Критерии эффективности различных видов лечения распространенного рака простаты в ранние сроки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Цепелев, Константин Анатольевич

• Цепелев, Константин Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цепелев, Константин Анатольевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Собственные исследования.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Общая характеристика больных и групп наблюдений.

2.2 Клинико - лабораторные, инструментальные и морфологические методы исследования больных.

2.3 Статистические методы исследований.

Глава 3. Роль клинико - лабораторных и инструментальных исследований в оценке эффективности лечения распростарненного рака простаты.

3.1 IPSS&Qol, урофлоуметрия и ПРИ в оценке эффективности лечения РПЖ.

3.2 Лабораторные критерии эффективности лечения распространенного РПЖ.

3.3 Роль ультразвуковых исследований в оценке эффективности лечения РПЖ.

3.4 Особенности клинического течения первично гормонорезистентного РПЖ.

Глава 4. Морфологические исследования в оценке эффективности паллиативного лечения РПЖ.

4.1 Характеристика морфологических изменений в предстательной железе при различных видах лечения РПЖ.

4.2 Морфологическая оценка лечебного патоморфоза РПЖ.

4.3 Характеристика активности зЯО у больных РПЖ и ее изменение при различных видах лечения.

Глава 5. Алгоритм диспансерного наблюдения больных распространенным РПЖ в сроки до одного года.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Критерии эффективности различных видов лечения распространенного рака простаты в ранние сроки»

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время относится к числу наиболее распространенных злокачественных опухолей среди мужского населения. В 2000 году в России зарегистрировано 11575 новых случаев РПЖ и заболеваемость составила 17,1 на 100000 мужского населения, заняв 4 место в структуре онкологической заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи [30]. Прирост стандартизованного показателя заболеваемости за последние с 1990 по 1999 год составил 55,4%. По темпам прироста заболеваемости РПЖ занимает 2 место, уступая меланоме кожи [46].

Радикальное лечение возможно при локализованных формах РПЖ, на долю которых приходится только 20 - 40% всех выявленных случаев. Несмотря на современные научные достижения и внедрение в практику в последние десятилетия новых методов исследования (определение общего и свободного ПСА [31, 35, 77, 78], ультразвуковые исследования предстательной железы [16, 24, 83], магнитно - резонансная томография, полифокальная биопсия простаты под контролем трансретального ультразвукового исследования [72, 113]), 60 -80% впервые выявленного РПЖ приходится на местно-распространенные и диссеминированные формы опухолевого процесса, когда проведение радикального (оперативного или лучевого) лечения невозможно и оно носит паллиативный характер [52].

Смертность от РПЖ составляет 3,9% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний [46, 58]. За период с 1990 по 1999 годы смертность от РПЖ увеличилась на 18,5%, заняв по величине прироста 3 место. Летальность на первом году наблюдения составляла 30,4 и 26,0% в 1990 и 1999 годах соответственно. Средний возраст больных РПЖ в России по данным на 1999 год был 69 лет, умерших — 70 лет.

Доказанная в 1940 году С. Huggins и С. Hodges зависимость РПЖ от уровня тестостерона в сыворотке крови, сделала гормонотерапию основным методом лечения этого заболевания, тем более что у 60 — 80% больных все еще диагностируются распространенные формы РПЖ. Наряду с этим первичная гормональная резистентность (ГР) составляет 20 - 30%, что делает этот вид терапии невозможным у этих больных [36, 88]. Кроме того, на сегодняшний день нет доступного метода, позволяющего до начала лечения оценить наличие признаков ГР. В связи с этим изучение проблемы диагностики и прогноза ГР представляет практический интерес.

Высокая смертность от рака простаты обусловлена не только преобладанием распространенных форм в структуре заболеваемости и недостаточной диагностикой ранних форм опухолевого процесса, но и с недостаточно разработанными критериями оценки эффективности различных видов лечения больных РПЖ [18]. Также высок удельный вес сочетания РПЖ с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и другой патологией простаты, которая может влиять на оценку эффективности лечения [123].

Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими показателями темпов роста заболеваемости и высокой смертностью, все еще низким уровнем ранней диагностики, преобладанием распространенных форм заболевания. Это определяет выбор методов лечения, а также их эффективность. Своевременная и адекватная оценка эффективности лечения во многом определяет залог его успеха. Однако существующие критерии эффективности лечения РПЖ противоречивы, многообразны и не всегда информативны.

Поэтому разработка методов и критериев оценки эффективности и прогноза лечения распространенного РПЖ является актуальной задачей. Это и послужило причиной для наших исследований.

Цель исследования:

Разработать алгоритм комплексной оценки эффективности различных видов лечения больных распространенным раком предстательной железы в ранние сроки.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности динамики показателей клинико — лабораторных, функциональных и ультразвуковых исследований при различных видах лечения у больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев.

2. Определить информативность различных клинических методов исследования в оценке эффективности различных видов лечения у больных распространенным РПЖ в ранние сроки.

3. Показать возможности клинических методов исследования в ранней диагностике гормонозависимости и прогнозе гормонорезистентности РПЖ.

4. Изучить возможности морфологических исследований в оценке эффективности различных видов лечения распространенного РПЖ.

