Динамика простатического специфического антигена как фактор прогноза у больных раком предстательной железы с биохимическим прогрессированием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Пьяных, Павел Петрович

• Пьяных, Павел Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пьяных, Павел Петрович

Введение

Глава I. Роль ПСА в диагностике рака предстательной железы.

1.1. История исследования научной значимости ПСА.

1.2. Формы'ПСА.

1.3. Оценка уровня общего ПСА и его производных в сыворотке крови.

1.4. Значение нормы общего ПСА с учетом возраста

1.5. Корреляция уровня ПСА со стадией и дифференцировкой РПЖ.

1.6. Использования ПСА, скорости прироста и времени удвоения в диагностике прогрессирования РПЖ после РПЭ.

1.7. Использования ПСА, скорости прироста и периода удвоения в диагностике прогрессирования РПЖ после ДЛТ.

1.8. ПСА в оценки эффективности проводимой гормонотерапии РПЖ.

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика больных

2.1.1. Общая характеристика больных

2.1.2. Характеристика больных в группе хирургического лечения

2.1.3. Характеристика больных в группе ДЛТ

2.1.4. Характеристика больных группы ГТ

2.1.5. Сравнительная характеристика больных в группах хирургического, лучевого и гормонального лечения

2.2. Характеристика методов исследования.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава III. Динамика уровня ПСА у больных после РПЭ.

3.1.Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ от основных предоперационных факторов прогноза.

3.1.1. Анализ влияния уровня первичного (дооперационного) ПСА на динамику уровня

ПСА после РПЭ.

3.1.2. Клиническая стадия РПЖ и динамика уровня ПСА после РПЭ.

3.1.3. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ и суммы баллов по Глисону по данным биопсии.

3.1.4. Динамика уровня ПСА после РПЭ и поражение долей предстательной железы.

3.1.5. Динамика уровня ПСА после РПЭ и другие предоперационные показатели.

3.2. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ от основных послеоперационных факторов прогноза.

3.2.1. Зависимость динамики уровня ПСА после РПЭ и послеоперационной суммы баллов по Глисону.

3.2.2. Динамика уровня ПСА после РПЭ и патоморфологическая стадия РПЖ.

3.2.3. Динамика уровня ПСА после РПЭ и поражение лимфатических узлов.

3.3. Данные результатов лечения.

3.3.1. Общая, опухолево-специфическая выживаемость и смертность.

3.4.2. Выживаемость без признаков клинического прогрессировать.

3.4.3. Безрецидивная выживаемость в зависимости от предоперационного уровня ПСА.

3.4.4. Безрецидивная выживаемость в зависимости от уровня динамики ПСА.

3.4.4.1. Период удвоения ПСА и безрецидивная выживаемость.

3.4.4.2. Скорость прироста ПСА и безрецидивная выживаемость

3.4.5. Многофакторный анализ основных предоперационных прогностических признаков

3.4.6. Многофакторный анализ послеоперационных патоморфологических факторов прогноза. 95 3.5. Заключение.

Глава IV. Динамика уровня ПСА у больных после ДЛТ.

4.1. Зависимость динамики уровня ПСА после ДЛТ от основных факторов прогноза.

4.1.1. Клиническая стадия РПЖ и динамика уровня ПСА после ДЛТ.

4.1.2. Степень дифференцировки РПЖ и динамика уровня ПСА после ДЛТ.

4.1.3. Зависимость динамики уровня ПСА после ДЛТ и суммы баллов по Глисону.

4.1.4. Динамика уровня ПСА после ДЛТ и другие факторы прогноза.

4.2. Данные результатов ДЛТ.

4.2.1. Влияние динамики ПСА на результаты лечения.

4.2.2. Мультивариантный анализ факторов, влияющих на безрецидивную выживаемость больных после ДЛТ.

4.2.3. Результаты ДЛТ.

Глава V. Гормональная терапия локализованного, местно-распространенного и генерализованного РПЖ. 109 5.1 .Зависимость динамики уровня ПСА в группе ГТ от основных факторов прогноза. 109 5.1.1. Клиническая стадия РПЖ и динамика уровня ПСА.

5.1.2. Степень дифференцировки РПЖ и динамика уровня ПСА в группе IT.

5.1.3. Зависимость динамики уровня ПСА и суммы баллов по Глисону в группе гормонотерапии.

5.1.4. Зависимость динамики уровня ПСА и распространенности РПЖ в группе гормонотерапии.

