Современная тактика гормональной терапии местно-распространенного и диссеминированного рака предстательной железы в амбулаторных условиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Бабаев, Эдуард Рафаилович

• Бабаев, Эдуард Рафаилович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бабаев, Эдуард Рафаилович

Введение

Обзор литературы

Эпидемиология

Этиология

Патоморфология

Стадирование

Клиническая картина и диагностика

Лечение

Эндокринная регуляция предстательной железы

Механизм противоопухолевого действия андрогенной аблации

Гормональная терапии рака предстательной железы

Методы гормонотерапии 14 Терапия, направленная на достижение кастрационного уровня 14 тестостерона

Хирургическая кастрация

Медикаментозная кастрация

Эстрогенотерапия

Агонисты гонадотропин рилизинг-гормона

Антагонисты ЛГРГ

Максимальная андрогенная блокада

Монотерапия антиандрогенами

Стероидные антиандрогены

Нестероидные антиандрогены

Минимальная (периферическая) андрогенная блокада

Интермиттирующая андрогенная блокада

Время начала гормонотерапии

Побочные эффекты гормонотерапии

Экономические аспекты гормонотерапии

Материал и методы

Характеристика больных распространенным раком простаты

Лечение больных распространенным раком простаты

Методы оценки качества жизни

Материал, использованный для расчета социально- 54 экономической эффективности гормонотерапии распространенного рака простаты

Методы статистической обработки данных

Результаты

Непосредственные результаты гормонотерапии распространенного рака простаты

Эффективность гормонотерапии распространенного рака 56 простаты

Динамика уровня ПСА после назначения гормонотерапии 56 больным распространенным раком простаты

Динамика клинических проявлений распространенного рака 58 простаты после назначения гормонотерапии

Отдаленные результаты гормонотерапии распространенного рака

3.2.2.

3.2.2.

3.2.2.

3.2.2.

Глава простаты

Прогрессировать распространенного рака простаты на фоне 59 гормонотерапии первой линии Выживаемость больных распространенным получавших гормонотерапию Беспрогрессивная выживаемость Выживаемость без гормонорефрактерности Специфическая выживаемость Общая выживаемость

Токсичность гормонотерапии распространенного рака простаты Качество жизни больных распространенным раком простаты, получавших гормонотерапию

Социально-экономическая эффективность гормонотерапии распространенного рака простаты

Сравнительный анализ результатов монотерапии антиандрогенами и максимальной андрогенной блокады Надир ПСА на фоне монотерапии антиандрогенами и максимальной андрогенной блокады

Выживаемость больных, получавших монотерапию антиандрогенами или максимальную андрогенную блокаду Токсичность монотерапии антиандрогенами и максимальной андрогенной блокады

Качество жизни больных распространенным раком простаты, получавших монотерапию антиандрогенами и максимальную андрогенную блокаду

Социально-экономическая эффективность монотерапии антиандрогенами и максимальной андрогенной блокады Сравнительный анализ результатов постоянной и интермиттирующей гормонотерапии

Непосредственные результаты интермиттирующей гормонотерапии

Надир ПСА на фоне постоянной и интермиттирующей гормонотерапии

Выживаемость больных распространенным раком простаты, получавших постоянную или интермиттирующую гормонотерапию

Токсичность постоянной и интермиттирующей гормонотерапии Качество жизни больных распространенным раком простаты, получавших постоянную и интермиттирующую гормонотерапию Социально-экономическая эффективность постоянной и интермиттирующей гормонотерапии при распространенном раке простаты раком простаты,

Дискуссия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная тактика гормональной терапии местно-распространенного и диссеминированного рака предстательной железы в амбулаторных условиях»

Актуальность проблемы

В структуре онкозаболеваемости мужчин России рак предстательной железы находится на третьем ранговом месте. В связи с совершенствованием методов диагностики за последние годы отмечено повышение частоты выявления локализованных опухолей простаты. Тем не менее, при первичном обращении у 35% пациентов уже диагностируются местно-распространенные, а у 16% - диссеминированные формы заболевания [2].

Единственным эффективным видом лечебного воздействия при распространенных формах заболевания (Т1-4М)/+М1) остается гормонотерапия, подразумевающая блокаду андрогенной стимуляции опухоли [3]. Несмотря на огромное количество исследований, посвященных данному вопросу, ряд принципиальных аспектов, касающихся гормонального лечения, до сих пор не решен и является предметом оживленных дискуссий. Наиболее актуальными для амбулаторной практики представляются проблемы выбора вида и режима андрогенной аблации, предоставляющих оптимальные онкологические и социально-экономические результаты.

