Повышение эффективности амбулаторного лечения больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, на фоне сахарного диабета типа 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Новицкая, Элеонора Евгеньевна

• Новицкая, Элеонора Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новицкая, Элеонора Евгеньевна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИБС

1.1.1. НИТРАТЫ

1.1.2. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

1.1.3. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

1.2. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

1.2.1. МЕТАБОЛИЗМ МИОКАРДА В НОРМЕ

1.2.2. МЕТАБОЛИЗМ МИОКАРДА ПРИ ИШЕМИИ

1.2.3. МЕТАБОЛИЗМ МИОКАРДА ПРИ РЕПЕРФУЗИИ

1.3. ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ИШЕМИИ

1.3.1. ГЛЮКОЗО-ИНСУЛИНО-КАЛИЕВАЯ СМЕСЬ

1.3.2. НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

1.3.3. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

1.3.4. ДИХЛОРАЦЕТАТ

1.3.5. АНТАГОНИСТЫ КАРНЖОИЛ-ПАЛЬМЕТШГГРАНСФЕРАЗЫ

1.3.6. РАНОЛАЗИН

1.3.7. МИЛДРОНАТ

1.3.8. ТРИМЕТАЗИДИНМВ

1.3.9. ВЛИЯНИЕ ТРИМЕТАЗИДИНА MB НА КОНТРАКТИЛЬНУЮ СПОСОБНОСТЬ МИОКАРДА

1.4. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА, НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА

1.4.1. ТРИМЕТАЗИДИН У БОЛЬНЫХ, СТРАДАЮЩИХ ИБС И СОПУТСТВУЮЩИМ СД

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ, ИСХОДЫ 1-ГО ГОДА НАБЛЮДЕНИЯ И 6-ТИ ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В ГРУППЕ РЕТРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА

3.2. КЛИНИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ОЦЕНКА ПРОВОДИМОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

В ДАННОЙ ГРУППЕ

3.3. АНАЛИЗ ПРИЧИН ЛЕТАЛЬНОСТИ В ГРУППАХ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

3.4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ И ПРИЧИН ЛЕТАЛЬНОСТИ В ГРУППАХ РЕТРО- И ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

3.5. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ В ГРУППАХ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНОМ MB

3.6. ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ (ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ОПРОСНИКОВ) БОЛЬНЫХ В ГРУППАХ

ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНОМ MB

3.7. ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ХМ-ЭКГ В ГРУППАХ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНОМ MB

3.8. ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ У БОЛЬНЫХ В ГРУППАХ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНОМ MB

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 79 ВЫВОДЫ 86 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 88 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АТФ аденозинтрифосфат

БА бронхиальная астма

БАБ бета - адреноблокаторы

БИМ безболевая ишемия миокарда и-АПФ ингибиторы ангиотензин - превращющего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда йот индекс относительной толщины

ИС индекс сферичности

КДР конечный диастолический размер

КДО конечный диастолический объем ксо конечный систолический объем

КСР конечный систолический размер лж левый желудочек мс миокардиальный стресс

СД сахарный диабет сжк свободные жирные кислоты ссз сердечно-сосудистые заболевания хм-экг холтеровское мониторирование ЭКГ

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких тзс толщина задней стенки тмжп толщина межжелудочковой перегородки

ФВ лж фракция выброса левого желудочка хсн хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиограмма

Эхо-КГ эхокардиография

ЯБ язвенная болезнь

КПТ-1 карнитин-пальмитоилтрансфераза

3-КАТ 3 -кетоацил-Ко А-тиолаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повышение эффективности амбулаторного лечения больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, на фоне сахарного диабета типа 2»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) при сахарном диабете (СД) типа 2 развивается в более молодом возрасте как у мужчин, так и у женщин, и сопряжена с трудностями в диагностике, поскольку сочетание данных заболеваний приводит к более частому бессимптомному течению ИБС, вплоть до развития безболевого инфаркта миокарда (ИМ). В связи с этим необходимо активное проведение скрининговых методов исследования (нагрузочные тесты, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ)) и выполнение коронарной ангиографии для уточнения состояния коронарного русла. У больных СД типа 2 чаще выявляется диффузное поражение коронарных артерий, включая дистальные участки коронарного русла.