5. Изучить значение компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов рибосом в оценке эффективности лечения и прогноза у больных РПЖ.

Научная новизна:

1. Разработан алгоритм комплексной оценки эффективности при различных видах лечения в ранние сроки у больных распространенным раком простаты с учетом информативности различных методов исследования и особенностей динамики клинико - лабораторных, объективных и морфологических данных.

2. Разработан алгоритм ранней диагностики гормонозависимости и прогноза развития гормонорезистентности РПЖ, изучены особенности клинического течения ГРРП.

3. Изучены особенности динамики морфологических изменений при различных видах лечения с использованием методов количественной морфологии и с учетом полученных данных разработана классификация лечебного патоморфо-за РПЖ.

4. Впервые в оценке эффективности лечения больных РПЖ в качестве дополнительного морфологического исследования использован метод компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов рибосом (зЯО) эпителия простаты, изучена динамика активности зЯО в ходе лечения и исследована ее роль в оценке эффективности и прогнозе у больных распространенным РПЖ.

Практическая значимость:

Определена практическая ценность и разработаны принципы наиболее рационального применения различных диагностических методов в оценке эффективности при различных видах лечения больных распространенным РПЖ.

Разработан алгоритм оценки гормонозависимости рака простаты и прогноза развития гормонорезистентности в ранние сроки от начала лечения.

Уточнены критерии оценки степени лечебного патоморфоза РПЖ с использованием морфометрического анализа и изучены его особенности при различных видах паллиативной терапии.

Установлены критерии эффективности лечения РПЖ с использованием компьютерной морфометрии зЯО и определено ее значение в оценке эффективности и прогнозе лечения у больных распространенным РПЖ.

Разработан алгоритм диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев, позволяющий улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 - в международных изданиях, 3 - в материалах Всероссийских изданий, 6 - в региональной печати.

Апробация работы:

Основные материалы исследования доложены на 5 региональной научно — практической конференции «Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке» (г. Хабаровск, 25 - 26 января 2002г.), на второй Дальневосточной конференции урологов (г. Хабаровск, 21 июня 2002г.), ежегодной внутривузовской конференции молодых ученых (г. Хабаровск, 26 января 2004г.), на межкафедральном заседании кафедр онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики, патологической анатомии, кафедры урологии и нефрологии, центральной научно - исследовательской лаборатории ДВГМУ (г. Хабаровск, 6 мая 2004г.).

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы урологического отделения Краевой клинической больницы №1 им проф. С. И. Сергеева (г. Хабаровск) и клинику семейной медицины Дальневосточного государственного медицинского университета (г Хабаровск). Результаты исследования и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются при проведении занятий со студентами и на циклах усовершенствования врачей по урологии факультета повышения квалификации Дальневосточного государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации:

Работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 18 рисунками, 10 фотографиями, 3 приложениями. Библиографический указатель представлен 163 отечественными и иностранными источниками.

Основные положения, выносимые на защиту:

При оценке эффективности лечения у больных с распространенным раком предстательной железы необходим последовательный комплекс диагностических методов, включающих оценку ПСА, ЩФ, ПРИ, показатели шкалы IPSS и индекса Qol, урофлоуметрию, ультразвуковые и рентгенологические методы исследования, повторную биопсию простаты с последующим морфологическим и морфометрическим исследованием.

Проведение гормонотерапии распространенного РПЖ целесообразно начинать с медикаметозных методов андрогенной депривации. Разработанный алгоритм ранней диагностики гормонозависимости РПЖ способствует выявлению групп риска по развитию ГРРП, что позволяет избежать необоснованных билатеральных орхэктомий при наличии гормонорезистентности.

Применение разработанной классификации лечебного патоморфоза, дополняемой гистометрическим исследованием, позволяет наиболее адекватно оценить выраженность лечебных изменений в опухоли при различных видах консервативной терапии РПЖ.

Морфометрическая оценка динамики активности зЯО дает возможность оценить эффективность проводимого лечения, выделить группу риска по развитию ГРРП в сроки от 6 до 12 месяцев, прогнозировать время развития прогрессирования заболевания при интермиттирующей МАБ.

Разработанный алгоритм диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ позволяет улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Цепелев, Константин Анатольевич

выводы

1. Среди методов оценки эффективности лечения больных распространенным РПЖ, наиболее информативно исследование уровня ПСА плазмы крови (чувствительность 97,1%, специфичность 96,3%, точность 96,1%). Применение комплекса методов диагностики, располагающихся в порядке степени информативности ПСА, ТРУЗИ, ПРИ, УФ, IPSS и QoL, позволяют получить наиболее полное представление о характере и динамике патологического процесса в предстательной железе.

2. Независимо от вида лечения основной позитивный клинический эффект наблюдается в течение первых 6 месяцев, а его наиболее выраженная положительная динамика - в конце первого месяца. Среди методов лечения распространенного РПЖ преимущественный эффект получен при комбинированной гормонально-лучевой терапии.

