Критерии прогнозирования эффективности максимальной андрогенной блокады при терапии распространенного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Алфимов, Александр Евгеньевич

• Алфимов, Александр Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алфимов, Александр Евгеньевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ И ПРОТИВОРЕЧИЯ, СВЯЗАННЫЕ С МАБ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

2 1 История развития и внедрения МАБ

2 2 Применение максимальной андрогенной блокады с позиций доказательной медицины

2 3 Поиски критериев для оптимального назначения МАБ

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:.

3 1 Общая характеристика и отбор больных, исследуемая и контрольная терапия 28 3 2 Продолжительность лечения 30 3 3 Методы обследования больных 31 3 4 Критерии оценки эффективности лечения 33 3 5 Методы оценки переносимости лечения 35 3 6 Клинические и биохимические параметры, отобранные для изучения в качестве прогностических факторов

3 7 Методы статистического анализа

4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4 1 Эффективность МАБ в сравнении с кастрацией 41 4 2 Многофакторный анализ 48 4 з Эффективность исследуемой и контрольной терапии в прогностических группах 60 4 4 Соотношение рисков смерти и прогрессирования между группой МАБ и контрольной группой и кривые выживаемости 68 4 5 Переносимость двух видов лечения и качество жизни

5. ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЫБОРА МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ПРИ

РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Критерии прогнозирования эффективности максимальной андрогенной блокады при терапии распространенного рака предстательной железы»

Актуальность работы. За последние годы в России наблюдается рост заболеваемости раком предстательной железы. Если в 1989 году выявлялось 5,5 тысяч новых случаев заболевания, то в 1997 году число впервые диагностированных случаев составило 9 тысяч. Стандартизированный показатель заболеваемости раком предстательной железы в России составляет 11,3 на 100 ООО мужского населения. При этом наблюдается тенденция роста удельного веса рака предстательной железы в структуре онкологической заболеваемости мужского населения с 2.8% в 1989 году до 4.3 % в 1997 году (Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель, 1999).

В структуре онкологической смертности мужского населения РФ, рак предстательной железы находится на 3 месте после рака легкого и рака желудка. В течение первого года с момента установления диагноза умирает около 30 % таких больных. Основой лечения распространенного рака предстательной железы является гормональная терапия, имеющая целью устранение стимулирующего рост опухоли влияния андрогенов. Для устранения влияния андрогенов как тестикулярного, так и надпочечникового происхождения применяется максимальная андрогенная блокада (МАБ), которая представляет собой комбинацию хирургической или медикаментозной кастрации и фармпрепарата группы антиандрогенов.

Первые попытки применения МАБ и сама концепция МАБ появились сразу же после внедрения гормональной терапии рака предстательной железы в 40-х годах двадцатого века (Huggins, Hodges 1941, Huggins, Bergenstal 1952). Однако, методы МАБ, применяемые в тот период (адреналэктомия, облучение гипофиза), были непригодны для широкой клинической практики из-за серьезных побочных эффектов и необходимости сложной заместительной терапии (Brendler 1973). Только с появлением новой группы фармацевтических препаратов - антиандрогенов, концепция МАБ получила новое развитие (Denis, Griffits 1979).

Несмотря на серьезные теоретические обоснования внедрение МАБ в клиническую практику происходило трудно и длительно. История внедрения МАБ повторяет типичный путь внедрения любого научного метода: от начальных сенсационных публикаций канадского ученого Лабри (Labrie, 1982), через критическую оценку и разочарования при попытках подтвердить его данные (Crawford E.D. 1990, Brewster S.F., 1992, Di Silverino F.1990, Iversen P. 1990, Tyrell C.J. 1991), через осознание необходимости проведения сравнительных иссле юваний с числом участников, достаточным для выявления статистически достоверного различия между сравниваемыми методами, до опубликования результатов этих больших сравнительных исследований (Crawford E.D 1989, Dijkman G.A. 1997, Denis L.J. 1998, Crawford E D 1997).