При распространенном раке простаты предложено использование нескольких видов гормонотерапии, в том числе - кастрации, монотерапии антиандрогенами, максимальной и минимальной андрогенной блокады. Единственным антиандрогеном с доказанной эффективностью в режиме монотерапии при распространенном раке простаты является бикалутамид [70]. До сих пор неизвестно, возможно ли использование монотерапии другими антиандрогенами без ущерба выживаемости [60].

Предложено два основных режима гормонотерапии распространенного рака предстательной железы: постоянный и интермиттирующий. По некоторым данным, интермиттирующая гормонотерапия не приводит к уменьшению общей выживаемости [38]. Остается неясным, способствует ли этот режим лечения удлинению периода до развития гормонорефрактерности.

Также не определены критерии отбора кандидатов для интермиттирующей гормонотерапии. Эмпирическими остаются длительность индукции и пороговый уровень простатического специфического антигена (ПСА), служащий показанием к возобновлению лечения.

В отечественной литературе отсутствуют данные о влиянии гормонотерапии на качество жизни больных распространенным раком простаты, а также информация, касающаяся социально-экономической эффективности эндокринного лечения у данной категории пациентов.

К настоящему времени разработано огромное количество моделей, позволяющих прогнозировать течение опухолевого процесса при раке простаты и в соответствии с этим адекватно отбирать кандидатов для того или иного вида лечения [6]. Однако выделение прогностических подгрупп среди пациентов, страдающих распространенным раком простаты, практически не проводилось.

Таким образом, в настоящее время не определены оптимальные вид и режим гормонотерапии, позволяющие добиться наилучших онкологических и социально-экономических результатов амбулаторного лечения больных распространенным раком простаты. Не выделены факторы прогноза заболевания у данной категории пациентов. Отсутствие ответов на эти вопросы обуславливает актуальность проблемы, освещенной в данном исследовании.

Цель исследования

Улучшить результаты гормонального лечения больных распространенным раком простаты.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность гормонотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным раком предстательной железы. Выделить факторы, влияющие на эффективность гормонотерапии у данной категории пациентов.

2. Оценить выживаемость больных местно-распространенным и диссеминированным раком простаты, получающих гормонотерапию.

3. Выделить факторы прогноза выживаемости у больных местно-распространенным и диссеминированным раком простаты, получающих гормонотерапию.

4. Оценить токсичность гормонотерапии при местно-распространенном и диссеминированном раке предстательной железы.

5. Оценить влияние гормонотерапии на качество жизни больных местно-распространенным и диссеминированным раком предстательной железы.

Научная новизна

В данном исследовании на репрезентативной выборке доказано, что проведение гормонотерапии эффективно у 91,2% больных распространенным раком простаты. Впервые выделены факторы благоприятного прогноза биохимического эффекта андрогенной аблации. Произведена оценка выживаемости пациентов с местно-распространенными и диссеминированными опухолями, и выявлены факторы, влияющие на продолжительность жизни данной категории больных. Впервые выделены группы прогноза общей выживаемости при распространенном раке простаты. Произведена оценка токсичности эндокринного лечения. Впервые в отечественной литературе изучено влияние гормонотерапии на качество жизни больных с распространенными опухолями.

Практическое значение

На основании анализа собственного клинического материала сформулированы практические рекомендации по проведению гормонального лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком простаты в амбулаторных условиях. Обосновано применение интермиттирующего режима гормонотерапии у данной категории пациентов. Выделены критерии для прекращения и возобновления лечения при использовании прерывистой андрогенной блокады.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 24 июня 2011 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, дискуссии, практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бабаев, Эдуард Рафаилович

Выводы

1. Биохимический эффект гормонотерапии регистрируется у 91,2%, симптоматический - у 95,5% больных распространенным раком предстательной железы. Факторы благоприятного прогноза биохимического эффекта (надир ПСА <4 нг/мл): исходный ПСА<100 нг/мл (р=0,015) и отсутствие регионарных и/или отдаленных метастазов (р=0,019).

