Влияние милдроната и предуктала в сочетании с комплексной антиангинальной терапией на уровень продуктов перекисного окисления липидов, состояние эндотелиальной дисфункции и физическую толерантность бо тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Тюриков, Павел Юрьевич

• Тюриков, Павел Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тюриков, Павел Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль нарушенного энергетического обмена и активации сво-боднорадикального окисления в прогрессировании ИБС

1.2. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС

1.3. Метаболическая и цитопротективная терапия ИБС

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы обследования

2.3.1. Оценка толерантности больных к физической нагрузке

2.3.2. Методы оценки эндотелиальной дисфункции

2.3.3. Методы оценки липидного состава крови

2.3.4. Методы исследования продуктов ПОЛ

2.3.5. Методы оценки диастолической функции миокарда ЛЖ

2.3.6. Методы оценки систолической функции миокарда ЛЖ

2.3.7. Методы статистическая обработка материалов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние терапии милдронатом и предукталом МВ на клиническое течение стенокардии

3.2. Исследование влияния терапии милдронатом и предукталом МВ на толерантность к физической нагрузке больных ССН

3.3. Влияние милдроната и предуктала МВ на показатели липидного спектра плазмы и уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов у больных стабильной стенокардией напряжения

3.4. Влияние милдроната и предуктала МВ на показатели эндотели-альной дисфункции у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения

3.5. Влияние милдроната и предуктала МВ на концентрацию нитритов и нитратов плазмы крови у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения

3.6. Определение характера влияния терапии милдронатом и предук-талом МВ на показатели диастолической функции миокарда ЛЖ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения

3.7. Влияние терапии милдронатом и предукталом МВ на показатели систолической функции миокарда ЛЖ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 78 ВЫВОДЫ 88 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 89 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 90 ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АТФ - аденозинтрифосфат

АцК — ацетилкарнитин

АцКоА - ацетил коэнзим А

ВЭМ проба - велоэргометрическая проба

ДК - диеновые конъюгаты

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИДП — индекс двойного произведения

ИМ - инфаркт миокарда

КДЦ — конечное диастолическое давление

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КПК - карнитин-пальмитиновый комплекс

КС О — конечный систолический объем

КСР — конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОХС - общий холестерин

ПДК - пируватдегидрогеназный комплекс

ПОЛ — перекисное окисление липидов

САД — систолическое артериальное давление

СЖК — свободные жирные кислоты

СРО — свободнорадикальное окисления

ТГ - триглицериды

ТФН — толерантность к физической нагрузке

УЗИ — ультразвуковое исследование ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЭД - эндотелиальная дисфункция

А - интеграл максимальной скорости трансмитрального кровотока в систолу предсердия с! - диаметр плечевой артерии

Е - интеграл скорости раннего диастолического наполнения ГУНТ - время изоволюмической релаксации левого желудочка К - коэффициент чувствительности эндотелия плечевой артерии к напряжению сдвига

N0 - оксид азота

Т - время продолжительности нагрузки V - скорость кровотока в плечевой артерии

Уа - максимальная скорость трансмитрального кровотока в систолу предсердия

Уе - скорость раннего диастолического наполнения

У0бщ - общая мощность нагрузки

Vnopor — пороговый уровень мощности нагрузки т — напряжение сдвига кровотока на эндотелий плечевой артерии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние милдроната и предуктала в сочетании с комплексной антиангинальной терапией на уровень продуктов перекисного окисления липидов, состояние эндотелиальной дисфункции и физическую толерантность бо»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. Этим объясняет высокая медико-социальная значимость вопросов вторичной профилактики и выбора оптимальных методов лечения у больных ИБС.

Лечение ИБС нередко представляет большие трудности, что связано с исчерпанностью возможностей традиционной антиангинальной терапии и невозможностью выполнения кардиохирургических методов коррекции коронарного кровотока при всех типах поражения коронарных артерий [67]. Таким образом, важной задачей современной кардиологии является поиск и разработка новых подходов к терапии ИБС.

В настоящее время одним из новых направлений медикаментозного лечения больных ИБС является использование препаратов с кардиопротек-тивным действием, в основе которого лежит коррекция многочисленных метаболических нарушений, возникающих в кардиомиоците в условиях ишемии [118, 174, 178]. Особое внимание уделяется нормализации процессов энергетического обмена, как ключевому звену патогенеза ИБС. Немаловажная роль отводится нормализации процессов свободнорадикального окисления у больных ИБС, как основному фактору повреждения миокарда при по-стишемической реперфузии. Кроме того, нарушение энергетического обмена и активация свободнорадикальных процессов лежат в основе развития дисфункции эндотелия коронарных артерий, которая является, по современным представления, независимым и существенным фактором прогрессирования коронарного атеросклероза [152; 202, 210, 212]. В связи с этим внедрение препаратов с метаболической активностью в кардиологическую практику представляется актуальным.

Наиболее изученным препаратом с таким механизмом действия является триметазидин (предуктал). Его клиническая эффективность была показана в крупных рандомизированных исследованиях у больных, как острой, так и хронической? ИБС. Согласно этим исследованиям предуктал оказывал положительное действие на толерантность больных к физической нагрузке, уменьшащпроявления систолической и диастолической дисфункции миокар-. да левого желудочка, приводил к нормализации показателей ПОЛ крови и снижал проявления .эндотелиальной дисфункции. На основании этих исследований предуктал был включен в последние европейские и американские рекомендации как средство; способное повысить эффективность гемодина-мических препаратов при лечении стабильной^ стенокардии напряжения: [22, 27]. ,

В настоящее время в кардиологической практике стали использоваться и другие препараты, обладающие кардиопротективной активностью; Одним из них является милдронат, который показал свою эффективность при ише-мических инсультах [9], различных формах острого коронарного синдрома и1 хронической сердечной недостаточности [3, 21]. В тоже время применение милдроната у больных хроническими формами ИБС остается малоизученным, а его кардиопротективный эффект - дискутабельным.

Цель работы

Изучить' сравнительную клиническую эффективность милдроната и прёдуктала МВ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

Задачи исследования . 1. Провести cp¿BHHTenbHyio оценку влияния милдроната и прёдуктала МВ h¿ физическую толерантность,, частоту ангинозных приступов и суточную потребность в нитроглицерине' больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения на фоне комплексной терапии пролонгированными нитратами, селективными Pi-адреноблокаторами и ацетилсалициловой кислотой.

2. Изучить влияние милдроната и прёдуктала: МВ- на показатели функционального состояния эндотелия'сосудов у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения, длительно принимающих пролонгированные нитраты, селективные (Згадреноблокаторы и дезагреганты.