5.1.5. Зависимость динамики уровня ПСА и значение первичного ПСА в группе гормонотерапии.

5.1.6. Динамика уровня ПСА в группе ГТ и другие факторы прогноза.

5.2. Данные результатов лечения.

5.2.1. Результаты ГТ.

5.2.2. Мультивариантный анализ различных факторов прогноза безрецидивной выживаемости.

5.3. Сравнительный анализ результатов лечения в группах больных РПЖ, получавших непрерывную и интермиттирующую ГТ. 117 Заключение 119 Схемы - алгоритмы ведения больных после РПЭ. 131 Схемы - алгоритмы ведения больных после ДЛТ. 135 Выводы 138 Практические рекомендации 139 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика простатического специфического антигена как фактор прогноза у больных раком предстательной железы с биохимическим прогрессированием»

Рак предстательной железы

Ежегодно в мире регистрируется 543 тыс. новых случаев рака предстательной железы (РПЖ). На его долю в структуре онкологической заболеваемости приходится 10,2% (76,5% случаев РПЖ регистрируется в развитых странах). В США на протяжении жизни РПЖ заболевает 1 из 6 мужчин.

В России в 2003 г. в структуре онкологической заболеваемости мужчин эта локализация находилась на 4-м месте, после рака легкого, желудка и кожи. Число вновь выявленных случаев достигло 13,9 тысяч. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. (по сравнению с 1993 г.) составил 104% (17,21,36,37).

Самые высокие показатели заболеваемости раком предстательной железы в США -- 104,3 на 100000 населения, Канаде — 83,0, Финляндии - 72,9, Новой Зеландии - 101,1 и Австралии - 76,0. Среди регионов России лидируют Томская - 40,8 на 100000 населения, Магаданская - 48,6 области и Москва - 29,1; низкие показатели заболеваемости в Камчатской области - 4,6 и Якутии - 5,6. Разница между максимальными и минимальными показателями заболеваемости раком предстательной железы в различных регионах России достигает 11-кратных размеров (17,21,32,36,37).

Ежегодно в мире умирает от РПЖ более 204 тыс. мужчин, в России — 7,5 тыс. (4,7% в структуре умерших от злокачественных новообразований). Смертность от РПЖ занимает 5-е место после смертности от рака легкого, желудка, ободочной и прямой кишки. Среди главных причин смерти РПЖ находится на 5-м месте у мужчин 55—69 лет и на 4-м — у мужчин 70 лет и старше. Прирост стандартизованных показателей смертности от РПЖ за 1997—2003 гт. составил в России — 10,0% (36,37). Внимание исследователей к проблеме РПЖ связано не только с увеличением общего количества больных, но и с ростом смертности от этого заболевания. При анализе заболеваемости в России выясняется, что почти у 70% больных РПЖ впервые выявляется в 3-4-й стадии. Очевидным является факт, что заболеваемость РПЖ в нашей стране намного выше за счет невыявленпого локализованного рака (6,17,21,27,28,31,35).

Запущенность РПЖ является важной социальной проблемой. На данный момент существует необходимость в разработке новых методов и методик, которые могли бы обеспечить, раннее выявление заболевания и были бы направлены на повышение качества проведенного лечения и его эффективности (1,3,4,21,29,32,33,37). Идет поиск методов раннего обнаружения и определения стадии заболевания с помощью молекулярных, радиографических и клинических методов исследования. Доказано, что выявляемость РПЖ в начальной стадии, улучшается при использовании скрининговых программ, включающих определение уровня простат-специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование простаты (ТРУЗИ), пальцевое ректальное исследование (ПРИ) (6,8,16,22,28,30,40,41,42,44, 45,46,47, 48,49,51,71,76, 82,89,134,153, 164,182). Диагностика новообразований ПЖ на основе ПСА-мониторинга привела к существенному изменению распределения первичных пациентов по стадиям опухолевого процесса. Так в настоящее время в России у 75,8% больных диагностируют локализованные и местно-распространенные формы РПЖ, что в свою очередь стимулирует разработку и внедрение в клиническую практику методов радикального местного лечения (5,10,11,12,22,23,26,38,163).