Опираясь на результаты этих исследований, МАБ находит все более широкое применение. На рис 1 представлены результаты изучения распространенности МАБ в разных странах. Данное исследование было проведено фирмой Зенека в 1997 году

Рис. 1 Применение МАБ для лечения РПЖ в разных странах, 1997 год.

Япония орхидектомия +Антиандроген

ЛГРГ+Антиандроген

Великобритания

Италия

Германия

Франция

США

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 больных РРПЖ, леченных МАБ

Как видно из представленных результатов, наибольшее распространение МАБ получила в континентальной Европе (около 40 %), при этом в Японии и США МАБ умеренно популярна (20-30%), а в Великобритании МАБ не получила широкого распространения.

По результатам опроса 46 российских урологов проведенном нами в 1998 году, 90% из них указали, что назначают МАБ больным распространенным раком предстательной железы, используя для этого медицинскую кастрацию в комбинации с флютамидом или касодексом При этом 95% считают необходимым начинать гормональную терапию распространенного рака предстательной железы как можно раньше, не дожидаясь симптоматических проявлений заболевания Сорок процентов опрошенных урологов указали что применяют монотерапию антиандрогенами у определенной категории больных.

Однако, не все проблемы , связанные с этим методом решены и еще рано считать что место МАБ в клинической практике окончательно определено Аргументами против назначения МАБ являются дополнительные побочные эффекты, вносимые каждым компонентом комбинации. В случае антиандрогенов это гепатотоксичность (например при применении ципротерон ацетата (ЦПА)), нарушения цветовой адаптации, непереносимость алкоголя, интерстициальный пневмонит при применении нилютамида, диарея, тошнота и рвота, нарушение функции печени, гинекомастия при применении флютамида и гематурия, гинекомастия при применении касодекса. В случае кастрации - это приливы, импотенция, снижение работоспособности, остеопороз, феминизация внешне: о облика. Принимая во внимание противоречивые результаты некоторых исследований по эффективности МАБ и мета анализов (PCTCG 1995, 2000, Van Tinteren 1993), необходимость подвергать больного риску развития вышеперечисленных дополнительных побочных эффектов должна быть переоценена. Другим немаловажным аргументом против МАБ является высокая стоимость этого метода. В условиях бесплатного обеспечения населения противоопухолевыми медикаментами при повсеместном применении МАБ на здравоохранение ложится существенная финансовая нагрузка, которая должна быть обоснована с точки зрения клинической практики.

Опыт применения МАБ показывает что преимущества этого метода в виде увеличения выживаемости проявляются по разному у разных больных. Те 3-7 месяцев увеличения медианы выживаемости по сравнению со стандартной терапией могут означать как весьма существенное продление жизни для одного больного, так и отсутствие такового для другого.

Таким образом, необходимость назначения МАБ всем больным с распространенным раком предстательной железы не выглядит озназначной. Требуется найти четкие и доступные критерии отбора больных распространенным раком предстательной железы для выделения тех, кому увеличение продолжительности жизни за счет назначения МАБ компенсирует сопутствующее снижение качества жизни из-за побочных эффектов.

Врач должен прилагать максимум усилий для подбора оптимального метода терапии, обеспечивающего наилучший результат в плане эффективности для конкретного пациента и, вместе с тем, сбалансированный в отношении возможного риска побочных явлений и снижения качества жизни.

В настоящей работе мы излагаем данные по эффективности и переносимости МАБ в сравнении со стандартным методом (медицинская кастрация) и описываем критерии для выделения пациентов, которые могут ожидать существенных преимуществ от применения МАБ, а так же пациентов, у которых проявление преимуществ от применения МАБ маловероятно.

Необходимость решения поставленных вопросов определяет актуальность настоящего исследования, его цель и задачи. Цель исследования

Выбор оптимального режима гормональной терапии на основе применения прогностических факторов для улучшения результатов лечения больных распространенным раком предстательной железы. . Задачи исследования Изучить эффективность МАБ по сравнению с кастрацией для лечения распространенного рака предстательной железы.

2 Изучить переносимость МАБ по сравнению с кастрацией для лечения распространенного рака предстательной железы.

