby, J. Honour // The J. of Clin. Endocrinol, and Metabol. 1999. - Vol. 84, № 12. - P .47-49.

192. Sullivan, P. Continuous measurement of left ventricular performance during and after maximal isometric deadlift exercise / P. Sullivan, P. Hanson, J. Folts // Circulation. 2002. - Vol. 85. - P. 1406-1413.

193. Szwed, H. Efficacy and safety of trimetazidine in patients with stable angina under (3-blocker therapy: Trimpol-II Multicenter study / H. Szwed, Z. Swadowski, R. Pachocki // Eur. Heart J. 1999. - Vol. 20. - P. 2516.

194. Theroux, P. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina /

195. P.Theroux, H. Ouimet, J. McCans // N. En. J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 11051111.

196. Thomas, M. Increased thrombotic vascular events after change of statin / M. Thomas, J. Mann//Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 1830-1831.

197. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases / C. Bennet, B.Weinberg, K. Rosenberg-Ben-Dror et al. // Arm. Intern. Med. 1998. - Vol. 128. - P. 541-544.

198. Topol, E. Inhibition of platelet glycoprotein Ilb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators / E. Topol, R. Califf, M. Simmons //N. En. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 436-443.

199. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina Comparison with propranolol in patients with stable angina / J. Detry, P. Sellier, S. Pennaforte et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 37. - P. 279-388.

200. Verheugt, F. Acute coronary syndromes: drug treatments / F. Verheugt // Lancet. 1999. - Vol. 353, № 2. - P. 20-23.

201. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators / S. Yusuf, G. Dage-nais, J. Pogue et al. //N. En. J. Med. 2000. - Vol. 342, № 3. - P. 154-160.

202. Via, S. A practical approach to cardiac arrhythmias / S. Via. New York: Little, Broem and Company, 1995. - 198 p.

203. Wald, D. Homocystein and cardiovascular disease: evidence on causalityfrom a meta-analysis / D. Wald, M. Law, J. Morris // B. M. J. 2002. - Vol. 325. - P. 1202.

204. Wallentin, L. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group / L. Wallentin // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 561-568.

205. Wang, Y. Activation of mitochondrial ATP-sensitive K(+)channel for cardiac protection against ischemic injury is dependent on protein kinase C activity / Y. Wang, K. Hirai, M. Ashraf// Circ. Res. 1999. - Vol. 85. - P. 731-741.

206. Wilcox, R. The FROST study / R. Wilcox // Presented 48th Annual Scientific Session American College of Cardiology. New Orleans, 1999. - P. 122.

207. Xu, W. Cytoprotective role of Ca activated K channels in the cardiac inner mitochondrial membrane/ W. Xu, Y. Liu, S. Wang // Science. - 2002. - Vol. 298. -P. 1029-1033.

208. Yusuf, S. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials / S. Yusuf, R. Peto, J. Lewis // Progr. Cardiovasc. Dis. - 1985. - Vol. 27. - P. 335-371.