Сахарный диабет (СД) типа 2 является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), как в виде стенокардии напряжения (СН), так и развития инфаркта миокарда (ИМ), нередко оказывающегося непосредственной причиной смерти больных СД типа 2. Причем прогноз ИМ у больных СД типа 2 менее благоприятен, у них чаще развивается сердечная недостаточность, выше вероятность развития повторного ИМ (Гуревич М.А., 2003).

В последнее десятилетие несколько изменились подходы к лечению острого инфаркта миокарда у больных СД 2 типа. При отсутствии противопоказаний все больные с первых дней ИМ (особенно при общирном переднем) должны получать ингибиторы АПФ (Терещенко С.Н. и соавт., 2002).

Так в исследовании GISSI-III была показана более высокая эффективность ингибиторов АПФ при остром ИМ у больных с сопутствующим СД типа 2. Общие принципы лечения ИМ включают тромболитическую терапию, раннее назначение бета-адреноблокаторов (БАБ), антиагрегантов, гиполипидемических препаратов (статины). В исследовании 4S было показано, что назначение после перенесенного ИМ симвастатина у больных СД 2 типа даже более эффективно при сравнении с больными без СД 2 типа.

Эффект триметазидина у больных СД типа 2 со стабильной стенокардией был продемонстрирован в ходе многоцентрового клинического исследования TRIMPOL-1. Было показано, что триметазидин повышает толерантность к физической нагрузке и повышает сократимость миокарда за счет восстановления функции кардиомиоцитов, ранее находившихся в состоянии гибернации.

У больных СД нередко выявляются эпизоды безболевой ишемии миокарда, наличие которых является прогностически неблагоприятным. Однако данные о влиянии на частоту безболевых эпизодов ишемии миокарда немногочисленны (Сыркин A.JI. и Добровольский А.В., 2002). Нет данных и о влиянии триметазидина MB на течение и прогноз у больных СД, перенесших ИМ. Можно ожидать, что дополнительное назначение триметазидина MB в постинфарктном периоде у больных СД типа 2 позволит улучшить качество жизни у этой тяжелой категории пациентов.

Было показано, что прогноз у больных, перенесших ИМ, в том числе у больных СД типа 2, улучшается при одновременном назначении ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов (Барышникова Г.А., 2001). В последние 10 лет ингибиторы АПФ стали значительно чаще назначать после перенесеного ИМ, особенно после включения в Российские рекомендации «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» в качестве средств, призванных улучшить прогноз при стенокардии. Целесообразно уточнить, привела ли изменившаяся базисная терапия и в какой степени к улучшению течения ИБС у тяжелой категории больных. В связи с вышеизложенным, важнейшим и актуальным является исследование влияния триметазидина MB, назначаемого в дополнение к базисной терапии на течение и прогноз ИМ у больных СД типа 2.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить влияние триметазидина MB в сочетании с базисной терапией на течение ИБС, качество жизни и ближайший прогноз у больных, перенесших ИМ на фоне СД типа 2. В соответствии с целью были определены задачи исследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить эволюцию базисной терапии ИБС и СД типа 2 у больных, перенесших ИМ на фоне СД типа 2, за периоды с 1993 по 2008 гг. и сравнить эффективность изменившихся подходов к лечению.

2. Оценить влияние присоединения триметазидина MB к базисной терапии на клинические проявления ИБС и качество жизни больных СД типа 2, перенесших ИМ.

3. Изучить влияние триметазидина MB на частоту эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данньщ холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ);

4. Определить влияние триметазидина MB на показатели миокардиального стресса (индекс сферичности, индекс относительной толщины ЛЖ) и сократимость миокарда у больных, перенесших ИМ на фоне СД типа 2 (на основании динамики Эхо-КГ);

5. Изучить переносимость триметазидина MB у данной категории больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: впервые установлено улучшение качества жизни и тенденция к улучшению ближайщего прогноза у больных ИБС, перенесших ИМ, на фоне СД типа 2 при применении триметазидина MB в дополнение к базисной терапии.

Показано, что у больных СД типа 2 при добавлении к базисной терапии в постинфарктном периоде триметазидина MB уменьшается частота приступов стенокардии и число эпизодов безболевой ишемии миокарда.

Выявлена способность триметазидина MB при сочетании с базисной терапией улучшать показатели сократимости и ремоделирования миокарда.