3. Изучить с помощью многофакторного регрессионного анализа значение клинических и биохимических показателей, доступных в рутинной практике, для прогноза выживаемости больных распространенным раком предстательной железы .

4. Используя показатели с наибольшим прогностическим значением, охарактеризовать группы больных распространенным раком предстательной железы, имеющих наибольшую выгоду от применения МАБ в виде увеличения общей и безрецидивной выживаемости.

5. Разработать рекомендации по рациональному применению МАБ у больных распространенным раком предстательной железы.

6. Изучить фармакоэкономические аспекты применения МАБ.

Научная новизна

• На основании проведенных исследований выявлено, что преимущество МАБ перед кастрацией незначительно и статистически недостоверно в общей популяции больных.

• Установлено, что для определения прогноза выживаемости наибольшее значение имеют: степень дифференцировки, распространенность заболевания, применение анальгетиков, исходный уровень щелочной фосфатазы (ЩФо), наличие гидронефроза, исходный уровень ПСА (ПСАо), уровень ПСА после 3 месяцев лечения (ПСАз).

• Показано, что у больных с исходным уровнем ЩФ сыворотки, превышающим двойной предел верхней границы нормы, а также у больных с высокой или умеренной степенью дифференцировки опухоли и, одновременно, ПСА после 3 месяцев лечения не выше 4 нг/мл, применение МАБ обеспечивает достоверное увеличение общей и безрецидивной выживаемости.

• На основе полученных данных разработан алгоритм выбора оптимального метода гормональной терапии распространенною рака предстательной железы, основанный на значимых прогностических факторах.

Практическая значимость

Разработанная в результате исследования методика определения показаний для назначения МАБ с учетом прогностических факторов позволяет дифференцированно назначать современные виды гормонального лечения при распространенном раке предстательной железы, повышать эффективность этого лечения, снижать частоту побочных эффектов и экономить финансовые ресурсы здравоохранения и пациентов

Положения, выносимые на защиту:

1. Недостатки МАБ в виде дополнительных побочных эффектов антиандрогенов и увеличения стоимости лечения за счет роста прямых затрат а также отсутствие достоверного увеличения общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с кастрацией не дают основания для назначения этого метода всем больным распространенным раком предстательной железы

2. Для прогноза эффективности МАБ следует использовать следующие прогностические факторы: уровень щелочной фосфатазы сыворотки, а также комбинация степени дифференцировки опухоли и динамики снижения уровня ПСА сыворотки после 3 месяцев лечения.

3. Стадия и распространенность заболевания не позволяют прогнозировать эффект от применения МАБ.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на:

1. Научно-практическом семинаре по онкоурологии в рамках отраслевой выставки "Аптека 2000" (Москва 17 ноября, 2000 г.)

2. Конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 4 апреля 2001 г.)

3. Заседании координационного Совета НИИ урологии МЗ РФ (Москва, 24 апреля 2001 г.)

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования применяются при лечении больных в поликлинике НИИ урологии МЗ РФ (Москва) и в городской клинической урологической больнице № 47

Связь с планом научных исследований

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (НИР) НИИ урологии МЗ РФ, № гос. Регистрации 01960012643, а также в соответствии с планом НИР межведомственного совета по уронефрологии № 26 МЗ РФ и РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 16 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 131 работу, в том числе 32 отечественных и 99 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Урология», Алфимов, Александр Евгеньевич

Выводы

1 Статистически достоверного преимущества МАБ по сравнению с хирургической или медикаментозной кастрацией в общей и безрецидивной выживаемости на изучаемой популяции больных распространенным раком предстательной железы не выявлено (р=0 18 и р=0.087 соответственно).

2. МАБ не имеет преимущества перед хирургической или медикаментозной кастрацией в переносимости

3. Для прогноза выживаемости при распространенном раке предстательнсй железы наибольшее значение по данным многофакторного анализа имеют: степень дифференцировки, распространенность заболевания, применение анальгетиков, исходный уровень щелочной фосфатазы (ЩФо), наличие гидронефроза, исходный уровень ПСА (ПСА0), уровень ПСА после 3 месяцев лечения (ПСА3).