Основными методами лечения РПЖ на стадии локализованного и местно-распространенного опухолевого процесса считаются радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), брахитерапия (БТ) и гормональная терапия (ГТ). Изучению факторов прогноза выживаемости (как общей, так и безрецидивной) больных после хирургического и лучевого лечения посвящено большое количество исследований, на основании которых разработаны прогностические модели и номограммы (47,51,72,142,143). Но предсказательная ценность этих моделей во многом зависит от применяемых методик обследования и характеристик больных, а также достоверности морфологических заключений. В связи с этим многие номограммы и таблицы прогноза, разработанные на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ. Кроме того, в существующих прогностических моделях используются только клинико-морфологические признаки, известные до начала лечения (86), а у больных которым выполнена РПЭ — данные патоморфологического исследования (106,107), и не практически не используются характеристики течения опухолевого процесса после проведенного местного лечения (РПЭ, ДЛТ, БТ) или в процессе ГТ.

Актуальной проблемой, связанной с лечением и мониторингом больных РПЖ, является интерпретация данных биохимического «маркерного» прогрессирования заболевания, то есть при росте уровня ПСА в сыворотке крови после проведенного местного лечения (хирургического или лучевого) или на фоне проведения ГТ. В США ежегодно биохимический рецидив развивается почти у 50 тысяч больных РПЖ (Moul J et al., 2004). «Маркерный» рецидив, как правило, предшествует развитию клинического прогрессирования опухолевого процесса, но сроки и характер прогрессии (местный рецидив или генерализация) могут существенно варьировать (74,118,136,148,176). Так, в исследовании клиники John Hopkins, включавшем 304 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, средний период до выявления метастазов составил 8 лет (150). В связи с этим представляется актуальной проблема прогноза вероятности и скорости развития клинического прогрессирования у больных с биохимическим рецидивом, что позволит выработать оптимальный план лечения данной категории больных. Для решения этой задачи в настоящее время используется, в основном, анализ клинических и морфологических прогностических факторов (55,61,106) и редко учитываются показатели динамики ПСА при развитии «маркерного» прогрессирования, что связано с тем, что традиционно всем больных с выявленным повышением ПСА немедленно начинали терапию. Несмотря на широкое применение таких показателей как скорость прироста и период удвоения уровня ПСА для диагностики РПЖ и прогнозирования результатов лечения до его проведения, комплексные исследования роли динамики ПСА у больных с развившимся биохимическим рецидивом после различных вариантов терапии не проводились. В связи с этим определение прогностической значимости динамики ПСА в сочетании с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса у больных с маркерным прогрессированием РПЖ представляется актуальной задачей, решение которой позволить оптимизировать выбор лечебно-диагностической тактики у данной категории больных.

Цель исследования.

Целью данного исследования является оптимизация обследования и определения лечебной тактики у больных раком предстательной железы с биохимическим рецидивом после хирургического, лучевого или гормонального лечения на основе изучения динамики ПСА и оценки ее прогностической значимости.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику ПСА (период удвоения и скорость прироста ПСА) у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, ДЛТ, ГТ и оценить ее корреляцию с основными клинико-морфологическими факторами прогноза.

2. Изучить прогностическое значение динамики ПСА в отношении выживаемости без признаков клинического прогрессирования больных РПЖ с биохимическим рецидивом.

3. Определить параметры динамики ПСА, характерные для местного и системного прогрессирования РПЖ.

4. Разработать алгоритм обследования и лечения больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ с использованием показателей динамики ПСА.

Научная новизна исследования.

В работе впервые проведено исследование параметров динамики ПСА (скорости прироста и периода удвоения) у больных РПЖ с развившимся биохимическим прогрессированием после РПЭ, ДЛТ или ГТ и показана их роль в определении прогноза течения заболевания. Выявлено, что основные клинико-морфологические факторы прогноза достоверно определяют динамику роста уровня маркера в послеоперационном периоде и выживаемость больных без признаков клинического прогрессирования. При этом впервые показано, что при многофакторном анализе скорость прироста и период удвоения ПСА являются единственными, достоверными факторами прогноза, определяющими вероятность клинического прогрессирования опухолевого процесса.

Проведен анализ значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, позволяющих прогнозировать вероятность и скорость развития прогрессирования РПЖ, выделены дискриминационные уровни этих параметров динамики маркера, определяющие вероятность прогрессии после различных вариантов лечения. В группах хирургического и лучевого лечения установлены диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА, характерные для развития местного рецидива и генерализации опухолевого процесса, что позволяет вырабатывать дифференцированный подход к лечению данной группы больных.