3. Гормонотерапию больным с распространенным РПЖ целесообразно начинать с медикаментозной МАБ в течение одного месяца с последующей оценкой наличия признаков опухолевой гормонорезистентности. Это позволяет в большинстве случаев избежать проведения необоснованной билатеральной орхэктомии.

4. Сочетание традиционного патоморфологического и гистометрического исследований биоптатов простаты позволяет повысить качество оценки степени лечебного патоморфоза и использовать его для оценки эффективности любого вида лечения распространенного РПЖ.

5. Дополнение компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов к традиционной морфологической оценке биоптатов простаты позволяет выделить группу риска по развитию гормонорезистентности опухоли в сроки 6 -12 месяцев, оценить эффективность проводимого лечения и прогнозировать развитие прогрессирования РПЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диспансерном наблюдении за больными с распространенным РПЖ для рационального применения различных методов исследования эффективности лечения необходимо начинать с наиболее информативных и доступных из них: оценки ПСА, ЩФ, ПРИ, IPSS & Qol. При результате исследования, расцененном как прогрессирование заболевания, целесообразно проведение полного обследования, включающего также ультразвуковые, рентгенологические методы исследования, УФ и повторную полифокальную биопсию простаты.

2. При оценке степени выраженности лечебного патоморфоза у больных с распространенным РПЖ с целью его объективизации целесообразно использование гистометрического исследования с изучением динамики содержания опухолевой паренхимы в биоптатах. Применение разработанной классификации позволяет уточнить степень лечебного патоморфоза опухоли.

3. Для прогноза сроков прогрессирования заболевания при интермит-тирующей гормональной терапии целесообразно руководствоваться оценкой исходной активности зЯО.

4. Проведение гормонотерапии у больных с распространенным раком предстательной железы лечение нужно начинать с применения медикаментозных методов андрогенной депривации. Решение вопроса о хирургической кастрации необходимо проводить только после оценки эффективности гормонотерапии в течение 1-3 месяцев от начала медикаментозного гормонального лечения, а при наличии исходно невысокого уровня общего ПСА и распространенного процесса минимум через 3 месяца от начала лечения.

5. Применение разработанного алгоритма диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ в сроки до 12 месяцев, позволяет улучшить оценку эффективности лечения, рационально определить сроки и объем диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделить группы риска по развитию ГРРП, своевременно произвести коррекцию лечения.

138

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цепелев, Константин Анатольевич, 2004 год

1. Автандилов Г.Г. Перспективы компьютерной гисто цитопатологии // Архив патологии. - 1993. - № 2. - С. 4 - 7.

2. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Варламов С.А. Гормонотерапия при первично выявленном раке предстательной железы // Росс. Онколог, журнал. — 2000. №5.-С. 22-25.

3. Амосов Ф.Р., Русаков И.Г., Нижник Н.И., Алексеев Б.Я. Применение агонистов LH-RH в сравнении с двусторонней орхэктомией у больных метастатическим раком предстательной железы // Материалы X Росс, съезда урологов. М., 2002. - С. 385 - 386.

4. Антонов А.Г. Ранняя диагностика рака предстательной железы у пациентов с симптомами нарушенного мочеиспускания в пожилом и старческом возрасте: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Хабаровск, 2002. - 120 С.

5. Асламазов Э.Г., Демидко Ю.Л., Демидко Л.С. Качество жизни больных раком простаты (T3NXM0) при монотерапии флутамидом // Материалы X Росс, съезда урологов. -М, 2002. С. 391.

6. Братчиков О.И., Шумакова Е.А. Нестероидные антиандрогены в лечении рака предстательной железы // Материалы X Росс, съезда урологов. М., 2002. - С. 392.

7. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы // Клиническая онкология. 1999. - №1. - С. 10 - 13.

8. Возианов А.Ф., Резников А.Г., Клименко И.А. Эндокринная терапия рака предстательной железы. Киев, Наукова думка, 1999. - 280с.

9. Гарин A.M., Трапезников Н.Н. Новые предложения Всемирной Организации Здравоохранения по стандартизации оценки результатов лечения онкологических больных // Вопросы онкологии. 1978. - Т. 24, №6. - С. 44 -47.

10. Гланц С. Me дико биологическая статистика // М: Практика, 1999, -459 с.

11. Гойхберг М.И., Клименко И.А., Чеботарева Т.И. Дистанционная лучевая терапия больных раком предстательной железы интенсивно -расщепленным методом // Клиническая онкология. Киев: «Здоров'я», 1984. — Вып. 4.-С. 72-75.

12. Гориловсьсий JI.M. Заболевания предстательной железы в пожилом возрасте. М., 1999. - 119с.

13. Громов А.И. Методика измерения размеров предстательной железы при ультразвуковом исследовании// Урол. -1997. -№4. С. 17 - 19.

14. Громов А.И., Муравьев В.Б., Маканин М.А. Варианты эхографической картины рака предстательной железы // Ультразвуковая диагностика. -1997. -№1.- С. 35 -40.

15. Демидко Ю.Л., Аслсмазов Э.Г., Демидко Л.С. Качество жизни больных с впервые выявленным раком простаты (T3NXM0). Материалы X Росс, съезда урологов. М, 2002. - С.425 - 426.