4. Наибольшую выгоду от применения МАБ в виде увеличения общей и безрецидивной выживаемости имеют группы больных со следующими характеристиками:

- исходный уровень щелочной фосфатазы сыворотки превышающий двойной верхний предел нормы

- комбинация высокой/умеренной степени дифференцировки опухоли и ПСА после 3 месяцев лечения ниже 4 нг/мл

5. Разработан алгоритм принятия решения о длительном назначении МАБ.

Практические рекомендации

1. Перед началом лечения распространенного рака предстательной железы следует оценить исходный уровень щелочной фосфатазы сыворотки. Мы рекомендуем назначать максимальную андрогенную блокаду длительно, в качестве гормональной терапии первой линии больным с неблагоприятным прогнозом в отношении общей и безрецидивной выживаемости, определяемым на основании исходного уровня щелочной фосфатазы сыворотки (ЩФо больше двойного значения нормального уровня).

2. Спустя 3 месяца после начала гормональной терапии распространенного рака предстательной железы следует оценить следующие прогностические факторы, исходную степень дифференцировки опухоли и динамику уровня простато-специфического антигена после 3 месяцев лечения. Мы рекомендуем назначать максимальную андрогенную блокаду длительно или продолжать ее, если МАБ была выбрана в качестве терапии первой линиибольным с благоприятным прогнозом в отношении общей и безрецидивной выживаемости, определяемым на основании комбинации степени снижения ПСА после 3 месяцев лечения (ПСАз) и исходной степени дифференцировки опухоли (ПСАз<4 нг/мл и высокая/умеренная степеь дифференцировки).

3. Больным не попадающим в описанные выше категории, длительное применение МАБ не рекомендуется, так как увеличение общей и безрецидивной выживаемости маловероятно.

4. Кроме описанных в пункте 1 категорий больных, так же рекомендуется применение МАБ больным с симптомами прогрессирования заболевания, требующим применения неотложных мер для достижения быстрого субъективного и объективного ответа.

5. В тех случаях, когда длительное применение МАБ не показано, все же следует назначать антиандрогены коротким курсом 4- 6 недель в начале лечения аналогами ЛГРГ для профилактики феномена "вспышки".

Рис. 17 Алгоритм выбора гормональной терапии при распространенном раке предстательной железы. если МАБ- отмена антиандрогена если монотерапия антиандрогеном - его если кастрация- добавление отмена и назначение кастрации антиандрогена

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алфимов, Александр Евгеньевич, 2002 год

1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. Статистика онкоурологической заболеваемости // Урология и нефрология 1999. -№ 2. -Стр. 4 -8.

2. Атаев А.А. Комплексная оценка прогностических факторов при раке предстательной железы // Дисс. канд. мед. наук. 1994. - Москва.

3. Боровников В.П., Ивченко Г.И. Прогнозирование в системе "СТАТИСТИКА" в среде WINDOWS // Москва, Финансы и Статистика.- 2000.

4. Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местнораспространенного и диссеменированного рака предстательной железы. Дисс. докт. мед. наук. 1995. - Москва.

5. Гориловский Л.М., Макарова Г.М., Неклюдова В.И. Терапевтические осложнения пожизненного гормонального лечения больных раком предстательной железы // Первый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Тезисы. - 1992. - Москва. - С. 248.

6. Даренков А.Ф., Лопаткин Н А. Гормональная терапия рака предстательной железы Н Ьервый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы. - 1992 -Москва. - С. 249.

7. Заболевания предстательной железы И Под ред. А.В. Люлько.— Киев. Здоров'я, 1984.

8. Карпенко B.C., Богатое //. Хирургия аденомы предстательной железы.— Киев: Здоров'я. 1981.

9. Ю.Кушлинский Н.Е., Бассалык Л.С., Светозарский Н.Л., Матвеев Б.П., Гориловский Л.М. и др. Прогностическое значение определения рецепторов андрогенов при раке предстательной железы // Урология и нефрология 1993. -№ 1. -Стр. 7-10.