На основании анализа динамики ПСА в процессе гормонального лечения произведена оценка эффективности интермиттирующей андрогенной блокады (ИАБ) с использованием динамики ПСА и показана ее равная эффективность в сравнении с постоянной гормонотерапией как по времени до развития гормонорефрактерности, так и по выживаемости без признаков клинического прогрессирования.

Практическая значимость.

На основании анализа взаимосвязи параметров динамики ПСА (у больных с биохимическим прогрессированием РПЖ) с частотой клинического прогрессирования опухолевого процесса и безрецидивной выживаемостью показана высокая прогностическая ценность определения скорости прироста и периода удвоения ПСА у данной категории пациентов. Комплексный подход к прогнозу безрецидивной выживаемости больных РПЖ, основанный на определении параметров динамики ПСА и таких клинико-морфологических факторов, как стадия опухолевого процесса, степень дифференцировки и исходный уровень маркера, позволил выделить группы риска прогрессирования заболевания. По результатам исследования предложен алгоритм выбора диагностической и лечебной тактики у больных РПЖ с биохимическим рецидивом, основанный на определении степени риска быстрого клинического прогрессирования. Разработанные алгоритмы мониторинга, таким образом, дают возможность индивидуализировать подходы к лечению данной категории больных.

Определенные в исследовании дискриминационные уровни и диапазоны значений скорости прироста и периода удвоения ПСА у больных после РПЭ и ДЛТ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике местного и системного прогрессирования РПЖ и при выборе такгики диагностических и лечебных мероприятий.

Близкие параметры динамики ПСА и сходные результаты лечения в группах больных, получавших непрерывную и интермиттирующую терапию, позволяют рекомендовать прерывистое гормональное лечение, как альтернативу постоянной ГТ, вследствие ее меньшей токсичности.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Пьяных, Павел Петрович

Практические рекомендации.

1. Алгоритм выработки лечебной тактики больных РПЖ с биохимическим рецидивом после РПЭ и ДЛТ должен включать формирование групп риска прогрессирования на основании клинико-морфологических факторов прогноза (клинической стадии, степени дифференцировки опухоли, уровня ПСА до начала лечения) и оценки динамики ПСА (периода удвоения и скорости прироста) после лечения.

2. При выявлении после РПЭ или ДЛТ, скорости прироста ПСА превышающей 2 нг/мл/год, и периода удвоения менее 9 месяцев необходимо начинать гормонотерапию.

3. При проведении самостоятельной гормонотерапии при РПЖ схема интермитгирующего лечения может быть рекомендована как метод выбора у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, так как результаты выживаемости больных при интермиттирующем и непрерывном лечении не различаются.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пьяных, Павел Петрович, 2007 год

1. Алексеев Б.Я. «Лечение локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы» Диссертация на соискание ученой степени ДМН, Москва 2006г.

2. Алиев Б.М. Стандартизация методов лучевой терапии. Л., 1983.- С. 57-5

3. Бухаркин Б. В. Современные методы лечения местно-распространенного и диссеминированного рака предстательной железы. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Москва, 1996.

4. Велиев Е. И. Оптимизация хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Санкт-Петербург, 2003.

5. Гориловскип Л.М., Велигура В.И., Вязенкин С. М. и др. Морфологическая характеристика рака предстательной железы по результатам биопсии. — Материалы Пленума правления Российского общества урологов. — Омск, 1999. — С. 54.

6. Грачева Л.С. Выявление и предоперационный прогноз клинически незначимого рака предстательной железы // РМЖ. — Т. 5. —№4- 1997.

7. Кадагидзе З.Г., Шелепова В.М. «Основные опухолевые маркеры», лаборатория клинической иммунологии опухолей, материалы цикла повышения квалификации врачей, сайт противоракового общества России.

8. Каприн А.Д., Клименко А.А., Костин А.А., Иванов С.А. Радикальная лучевая терапия рака простаты с эндоуретральной поддержкой. — Материалы X Российского съезда урологов. — Москва, 2002: стр. 431-432.

9. Коган М.И., Перепечай В.А., Медведев B.JI. Тазовая лимфаденэктомия при раке предстательной железы. — Материалы X Российского съезда урологов. Москва, 2002: стр. 436-437.

10. Коган М.И., Волдохин А.В. Совершенствование хирургической техники радикальной простатэктомии для снижения послеоперационной инконтиненции. — Онкоурология. 2005; №1: стр. 45-53.

11. Лоран О.Б. Радикальная позадилонная простатэктомия. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. — Омск, 2003: стр. 205-208.

12. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: Руководство для врачей. — М.:МЕДпресс, 1999.