16. Игнашин H.C. Инвазивные ультразвуковые вмешательства в диагностике и лечении урологических заболеваний. Дис. докт. мед. наук. М., 1989. -390 с.

17. Каприн А.Д., Ананьев А.П., Амосов Ф.Р. Диагностика рака предстательной железы // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45, №1. - С. 20 - 25.

18. Каприн А.Д., Иваненко К.В., Гафанов Р.А. Применение стронций 89 -хлорида для лечения больных раком предстательной железы с костными метастазами // Материалы X Росс, съезда урологов. - М., 2002. - С. 429 — 430.

19. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике // Под редакцией В.В. Митькова. М., 1996, - Т. 1. - 335 с.

20. Коган М.И., Якимчук Т.П., Шишков А.В., Волдохин А.В. Сравнительный анализ диагностических методов при первичном обследовании больных раком простаты // Урология и нефрология. 1999. - №3. - С. 38 -41.

21. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патолого — анатомическая диагностика опухолей человека. М., Медицина. 1993. - Т 1. - 560с.

22. Лопаткин Н.А., Мартов А.Г. Состояние и перспективы развития урологической помощи в Российской Федерации. // Материалы X Росс, съезда урологов. М., 2002. - С. 5 - 26.

23. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. ПСА и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М.: МЕД - пресс, 1999. - 143 с.

24. Мамаев Н.Н., Бебия Н.М., Мамаева С.Е. Оценка активности ядрыш-ковых организаторов опухолевых клеток у больных раком пищевода и желудка // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. - №4. -С. 477-478.

25. Маринбах Е.Б. Рак предстательной железы. М.: Медицина, 1980. -160с.

26. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. Максимальная андрогенная блокада в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, № 5. - С. 537 - 540.

27. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Комарова Л.Е., Кадагидзе З.Г., Шолохов В.Н., Соколов А.В., Смирнов А.В., Чебан Н.Л., Передерий Н.В., Лепэдату П.И.

28. Анализ предварительных результатов скрининга рака предстательной железы // Урология и нефрология. 1998. - №2. - С. 30 - 34.

29. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной желе-зы. -М., 1999.- 153 с.

30. Мурзалиев А.Д., Иязалиев К.Т., Абдильдаев Р.А., Сизиков А.И. Морфологические факторы в предсказании ответа на лечение рака предстательной железы // Урология и нефрология. 1996. - №1. - С. 22 - 25.

31. Ощепков В.Н., Сивков А.В., Обухова Т.В., Патаки К.В., Никитинская Л.П. Первый опыт применения интерстициальной лучевой терапии при локализованном раке предстательной железы // Материалы X Росс, съезда урологов. М. 2002. - С. 372 - 377.

32. Пеганов И.Ю., Тукин А.С, Фастыковская Е.Д. Восьмилетний опыт ультразвуковой диагностики рака предстательной железы // 3 съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Тез. докл. М., 25 - 28 октября 1999. - 125 с.

33. Портной А.С., Бегунов А.В. Рак предстательной железы. М., 1997. -250 с.

34. Противоопухолевая химиотерапия // Под ред. Н.И. Переводчиковой. -М.: Медицина, 1986. 208 с.

35. Пушкарь Д.Ю., Берников А.Н., Бормотин А.В. Определение стадии рака предстательной железы до и после радикальной простатэктомии // Урология. 2003. - №4. - С. 60 - 68.

36. Романенко A.M., Клименко И.А., Виленчук Г.И. Особенности патоморфоза некоторых форм рака предстательной железы при эстрогеноте-рапии // Клиническая онкология. Киев: «Здоров'я», 1984. - Вып. 4. — С. 75 — 78.

37. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Амосов Ф.Р. Гормонотерапия диссеми-нированного рака предстательной железы касодексом в дозе 150 мг // Материалы X Росс, съезда урологов М., 2002. - С. 480 - 481.

38. Русаков И.Г., Дарьялова C.JL, Бойко А.В., Черниченко А.В., Алексеев Б.Я. Тактика лечения локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы // Материалы X Росс, съезда урологов. М., 2002. - С. 478-479.

39. Сепетлиев Д.А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях // Под ред. A.M. Меркова. М.: Медицина, 1968. - 420 с.

40. Серняк П.С., Виненцов Ю.А., Геев Ю.В. Опыт лечения больных раком предстательной железы // Клиническая онкология. Киев: «Здоров'я», 1985. — Вып. 5.-С. 71-76.

41. Сивков А.В., Алфимов А.Е., Имамов О.Э. Гормонально резистентный рак предстательной железы: современные методы лечения и профилактики // Урология. - 1999. - №5. - С. 33 - 39.

42. Сивков А.В., Аполихин О.И. Рак предстательной железы // Материалы ХРосс. съезда урологов. М., 2002. - С. 351 -371.

43. Сивков А.В., Аполихин О.И., Алфимов А.Е., Прохоров А.В. Клинический мониторинг гормонально — резистентного рака предстательной железы

44. Проблема рака предстательной железы: Тез. международного симпозиума. — Минск, 1996.-С. 55.