10. Лопаткин Н.А., Мазо Е.Б., Хазанов В.Г. Протонное облучение гипофиза в комплексном лечении рака предстательной железы.— В кн.: Тезисы докладов 2-й конференции урологов Грузии,—Тбилиси, 1992,—С, 127—128

11. Лопаткин Н.А., Зиборова И.В., Сивков А.В Экономические вопросы лечения рака предстательной железы. / Материалы пленума правления Российского общества урологов, Омск, 22-24 09.99. Москва, 1999, с.209-210.

12. Лоран О Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г А. ПСА и морфологическая характеристика рака предстательной железы.// Москва, "Медицина".-1999.

13. Маринбах Е Б. Рак предстательной железы,— М.: Медицина, 1980.— 159 с.

14. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Жумагазин Ж.Д. Лечение антиандрогенами больных раком предстательной железы с метастазами в кости // Урология и нефрология 1993. -№ 1. -Стр. 16-19.

15. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Прогностическая значимость проточной цитофлоуметрии при раке предстательной железы // 'рология и нефрология 1994. -№ 4. -Стр. 24 -27

16. Метод обработки базы данных выживаемости онкологических больных // Методические рекомендации МЗ РФ № 97/85.- Москва 1997.

17. Оперативная урология //Под ред АН- Лопаткина, И П. Шевцова — Л • Медицина, 1986.

18. Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов,— Саратов, 1994.

19. Портной А.С. Новые аспекты антиандрогенной терапии рака предстательной железы // Урол. и нефрол 1985 - № 3 — С. 69—72.

20. Портной А.С. Хирургическое лечение аденомы и рака предстательной железы,— Л.: Медицина, 1989.

21. Портной А.С., Гродзовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы.— Л,: Медицина, 1984

22. Портной А.С., Гроздовская Ф.Л. Рак и аденома предстательной железы // Москва, "Медицина",- 1984.

23. Пытель Ю.А., Золотарев И. И. Неотложная урология.— М.: Медицина, 1985.

24. Руководство по урологии.// ред. акад. РАМН Лопаткин Н.А., Москва, "Медицина",-1998.

25. Руководство по андрологии // Под ред. О.Л. Тиктинского.— Л : Медицина, 1990

26. Руководство по клинической урологии //Под ред. А.Я. Пытеля.— Т. 2.— М.; Медицина. 1970.

27. Руководство по клинической урологии.// ред. Пытель А.Я., Москва, "Медицина",- 1970.

28. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы // Пленум правления российского общества урологов, ред. акад. РАМН Лопаткин Н.А., с.5-24 - Омск, 22-24 сент. 1999. - Москва .- 1999.

29. Чахава Т.Н. Активность некоторых ферментов крови у больных раком предстательной железы и раком мочевого пузыря //Дисс. канд.биол. наук. -1969. Тбилиси.

30. Alain Li Wan Ро. Evidence-Based Pharmacotherapy. The Pharmaceutical Journal. Vol. 256, March 2, 1996: 308-312.

31. Beland G., Elhilali M., Fradet Y., Laroche В., Ramsey E.W., Trachtenberg J., Venner P.M., Te-wari H.D: A controlled trial of castration with and without nilutamide in metastatic prostatic carcinoma//Cancer-1990. Vol. 66(suppl 5). -P. 1074-1079.

32. Berges, R. R., Vukanovic, J., Epstein J. 1. et al: Implications of cell kinetic changes during the progression of human prostate cancer // Clin Cancer Res, -1995 1: 473,

33. Metastases Submitted to Systemic Therapy //Anticancer Research -1997. -Vol. 17 (6D). -P. 4697-4702

34. Blumenstein, B. A.: Some statistical considerations for the interpretation of trials of combined androgen therapy // Cancer -1993.- suppl. 72: -P. 3834

35. Boccardo F., Pace M., Rubagotti a. Et al. Goserelin acetate with or without flutamide in the treatment of patients with locally advanced or metastatic prostate cancer // Eur.J. Cancer -1993 -Vol. 29A.-P. 1088-1093.