2. Пятилетняя общая, специфическая и беспрогрессивная выживаемость больных распространенным раком предстательной железы, получающих гормонотерапию, составляют 26,0%, 39,3% и 31,8% соответственно. Факторы благоприятного прогноза общей выживаемости: отсутствие боли в костях (р=0,043), категория сТ<Т4 (р=0,029), категория МО (р=0,020) и надир ПСА<4 нг/мл (<0,0001); отмечается тенденция к увеличению общей выживаемости при исходном ПСА<100 нг/мл (р=0,057).

3. Выделено две группы прогноза общей выживаемости у больных распространенным раком простаты, получающих гормонотерапию: 1. хороший прогноз - нет боли в костях, ПСА<100 нг/мл, сТ<Т4 и МО; 2. плохой прогноз - боль в костях и/или ПСА>100 нг/мл и/или сТ4 и/или М1. Разница общей выживаемости между группами достоверна (медиана в группе хорошего прогноза - 39,8±3,9, плохого прогноза - 29,8±4,2 месяца, р=0,048).

4. Гормонотерапия распространенного рака простаты переносится удовлетворительно. Частота ее побочных эффектов составляет 94,7%. Интенсивность проявлений токсичности низкая, частота отмены лечения из-за побочных эффектов - 0%.

5. Гормонотерапия распространенного рака простаты приводит к достоверному улучшению общего состояния здоровья и качества жизни (р=0,002), снижению интенсивности болевого синдрома (р=0,028) и уменьшению слабости (р=0,007).

Практические рекомендации

1. Всем больным местно-распространенным раком простаты, не являющимся кандидатами для радикального лечения, и пациентам, страдающим диссеминированным раком простаты показано проведение гормонотерапии.

2. Для оценки эффективности и своевременной коррекции тактики лечения распространенного рака простаты до и на фоне проведения гормонотерапии необходимо регулярное получение информации о субъективных симптомах заболевания, ПСА и степени распространенности опухолевого процесса.

3. Использование интермиттирующего режима гормонотерапии при распространенном раке предстательной железы оправдано и экономически целесообразно. Критериями для прекращения лечения могут являться снижение ПСА до концентрации <4 нг/мл или на >90% от исходного уровня маркера; критериями для возобновления лечения - повышение ПСА до >20 нг/мл или на >90% по сравнению с достигнутым надиром.

4. Во время проведения гормонотерапии больным распространенным раком предстательной железы необходима регистрация проявлений токсичности и оценка степени ее выраженности. Это позволяет осуществлять своевременную коррекцию лечебной тактики и избежать серьезных осложнений, угрожающих жизни.

121

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бабаев, Эдуард Рафаилович, 2012 год

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 году. М. 2009, стр. 57.

2. Kírby R.S. Pre-treatment staging of prostate cancer: recent advances and future prospects.//Prostate Cancer Prostatic Dis. 1997. - v. 1(1). - pp. 2-10

3. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., Longcope C. Age, disease, and changing sex-hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts male aging study.//Clin. Endocinol.- 1991. -Vol. 73 (2).-P.1016-1025

4. Arai M., Mild Y., Yamaguchi T. et al. Utsunomiya J. Clinical genetics for hereditary cancers: from the viewpoint of physicians working at a hospital specialized in cancer.//Gan To Kagaku Ryoho. 2005. - v. 32 (7). - pp. 948 -953

5. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. Москва.-1999

6. Пушкарь Д.ГО. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы. М. - «Медпресс-информ». - 2003

7. Sobin LH and Wittekind Ch (eds). TNM Classification of Malignant Tumours. 6th edn. Wiley-Liss:New York, 2002

8. Schroder FH. Management of locally advanced prostate cancer. Staging, natural history, and results of radical surgery.// World J Urol. 2000 Jun;l 8(3): 194-203

9. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. 1. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma ofthe prostate. Cancer Res 1: 293-297, 1941.

10. Бухаркин Б.В. Гормональное лечение местнораспространенного и диссеменированного РПЖ / В кн. под. ред. проф. Б.П. Матвеева "Клиническая онкоурология".- М., 2003- С. 560-563

11. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Гормонотерапия генерализованного рака предстательной железы.//Consilium Medicum. 2000. - Т. 2. - N 3.Mit^://www.consilium-edicum.com/magazines/cm/pediatrics/article/8353

12. Charing С. R., Rundle J. S. Flushing: Long term side-effect of orchidectomy in the treatment of carcinoma of the prostate. J Urol 1988; 139: 478A

13. Daneshgari F., Crawford E. D. Endocrine therapy of advanced carcinoma of the prostate. Cancer 1993; 71: 1089-97.

14. G P Risbridger, J J Bianco, S J Ellem and S J McPherson Oestrogens and prostate Cancer.//Endocrine-Related Cancer (2003) 10 187-191

15. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Surg Gynecol Obstet 1967;124: 1011-1017

16. Heyns C.F., Simonin M.P., Grosgurin P. et al. For the South African Triptorelin Study Group.Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer.// BJU Int. 2003 Aug;92(3):226-31.