45. Ситдыков Э.Н., Атаев Р.З. Значение трансректального УЗИ в диагностике и лечении заболеваний простаты // Материалы X Росс, съезда урологов. -М., 2002. -С. 184- 185.

46. Степанов В.Н., Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Крохотина Л.В. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простат специфического антигена (ПСА): Пособие для врачей. -М., 1999.-23 с.

47. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). М., 2001. - 295 с.

48. Упоров А.В., Цырлина Е.В., Пожарисский К.М. Сравнительное изучение пролиферации (по выявлению антигена Ki — 67) и активности ядрышковых организаторов клеток рака молочной железы // Вопросы онкологии. -1998. Т. 44, №3.- С. 316-324.

49. Харченко В.П., Котляров П.М., Каприн А.Д. Лучевая диагностика Рака предстательной железы // Перспективы лучевой диагностики и лучевой терапии заболеваний предстательной железы: Тез. докл. науч. практ. конф. -М., 2002.-С. 23-39.

50. Шолохов В.Н., Вишняков А.А. Современные методы ультразвуковой диагностики рака предстательной железы // Клиническая онкология. 1999. -Т. 1, №1. - С. 5-8.

51. Aaltomaa S., Lipponen P., Vesalainen S. Value immunolabelling as a prognostic factor in prostate cancer // Eur. Urol. 1997. - Vol. 32. - № 4. - P. 410 -415.

52. Ahmann F.R., Citrin D.L., Haan H.A., Guinan P. Zoladex: a sustained -release, monthly luteinising hormone releasing hormone analogue for treatment of advanced prostate cancer // J. of Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19. - № 1. - P. 62 - 71.

53. Akakura K., Bruchovsky N., Goldenberg S.L., Rennie P.S., Buckley A.R., Sullivan L.D. Effects of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors. Apoptosis and serum prostate-specific antigen // Cancer. 1993. - Vol. 71. -P. 2782-2790.

54. Anttila M., Kosma V.M., Ji H., Wei Ling X., Puolakka J., Juhola M., Saarikoski S., Syrjanen K. Clinical significance of alpha - catenin, collagen IV, and

55. Ki 67 expression in epithelial ovarian cancer // J. of Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16,-P. 2591 -2600.

56. Arai Y., Yoshika Т., Yoshida O. Prognostic significance of prostate specific antigen in endocrine treatment for prostatic cancer. // J. Urol. (Baltimore). 1990. -Vol. 144.-P.1415-1419.

57. Armas O.A., Pizov G., Pitcock R.V., Partin A.W., Epstein J.I. Nuclear morphology of prostatic carcinoma: comparison of computerized image analy-sis (Cas 200) versus video planimetry (DynaCELL) // Mod. Pathol. 1991. - Vol. 4. -№6.-P. 763 -767.

58. Bangma C.H., Huland H., Schroder F.H., Van Cangh P.J. Early diagnosis and treatment of localized prostate cancer. (Curric. Urol.) // Eur. Urol. 2001. - Vol. 40. -№3 - P. 1 - 10.

59. Bazinet M., Meshref A.W., Trudel C. Prospective evaluation of prostate specific antigen density and systematic biopsies for early detection of prostatic carcinoma // Urology. 1994. - Vol. 43. - P. 44 - 52.

60. Benaim E.A., Pace C.M., Roehrborn C.G. Gleason score predicts androgen independent progression after androgen deprivation therapy. // J. Eur. Urol. 2002. -Vol. 42.-№ i.-p. 12- 17.

61. Boccardo F. Hormone therapy of prostate cancer: is there a role for antiandrogen monotherapy // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2000. - Vol. 35. - №2. -P. 121 - 132.

62. Boccardo F., Rubagotti A., Barichello M., Battaglia M. Bicalutamide monotherapy versus Flutamide plus Goserelin in prostate cancer patients: results of an Italian project study // J. of Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 2250 - 2257.

63. Bouchot О., Lenormand L., Karam G., Prunet D., Gaschignard N., Malinovsky J.M., Buzelin J.M. Intermittent androgen suppression in the treatment of metastatic prostate cancer // Eur. Urol. 2000. - Vol. 38. - P. 543 - 549.

64. Bretton P.R. Prostate specific antigen and rectal examination in screening for prostate cancer: a community - based study // South. Med. J. - 1991. — Vol. 21. — P. 371 -380.

65. Catton C., Gospodarowicz M., Mui J., Panzarella Т., Milosevic M., McLean M., Catton P., Warde P. Clinical and biochemical outcome of conven-tional dose radiotherapy for localized prostate cancer. // Can J. Urol. 2002. - Vol. 9. - № 1. — P. 1444 - 1452.

66. Chang A., Yeap В., Davis Т., Blum R. Double blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol // J. of Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11. - P. 1566 - 1572.

67. Chon J.K., Jacobs S.C., Naslund M.J. The cost value of medical vs surgical therapy for metastatic prostate cancer // J. Urol. 2000. - Vol. 164. - P. 735 -737.

68. Cupp M.R., Oesterling J.E. Prostate specific antigen, digital rectal examination, and transrectal ultrasonography: their roles in diagnosing early prostate cancer // Mayo Clin. Proc. - 1993. - Vol. 68. - P. 297 - 306.