36. Boccon-Gibod L. Maximum Androgen Blockade in 1996 // European Urology -1996. -Vol.30. -Suppl 1. -P. 15-18.

37. Bono, A. V., DiSilverio, F., Robustelli delta Cuna, G. et al: Complete androgen blockade versus chemical castration in advanced prostatic cancer: analysis of an Italian multicentre study //Urol Int -1998,-suppl 60: -P. 18

38. Brendler H: Adrenalectomy and hypophysectomy for prostatic cancer Review. //Urology 1973:2:99-102.

39. Brisset J.M., Bertagna C., Fiet J., de Gery A., Hucher M., Husson J.M., Tremblay D.,

40. Byar, D. P. and Corle, D. K.: Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies // NCI Monogr. -1988 Vol. 7.-P. 165

41. Byar, D. P.: Proceedings: the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate // Cancer -1973. -Vol. 32: -P. 1126

42. Caubet, J. F., Tosteson, T. D., Dong, E. W. et al: Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using non-steroidal antiandrogens // Urology -1997. Vol 49: -P.71

43. Chodak G.W.; Vogelzang N.J.; Caplan R.J.; Soloway M Independent Prognostic Factors in Patients With Metastatic (Stage D2) Prostate Cancer // Journal of the American Medical Association -1991 .-Vol. 265 (5).-P. 618-621.

44. Crawford E.D., Eisenberger M.A., Mcleod D.G. et al. A controlled trial of leuproiide w.th and without flutamide in prostatic carcinoma // New Eng. J. Med. 1989. -Vol. 321.- P 419-424.

45. Crawford, E. D., Kasimis, B. S., Gandara, D. et al: A randomized, controlled clinical trial of leuproiide and anandron vs. leuproiide and placebo for advanced prostate cancer.// Proc Am Soc Clin Oncol -1990. -Vol. 9: -P. A523

46. Culig, Z., Hobisch, A., Hittmair, A. et al: Expression, structure, and function of androgen receptor in advanced prostatic carcinoma//Prostate -1998. -Vol 35: -P.63

47. Cunha, G. R., Alarid, E. Т., Turner, T. et al: Normal and abnormal development of the male urogenital tract. Role of andro-gens, mesenchymal-epithelial interactions, and growth factors // J Androl.-1992. Vol 13.-P.: 465

48. Denis L.; Newling D.W.; Whelan P.; Bono A.; Sylvester R.;Vermeyien K. First prognostic factor analysis of EORTC trial 30853 orchidectomy versus 'Zoladex' and flutamide // Societe Internationale d'Urologie (SIU) -1994. P. 266 .-Abs 693.

49. Denis L.J., Keuppens F., Smith P.H., Whelan P., Carneiro de Moura J.L., Newling D., Bono A., Sylvester R. Maximal androgen blockade: final analysis of EORTC phase 111 trial 30853 // Eur. Urol. 1998. Vol. 33,- P.144-151.

50. Denis L.J., Whelan P., Carneiro de Moura J.L. et al. Goserelin acetate and flutamide versus oilateral orchidectomy a phase III EORTC trial (30853) // Urology -1993: -Vol. 42: -P. 119-30.

51. Denis, Griffiths, Bracci U: Antiandrogens ia the treatment of prostate cancer // Eur Urol 1979,5:303-306.

52. Denmeade, S. R., Lin, X. S. and Isaacs, J. Т.: Role of programmed (apoptotic) cell death during the progression and therapy for prostate cancer //Prostate -1996. -Vol. 28. -P. 251

53. Di Silverio F., Serio M., D'Eramo G., Sciarra F: Zoladex vs Zoladex plus cyproterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: a multicenter Italian study // Eur Urol. -1990. -18 (supp!3): -P.54-61.