17. Kulin J.M., Abourachid H., Brucher P. et al. A randomized comparison of the clinical and hormonal effects of two GnRH agonists in patients with prostate cancer.// Eur Urol. 1997;32(4):397-403.

18. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB et al. Comparison of LHRH analogue (ZOLADEX) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991;67:502-8.

19. The Leuprolide Study Group.//N Engl J Med. 1984 Nov 15;311(20):1281-6.

20. Waymont B, Br J Urol. 1992 Jun;69(6):614-20. Citrin DL Prostate. 1991;18(2): 139-46.

21. Steinberg M. Degarelix: a gonadotropin-releasing hormone antagonist for the management of prostate cancer.// Clin Ther. 2009;31 Pt 2:2312-31

22. Hellerstedt B.A., Pienta K.J. The current state of hormonal therapy for prostate cancer.//Cancer J. Clin. 2002. - v. 52 (3). - pp. 154-79

23. Labrie F, Dupont A, Belanger A, New hormonal treatment in cancer of the prostate: combined administration of an LHRH agonist and an antiandrogen.// J Steroid Biochem. 1983 Jul;19(lC):999-1007

24. Denis LJ, Camelro de Moura JL Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy: a phase III EORTC trial (30853). EORTC GU Groupand EORTC Data Center.// Urology. 1993 Aug;42(2):l 19-29; discussion 12930

25. Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial.// J Natl Cancer Inst. 1998 Oct 21 ;90(20): 1537-44

26. Denis LJ, Carnelro de Moura JL Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomy: a phase III EORTC trial (30853). EORTC GU Group and EORTC Data Center.// Urology. 1993 Aug;42(2): 119-29; discussion 12930

27. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma.// Cancer. 2002 Jul 15;95(2):361-76

28. Schmitt B, Bennett C, Seidenfeld J Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer.// Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001526

29. Denis L. Role of maximal androgen blockade in advanced prostate cancer.// Prostate Suppl. 1994;5:17-22

30. Trachtenberg J.A review of hormonal treatment in advanced prostate cancer.// Can J Urol. 1997 Jun;4(2 Supp l):61-64

31. Altwein J.E. Complete androgen blockade versus monotherapy.//Urologe A. -1998 Mar;37(2): 149-5243. <http://www.ahcpr.gov/clinic/index.html> evidence- AHCPR report No.99-E012

32. Klotz L. Combined androgen blockade in prostate cancer: meta-analyses and associated issues.//BJU Int 2001; 87: 806-813

33. Sarosdy M. Comparison of goserelin and leuprolide in combined androgen blockade therapy .//Urology, Volume 52, Issue 1, Pages 82-88

34. Klotz L. Maximal androgen blockade for advanced prostate Cancer.//Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 22, Issue2, Pages 331-340

35. Akaza H., Hinotsu S., Usami M. et al. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced prostate cancer. Long-Term Follow-Up of a Phase3, Double-Blind, Randomized Study for Survival.// Cancer. Volume 115 Issue 15, Pages 3437-3445

36. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, oniau S, Matveev VB, Schmid HP, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2008;53:68-80

37. Baltogiannis D., Giannakopoulos X., Charalabopoulos K. et al. Monotherapy in advanced prostate cancer: an overview.//Exp Oncol. 2004. 26:185-91

38. Jacobi GH, Altwein JE, Kurth KH et al. Treatment of Advanced Prostatic Cancer with Parenteral Cyproterone Acetate: a Phase III Randomized Trial. British Journal of Urology 1980; 52:208-215

39. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol. 1990; 18 Suppl 3: 26-7

40. Schroder FH, Collette L, de Reijke TM, Whelan P. Prostate cancer treated by anti-androgens: is sexual function preserved? EORTC Genitourinary Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer. 2000 Jan;82(2):283-90

41. Lund F, Rasmussen F. Flutamide versus stilboestrol in the management of advanced prostatic cancer. A controlled prospective study. Br J Urol. 1988 Feb;61(2): 140-2.;