Доказана эффективность и безопасность применения комбинации триметазидина MB и базисной терапии у больных данной категории.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: результаты работы позволяют значительно расширить диапазон применения комбинации триметазидина MB и базисной терапии в условиях поликлинического этапа у больных, перенесших ИМ на фоне СД типа 2. Обоснована целесообразность применения триметазидина MB у вышеуказанной категории больных с целью уменьшения частоты приступов стенокардии и улучшения качества жизни, повышения сократительной функции миокарда. Доказаны безопасность и эффективность применения комбинации триметазидина MB и базисной терапии у больных данной категории. Разработаны рекомендации и алгоритм по применению триметазидина MB у больных, перенесших ИМ на фоне СД типа 2.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Новицкая, Элеонора Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. За период с 1993 по 2008 гг. достоверно увеличилась частота назначения ингибиторов АПФ с 43,4% до 88% (р<0,001), бета-блокаторов с 79,4% до 90,1% (р<0,05) и статинов с 3,8% до 19,9%, (р<0,001). Вместо производных сульфонилмочевины II поколения (частота назначения манинила снизилась с 52,1% до 1,9%, р<0,001), стали назначаться производные сульфонилмочевины III поколения (частота назначения диабетона MB увеличилась с 5% до 50%, р<0,001). На этом фоне отмечена тенденция к снижению летальности с 57,2% (в группе ретроспективного наблюдения) до 50,9% (в группе проспективного наблюдения).

2. При добавлении к базисной терапии триметазидина MB через 12 месяцев отмечено снижение частоты приступов стенокардии у больных 1-й группы (с 5,1 до 2,9 табл/неделю), что сопровождалось уменьшением потребности в приеме короткодействующих нитратов, отмечено увеличение проходимой дистанции на 17,7% в группе триметазидина MB (р<0,05), в то -время как в контрольной группе параметры оставались прежними (по данным теста шестиминутной ходьбы). Выявлено улучшение качества жизни по результатам Миннесотского опросника (в баллах) - на 53,7% (р<0,05); по данным Сиэтловского опросника через 6 месяцев, итоговое значение (суммарный балл) увеличилось с 55,3 +15,00 до 69,1+12,16, Д 13,09; р<0,05),,повышение сохранилось через 12 месяцев. Суммарный балл в контрольной группе достоверно не изменился. 3. Назначение триметазидина MB сопровождалось уменьшением эпизодов безболевой ишемии миокарда - на 38,3%) (р<0,001) по сравнению с больными контрольной группы (оценка через 12 месяцев наблюдения), частоты эпизодов болевой ишемии миокарда через 12 месяцев — на 29,4%(р<0,001); уменьшением количества эпизодов желудочковой экстрасистолии - у 31,2% (через 12 месяцев) (р<0,001); наджелудочковой -у 25,3% (через 12 месяцев) (р<0,001) (по ХМ-ЭКГ).

4. По данным ЭХОКГ в группе триметазидина MB отмечено увеличение ФВ на 13,6% (р<0,05), уменьшение зон гипокинезии MB на 35,6% (р<0,001). Кроме того, в группе триметазидина MB выявлена достоверно положительная динамика в виде уменьшения размеров ЛП на 5,21% и уменьшение КДР на 3,62% (р<0,001); достигнуто эффективное предупреждение дезадаптивного ремоделирования сердца - через год после ИМ ИС уменьшился на 5,9%,(р<0,05) МС - на 7,7%(р<0,05), ИОТ увеличился на 15,2%,(р<0,001); при сохранении прежних данных в контрольной группе.

5. У 98,2% больных отмечена хорошая и очень хорошая переносимость триметазидина MB.

Практические рекомендации

1. Для повышения толерантности к физической нагрузке и улучшения качества жизни у больных СД типа 2, перенесших ИМ, целесообразно применение триметазидина MB в дозе 70 мг/сут, в сочетании с традиционной базисной терапией.

2. Следует добавлять триметазидин MB в дозе 70 мг/сут к базисной терапии больных СД типа 2 с безболевой ишемией миокарда в постинфарктном периоде.

3. Эффективность диагностического и лечебного процессов на фоне терапии целесообразно оценивать по динамике показателей ЭКГ, ЭХО-КГ, ХМ-ЭКГ, теста шестиминутной ходьбы и исследования качества жизни по Миннесотскому и Сиэтловскому опросникам.