3. Исследовать характер изменений липидного состава плазмы крови у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приема милдроната или предуктала МВ в сочетании с традиционной антиангинальной терапией.

4. Определить параметры свободнорадикального окисления крови у больных стабильной стенокардией напряжения при лечении милдронатом или предукталом МВ в сочетании с антиангинальной терапией.

5. Оценить влияние милдроната и предуктала МВ на параметры систолической и диастолической функции левого желудочка у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне традиционной антиангинальной терапии.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов милдроната и предуктала МВ в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

Установлено, что милдронат на более ранних сроках лечения, чем пре-дуктал МВ, приводит к снижению частоты ангинозных приступов и суточной потребности в нитроглицерине, и оба препарата сохраняют свое положительное влияние на эти показатели через 1мес. после их отмены.

Показано, что милдронат сопоставим по своей эффективности с предукталом МВ в отношении параметров, характеризующих толерантность больных к физической нагрузке.

Впервые получены результаты, свидетельствующие о способности милдроната оказывать более выраженное, чем предуктал МВ, нормализующее воздействие на параметры эндотелиальной дисфункции у больных с легкой и средней степенью ее выраженности (уровень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе 9-7,5% и 7,5-3% соответственно), в то время как при тяжелой и очень тяжелой степени дисфункции эндотелия (уровень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе 3-2% и менее 2 % соответственно) оба препарата неэффективны.

Доказано, что милдронат более эффективно, чем предуктал МБ нормализует содержание в крови продуктов СРО липидов и, в отличие от предук-тала МВ, обладает умеренным гиполипидемическим действием, снижая содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП.

Показано, что милдронат и предуктал МВ в равной степени способствуют нормализации диастолической функции миокарда левого желудочка только к окончанию второго месяца лечения.

Практическая ценность работы

В работе обоснована клиническая целесообразность включения в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения милдрона-та, применение которого приводит к более выраженному и раннему, чем при лечении предукталом МВ, снижению частоты ангинозных болей, суточной потребности в нитроглицерине, улучшению функции сосудистого эндотелия, а также нормализации показателей ПОЛ и липидного состава крови. Отмечено, что милдронат сопоставим по эффективности с предукталом МВ, и в равной степени с ним улучшает толерантность больных к физической нагрузке и диастолическую функцию миокарда левого желудочка.

Установлено, что клиническая эффективность милдроната проявляется через 1 месяц терапии, после чего параметры физической толерантности, эн-дотелиальной дисфункции, свободнорадикальных процессов стабилизируются на достигнутом уровне. Однако, существенное улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка отмечается лишь при 2-х месячной терапии. При соблюдении режима дозирования милдронат (750мг/сут) сохраняет свою эффективность в течение одного месяца после его отмены.

Доказана наибольшая эффективность милдроната, в отношении дисфункции эндотелия, у больных с легкой и средней степенью тяжести эндоте-лиальной дисфункции.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены и используются в работе кардиологического отделения МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», поликлинических отделений МУЗ «Городская больница №6», МУЗ «Городская больница №7» г. Курска.

Связь с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, № государственной регистрации 0120.0407902

Основные положения, выносимые на защиту

1. Лечение больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения милдронатом в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и дезагрегантами позволяет в более короткий период уменьшить частоту ангинозных болей, чем при приеме предуктала МВ. Мил-дронат и предуктал МВ в одинаковой степени улучшают показатели толерантности больных к физической нагрузке.

2. Милдронат у больных стабильной стенокардией напряжения с легкой и средней степенью тяжести дисфункции эндотелия на фоне традиционной ан-тиангинальной терапии в большей степени, чем предуктал МВ нормализует показатели эндотелиальной дисфункции.

3. Милдронат эффективнее, чем предуктал МВ снижает уровень липопе-роксидов крови при сочетанном применении с традиционной антиангиналь-ной терапией у больных стабильной стенокардией напряжения, при этом милдронат, в отличие от предуктала МВ, обладает умеренным гиполипиде-мическим эффектом.

4. Милдронат и предуктал МВ обладают сопоставимой эффективностью в отношении параметров диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и уменьшают их выраженность при двухмесячном курсе лечения в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

Апробация работы и публикации

Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2004, 2005гг. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии Курского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего в себя 232 источника, из них 109 отечественных и 123 - зарубежных авторов. Диссертация изложена на 117 страницах, содержит таблиц - 21, рисунков - 14.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Тюриков, Павел Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Включение в комплексную терапию больных стабильной стенокардией напряжения кардиоцитопротекторов милдроната (750мг/сут) или предуктала МВ (70мг/сут) в течение 2 месяцев приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке в среднем на 25%. Милдронат снижает частоту ангинозных болей через 1 месяц, а потребность больных в нитроглицерине через 2 месяца от начала терапии, в то время как предуктал МВ снижает эти показатели через 2 месяца лечения.

2. Применение милдроната у больных стабильной стенокардией напряжения с 1-П степенью эндотелиальной дисфункции (уровень дилатации плечевой артерии 7,5-9% и 3,0-7,5% соответственно) улучшало показателей функции эндотелия по результатам манжеточной пробы через 1 месяц от начала, терапии, в то время как предуктал МВ оказывал однонаправленное, но достоверно меньшее воздействие на функцию эндотелия лишь через 2 месяца. Лечение милдронатом и предукталом МВ не оказывало влияния на параметры функции эндотелия у больных с Ш-1У степенью эндотелиальной дисфункции (уровень дилатации 3-2% и <2% соответственно).

3. Милдронат у больных стабильной стенокардией напряжения через 1 месяц лечения нормализует содержание в крови продуктов ПОЛ в отличие от предуктала МВ, который приводит к снижению их концентрации только через 2 месяца лечения.

4. Применение милдроната и предуктала МВ в течение 2 месяцев у больных стабильной стенокардией напряжения на на фоне лечения селективными бета-блокаторами и пролонгированными нитратами приводит к улучшению основных показателей диастолической функции миокарда левого желудочка.