69. D'Amico A.V., Coleman C.N. Role of interstitial radiotherapy in the management of clinically organ confined prostate cancer: the jury is still out. // J. of Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14. - P. 304 - 315.

70. Daniell H.W., Dunn S.R., Ferguson D.W., Lomas G., Niazi Z., Stratte P.T. Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer // J. Urol.-2000.-Vol. 163.-P. 181 186.

71. De Riese W.T., Crabtree W.N., Allhoff E.P., Werner M., Liedke S., Lenis G., Atzpodien J., Kirchner H. Prognostic signify-cance of Ki 67 immunostaining in nonmetastatic renal cell carcinoma // J. of Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11. - P. 1804- 1808.

72. Denis L.G., Keuppens F., Smith P.H., Whelan P., Moura C., Newling D., Bono A., Sylvester R. Maximal androgen blockade: Final analysis EORTC phase 3 trial 30853 // Eur. Urol. 1998. - Vol. 33. - №2. - P. 144-151.

73. Denis L.J., Griffits K. Endocrine treatment in prostate cancer // Semin. Surg. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 52 - 74.

74. Deshenes J., Wiender N. Nucleolar organizer regions (NOR) in hyperplastic and neoplastic prostate diseases //Am. J. Surq. Path. 1990. - Vol. 14. - P. 1148 -1155.

75. Djavan В., Moul J.W., Zlotta A., Remzi M., Ravery V. PSA progression following radical prostatectomy and radiation therapy: new standarts in new millennium. // Eur. Urol. -2003. Vol. 43. - № 1. - P. 12 - 27.

76. Eisenberger M.A., Blumenstein B.A., Crawford E.D., Miller G., McLeod D.G., Loehrer P.J. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. P. 1036 - 1042.

77. Ellis W.J., Brawer M.K. The significance of isoechogenic prostatic carcinoma // J. Urol. 1994. - Vol. 152. - P. 2304 - 2307.

78. Epstein J.I., Walsh P.C., Carmichaei M. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage Tic) prostate cancer // JAMA. 1994. -Vol. 271.-P. 368-374.

79. Ercole С.J., Lange P.H., Mathisen M., Chiou R.K., Reddy P.K., Vessella R.L. Prostatic specific antigen and acid phosphatase in monitoring and staging of patients with prostatic cancer. // J. Urol. 1987. - Vol. 138. - P. 1181 - 1184.

80. Fossa S.D., Aass N., Opjordsmoen S. Assesment of quality of life in patients with prostate cancer // Semin. Oncol. 1994. - Vol. 21. - P. 657 - 661.

81. Frentzel-Beyme B. Sonographi der Prostata // Radiologe 1994. - №3. -S.109-115.

82. Fujikawa K., Matsui Y., Fukuzawa S., Takeuchi H. Prostate-specific antigen levels and clinical response to flutamide as the second hormone therapy for hormone-refractory prostate carcinoma // Eur. Urol. 2000. - Vol. 37. - № 2. - 218222.

83. Furuya Y., Kawauchi Y., Fuse H. Cell proliferation, apoptosis and prognosis in patients with metastatic prostate cancer. // Anticancer Res. 2003 - Vol. 23. - P. 577-581.

84. Garber SJ, Goldenberg S.L., Cooperberg P.L. Systematic transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate // J. Can. Assoc. Radiol. 1994. - Vol.45. -P. 387 - 390.

85. Gleason D.F. Pathology of the Prostate // Ed. D.G. Bostwick. New York, 1990.-P. 83 - 93.

86. Gleason D.F., Mellinger G.T. Prediction of prognosis for prostatic adenocar-cinoma by combined histological grading and clinical staging // J. Urol. -1974.-Vol. 111. № 1,-P. 58-64.

87. Goessens G. Nuclear structure // Int. Rev. Cytol. 1984. - Vol. 87. - P. 107 - 158.

88. Goldenberg S.L., Bruchovsky N., Gleave M.E., Sullivan L.D., Akakura K. Intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer: a preliminary report // Urology. 1995. - Vol. 45. - P. 839 - 844.

89. Gomella L.G., Zeltser I., Valicenti R.K. Use of neoadjuvant and adjuvant therapy to prevent or delay recurrence of prostate cancer in patients undergoingsurgical treatment for prostate cancer // Urology. 2003. - Vol. 62. - № 1. - P. 46 -54.

90. Helpap B. Future directions in research of prostate carcinoma // Pathol. Res. Pract. 1993. - Vol. 189. - N.5. - P. 497 - 509.

91. Helpap В., Riede C. AGNOR analyses of prostate carcinomas of high and malignancy // Verh. Dutsch. Ges. Pathol. 1993. - Vol. 77, - P. 93 - 97.

92. Henderson A., Cahill D., Laing R.W., Langley S.E. (125)Iodine prostate brachytherapy: outcome from the first 100 consecutive patients and selection strategies incorporating urodynamics // BJU Int. 2002. - Vol. 90. - №6. - P. 567 -572.

93. Herr H.W., O'Sullivan M. Quality of life for men with prostate cancer on androgen deprivation therapy // J. Urol. 2000. - Vol. 163. - 1743 - 1746.