42. Delaere KP, Van Thillo EL Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol. 1991 Oct; 18(5 Suppl 6): 13-8

43. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol. 1997;32(4):391-5; discussion 395-6

44. Chang A, Yeap B, Davis T et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2250-7

45. Chodak GW, Sharif! R, Rfsimis B et al. Single-agent therapy with bicalutamide: a comparison with medical or surgical castration in the treatment of advanced prostate carcinoma. Urology 1995; 46 (6); pp: 849-855

46. Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cfnctr. Urology 1996; 47 (1A) Suppl. Pp. 3843

47. Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer. Prostate 39; 47, 1999

48. Boccardo F., Rubagotti A., Barichello M. et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus gosereline in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol? 17:2027, 1999

49. Chatelain C., Fourcade R. O., Delshambre J. Bicalutamide (Casodex) versus combined androgen blocade (CAB): open French multicentre study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Urol, suppl., 80: 283, abstract 1111, 1997

50. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol. 2000 Nov; 164(5): 1579-82

51. Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.//Ann. Intern. Med. 2000. - v. 4. - N. 132 (7). - pp. 566-77

52. Fleshner NE, Trachtenberg J. Treatment of advanced prostate cancer with the combination of finasteride plus flutamide: early results. Eur Urol 1993: 24 (Suppl. 2): 106-112.

53. Fleshner NE. Trachtenberg J. Combination finasteride and flutamide in advanced carcinoma of the prostate: effective therapy with minimal side effects. J Urol 1995; 154: 1642-1646.

54. Ornstein DK, Rao GS, Johnson B, et al. Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer. Urology 1996;48(6):901-905.

55. Brufsky A, Fontaine P, Berlane K, Reiker P, Jiroutek M, Kaplan I, Kaufman D. Finasteride and flutamide as potency-sparing androgen-ablative therapy for advanced adenocarcinoma of the prostate.//Urology 1997;49(6):913-920.

56. KirbyR, Prostate 1999;40(2): 105-114.

57. Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer 1973:32:1126— 1130

58. Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies.// NCI Monogr. 1988;(7):165-70

59. Adolfsson J, Steineck G, Hedlund P-O: Deferred treatment of clinically locally advanced nonmetastatic prostate cancer: long-term follow-up.//J Urol 1999;161:505-508

60. Nesbit, R.M. and Baum, W.C, (1950) J. Am. Med. Assoc. 143, 317-320

61. Isaacs J. T. Antagonistic effect of androgen on prostatic cell death. Prostate,5: 545-557,1984

62. Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: Initial results of the Medical Research Council trial. Br J Urol 1997;79:235-246

63. Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred hormone therapy for prostate cancer: How safe is androgen deprivation? BJU Int 2000;86:220

64. Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, Goldenberg SL, To M, Lawson D. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990;50(8):2275-82.

65. Klotz I. H., Herr H. W., Morse M. J. et al. Intermittent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1996; 58: 2546-50.

66. Petlier M, Goldenberg SL. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004;93(3):258-61.

67. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol. 2000 Nov;164(5): 1579-82.

68. Goldstein, I., Lue, T.F., Padma-Nathan, H., Rosen, R.C., Steers, W.D., and Wicker, P.A.: Oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group, N. England Journal of Medicine, 338: 1397, 1998.

69. Berman, J.R., Berman, L, and Goldstein, I., Female Sexual dysfunction: incidence, pathophysiology, evaluation, and treatment options. Urology 54: 385, 1999.

70. Brock, G, McMahon, C.G., Chen, K.K., Costigan, T., Shen, W., Watkins, V. et al: Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses, J Urology, 168: 1332, 2002

71. Steiner MS, Raghow S. Antiestrogens and selective estrogen receptor modulators reduce prostate cancer risk. World J Urol. 2003;21(1):31—6.

72. Smith MR. Complementary and alternative therapies for advanced prostate cancer. Iiematol Oncol Clin North Am 2001 ;15(3):559—71.

73. Quella SK, Loprinzi CL, Sloan J, Novotny P, Perez EA, Burch PA, Antolak SJ Jr, Pisansky TM. Pilot evaluation of venlafaxine for the treatment of hot flashes in men undergoing androgen ablation therapy for prostate cancer. J Urol 1999; 162(1 ):98—102

74. Haddad E. Management of gynecomastia induced by bicalutamide.// Ann Urol (Paris). 2006 Dec;40 Suppl 2:S49-52

75. Smith MR, Boyce SP, Moyneur E, Duh MS, Raut MK, Brandman J. Risk of clinical fractures after gonadotropin- releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol 2006;175(1): 136-9; discussion 139.