54. Dijkman, G. A., Fernandez del Moral, P., Debruyne, F. M. et al. Improved subjective responses to orchiectomy plus nilutamide (anandron) in comparison to orchiectomy plus placebo in metastatic prostate cancer //Eur Urol. -1995. Vol. 27. -P. 196

55. Eisenberger, M. A. and Nelson, W. G.: How much we can rely on the level of prostate-specific antigen as an end point for evaluation of clinical trials? A word of caution! //J Nati Cancer Inst.-1996 . Vol 88. -P. 779

56. Eisenberger, M. A., Blumenstein, B. A., Crawford, E. D. et al:Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer N Engi J Med. -1998. Vol. 339. -P. 1036

57. Emtage L.A.; Lewis P.W.; Blackledge G.R.P. The Role of Prostate Specific Antigen in the Baseline Assessment of Patients undergoing Hormone Therapy for Advanced Prostate Cancer

58. British Journal of Urology -1987,-Vol. 60 (6).-P. 572-577, 43rd Annual Meeting of the British Association of Urological Surgeons, Edinburgh, Jul 1987.

59. Ernst, D. S., Hanson, J., Venner, P. M. et al: Analysis of prognostic factors in men with metastatic prostate cancer // J Urol. -1991. -Vol. 146. -P.372

60. Factors in the prognosis of carcinoma of the prostate: a cooperative study. Veterans Administration Cooperative Urological Research Group // J Urol. -1968. -Vol 100. -P. 59

61. Ferrari P., Castagnetti G., Ferrari G. Et al. Combination treatment in Ml prostate cancer // Cancer 1993,- Vol. 72 (suupl 12).- P.3880-3885.

62. Huggins C, Bergenstai DM: Effect of bilateral adrenalectomy on certain human tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1952. -Vol. 38. -P. 73-76.

63. Huggins C, Hodges C.V: Studies in prostate cancer. 1. The effects of castration of oestrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate // Cancer Res -1941. -Vol. 1. -P. 293-297.

64. Janknegt R.A., Abbou C.C., Bartoletti R. et al. Orchidectomy and nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomized trial // Urol. -1993: -Vol.149: -P. 77-83.

65. Jorgensen, Т., Tveter, K. J. and Jorgensen, L. H.: Total androgen suppression experience from the Scandinavian Prostatic Cancer Group Study No. 2 // Eur Urol. -1993. -Vol. 24. -P. 466.

66. Jurincic C., Horlbeck R., Klippel K.F., Combined treatment (goserelin acetate plus flutamide) versus monotherapy (goserelin alone) in advanced prostate cancer a randomised study // Semin Oncol 1991- Vol. 18 (suppl 6):- P. 21-25.

67. Kreis W.; Ahmann F.R.; Lesser M.; Vinciguerra V. Predictive Parameters for Response to Treatment of Stage D Prostate Cancer with 'Zoladex' (ICI 118,630) // Proceedings of the

68. American Association for Cancer Research -1989,-Vol. 30.-P. 309,-Abs 1230, 80th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, San Francisco, 24-27 May 1989.

69. Labrie, F., Belanger, A., Cusan, L. et al: History of LHRH agonist and combination therapy in prostate cancer // Endocrine-Related Cancer -1996. Vol. 3. -P. 243

70. Labrie, F., Dupont, A., Belanger, A. et al: Combination therapy with flutamide and castration (LHRH agonists or orchiectomy) in advanced prostate cancer: a marked improvement in response and survival // J Steroid Biochem. -1985. Vol. 23 .- P. 833.

71. Labrie, F., Veilleux, R. and Foumier, A.: Low androgen levels induce the development ofandrogen-hypersensitive cell clones in Shionogi mouse mammary carcinoma cells in culture // J Nati Cancer Inst. -1988. -Vol. 80. -P. 138.

72. Lukkarinen O.; Lehikoinen K. Prognostic factors of advanced prostatic carcinoma //Annales Chirurgiae et Gynaecoiogiae -1993 .-Vol.83 .-Suppl 206 .-P 9-13.