13. Лопаткин Н.А., Поповкин Н.Н., Зиборова И.В. и соавт. К вопросу об эпидемиологии рака предстательной железы в России. — Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Омск, 2003: стр. 27-30.

14. Мазо Е. Б. Монотерапия рака предстательной железы антиандрогенами. — Материалы Пленума правления Российского общества урологов. — Омск, 2003: стр. 181-182.

15. Мазо Е.Б., Чепуров А.А., Зоря О.В., Мешков В.В. Факторы прогноза прогрессирования рака предстательной железы у больных, перенесших трансуретральную резекцию простаты. — Материалы конференции «Мужское здоровье» — Москва, 2005: стр. 150-151.

16. Макарова Г.В. Лучевая терапия рака предстательной железы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Москва, 2002.

17. Матвеев Б. П., Бухаркин Б. В., Матвеев В. Б. Рак предстательной железы. — Москва, 2001.

18. Матякин Г.Г., Чуприк-Малиновская Т.П., Малофиевская Е.П. Дистанционная лучевая терапия рака предстательной железы T1-2N0M0. — Материалы X Российского съезда урологов. Москва, 2002: стр. 453-454.

19. Медведев В.Л. Лапароскопическая радикальная простатэктомия. Военно-медицинский журнал. — 2002, №11, стр. 35-40.

20. Молчанов О.Е., Тимофеев С.А. Метод оценки эффективности интермиттирующей гормональной терапии рака предстательной железы. Материалы X Российского съезда урологов. - Москва, 2002: стр. 458-459.

21. Павлов А.С., К.Н. Костромина, Симакина Е.П. Лучевая терапия в лечении рака предстательной железы. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. -Омск, 1999: стр. 149-153.

22. Пушкарь Д. Ю. Радикальная простатэктомия. Москва, МЕДпресс-информ, 2002

23. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Радикальная простатэктомия у больных раком предстательной железы без признаков экстракапсулярной инвазии. — Материалы X Российского съезда урологов. Москва, 2002: стр. 378-381.

24. Пушкарь Д.Ю., Бормотин А.В. Уточнение стадии рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. Урология, 2003, №3: стр. 11-14.

25. Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина, В.А. Кирсанова, М.П. Мишунина, И.А. Родина, И.Г. Русаков Конференция «Онкологическая урология, 2002, Уфа»

26. ОПУХОЛЕАССОЦИИРОВАНЫЕ МАРКЕРЫ В ОНКОУРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ

27. Сивков А.В., Аполихин О.И. Рак предстательной железы. — Материалы X Российского съезда урологов. Москва, 2002: стр. 351-372.

28. Свиридова Т.В. Комплексное гормонально-лучевое лечение больных раком предстательной железы IV стадии. В кн.: Пленум Всеросс. общ. урологов.- Саратов, 1994. -С.170-171.

29. Свиридова Т.В., Дунчик В.Н., Мардынский Ю.С., Цодикова Л.Б. Урология и нефрология. -N 2. с.9-13.

30. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы. — Материалы Пленума правления Российского общества урологов. — Омск, 2003: стр. 5-27.

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность). — Москва, 2006: стр. 98.

32. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году. — Москва, 2005: стр. 104.

33. Шевченко А. Н., Семыкин Ю. А. Наш опыт радикальных проетатэктомий в лечении больных локальным раком простаты. — Современные технологии в онкологии: Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. — Ростов-на Дону, 2005: Том 1, стр. 152-153.

34. Anderson S.O. Johansson J.E., Adami Н.О., et al. High 10 year survival ratein patients with early, untreated prostate cancer. JAMA 267:2191-96, 1992.

35. Amin P.P., Salazar O.M. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 9. -N 1. -P.90.

36. Agha A.H., Schechter E., RoyJ.B. et al. Prostate specific antigen is metabolized in the liver // J. Urol. (Baltimore). 1996. - Vol. 155. -P. 1332-1335.

37. Akimoto S. Ohki T. Akakura K. Masai M. Shimazaki J. Chemotherapy for endocrine-therapy-refractory prostate cancer.Source: Cancer Chemother Pharmacol 1994;35 Suppl:S18-22. Department of Urology, School of Medicine, Chiba University, Japan.

38. Bagshow M.A. In: Cancer of the Prostate and Kidney. New York, 1983. -P.283-294.

39. Bagshow M.A, Cox K.S., Hancoch S.L. Control of prostate cancer with radiotherapy: long-term results. J. Urol. 1994, Vol 152, P 1781-1785.