Практическая ценность подтверждается значительным положительным эффектом применения триметазидина MB в постинфарктном периоде у больных СД типа 2, полученным при внедрении в лечебный процесс разработанных методик и рекомендаций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новицкая, Элеонора Евгеньевна, 2010 год

1. Аронов Д.М. Функциональные пробы с физической нагрузкой. Болезни сердца и сосудов./ Под ред. Е.И.Чазова.// М.:Медицина.- 1992. С.292-317.

2. Асташкин Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде — новое направление в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Сердце и метаболизм, 2008; 21: 1-3.

3. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов в кардиомиоцитах при патологических состояниях, связанных с ишемией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006; 5(7): 112— 123.

4. Асташкин Е.И., Глезер М.Г., Грачев С.В. Влияние триметазидина на внутриклеточную концентрацию ионов Са 2+ в промиелоцитах линии HL-60 человека. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; 5(7): 62-67.

5. Барышникова Г.А. Влияние сопутствующих заболеваний на ближайший и отдаленный прогноз инфаркта миокарда. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2001.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. Изд.Медиа Медика. Москва, 2000; 266.

7. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. Влияние триметазидина на обратимую функцию миокарда при ИБС. Кардиология. 1999; 6: 33-38.

8. Васюк Ю.А. Исследование Прима: триметазидин MB в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших ИМ. Эпидемиологический и клинический этапы. Кардиология, 2008; 12: 1-4.

9. Васюк Ю.А., Хаджеганова А.Б., Ющук Е.Н. И соавт. Гибернирующий миокард и процесы постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Сердечная недостаточность, 2001; 4: 180-186.

10. Глезер М.Г., Асташкин Е.И. Предуктал — новое направление в цитопротекции миокарда. Клиническая геронтология, 1998; 1: 1-9.

11. Глезер М.Г. Предуктал MB в эпоху доказательной медицины. Уроки клинических исследований. М., ООО Компания «Медиком», 2009: 20 с.

12. Дедов И.И., Александров А.А. Интервенционная кардиология и кардиопротекция: особенности больных сахарным диабетом. Москва, 2007.

13. Н.Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и соавт. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения. Сердце, 2002, N4, с.204-210.15.3енков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.: Наука, 2001 342 с.

14. Лопатин Ю.М., Дронова Е.П. Клинико — фармакологические аспекты применения триметазидина MB у больных ИБС, подвергнутых коронарному шунтированию. Кардиология, 2009; 2:1-7.

15. Маколкин В.М., Осадчий К. К. Эффективность и" переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ). Кардиология 2003, 6

16. Мартынов А.И., Васюк Ю.А, .Ющук Е.Н. И соавт. Возможности цитопротектора триметазидина в комплесном лечении хронической сердечной недостаточности. Клиническая фармакология и терапия, 2001;4: 37-39.

17. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка.- Киев, 2008.-С.520.

18. Нифонтов Е.М., Рудоманов О.Г., Рыжкова Д.В. Применение современных методов диагностики при ишемической болезни сердца и их значение для выбора врачебной тактики. Пособие для врачей. СПб. -2001.-48 с.

19. Нургалиева С.Ю., Максимов Н.И. Медикаментозная коррекция при синдроме ранней реполяризации и преждевременного возбуждения желудочков у пациентов с аритмическим синдромом // Казанский медицинский журнал. 2007. - № 6. - т. 88 - С. 558-561.

20. Нургалиева С.Ю., Максимов Н.И. Нарушение сердечного ритма при синдроме ранней реполяризации и преждевременного возбуждения желудочков, медикаментозная коррекция // Российский Национальный конгресс кардиологов. Тезисы докладов. — Москва, 2006. С. 265.

21. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца. Укр. мед. час опис.-2001.-№ З.-С. 5-11.

22. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.Б., Кожухов С.Н. Новые клинические аспекты патогенетической коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда. Применение триметазидина при ишемии и реперфузии миокарда, 2008.

23. Терещенко С.Н., Акимова О.С., Демидова И.В.и соавт. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 2001 ;5: 18-26.

24. Флоря В.Г., Мареев В.Ю., Самко А.Н. И соавт. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с первичным поражением миокарда. Кардиология, 1997;2: 10-15.