76. Cree M, Soskolne CL, Belseck E, Hornig J, McEllianey JE, Brant R, Suarez-Almazor M. Mortality and institutionalization following hip fracture. J Am Geriatr Soc 2000;48(3):283-8.

77. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003;169(6):2008-12

78. Zebron Thole, Gloria Manso, Esther Salgueiro, Pilar Revuelta, Agustin Hidalgo Hepatotoxicity Induced by Antiandrogens: A Review of the Literature.// Urol Int. v.3. - N. 4. - 2004. - pp. :289-295

79. Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J, Basaria S. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2006;24(24):3979-83.

80. Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24(27):4448-56.

81. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS; and the Urologic Diseases in America Project. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110(7): 1493-500.

82. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, Smith MR. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92-02. Eur Urol 2008;54(4):816-23

83. Meeting. Int Journal Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1 Suppl 1):S30-S31(abstr. 65).

84. Wong Y, Freedland S, Hudes G, Mitra N, Montagnet C, Armstrong K. Androgen deprivation therapy (ADT) for node postive prostate cancer. ASCO Annual Meeting 2007;Part l;25(18S):(abstr 5061).

85. Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost-effectiveness of androgen suppression therapies in advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92(21): 1731-9.

86. Citrin DL Prostate. 1991;18(2):139-46.

87. Denis L, Murphy GP: Overview of phase III trials on combined androgenic treatment in patients treated with metastatic prostate cancer. Cancer 72:38883895, 1993 (suppl 12).

88. Matzkin H, Perito PE, Soloway MS. Prognostic factors in metastatic prostate cancer.//Cancer. 1993 Dec 15;72(12 Suppl):3788-92.

89. Matzkin H, Soloway MS, Schellhammer PF, Chodak G, Smith JA, Caplan R, Kennealey GT. Prognostic factors in stage D2 prostate cancer treated with a pure nonsteroidal antiandrogen.//Cancer. 1993 Aug 15;72(4): 1286-90.

90. Nayyar R, Sharma N, Gupta NP. Prognostic factors affecting progression and survival in metastatic prostate cancer.// Urol Int. 2010;84(2):159-63. Epub 2010 Mar 4

91. Cooperberg MR, Hinotsu S, Namiki M, Ito K, Broering J, Carroll PR, Akaza H. Risk assessment among prostate cancer patients receiving primary androgen deprivation therapy.// J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4306-13. Epub 2009 Aug 10.

92. Humphrey PA. Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate.// Mod Pathol. 2004 Mar;17(3):292-306.

93. Shurbaji MS, Kalbfleisch JH, Thurmond TS. Immunohistochemical detection of p53 protein as a prognostic indicator in prostate cancer. Hum Pathol. 1995;26:106-109. doi: 10.1016/0046-8177(95)90122-1.

94. Martínez de la Riva SI, López-Tomasety JB, Marrero Domínguez R, Santamaría Blanco P. Perineal radical prostatectomy as monotherapy: ten-year experience.// Arch Esp Urol. 2004 May; 57(4):397-411.

95. Dominique S., Ravery V. Preoperative Imaging Studies: Is There Any Necessity?//EAU Update Series June 2005 (Vol. 3, Issue 2, Pages 72-76.

96. Soloway MS. The importance of prognostic factors in advanced prostate cancer.//Cancer. 1990 Sep 1;66(5 Suppl): 1017-21.

97. Borstlap M., Zant J.L., Van Soesbergen R.M., Van der Korst J.K. Quality of life assesment: A comparison of four questionnares: for meassuring improvement after total hip replacement. // Clin. Reumatol. 1995. - Vol.14, N. 1. - P. 15-21.

98. Hadorn D.C., Uebersax J. Large-scale health outcames evaluation: How should quality of life be measured? // J. Clin. Edemiol. 1995. - Vol.48, N.5. -P.607-631.

99. King M.T., Dobson A.J., Harnett P.R. A comprasion of two quality of life questionnares for cancer clinical trials: FLIC & QLQ-C30. // J. Clin. Epidemiol. 1996. - Vol.49, N.l. - P.21-31.

100. Wolfe F. Health status questionnaires // Rheum. Dis. Clin. North Amer. -1995. Vol.21, N.2. - P.445-464.