40. BluteM.E, Bergsrtalh E.J., Partin A.W. et al. Validation of Partin tables for predict pathological stage of clinically localized prostate cancer//J. Urol. 2000-Vol. 165.-P. 1591-1595.

41. Blute M.L., Bergstralh EJ. el al. Use of Gleason score, prostatespecific antigen, seminal vesicle and margin status to predict biochemical failure after radical prostatectomy // J. Urol. -2001.-Vol. 165.-P. 119-125.

42. CarvalhalG.F, Smith D.S., Mager D.E. et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less // J. Urol. 1999. - Vol. 161. - P. 835.

43. Catalona W., Smith D., RatliffT. et al. Measurement of prostatespecifie antigen in serum a screening test for prostate cancer//New Engl. J. Med. 1991. -Vol. 324. - P. 1156-1161.

44. Catalona W.J., Smith D.S., Wolfert R.L. et al. Evaluation of percentage of free serum prostate specific antigen to improve specificity prostate cancer screening // JAMA. 1995. - Vol. 274 (Suppl. 5). -P. 1214-1220.

45. Coetzee L.J., Hars V., Paulson D.F. Postoperative prostate-specific antigen as a prognostic indicator in patients with margin-positive prostate cancer, undergoing adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy // Urology. 1996. - Vol. 47. - P. 232.

46. CollinsG.N., LloydS.N., HehirM. et al. Multiple transrectalultra sound-guided prostatic biopsies — true morbidity and patient acceptance // Br. J. Urol. 1993. - Vol. 71. - P. 460.

47. Collins G.N., Lee R.J., McKelvie G.B. et al. Relationship between prostate specific antigen, prostate volume and age in the benign prostate //Brit. J. Urol. 1993. - Vol. 71. - P. 445.

48. Cooner W.H., Jacobsen S.J., Oesterling J.E. Age-specific PSA reference ranges compared with the 0,0—4,0 ng/ml reference range in men >60 years of age //J. Urol. (Baltimore). 1994. -Vol. 151. - P. 449A.

49. Crawford E.D., Deantoni E.P., Etzioni R. et al. Serum prostate-specific antigen and digital rectal examination for early detection of prostate cancer in a national community-based program // Urology. —1996. Vol. 47. - P. 863-869.

50. Critz FA., Levinson A.K., Williams W.H. et al. Prostate-specific antigen nadir: The optimum level after irradiation for prostate cancer // J.Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 2893-2900.

51. Critz F.A. et al. Prostate specific antigen nadir achieved by men apparently cured of prostate cancer by radiotherapy // J. Urol. — 1999. —Vol. 161. -P. 1199-1203.

52. Chen Y.T., LudererA.A., Thiel R.P. et al. Using proportions of free to total prostate-specific antigen, age, and total prostate-specific antigen to predict the probability of prostate cancer // Urology. — 1996. Vol. 47. —P. 518-524.

53. Crawford ED. DeAntoni EP. Ross CA.The role of prostate-specific antigen in the chemoprevention of prostate cancer. J Cell Biochem Suppl 1996;25:149-55. Division of Urology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver 80262, USA.

54. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapye American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:1035-1040.

55. D'Amico A.V., Whittington R. et al. Pretreatment nomogram for prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomyor externalbeam radiation therapy for clinically localized prostate cancer // J. Clin Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 168.

56. Dalkin B.L., Ahmann F.R., Kopp J.B. Prostate specific antigen levels in men older than 50 years without clinical evidence of prostatic carcinoma// J. Urol. (Baltimore). 1993. - Vol. 150. -P. 1837

57. Dalkin B.L., Ahmann F., Southwick P. et al. Derivation of normalprostate specific antigen (PSA) level by age // J. Urol. (Baltimore). 1993.-Vol. 149.-P. 413A.

58. Debiasi F., Londero D., Praturlon S. et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels // Eur. Urol. — 1996. — Vol. 29. —P. 184-188

59. Dotan, John S. Lam, MD, Arie S. Belldegrun, MD Using PSA kinetics to stratify risk of prostate cancer progression. Urology Times.Originally published: September 1, 2005

60. Dutkiewicz S., Witeska A., Stepieri К Relationship between prostate-specific antigen, prostate volume, retention volume and age in benign prostatic hypertrophy (BPH) // Int. Urol. Nephrol. 1995. -Vol. 27. - P. 763-768

61. Dutkiewicz S., Stepieri K, Witeska A. Effect of digital rectal examination on plasma prostate-specific antigen (PSA) // Int. Urol. Nephrol. 1996. - Vol. 28. - P. 211-214.