73. Mackintosah J., Simes J., Raghavan D., Pearson B. Prostatic cancer with bone metastases: serum alkaline phosphatase (SAP) as a predictor of response and the significance of the SAP "flare" // Br. J. Urol. -1990.-Vol.66(l).-P.88-93.

74. Matzkin H.; Perito P.E.; Soloway M.S. Prognostic Factors in Metastatic Prostate Cancer //Cancer -1993,-Vol. 72 (12).-Suppl ,-P 3788-3792.

75. Matzkin H.; Soloway M.S.; Schellhammer P.F.; Chodak G.; Smith J.A;. Caplan R.; Kennealey G. Prognostic Factors in Stage D2 Prostate Cancer Treated with a Pure Nonsteroidal Antiandrogen//Cancer-1993 .-Vol. 72 (4) .-P 1286-1290.

76. Matzkin, H., Eber, P., Todd, B. et al: Prognostic significance of changes in prostate-specific markers after endocrine treatment of stage D2 prostatic cancer // Cancer -1992. -Vol. 70. -P. 2302.

77. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients // Lancet -1995. Vol. 346. -P. 265-270.

78. Mulders P.A.; Fernandez Del-Moral P.; TheeuwesG.M.; Oosterhof G.O.N; Van-Berkel H.T.H.; Debruyne F.M.J. Value of Biochemical Markers in the Management of Disseminated Prostatic Cancer//European Urology -1992.-Vol. 21 (l).-P. 2-5

79. Mulders P.F.A.; Dijkman G.A.; Moral P.F.D.; Theeuwes G.M., Debruyne F.M.J , et al. Analysis of Prognostic Factors in Disseminated Prostatic Cancer. An Update // Cancer -1990 -Vol. 65 (12). -P. 2758-2761.

80. Nakashima J, Ozu C., Nishiyama Т., et al. Prognostic value of alkaline phosphatase flare in patients with metastatic prostate cancer treated with endocrine therapy // Urology. -2000 Vol. 56(5). -P. 843-847.

81. Namer М., Toubol J., Caty A., Couette J.E., Douchez J., Kerbrat P., Droz J.P: A randomized double-blind study evaluating Anandron associated with orchiectomy in stage D prostate cancer // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1990. -Vol.37: -P. 909-915.

82. M2.Pelger, R. С. M., Lycklama, A. Nijeholt, G. A B. et al: The flare in serum alkaline phosphatase activity after orchiectomy: a valuable negative prognostic index for progrescion-free survival in prostatic carcinoma // J Urol. -1996. -Vol. 156 -P. 122

83. Prentice, R. L.: Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria // Stat Med -1989. Vol.8. -P. 431

84. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advancedprostate cancer an overview of the randomised trials . Lancet 2000 ; 355 1491-1498.

85. Robinson M.R.G., Aminoglutethimide medical adrenalectomy in the management of carcinoma of the prostate. A review after 6 years // Br. J. Urol. -1980: Vol. 52:-P. 328-329.

86. Suciu, S., Sylvester, R„ Iversen, P. et al: Comparability of prostate trials // Cancer -1993 suppl. . -Vol. 72.-P. 3841

87. Sylvester R.J.; Denis L.J.; De-Voogt H. Maximum Androgen Blockade in 1996 //Journal of Urology -1996.-Vol. 155 (5).-Suppl.-P 608A. Abs 1190.

88. Sylvester R.J.; Denis L.; De-Voogt H. The Importance of Prognostic Factors in the Interpretation of Two EORTC Metastatic Prostate Cancer Trials. Eur. Urol. -1998. Vol. 22 (2). -P. 134-143.

89. Taplin, M. E., Bubley, G. J., Shuster, T. D. et al: Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer // N Engi J Med. -1995. -Vol. 332. -P. 1393

90. Van Tinteren H, Dalesio 0. Systematic overview (meta-anatysis) of all randomised trials of treatment of prostate cancer //Cancer 1993; 72:3847-50

91. Waaler, G. and Nilssen, M. 0.: Prognostic factors in disseminated prostatic cancer, with special emphasis on extent of disease // Urol Int. -1994. -Vol. 53. -P. 130