94. Howell W.M., Black D.A. Controlled silver-staining of nucleus organizer regions with a protective colloidal developer: a 1-step method // Experientia. -1980.-Vol. 36. P. 1014.

95. Jackson E., Fowler J., Bigler S.A. Predictors of first repeat biopsy cancer detection with suspected local stage prostate cancer. // J. Urol. 2000., Vol. 163. - P. 813-818.

96. Jeffrey C., Applewhite M.D., Brian R. Ultrasound and biopsy in the Early Diagnosis of Prostate Cancer // JMCC. 2001. - Vol. 8. - № 2. - P. 141 - 150.

97. Kaibuchi Т., Furuya Y., Akakura K. Changes in cell proliferation and apop-tosis during local progression of prostate cancer // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20.-P. 1135 - 1139.

98. Karnofsky P. A., Burchenal I. H. The clinical evaluation of chemothe-rapetltic agents in cancer. In: Evaluation of Chemotherapeutic Agents. New York: Columbia Univ. Press, 1949. 191 p.

99. Kolvenbag G.J., Blackledge G.R., Gotting-Smith K. Bicalutamide (Caso-dex) in treatment of prostate cancer: history of clinical development // Prostate. -1998. Vol. 34. - №1. - P. 61 - 72.

100. Levine E.A., Holzmayer Т., Bacus S., Mechetner E., Mera R., Bolliger C., Roninson I.B. Evaluation newer prognostic markers for adult soft tissue sarcomas // J. of Clin. Oncol. 1997.-Vol. 15,-P. 1030- 1038.

101. MatsuuraH., Hayashi N., Kawamura J., Shiraishi Т., Yatani R. Prognostic significance of Ki-67 expression in advanced prostate cancers in relation to disease progression after androgen ablation // Eur. Urol. 2000. - Vol. 37. - № 2. - P. 212 -217.

102. McNeal J.E. The zonal anatomy with of the prostate // Prostate. 1981. - № 2. - P. 35 -49.

103. McNeal J.E., Bostwick D.G., Kindrachuk R.A. Patterns of progression in prostate cancer // Lancet. 1986. - Vol. 1. - P. 60 - 63.

104. McNicol A.M., Colgan J., McMeekin W. Nucleolar organizer regions in pituitary adenomas // Acta Neuropfthol. 1989. - Vol. 77. - № 5. - P. 547 - 549.

105. Miersch W.D.E., Bierhoff E., Vodel J. Prostatic congestion associated with BPH. In: Dimopoulos C.A., Di Silverio F. (eds) BPH from molecular biology to patient relief // Monduzzi Editore. 1996. - P. 35 - 40.

106. Mukherjee J., Misra V., Gupta S.C. Argyrophilic nucleolar organizer regions in atypical adenomatous hyperplasias, prostatic intraepithelial neoplasias and prostatic neoplasms // Urol. Int. 1997. - Vol. 58. - № 2. - P. 75 - 79.

107. Oefelein M.G., Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during LH-RH agonist therapy // J. Urol. 2000. - Vol. 164. - P. 726 - 729.

108. Oesterling J.E., Martin S.K., Bergstralh E.J., Lowe F.C. The use of prostate specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer // JAMA. - 1993.-Vol. 269.-P. 57-60.

109. Passas J., Rodriguez A. A., Leivo O. Correlaciones volumetricas del adenoma prostatico mediante ecografia transrectal // Actas Urologicas Espanolas. -1994. -Vol.18. P. 365 -368.

110. Paterson R.F., Gleave M.E., Jones E.C. Immunohistochemical analysis of radical prostatectomy specimens after 8 months of neoadjuvant hormonal therapy // Mol. Urol. 1999. - Vol. 3. - № 3. - P. 277 - 286.

111. Pisansky T.M. Use of neoadjuvant and adjuvant therapy to prevent or delay recurrence of prostate cancer in patients undergoing radiation treatment for prostate cancer // Urology. 2003. - Vol. 62. - № 1. - P. 36 - 45.

112. Ploton D., Bolichon H., Adnet J-J. Ultrastructural localisation of NOR in nucleoli of human breast cancer tissues. Using a one-step Ag-NOR staining method // Biol. Cell. 1982. - Vol. 43. - P. 229 - 232.

113. Ploton D., Menager M., Adnet J.-J. Simultaneous ultrastructural localisation of Ag-NOR proteins and ribonucleoproteins during mitosis in human brest cancer tissues // J. Cell. Sci. - 1985. - Vol. 74, - P. 239 - 256.

114. Ploton D., Menager M., Jeannesen P. Improvement in the staining and in visualization of the argyrophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level // Histochemical J. 1986. - Vol. 18. - № 1. - P. 5 - 14.

115. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 265 - 269.

116. Ruckle H.C., Klee G.G., Oesterling J.E. Prostate specific antigen: concepts for staging prostate cancer and monitoring response to therapy // Mayo Clin. J. Proc. -1994.-Vol. 69.-P. 69-79.

117. Sakr W.A., Sarkar F.H, Sreepathi P. Measurement of cellular proliferation in human prostate by AgNOR, PCNA, and SPF // Prostate. 1993. - Vol. 22 - №. 2. -P. 147- 154.