25. Akhras F., Jackson G. Efficacy of nifedipine and isosorbide mononitrate in combination wilh atonolol in stable angina. Lancet. 1991;338:1036-1039.

26. Apstein C.S. Metabolic approaches in ischemic heart disease // Eur Heart J. Suppl 1999: 1 (Suppl.O), Ol-OlO.

27. Balabah R.S., Kantor H.L., Katz L.A., Briggs R.W. Relation between work and phosphate metabolites in the in vivo paced mammalian heart. Science. 1986;232:1121-1123.

28. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium lo low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2001; 22; 2164-2170.

29. Bersin R., Volfe C., Kwasman N. Improved hemodynamic function and mechanical efficiency in congestive heart failure with sodium dichloroacetate. J Am. Coll. Cardiol. 1994, 23: 1617-1624.

30. Bersin R.M., Stacpoole P.W. Dichloracetate as Metabolic Therapy for Myocardial Ischemia and Heart Failure. Am. Heart J. 1997, 134(5): 841-855.

31. Braunwald E., Kloner R.A. The stunned myocardium prolonged, post-ischaemic ventricular dysfunction. Circulation 1982, 66: 1146-1149.

32. Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. (2005) Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD003614.

33. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O., Skopal J., Chumakova G., Kuch J., Wang W., Skettino S.L., Wolff A.A. Effects of Ranolazine With, Atenolol, Amlodipine, or Diltiazem on Exercise Tolerance and Angina Frequency in

34. Patients With Severe Chronic Angina: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004, 291: 309-316.

35. Cole P.L., Beamer A.D., McGowan N., et al. Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A double-blind placebo-controlled clinical trial of a novel antianginal agent. Circulation. 1990;81:1260-1270.

36. Datta S., Das D., Engelman R. Enhanced myocardial protection by Nicotinic Acid, an antilipolytic compound: mechanism of action. Basic Res. Cardiol. 1989, 84: 63-76.

37. Diamond J.A.,Phillips R.A. Hypertensive heart disease. Hypertens Res 2005;28:191-202.

38. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: the ECLA Glucose Insulin Potassium Pilot Trial. Circulation. 1998, 98: 2227-2234.

39. E1-Banani H., Bernard M., Baetz D., et al. Changes in intracellular sodium and pH during ischaemia-reperfusion are attenuated by trimetazidine. Conparison between low- and zero-flow ischaemia. Cardiovasc. Res. 2000:47:696.

40. El-Kady et al. Effects of Trimetazidine on Myocardial Perfusion in Ischemic Disease. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(4):271-278.

41. Fabiato A., Fabiato F. Effects of pH on the myofilaments and the sarcoplasmic reticulum of skinned cells from cardiace and skeletal muscles. J. Physiol. 1978:276:233-255.

42. Ferrari R. Healthy versus sick myocites: metabolism, structure and function. Eur Heart J Supplements 2002; 4(Suppl G): G1-G12.

43. Ferrari R. The role of free radicals in ischemic myocardium. Br. J. Clin. Pract. 1990, 44:301-305.

44. Ferrari R., Cargnom A., Bernocchi P. Metabolic adaptation during a sequence of no-flow and low-flow ischaemia a possible trigger for hibernation Circulation 1996, 94:2587-2596.

45. Ferrari R., Pedersim P., Bongrazio M. Mitochondrial energy production and cation control in myocardial ischaemia and reperfusion. Basic Res. Cardiol. 1993, 88:495-512.

46. Fragasso G., Piatti P.M, Monti L., et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am. Heart J. 2003; 146 (05):E18.

47. Gertz E.W., Wisneski J.A., Neese R.A., Houser M.S., Korte R., Bristow J.D. Myocardial lactate extraction: multi-determined metabolic function. Circulation. 1980;61:256-261.

48. Gertz E.W., Wisneski J.A., Stanley W.C., Neese R.A. Myocardial substrate utilization during exercise in humans. Dual carbon-labeled carbohydrate isotope experiments. J. Clin. Invest. 1988;82:2017-2025.

49. Gupta R., Sawhney J.P., Narain V.S. (2005) Treatment of stable angina pectoris with trimetazidine modified release in Indian primary-care practice. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 5(5): 325-329.