5. Назначение милдроната (750мг/сут) у больных стабильной стенокардией напряжения через 2 месяца лечения приводило к умеренным антиатеро-генным сдвигам липидного состава крови (снижению ОХС на 15%, ХСЛПНП на 29,1% и увеличению ХСЛПВП на 22,1%). Предуктал МВ не оказывает влияния на липидный спектр плазмы за исключением повышения концентрации ХСЛПВП на 14,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с 1-П степенью эндотелиальной дисфункции, определяемой по уровню дилатации плечевой артерии при манжеточной пробе (7,5-9% и 3-7,5% соответственно) следует проводить курсовое лечение милдронатом (750мг/сут) в течение 2-х месяцев в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и ацетилсалициловой кислотой. Это приводит к улучшению показателей эндотелиальной дисфункции, снижению уровня ПОЛ в крови через 1 месяц лечения и уменьшению выраженности проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, умеренному гипохолестеринемиче-скому эффекту через 2 месяца терапии. В результате потребность в сублин-гвальном приеме нитроглицерине снижается на 68,7%, частота ангинозных приступов — на 83,4%, толерантность к физической нагрузке возрастает на 28,9%.

2. Больным стабильной стенокардией напряжения милдронат рекомендуется принимать двухмесячными курсами в дозе 750мг/сут с перерывами между курсами в 1 месяц, что обусловлено наличием у милдроната месячного эффекта последействия в отношении ведущих клинических показателей: частоты приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине, параметров эндотелиальной дисфункции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тюриков, Павел Юрьевич, 2005 год

1. Алмазов, В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ИБС в разном возрасте / В.А. Алмазов, O.A. Беркович, М.Ю. Си-тинкова // Кардиология. 2001. - Т.41. - № 5. - С.26-29.

2. Амосова, E.H. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ИБС и сердечной недостаточности / E.H. Амосова; Серия "В помощь практическому врачу". Киев: 2000. - Вып.2. - 8 с.

3. Арутюнов, Г.П. Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда / Г.П. Арутюнов, Д.В. Дмитриев, A.C. Мелентьев // Клиническая геронтология. 1996. - №¡1. - С.3-7.

4. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения ИБС / В.И. Бувальцев // Международный мед. журнал. 2001. - № 3. - С.202-208.

5. Ваизова, O.E. Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гомеостаза / O.E. Ваизова, В.М. Крейнес, А.Я. Евтушенко // Сибирский мед. журнал. 2000. - № 2. - С.27-37.

6. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Е.Е. Гогин, А.К. Груздев, И.А. Лазарев и др. //Терапевт. Архив. 1999. - Т.71. - № 4. - С.21-28.

7. Веверис, М.М. Исследование антиаритмической активности милдроната / М.М. Веверис, Х.З. Цируле // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С.23-29.

8. Визир, В.А. Перспективы реверсии эндотелиальной дисфункции у больных застойной сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Клиническая медицина. 2000. - № 7. - С.36-39.

9. Виничук, С.М. Эффективность лечения милдронатом больных ише-мическим инсультом / С.М. Виничук // Врачебное дело. 1991. -№7. - С.77-79.

10. Влияние милдроната на лигандный спектр гемоглобина у больных ишемической* болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / И.И. Сахарчук, Н.Ф. Стародуб, А.П. Сисецкий и др. // Кардиология. 1990. - Т.ЗО. - №9. - С.87-88.

11. Влияние милдроната на нарушения сократительной функции сердца крыс, вызываемые избытком свободных жирных кислот и ишемией / Б.З. Симхович, Я.П. Бриеде, P.A. Озола и др. // Фармакол. и токси-кол. 1990. - №53(5) - С.27-29.

12. Влияние милдроната на электрическую стабильность миокарда /

13. B.А. Люсов, В.И. Савчук, В.А. Дудаев и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19.1. C.153-158.

14. Влияние терапии милдронатом на эффективность физических тренировок на стационарном этапе реабилитации больных с сердечной недостаточностью / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, С.П. Иванова и др. // Проблемы реабилитации СПб. 2001. - № 1 (4). - С.83-86.

15. Влияние триметазидина на дисфункцию левого желудочка при ишемии у пациентов с ишемической болезнью сердца / С. Чирчиа, Г. Фрагассо, П. Дабровски и др. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol.82. -P.137-139.

16. Воскресенский, О.Н. Свободнорадикальное окисление, антиокси-данты и атеросклероз / О.Н. Воскресенский // Кардиология. 1981. -№21(6).-С.118-123.

17. Гавриш, A.C. Регионарные структурно-метаболические особенности сосудистого эндотелия / A.C. Гавриш, H.A. Ящук // Врачебное дело.- 1995.-№3-4.-С.118-121.

18. Глезер, М.Г. Предуктал новое направление в цитопротекции миокарда / М.Г. Глезер, Е.И. Асташкин // Клинич. геронтология. - 1998.- №1. — С.65-75.

19. Голоколенова, Г.М. Опыт применения милдроната у больных ише-мической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / Г.М. Голоколенова // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С. 159-163.

20. Гомазков, O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндоте-лиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / O.A. Гомазков // Успехи физиолог, наук. 2000. - Т.31. - № 4. -С.48-61.

21. Гомазков, O.A. Эндотелий "эндокринное дерево" / O.A. Гомазков // Природа. - 2000. - № 5. - С.38-46.

22. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип. 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца / JI.O. Минушкина, Д.А. Затейщиков, О.Ю. Кудряшова и др. // Кар- < диология. 2000. - Т.40. - № 1. - С.20-24.

23. Елисеев, О.М. Триметазидин (предуктал). Новый подход к борьбе с ишемией миокарда / О.М. Елисеев // Терапевт, арх. 1996. - Т.68. -№8. - С.57-63.

24. Журавлева, И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии / И.А. Журавлева, И.А. Мелентьева, H.A. Виноградов // Клин, медицина. 1997. - №4. - С. 18-21.

25. Затейщиков, Д.А. Функциональное состояние эндотелия и продуктов окиси азота в организме крыс, адаптированных к периодической гипоксии / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова // Кардиология. 2000. - Т.40. - № 6. - С.14-17.

26. Затейщикова, A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - Т.38. - № 9. - С.68-80.

27. Зенков, Н.К. Окислительный сгресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, Я.3. Панкин, Е.Б. Меньшикова. -М.: МАИК Наука/Интерприодика, 2001. 343 с.

28. Зиновьев, Ю.В. Резистентность к гипоксии / Ю.В. Зиновьев, С.А. Козлов, O.A. Савельев. — Красноярск: Изд-во Красноярск, ун-та, 1988.- 176 с.

29. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического процесса / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карнов // Терапевт, архив. - 1997. - Т.69. - № 6. - С.75-78.

30. Изучение безвредности лекарственных форм милдроната / И.О. Пе-терсоне, Д.А. Берзиня, М.М. Веверис и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. -С.63-66.

31. Использование милдроната в лечении сердечной недостаточности / A.B. Виноградов, В.И. Савчук, Е.О. Серегин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. -Вып.19.-С.118-126.

32. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина (предуктала) in vitro и in vivo / В.З. Панкин,

33. A.K. Тихазе, Е.А. Жарова, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. -№40 (4) - С.48-61.

34. Калвиныи, И.Я. Синтез и биологическая активность нового биорегулятора милдроната / И.Я. Калвиныи // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. - Рига: Зинатне. - 1991. - Вып.19. -С.7-14.

35. Капелько, В.И. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантногопрепарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии /

36. B.И. Капелько, Э.К. Руге. М.: 2002. - 8-14 с.

37. Карпов, P.C. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / P.C. Карпов, В.А. Дудко // Клин, медицина. 1999. - № 12. - С.9-13.

38. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом / А.О. Недошивин, H.H. Петрова, А.Э. Кутузова; Н.Б. Перепеч // Терапевт, архив. 1999. - Т.71. -№8. - С. 10-12.

39. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом / А.О. Недошивин, H.H. Петрова, А.Э. Кутузва, Н.Б. Перепеч // Терапевт, архив. 1999. - Т. 71. - № 8. - С.10-12.

40. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер, 1995.-304 с.

41. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. С-Пб.: Питер, 1999. - С.291-360.

42. Клинико-гемодинамическая эффективность триметазидина (предук-тала) в комплексной терапии ранней постинфарктной стенокардии / С.Н. Терещенко, О.С. Акимова, Е.А. Коровина, B.C. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - Т.5. - №3. - С. 17-19.

43. Клинико-инструментальная оценка эффективности лечения больных с сочетанным атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий / P.C. Карпов, В.А. Дудко, В.М. Шипулин и др. // Терапевт. архив. 1991. - Т.63. - №4. - С.90-93.

44. Клинико-экспериментальные данные о влиянии милдроната на коронарное кровообращение / A.B. Виноградов, В.А. Люсов, В.И. Савчук и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -Рига: Зинатне. 1991. - Вып.19. - С.85-90.

45. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемиче-ской болезнью сердца / P.C. Карпов, O.A. Кошельская, A.B. Вруб-левский и др. // Кардиология. 2000. - №. 6. - С.69-74.

46. Клинические аспекты применения милдроната в кардиологии / В.А. Визир // III Междунар. симп. «Церебро-кардиальная патология новое в диагностике и лечении», (26-29 апр. 2001, Судак, Украина). Судак. - Материалы. - 2001. - С.21-28.

47. Клинические аспекты применения триметазидина (предуктала) в качестве антиангинального препарата / Е.В. Жиляев, Т.В. Уржумова, A.B. Глазунов и др. // Терапевт, арх. 2000. - Т.72. - №8. - С.20-23.

48. Лигман, А.Н. Дисфункция эндотелия при сочетании ИБС и гипертонической болезни / А.Н. Лигман // Врачебное дело. 2001. - № 1. -С.137-138.

49. Мазур, H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемиче-ская болезнь сердца / H.A. Мазур // Терапевт, архив. 2003. - Т.75. -№ 3 . - С.84-86.

50. Малая, Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая. Харьков: Торсинг, 2000. - 432 с.

51. Малышев, И.Ю. Введение в биохимию оксида азота: роль оксида азота в регуляции основных систем организма / И.Ю. Малышев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. № 7. - С.49-55.

52. Мареев, В.Ю. Роль снижения уровня холестерина в улучшении прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда / В.Ю. Мареев // Рус. мед. журн. 1999. - № 15. - С.23.

53. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. Новосибирск: Изд-во СО РАМН - 1994, С.58-77.

54. Милдронат в лечении сердечной недостаточности / И. Скарда, В. Цзерве, Д. Клинцаре и др. // Человек и здоровье. Всерос. конф. Ак-туал. пробп. создания лекарств, средств (18-23 нояб. 1996, Санкт-Петербург). СПб, 1996. - С.96.

55. Недошивин, А.О. Миокардиальный цитопротектор милдронат в терапии ИБС / А.О. Недошивин // Гриндекс ваш надежный партнер. -2001. - №2. - С.7.

56. Недошивин, А.О. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Клин. мед. 1999. - Т.77. - №3. - С.41-43

57. Недошивин, А.О. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Клин. мед. 1999. - Т. 77. - №3. - С.413.

58. Окуневич, И.В. Антиатеросклеротическое действие милдроната в эксперименте / И.В. Окуневич, В.Е. Рыженков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2002. - № 2. - С.24-27.

59. Олбинская, J1.M. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / J1.M. Олбинская, Г.М. Голоколенова // Клинич. медицина. 1990. - Т.68. - №1. -С.39-42.

60. Остапченко, JI.E. Клинико-патогенетическая оценка эффективности предуктала в лечении больных стенокардией: Автореф. дис. канд. мед. наук: (14.00.06) / JI.E. Остапченко; Перм. гос. мед. акад. -Пермь, 1999.-21 с.

61. Острая и хроническая токсичность милдроната / И.О. Петерсоне, Д.А. Берзиня, М.М. Веверис и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С.67-71.

62. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекис-ного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца / В.З. Ланкин, А.Н. Закирова, Л.В.-Касаткина и др. // Кардиология. 1979. - №19(10). - С.69-72. "

63. Петрищев, H.H. Диагностическая ценность опреденления десквами-рованных эндотелиальных клеток в крови / H.H. Петрищев, O.A. Баркович, Т.Д. Власов // Клинич. лаб. диагностика 2001. - № 1 -С.50-52.

64. Петрищев, H.H. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиолог, журнал им. И.М. Сеченова. 2000. - Т.86. - № 2. - С.148-163.

65. Применение милдроната в клинике для лечения нарушений ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца и в эксперименте /

66. B.А. Люсов, В.И. Савчук, Е.О. Серегин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19.1. C.108-112.

67. Применение милдроната в комплексной терапии цереброваскуляр-ных заболеваний АВ.Т. Назаренко // III Междунар. симп. «Цереброкардиальная патология новое в диагностике и лечении», (26-29 апр. 2001, Судак, Украина). Судак. - Материалы. - 2001. -С.28.

68. Результаты фармакологического исследования милдроната / М.М. Веверис, З.А. Атаре, A.A. Кименис, И.Я. Калвиньш // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. -Вып. 19. - С. 15-22.

69. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизме-ненными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, JI.E. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. - Т.39. - № 1. - С.25-30.

70. Роль милдроната в повышении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца / В.И. Калмыкова, В.Г. Спесивцева, Л.Б. Плеханова, A.A. Дмитровский // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С. 140144.

71. Роль эндотелиальной дисфункции и метаболический синдром в патогенезе ИБС у женщин / М.Г. Омельяненко, Л.К. Краснова, Т.С. Полятыкина и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2002. -№1. С.47-52.

72. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция / А.Х. Коган, А.Н. Кудрин, Л.В. Кактурский и др. // Патофизиология. 1992. - №2. - С.5-15.

73. Семиголовский, Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда / Н.Ю. Семиголовский // Анестезиология и реаниматология. 1998. - №2. - С.56-59.

74. Семиголовский, Н.Ю. Антигипоксанты в остром периоде инфаркта миокарда / Н.Ю. Семиголовский // Кардиология. 1999. - № 2. -С.56-59.

75. Смирнов, A.B. Антигипоксанты в неотложной медицине / A.B. Смирнов, Б.И. Криворучка // Анестезиология и реаниматология. -1998.- №2. С.50-57.

76. Соболева, Г.Н. Коррекция нарушений функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы: какой препарат лучше? / Г.Н. Соболева//Русский мед. журнал. 2001. - Т.9. - № 9. - С.383-386.

77. Состояние эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой функции измененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке / И.В. Перщуков, А.Н. Сашко, И.А. Павлов и др. // Кардиология. 2000. - № 1. - С. 13-19.

78. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций «спящего» («гибернирующего») миокарда / В.И. Маколкин, Ю.И. Бузиашвили, К.К. Осадчий и др. // Кардиология. 2001. - № 5. -С. 18-24.

79. Сравнительная оценка антиоксидантной активности у-бутиробетаина и его природных и синтетических производных / Ж'.И. Шутенко, Д.А. Апарнева, Д.И. Мейрена и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. -Т.60. - №3. - С.54-57.

80. Сравнительная оценка эффективности 10 антигипоксических средств в остром периоде инфаркта миокарда / Н.Ю. Семиголовский, C.B. Оболенский, М.Н. Рыбкин и др. // Международн. мед. обзоры. 1994. - Т.2. - №5. - С.334-338.

81. Сравнительная характеристика результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия / Г.И. Марцинкевич, И.А. Ковалев, В.Н. Ким, Г.П. Филиппов // Сиб. мед. журн. Томск. - 2001. - Т. 16. - №1. - С.21-23.

82. Триметазидин как антиоксидант непрямого действия / А.К. Тихазе, В.З. Ланкин, Е.А. Жарова, C.B. Колычева // Бюлл.эксп.биол.мед. -2000. №130(10). - С.395-399.

83. Фактор риска развития дисфункции эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью у больных коронарным атеросклерозом / И.А. Ковалев, Г.И. Марцинкевич, Т.Е. Суслова и др. // Бюл. сибирской медицины. 2002. - № 1. - С.45-51.

84. Фармакодинамика милдроната (обзор литературы) / С.Б. Французо-ва, В.П. Яценко, A.C. Зотов и др. // Журн. АМН Украины. 1997. -Т.З. -№4. - С.612-624.

85. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Е.И. Ма-евский, Е.В. Гришина, М.С. Окон и др. М.: НИИ фармакологии АМН СССР, 1989. - С.80-82.

86. Функциональное состояние эндотелия и продуктов окиси азота в организме крыс, адаптированных к периодической гипоксии / Е.Б. Манухина, A.B. Лапшин, С.Ю. Машина и др. // Бюл. эксперемент. биологии и медицины. 1995. - Т.120. - № 11. - С.495-498.

87. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т.40. -№2. - С.14-17.

88. Цилевич, М.Д. Антиоксидантный эффект предуктала при лечении стабильных форм стенокардии / М.Д. Цилевич // Сб. науч. тр. к 20-летию Сарат. НИИ кардиологии / Саратов -2000. С. 148-151.

89. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, О.С. Акимова, И.В. Демидова и др. // Кардиология. 1999. -№ 9. - С.48-52.

90. Шабалин, A.B. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы / A.B. Шабалин, Ю.П. Никитин // Кардиология. 1999. - №3. - С.4-10.

91. Шепелева, О Л. Роль оксида азота в ишемических повреждениях миокарда / О.И. Шепелева, С.А. Сосунов // Межвуз. сб. науч. тр. «Современные методы диагностики и лечения в медицине: проблемы, перспективы» / Сранск. 2000. - С.179-181.

92. Шиллер, Н.Б. Клиническая эхокардиография / Н.Б. Шиллер, М.А. Осипов. М., 1993. - 347 с.

93. Шпикитер, В.О. Роль модификации липопротеидов в атерогенезе / В.О. Шпикитер // Вопр. мед. химии. 1987. - Т. 33, Вып.4. - С.2-8.

94. Экспериментальное и клиническое исследование коронарного кровообращения .при применении милдроната / В.И. Савчук, Е.Б. Новикова, Е.Б. Жемерикина и др. // Кардиология. 1991. - №31(1). - С. 1719.

95. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца? / Н.Ф. Сорока, О.В. Ласкина, A.M. Борис, И.В. Головач // Рецепт. 2000. - № 5.-С.131-134.

96. ACC/AHA/ACP-ASIM guidlines for the management of patients with chronic stable angina // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol.33. - P.2092-2197.

97. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercize testing / P. Sellier, P. Audouin, B. Payen et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol.33. -P.205-207.

98. Aengevaeren, W.R. Beyond lipids the role of the endothelium in coronary artery disease / W.R. Aengevaeren // Atherosclerosis. - 1999. -Vol.147. - № 1. - P.11-16.

99. Animal model with experimental endothelium dysfunction: pharmacological modulation / M. Veveris, I. Kalvins // VII Balt-LASA conf. Animals models, (Sept.25-26 1997, Vilnius, Lithuania). Vilnius. 1997. -Vol.7-P.54. •

100. Assessment of fatty acid uptake in ischemic heart disease without myocardial infarction / M. Tateno, N. Tamaki, M. Yukihiro et al. // N. Nucl. Med. 1996. - Vol.37. - P.1981-1985.

101. Atskaite "MET-88 Phase I study". Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., 1994.

102. Aviram M. Review of human studies on oxidative damage and antioxidant protection related to cardiovascular disease / M. Aviram // Free Radic.Res. 2000 - Vol.33. - P.85-95.

103. Bachmann, S. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function / S. Bachmann, P. Mundel // Amer. J. Kidney Diseases. 1994. -Vol. 24. - P. 112-129.

104. Baynes, J.W. Glycoxidation and lipoxidation in atherogenesis / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Free Radic.Biol.Med. 2000. - Vol.28. - P. 17081716.

105. Beneficial effect of MET-88, a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts / T. Kirimoto, N. Nobori, Y. Asaka, et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1996. - Vol.33(2). -P.163-178.