62. Ellis W.J. Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer in men with initially negative prostatic biopsies // J. Urol. (Baltimore). — 1996. — Vol. 156. —P. 431.

63. Espana F., Martinez M., Sanchez-Cuenca J. et al. Prostate-specific antigen and its complexes with alpha(l)-antichymotrypsin in the plasma of patients with prostatic disease // Europ. Urol. -1996.-Vol. 30. -P. 512-5

64. Etzioni R., Shen Y., Petteway J.C. et al. Age-specific prostate-specific antigen: A reassessment // Prostate. — 1996. — Suppl. 7. — P. 70—77.

65. Feneley M.R., McLean A., Webb J.A.W. et al. Age corrected prostate specific antigen in symptomatic benign prostatic hyperplasia // J.Urol. (Baltimore). 1994. - Vol. 151. - P. 312A.

66. Freedland S.J. ct al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. July 27, 2005; 294: 433-439

67. Fowler JE Jr. Pandey P. Braswell NT. Seaver L. Prostate specific antigen progression rates after radical prostatectomy or radiation therapy for localized prostate cancer. Source: Surgery 1994 Aug;l 16(2):302-5; discussion 305-6.

68. Fowler JE Jr. Pandey P. Seaver LE. Feliz TP. Braswell NT. Prostate specific antigen regression and progression after androgen deprivation for localized and metastatic prostate cancer. Source: J Urol 1995 Jun;153(6):1860-5.

69. Fowler JE. Bigler SA. Renfroe DL. Dabagia MD. Prostate specific antigen in black and white men after hormonal therapies for prostate cancer. J Urol 1997 Jul;158(l):150-4.

70. Gleave M.E., Coupland D., Drachenberg D. et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer // Urology. — 1996. — Vol. 47—P. 708-712.

71. Graefen M., Noldus J., Pichlmeier U. et al. Early-prostate specific antigen relapse after radical retropubic prostatectomy: Prediction on the basis of preoperative tumor characteristics // Eur. Urol. — 1999. — Vol. 36.-P. 21-30.

72. Guess B. Jennrich R. Johnson H. Redheffer R. Scholz M.Using splines to detect changes in PSA doubling times.Source: Prostate 2003 Feb l;54(2):88-94. Affiliation: Healing Touch Oncology, Marina del Rey, California, USA.

73. Hanks G.E., Schultheiss Т.Е., Hanlon A.L. et al. Optimization of conformal radiation treatment of prostate cancer: report of a dose escalation study. IJROBP. 1977.

74. Hanks GE. Lee WR. Schultheiss ТЕ. Clinical and biochemical evidence of control of prostate cancer at 5 years after external beam radiation. Source: J Urol 1995 Aug; 154(2 Pt l):456-9.

75. Hanks GE. Hanlon AL. Lee WR. Slivjak A. Schultheiss TE.Pretreatment prostate-specific antigen doubling times: clinical utility of this predictor of prostate cancer behavior. Source: Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 Feb l;34(3):549-53.

76. Hanks OK, Mnnlon АЦ PinovcrWTT et al. Survival advantage for prostate canccr patients treated with high-dose three-dimensional conformal radiotherapy. Cancer .1 Sci Am. 1999 May-Jun;5(3): 152-8.

77. Hocht S. Wiegel T. Schostak M. Hinkelbein W. Adjuvant and salvage radiotherapy after radical prostatectomy.Source: Onkologie 2002 Jun;25(3):201-6.

78. Hood-Hanks S. Hanlon AL. Hanks GE. Quantitating regrowth delay of prostate cancers after failure of radiation therapy. Source: Radiology 1996 Aug;200(2):505-8. Affiliation: Department of Radiology, University Hospitals of Cleveland, OH 44106, USA

79. Harris C.H., Dalkin B.J., Martin E. et al. Prospective longitudinal evaluation of men with initial prostate specific antigen levels of 4 ng/ml. or less//J. Urol. 1997.-Vol. 157 (Suppl. 5). - P. 1740-1743.