50. Hansford R.G., Cohen L. Relative importance of pyruvate dehydrogenase interconversion and feed-back inhibition in the effect of fatty acids onpyruvate oxidation by rat heart mitochondria. Arch. Biochem. Biophys. 1978;191:65-81.

51. Hearse D.J. Myocardial ischaemia can we agree on a definition for the 21st century? Cardiovasc Res 1994, 28 1737-1744.

52. Heusch G., Ferrari R., Hearse D J. "Myocardial hibernation" questions and controversies. Cardiovasc. Res. 1997, 36: 301-309.

53. Kennedy J.A., Unger S.A., Horowitz J.D. Inhibition of carnitine palmitoyltransferase-1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone. Biochem. Pharmacol. 1996;52:273-280.

54. Lassers B.W., Wahlqvist M.L., Kaijser L., Carlson L.A. Effect of nicotinic acid on myocardial metabolism inman at rest and during exercise. J. Appl. Physiol. 1972;33:72-80.

55. Lavanchy N., Martin J., Rossi A. Anti-ischemic effects of trimetazidine: 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1987; 286(1):97-110.

56. Levy S. and the Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine wilh diltiazem in patients with coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1995, 76(6):12B-17B.

57. Li R.A., Leppo M., Miki Т., Seino S., Marban E. Molecular basis of electrocardiographic ST-segment elevation. Circ. Res. 2000;87(10):837-839.

58. Liedtke A.J. Alterations in carbohudrate and lipid metabolism in the acutely ischemic heart. Prog. Cardiovasc. Dis. 1981;24:321-326.

59. List P. Trimetazidine in acute myocardial infarction treated with primary angioplasty. Intern J Card 2001; 77: 263 273.

60. Lopaschuk G.D. Abnormal mechanical function in diabetes: relationship to altered myocardial carbohydrate/lipid metabolism. Coron. Artery Dis., 1996;7(2):116-23.

61. Lopaschuk G.D., Belke D.D., Gamble J, Itoi Т., Schonekess B.O. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim.- Biophys. Acta. 1994;1213:263-276.

62. Lu C., Dabrowsky P., Fragasso G. et al. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 1998; 82:898-901.

63. Maes A., Flameng W., Nuyts J. Histological alternations in chronically hypoperfused miocardium. Circulation 1994, 90: 735-745.

64. McCormack J.G., Stanley W.S., Wolff A.A. Pharmacology of ranolazine: a novel metabolic modulator for the treatment of angina. General Pharmacol. 1998:30:639-645.

65. McNulty P.H., Sinusas A.J., Shi C.Q., et al. Glucose metabolism distal to a critical coronary stenosis in a canine model of low-flow myocardial ischemia. J. Clin. Invest. 1996:98:62-69.

66. McVeigh J., Lopaschuk G. Dichloroacetate stimulation of glucose oxidation imroves recovery of ischaemic rat hearts. Am. J. Physiol 1990, 29:1079-1085.

67. Menagement of stable angina pectoris. Recomendation of the Task Force of European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 1997.18; 394-413.

68. Murphy E., Perlman M., London R.E., Steenbergen C. Amiloride delays the ischemia-induced rise in cytosolic free calcium. C/rRes. 1991:68:1250-1258.

69. Neely J., Morgan H. Relationship between carbohydrate metabolism and energy balance of heart muscle. Ann. Rev. Physiol. 1974, 36: 413.

70. Nuutila P., Knuuti M.J., Raitakari M., et al. Effect of antilipolysis on heart and skeletal muscle glucose uptake in overnight fasted humans. Am J. Physiol. 1994;267:E941 -946.

71. Oliver M., Opie I. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhytmias. Lancet 1994, 343:155-158.

72. Opie L. The heart. Philadelphia, Lippincott-Raven; 1998.

73. Opie L., King L. Glucose and glycogen utilyzation in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocyte. Mol. Cell. Biochem.1998, 180:3-26.

74. Packer M. Combined beta-adrenergic and calcium-entry blockade in angina patients. N. Engl. J. Med. 1989:320:709-718.

75. Passeron J. Efficacy of trimetazidine in stable effort angina. Double blind study against placebo. Presse. Med. 1986, 15; 1775-1778.

76. Piper H.M., Balser С., Ladilov Y.V. The role of Na+/H+ exchange in ischaemia-reperfusion. Basic Res. Cardiol. 1996, 91: 191-202.