118. Salvesen H.B., Iversen O.E., Akslen L.A. Prognostic significance of angi-ogenesis and Ki 67, p 53, and p 21 expression: A population - based endometrial carcinoma study. // J. of Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17, P. 1382.

119. Sasaki K., Matsumura K., Murakami Т., Tsuji T. Measurment of bromde-oxyuridine labeling index Ki 67 score and AG - NOR count in breast carcinomas. Comparison witn DNA ploidy // Oncology. - 1992. - Vol. 49. - P. 147 - 153.

120. Sasor A., Wagrowska Danilewicz M., Danilewicz M. Ki - 67 antigen and P53 expression in benign and malignant prostatic lesions. Immunohistochemical quantitative study // Pol. J. Pathol. - 2000. - Vol. 51. - P. 31 - 36.

121. Scher H.I., Liebertz C., Kelly W.K., Matzumdar M. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. // Journal of clin. oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 382 - 388.

122. ScherrD.S., Pitts W.R. Jr. The nonsteroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer // J. Urol. 2003. - Vol. 170. - № 5. - P. 1703-1708.

123. Schmid H.P. Possibilities in drug therapy in prostatic carcinoma // Ther. Umsch. 1995. - Vol. 52. - P. 418 -422.

124. Schroder F.H., Albrecht W.A., Auvlnen A. Screening and early detection of prostate cancer // First International Consultation on Prostate Cancer. Monaco, 1996.-P. 128 - 133.

125. Schroder F.H., Van den Ouden D. Management of locally advanced prostate cancer. 2. Radiotherapy, neoadjuvantendocrine treatment, update 1997 -1999. // World J. Urol. 2000. - 18. - P. 204 - 215.

126. Schroder F.H., Van der Maas P., Beemsterboer P. Evaluation of the rectal examination as a screening test for prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst. — 1998. — Vol. 90.-P. 1817- 1823.

127. Schulerud H., Kristensen G.B., Liestol K., Vlatkovic L., Reith A., Albregsten F., Danielsen H.E. A review of caveats in statistical nuclear image analysis // Annal. Cell. Pathol. 1998. - Vol. 16. - №2. - P. 63 - 82.

128. Seidenfeld J., Samson D.G., Hasselblad V. Single therapy androgen suppression for advanced prostate cancer: a meta - analysis // Ann. Intern. Med. -2000. - Vol. 132. - P. 566 - 577.

129. Sella A., Konichezkyb M., Flexa D., Sulkesa A., Banielc J. Low PSA metastatic androgen independent prostate cancer // Eur. Urol. - 2000. - Vol. 38. -№2.-P. 250 -254.

130. Smid H.P., Morant R., Bernhard J., Maibach R. Prostate specific antigen Doubling time as auxiliary end point in hormone refractory prostatic carcinoma. // Eur. Urol. 2003. - Vol. 43, N 1. - P. 28 - 30.

131. Spigelman S.S., McNeal J.E., Freiha F.S., Stamey T.A. Rectal examination in the volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomica correlations // J. Urol. 1986. - Vol. 136. - P. 1228 - 1230.

132. Stamey T.A., Freiha F.S., Mc Neal J.E. Localized prostate cancer: Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer // Cancer. 1993. - Vol. 71. - P. 933 - 938.

133. Stapleton A.M., Cuncins-Hearn A., Pinnock C. Attitudes to evidence-based practice in urology: results of a survey // ANZ J. Surg. 2001. - Vol. 71. - N. 5. - P. 297 - 300.

134. Szepeshazi K., Korkut E., Schally A.V. Decrease in AgNOR number in dunning R3327 prostate cancers after treatment with an agonist and antagonist of luteinizing hormone releasing hormone. // Amer. J. Pathology. 1991. - Vol. 138. — P. 1273 - 1277.

135. Terns M.K, Stanley T.A. Determination of prostate volume by transrectal ultrasound // J. Urol. 1991. - Vol. 145. - №5. - P.984 - 987.

136. The 4th International Consultation on BPH: Proceedings // Ed. Cockett A. et al. S.C.I. Paris., 1997. - 523 p.

137. Tsien C., Sandler H. Salvage radiotherapy in the treatment of prostate cancer // Urology. 2003. - Vol. 62. - № 1. - P. 63 - 68.

138. Vacher P. Gn-RH in the treatment of prostatic carcinoma // Biomed. Phar-macother. 1995. - Vol. 49. - P. 325 - 331.

139. Van Brussel J.P., Jan Van Steenbrugge G., Van Krimpen C. Expression of multidrug resistance related proteins and proliferative activity is increased in advanced clinical prostate cancer J. Urol. - 2001. - Vol. 165. - P. 130 - 135.

140. Watanabe H., Igari D., Tanahashi Y. Measurements of size and weight of prostate by means of transrectal ultrasonography // Tohoku J. Exp. Med. 1974. -Vol.114. - P. 277-285.

141. Youssef E., Tekyi-Mensah S., Hart K., Bolton S., Forman J. Intermittent androgen deprivation for patients with recurrent metastatic prostate cancer // Am. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 26. - №5. - P. 119 - 123.