106. Beneficial effects of MET-88 on left ventricular dysfunction and hypertrophy with volume overload in rats / M. Nakano, I. Kirimoto, A. Asaka et al. // Fun-dam. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol.13. - № 5. - P.521-526.

107. Beneficial effects of Met-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction / Y. Haya-shi, T. Kirimoto, N. Asaka et al. // Eur. J.Pharmacol. 2000. - Vol.395. -P.217-224.

108. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment / Michaelides A, Vyssoulis G, Bonoris P et al. // Cur. Ther. Res. 1989. - Vol.3. - P.342-347.

109. Boulanger, C.M. Secondary endothelial dysfunction: hypertension and heart failure / C.M. Boulanger// J. Mol. Cell. Cardiol. -.1999. Vol.31. -№ 1. - P.39-49.

110. Cabrera, C. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure / C. Cabrera, D. Bohr // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -Vol. 206. - P. 77-81.

111. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery / J. Fabiani, M. Ponzio, M. Emerit et al // J. Cardiovasc. Surg. 1992, 33: 486-491.

112. Cardioprotective profile of MET-88 in isolated perfused rat hearts / N. Asaka, Y. Muranaka, Y. Hayashi et al.// Eur. Heart J. 1994 - Vol.15 -Suppl.595 - P.93.

113. Cardioprotective profile of MET-88, an inhibitor of carnitine synthesis, and insulin during hypoxia in isolated perfused rat hearts / N. Asaka, Y. Muranaka, T. Kirimoto, H. Miyake // Fundam. Clin. Pharmacol. 1998. -Vol.12.- №2.- P.158-163.

114. Carnitine transport into muscular cells. Inhibition of transport and cell growth mildronate / B. Georges, F. Le Borgne, S. Galland et al. // Bio-chem. Pharmacol. 2000. - Vol.59. - № 11. - P. 1357-1363.

115. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and in vivo / D.D. Rees, R.M.J. Palmer, R. Schulz et al. // Brit. J. Pharmacology. 1990. - Vol.101. - P.746-752.

116. Clinical experience with glucose-insulin-potassium-potassium therapy in acute myocardial infarctuin / C. Rackley, R. Rüssel, W. Rogers et al. //Am. Heart. J. 1981. - Vol.102. - P. 103 8-1049.

117. Comparison of Trimetezidine with nifedipine in effort angina: doubleblind, crossover study / S. Dalla-Volta, G. Maraglino, P. Della-Valentina et al. // Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1990. - Vol.4. -P.853-860.

118. Coronary endothelial dysfunction increases the severity of ischaemia-induced ventricular arrhythmias in rat isolated perfused hearts / Z.F. Hassanabad, B.L. Furman, J.R. Parratt, E. Aughey //Basic. Res. Cardiol.- 1998. Vol.9.3: - № 4. - P.241-249.

119. Correction of endothelial dysfunction in chronic heart failure: additional effects of exercise training and oral L-arginine supplementation / R/ Hambrecht, L. Hilbrich, S. Erbs et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -Vol.35.-№3.-P.706-713.

120. Development of cell injury in sustained acute ischemia / R.B. Jenning, C. Murry, C. Streenberger, K.A. Reimer // Circulation. 1990. - Vol.82.- P.2.

121. Different plasma revels of nitric oxide in arterial and venous blood / E. Cicinelli, L. Ignarro, L. Schonauer et al. // Clin Physiol. 1999. -Vol.19. - № 5. - P.440-442.

122. Drexler, H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / Drexler H. // Review Cardiovasc. Res. 1999. - Vol.43. - № 3. - P.572-579.

123. Effects of atrial and brain natriuretic peptides on lysophosphatidylcho-line-mediated endothelial dysfunction / T. Murohara, K. Kugiyama, Y. Ota et al. // J. Cardiovasc Pharmacol. 1999. - Vol.34. - № 6. - P.870-878.

124. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group /

125. K. Malmberg, L. Ryden, A. Hamsten et al. // Eur. Heart J. 1996. -Vol.17. -P.1337-1344.

126. Effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on tissue carnitine and lipid levels in rats / Y. Hayashi, Y. Muranaka, T. Kirimoto et al. // Biol. Pharm. Bull. 2000. - Vol.23. - № 6. - P.770-773.

127. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction / K. Teo, S. Yusuf, D. Furberg et al. // JAMA. 1993. -Vol.270. -P.1589-1595.

128. Elliott, H.L. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: Risk factor, risk marker, or surrogate end point? / H.L. Elliott //J. Cardiovasc Pharmacol. 1998. - Vol.32. - Suppl.3. - P.74-77.

129. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin-induced cardiovascular disorders / S.K. Wattanapitayakul, D.M. Weinstein, B.J. Holycross, J.A. Bauer // FASEB. J. 2000. -Vol.14. - №2.-P.272-278.

130. Endothelial dysfunction associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with coronary heart disease / L.N. Ma, S.P. Zhao, M. Gao et al. // Int. J. Cardiol. 2000. - Vol.72. - № 3. - P.275-279.

131. Endothelial dysfunction during acute methionine load in hyperho-mocysteinaemic patients / J. Constans, A. Blann, F. Resplandy et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol.147. - №2. - P.411-413.

132. Endothelium-dependent vasodilation and structural and functional changes in the cardiovascular system are dependent on age in healthy subjects / L. Lind, M. Sarabi, J. Millgard et al. // Clin Physiol. 1999. -Vol.19.-№ 5.-P.400-409.

133. Energy substrate metabolism as target for pharmacotherapy in ischemic and reperfused heart muscle // Heart and Metabolism. 1998. - Vol.1. -P.5-9.

134. Enhanced myocardial protection by Nicitinic Acid, an antilipolytic compound: mechanism of action / S. Datta, D. Das, R. Engelman et al. // Basic Res. Cardiol. 1989. - Vol.84. - P.63-76.

135. Evaluation of endothelial function in hypertensive elderly patients by high-resolution ultrasonography / Y. Deng, X. Wang, G. Le et al. // Clin Cardiol. 1999. -Vol.22. - № 11. - P.705-710.

136. Fath-Ordoubadi, F. Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo controlled trials / F. Fath-Ordoubadi, K. Beatt // Circulation. 1997 -Vol.96. -P.l 152-1156.

137. Fujisawa, S. Effect of L-carnitine on the cellular distribution of carnitine and its acyi derivatives in ischemia / S. Fujisawa, A. Kobayashi, N. Ya-mazaki //Jpn. Heart J. 1992. - Vol.33. - P.693-705.

138. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase reduces angiotensis II-induced endothelial dysfunction / H. Nakane, FJJr Miller., F.M. Faraci et al. // Hypertension. 2000. - Vol.35. - № 2. - P.595-601.

139. Granger, D.N. Ischemia-reperfusion: mechanisms of microvascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease / D.N. Granger // Microcirculation. 1999. - Vol.6. - №3. - P. 167-178.

140. Granger, F.N. Physiologic mechanisms of post-ischemic tissue injury / F.N. Granger, R.F. Korthuis // Annu. Rev.Physiol. 1995. - Vol.57. -P.311 -332.

141. Grisham, M.B. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease / M.B. Grisham, D.N. Granger, D.J. Lefer // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol.25. -P.404-433.

142. Growth factors and endothelial dysfunction / C. Bauters, I. Six, T. Meurice, E. Van Belle // Drugs. 1999. - Vol.59. - P. 11-15.

143. Guarnieri, C. Beneficial effects of trimetazidine on mitochondrial function and superoxide production in the cardiac muscle / C. Guarnieri, C. Muscari // Cardiovasc.Drug.Ther. 1990. - Vol.4. - P.814-815.

144. Halliwell, B. Lipid peroxidation, antioxidants and cardiovascular disease: how should we move forward? / B. Halliwell // Cardiovasc.Res. -2000. Vol.47. -P.410-418.

145. Holvoet, P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein, and cardiovascular disease / P. Holvoet // Ther. Apher. 1999. -Vol.3. -№4. -P.287-293.

146. Hypolipidaemic effects of fenofibrate are not altered by mildronate-medited normalization of carnitine concentration in rat liver / M. Tsoko, E. Beauseigneur, J. Gresti et al. // Biochim. 1998. - Vol.80. - № 11. -P.943-948.

147. Ihibition of carnitine synthesis protects agains left ventricular dysfunction in rats with myocardial ischemia / T. Aoyagi, S. Sugiura, Y. Eto et al. // J.Cardio-vasc.Pharmacol. 1997. -Vol.30. - P.468-474.

148. Improved hemodynamic function and mechanical efficiency in congestive heart failure with sodium dichloroacetate / R. Bersin, C. Volfe, N. Kwasman et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol.23. - P.1617-1624.

149. Insight into cytoprotection with metabolic agents / A. Cargnoni, E. Pasini, C. Ceconi et al. // Eur. Heart J. Supplements. 1999. - Vol.1. -P.40-48. •

150. Lack of effects of trimetazidine on systemic heamodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study / M. Pornin, C. Harpey, J. Allal et al. // Clinical trials and meta-analysis. 1994. -Vol.29. - P.49-56.

151. Lankin, V.Z. Atherosclerosis as a free radical pathology / V.Z. Lankin // Excerpla Med., Int. Congr. Soc. 1992. - Vol.098. - P.385-388.

152. Levy, S. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease / S. Levy // Am. J. Cardiol. 1994. -Vol.76. -P.12-16.

153. Lewandovski, E.D. Metabolic mechanisms associated with anginal therapy / E.D. Lewandovski // Circ.Res. 2000. - Vol.86. - P.487-489.

154. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H:- Li, U. Forstermann // J. Pathol. 2000. - Vol.190. - № 3. - P.244-254.

155. Lopaschuk, G.- Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ischemic heart disease / G. Lopaschuk // Eur. Heart J. Supplements. 1999. - Vol.1. - P.32-39.

156. Lopaschuk, G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated / G.D. Lopaschuk // Coron.Artery Dis. 2001. - Vol.12. - Suppl.ll. - P6-11.

157. Lu, C. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease / C. Lu, P. Dabrowski, G. Fragasso, S.L. Chierchia // Amer. J. Cardiology. 1998. - Vol.82. - P.898-901.

158. Macor, J.E. Advances in the understanding and treatment of congestive heart failure / J.E. Macor, M.C. Kowala // Annual Reports in Medicinal Chemistry. 2000. - Vol.35. - P.63-72.

159. Martorana, P. Coronary endothelial dysfunction after ischemia and reperfusion in the dog: A functional and morphological investigation / P. Martorana, B. Goebel, H. Ruetten // Basic Res. Cardiol. 1998. - Vol.93. - № 4. - P.257-263.

160. McVeigh, J. Dichloroacetate stimulation of glucose oxidation imroves recovery of ischemic rat hearts / J. McVeigh, G. Lopaschuk // Am. J. Physiol. 1990. - Vol.29. - P.1079-1085.

161. Met-88-Sr Ca2+ uptake stimulator for treating chronic heart-failure (Review) / I. Kirimoto, N. Asaka, Y. Hayashi et al. // Cardiovascular drug reviews. 1999. - Vol.17. - Iss.l. - P.75-86.

162. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: the ECLA Glucose Insulin Potassium Pilot Trial / R. Diaz, E. Paolasso, L. Piegas et al. // Circulation. 1998. - Vol.98. - P.2227-2234.

163. Mildronata darbibas mechanisms / I. Kalvins // Konf. Sirds un asins-vadu medikamentozas arstesanas iespejas (23. maija 1997, Riga). Riga -1997. -P.15-20.

164. Mildronata ietekme uz sirds funkcionesanu, fiziskam darbaspejam un dzives kvalitati slimniekiem ar hronisku sirds mazspeju / I. Skarda, D. Klincare, A. Wtols et al. // Latvijas arsts. 1995. - Vol.12. - P. 17-24.

165. Mildronata ietekme uz sirds funkcionesanu, fiziskam darbaspejam un dztves kvalitati slimniekiem ar hronisku sirds mazspeju / I. Skarda, D. Klincare, A. Vitols et al. // Latvijas arsts. 1995. - № 12. - 1pp. 17-24.

166. Mildronate (MET-88) Antianginal, Cardioprotectant // Drugs Fut. -2001. - Vol.26. - № 1. - P.82.

167. Mildronate (Quaterin) Antianginal, Antiischemic Agent // Drugs Fut.1996.-Vol.21. №1 - P.87.

168. Mildronate versus digoxin in the treatment of congestive heart failure / I. Skarda, V. Dzerve, D. Klincare et al. // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. -P.73.

169. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate an effective approach in the treatment of chronic heart failure / I. Skarda, D. Klincare, V. Dzerve et al. // Proc. Latvian Acad. Sei., Sect. B. -2001. -Vol.55. -№2/3. -P.73-79.

170. Moncada, S. Mechanizms of disease: the L-arginine-nitric oxide pathway / S. Moncada, A. Higgs // New Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. -P.2002-2012.

171. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine / G. Kober, T. Buck, H. Sievert et al. // Eur. Heart J. 1992. - Vol.13. - P.l 109-1115.

172. Native low-density lipoprotein increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion / K.A. Pritchard, L. Groszek, D.M. Smalley et al. // Circ. Res. 1995. - Vol.77. - P.510-518.

173. Nava, E. Nitric oxide in cardiovascular diseases / E. Nava, G. Noll, T.F. Luscher//Ann. Med. 1995. - Vol.27. - P.343-351.

174. Nitric oxide and the renin-angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat / M. Charbit, I. Blazy, J. Gogusev el al. // Pe-diat. Nephrology. 1997. - Vol.11. - P.617-622.

175. Noninvasive measurement of left ventricular filling pressures by means of transmitral pulsed Doppler ultrasound / K.Stock, R.M. Muller, G. Piske et al. // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol.64. - P.655-660.

176. Oliver, M. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhytmias / M. Oliver, I. Opie//Lancet. 1994 - Vol.343. - P.155-158.

177. Opie, L. Glucose and glycogen utilyzation in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocyte / L. Opie, L. King // Mol. Cell. Biochem. 1998. - Vol.180. - P.3-26.

178. Parrat, J.R. Myocardial Response to Acute Injury / J.R. Parrat; London: Macmillan. 1992.

179. Pharmacokinetics and biological fate of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionatedihydrate (MET-88), a novel cardioprotect agent, in rats / K. Yoshisue, Y. Yamamoto, K. Yoshida et al. // Drug. Metab. Dispos. -2000. Vol.28. - №6. - P.687-694.

180. Physiological role of glutathione-S-transferases in protection mechanisms against lipid peroxidation: a commentary / Y.C. Awasthi, P. Zi-mniak, S.S. Singhal, S. Awasthi // Biochem. Arch. 1995. - Vol.11. -P.47-54.

181. Problems in echocardigraphic volum determination / L.E. Teichholtz, T. Kruelen, M.V. Herman, R. Gorbin // Am. J. Cardiol. 1976. - Vol.37. -P.7-11.

182. Ranolazine stimulates glucose oxidation in normoxic, ischemic and reperfused ischemic rat hearts / J. McComack, R. Barr, A. Wolff et al. // Circulation. 1996. - Vol.93. - P.135-142.

183. Reduction of carnitine content by inhibition of its biosynthesis results in protection of isolated guinea pig hearts against hypoxic damage / P.K. Dhar, I.L. Grupp, A. Schwartz et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. -1996. Vol.1(3). - P.235-242.

184. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease / G. Lopaschuk, D. Belke, J. Gamble et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1213. - P.263-276.

185. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions / W. Stanley, G. Lopaschuk, J. Hall et al. // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol.33. - P.243-257.

186. Russel, R. Propionyl-L-carnitine improvement in contractile function of rat hearts oxidizing acetoacetate / R. Russel, J. Mommessin, H. Taegtmeyer // Am. J. Physiol. - 1995 - Vol.268. - P.441-447.

187. Sidossis, L.S. The role of glucose in the regulation of substrate interaction during exercise / L.S. Sidossis // Can.J.Appl.Physiol. 1998. -Vol.23(6). - P.558-569.

188. Simkhovich, B.Z. 3-(2,2,2,-Trimethylhydrazinium) propionate (THP) a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties / B.Z. Simkhovich, Z.V. Shutenko, D.V. Meirena // Bio-chem.Pharmacol. 1988. - Vol.37. - P. 195-202.

189. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation / E. Fantini, L. De-maison, E. Sentex et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - Vol.26. -P.949-958.

190. Steapoole, P. The pharmocology of dichloroacetate / P. Steapoole // Metabolism. 1989. - Vol.38. -P.l 184-1144.

191. Tajima, K. Cardioprotective effects of MET-88 on post-ischemic dysfunction in isolated working rat hearts / K. Tajima, N. Asaka, H. Miyake // Eur.Heart J. 1995. - Vol.16. - Abst.1928.

192. Tajima, K. Cardioprotective effects of MET-88 on postischemic dysfunction in isolated working rat hearts / K. Tajima, N. Asaka, H. Miyake // 17th Congress of the European Society of Cardiology. Abstracts. -Amsterdam, Aug. 20-24, 1995 - P.7-9.

193. The antiarrythmic effectivness of mildronate in the treatment of congestive heart failure / I. Skarda, V. Dzerve, D. Klincare et al. // Lith. J. Cardiol. 1996. - Vol.3. - Suppl.l. - P.34.

194. The antiischemic effects and tolerance of trimetazidine in coronary diabetic patients: a sub-study from Trimpol-1 / H. Szwed, Z. Sadovski, R. Pachocki et al. // Cardiovasc. Drug Therapy. 1999. - Vol.13. - P.217-222.

195. The EMIP-FR GROUP. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thtombolytic therapy / The EMIP-FR GROUP // Eur. Heart. J. 2000. - Vol.21. - P. 1537-1546.

196. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy / L. Brottier, J. Barat, C. Combe et al. // Eur. Heart J. 1990. - Vol.11. - P.207-212.

197. Thompson, G. A Handbook of Hyperlipidaemia. 2nd ed / G. Thompson.; London, 1994. - 255p.

198. Toborek, M. Endothelial cell functions. Relationship to atherogenesis / M. Toborek, S. Kaiser // Basic. Res. Cardiol. 1999. - Vol.94. - №5. -P.295-314.

199. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte / E. Sentex, J. Sergiel, A. Lucien et al. // Mol. Cell. Biochem. 1997. -Vol.5. -P.153-162.

200. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits / F. Williams, M. Tanda, M. Kus et al. // J. Cardiovasc.'Pharm. 1993. - Vol.22. - P.828-833.

201. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina / J. Detry, P. Sellier, S. Pennaforte et al. // Br. J. Clin. Pharmac. 1994. - Vol.37. - P.279-288.

202. Umans, J.G. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure / J.G. Umans, R. Levi // Ann. Rev. Physiology. 1995. -Vol.57. -P.771-790.

203. Van Zweiten, P. New anti-ischemic drugs: cytoprotective action without haemodynamic effects / P. Van Zweiten // TIPS. 1989. - Vol.10. -P.397-400. *

204. Vogel, R.A. Cholesterol lowering and endothelial function / R.A. Vogel // Am. J. Med. 1999. - Vol.107. - № 5. - P.479-487.

205. Warner, T.D. Relationships between the endothelin and nitric oxide pathways / T.D. Warner // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. -Vol.26.-№3.-P.247-252.