77. Rackley C., Russel R., Rogers W. Clinical experience with glucose-insulinpotassium therapy in acute myocardial infarction. Am Heart J. 1981, 102: 1038-1049.

78. Rahimtoola S. The hibernating myocardium. Am. Heart. J. 1989, 117:211 -221.

79. Randle P.J. Fuel selection in animals. Biochem. Soc. Trans. 1986; 14:799806.

80. Ratib O., Phelps M.E., Huang S.C., Henze E., Selin C.E., Schelbert H.R. Positron tomography with deoxyglucose for estimating local myocardial glucose metabolism. J. Nucl. Med. 1982; 23:577-586.

81. Rosano G et al. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: double-blind placebo controlled study. Cardiovasc Diabetol. 2003; 2:16.

82. Rupp H., Schluze S., Vetter R. Dietary medium chain trigycerides can prevent changes in myosine and SR due to CPT-1 inhibition by etomoxir. Am. J. Physiol. 1995, 269; R630-R640.

83. Ruzyllo A. Effects of Trimetazidine and metoprolol combination in patients with stable angina after primary angioplasty. Curr Medical Research and Opinion 2004; 20 (9) : 1447 1454.

84. Ryden L., Standi E., Bartnik M. et al. Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur. Heart J. 2007;28:88-136. .

85. Schwaiger M., Hutchins G. Quantification of regional myocardial perfusion by PET: rationale and first clinical results. Eur. Heart J. 1995, 14:14-23.

86. Schwaiger M., Sun D., Deeb M. Expression of myocardial glucose transporter (GLUT) mRNAs in patients with advanced coronary artery disease. Circulation 1994, 90:101-113.

87. Sentex E., Sergiel J., Lucien A. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mo.l Cell. Biochem. 1997, 38; 153-162.

88. Siegmund В., Zude R., Piper H.M. Recovery of anoxic-reoxygenated cardiomyocytes from severe Ca+ overload Am. J. Physiol. 1992, 63: H1262-H1269.

89. Sodi-Pallares D., Testelli M., Fishleder F. Effects of an intravenous infusion of a potassium-insulin-glucose solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. Am. J. Cardiol.1962 9:166-181.

90. Stanley W.S., Hernandes L.A., Spires D., Bringas J., Wallace S., McCormack J.G. Pyruvate dehydrogenase activity and malonyl CoA levels in normal and ischemic swine myocardium: effects of dichloroacetate. J. Moi". Cell Cardiol. 1996;28:905-914.

91. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Cardiovasc. Res. 1997,33: 243-257.

92. Stone C.K., Holden J., Stanley W.C., Perlman S.B. Effect of substrate availability upon cardiac glucose uptake. J. Nuclear Med. 1995:36:996-1002.

93. Szwed H., Pachoki R., Domzal-Bochelska M. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOI-I. Cardiovasc. Drug Ther. 1999; 13: 215-220.

94. Tateno M.5 Tamaki N., Yukihiro M. Assessment of fatty acid uptake in ischemic heart disease without myocardial infarction. J. Nucl. Med. 1996,37:1981-1985.

95. Teo K., Yusuf S., Furberg D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. JAMA 1993, 270:1589-1595.

96. Thadani U. Management of patients wuth chronic stable angina at low risk for serious cardiac events. Am. J. Cardiol. 1997:79:24-30.

97. Wisneski J.A., Stanley W.C., Neese R.A., Gertz E.W. Effects of acute hyperglycemia on myocardial glycolytic activity in humans. J. Clin Invest. 1990;85:1648-1656.

98. Wisneski J.A., Gertz E.W., Neese R.A., Gruenke L.D., Morris D.L., Craig J.C. Metabolic fate of extracted glucose in normal human myocardium. J. Clin.Invest. 1985;76:1819-1827.

99. Wisneski J.A., Gertz E.W., Neese R.A., Mayr M. Myocardial metabolism of free fatty acids. Studies with 14C-labeled substrates in humans. J. Clin. Invest. 1987;79:359-366.

100. Witteles R.M., Fowler M.B. Insulin-resistant cardiomyopathy clinical evidence,mechanisms, and treatment options. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 15;51(2):93-102.м

101. Wolff A.A., The MARISA Investigators. MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina. J. Am. Coll Cardiol 2000, 35 (SuppI A): 408A.