80. Heidenreich A., Vorreuther R., Neubauer S. et al. The influence of ejaculation on serum levels of prostate specific antigen // J. Urol. (Baltimore). 1997. - Vol. 157. - P. 209-211

81. Kupelian P., Katcher J., Levin H. et al. Correlation of clinical and pathologic factors with rising prostate-specific antigen profiles after radical prostatectomy alone for clinically localized prostate cancer // Urology. — 1996.-Vol. 48.-P. 249-260.

82. Klotz L.Hormone therapy for patients with prostate carcinoma. Source: Cancer 2000 Jun 15;88(12 Suppl):3009-14. Affiliation: University of Toronto, Sunnybrook Health Science Center, Ontario, Canada.

83. Nov;32(l 1):466-71. Affiliation: Department of Urology and Radiology, Gunma University School of Medicine, Maebashi, Japan.

84. Labrie F., Dupont A., SuburuR. et al. Serum prostate-specific antigen as aprescreening test for prostate cancer // J. Urol. (Baltimore). — 1992. Vol. 147. - P. 846-852.

85. Labrie F., Dupont A., Cusan L., et al. Downstaging of localised prostate cancer be neoadjuvant therapy with flutimide and lupron. The first control and randomized trial. Clin Invest Med 16:449-509, 1993.

86. Lightner D.J., Lange P. H, Reddy P. K, Moore L. Prostate specific antigen and local recurrence after radical prostatectomy // J. Urol. — 1990. Vol. 144. - P. 921-926.

87. Lodding P., Aus G., Bergdahl S. et al. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng/ml prostate specific antige // J. Urol. 1998. - Vol. 159 (Suppl. 3). -P. 899-903.

88. Lukes M. Urban M. Zalesky M. Zachoval R. Heracek J. Zdarsky E. Prostate-specific antigen: current status. Source: Folia Biol (Praha) 2001;47(2):41-9. Affiliation: Clinics of Urology, 3rd Medical Faculty, Charles University, Prague, Czech Republic.

89. Malkowicz S.B. Serum prostate-specific antigen elevation in the post-radical prostatectomy patient // Urol. Clin. N. Amer. — 1996. — Vol. 23. P. 665.

90. Malzkin H., Laufer M., Chen J.Z. et al. Effect of elective prolonged urethral catheterization on serum prostate-specific antigen concentration// Urology. 1996. - Vol. 48. - P. 63-66.

91. Nakata S. Hasumi M. Suzuki T. Sato J. Imai K. Yamanaka H. Shimizu T. PSA-doubling time immediately before the diagnosis of prostate cancer. Source: Hinyokika Kiyo 1998 Feb;44(2):81-4. Affiliation: Department of Urology, Gunma Cancer Center.

92. Oesterling J.E., Cooner W.H., Jacobsen S.J. et al. Influence of patient age on the serum PSA concentration: an important clinical observation// Urol. СЦп. N. Amer. 1993. -Vol. 20.P.67J.

93. Oesterling J.E. Age-specific reference ranges for serum PSA //New Engl. J. Med. -1996. -Vol. 335. P. 345-346

94. Partin A.W., Pearson J.D., Landis P.K., Carter H.B., Pound S.R. et al. Evaluation of serum prostatic antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 43:649-59, 1994.

95. Partin A. W., Pearson J.D., Landis P.K. et al. Evaluation of serum prostate specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases // Urology. — 1994. — Vol. 43. — P. 649-656.

96. Partin A. W., Carter H.B. The use of prostate-specific antigen and free/total prostate-specific antigen in the diagnosis of localized prostate cancer// Urol. Clin. N. Amer. 1996. - Vol. 23.-p. 53J,

97. Partin A.W., Catalona W.J., Southwick PC. et al. Analysis of percent free prostate-specific antigen (PSA) for prostate cancer detection: Influence of total PSA, prostate volume and age // Urology. — 1996. — Vol. 48 (Suppl.). P. 55-61.

98. Partin A. W., Oesterling J.E. The clinical usefulness of percent free-PSA// Urology. 1996. -Vol. 48 (Suppl.).-P. 1-3.

99. Partin A. W., Piantadosi S., Subong E.N.P. et al. Clearance rate of serum-free and total PSA following radical retropubic prostatectomy // Prostate. 1996. - Suppl. 7. - P. 35-39.

100. Partin A.W., Kattan M.W., Subong M.S. et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage end Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: a multiinstitutional update //JAMA. 1999. - Vol. 277. - P. 1445-1451.

101. Partin A.W., Mangold L.A., Lamm D.M. et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium // Urology. 2001. - Vol. 58. - P. 843848.

102. Pearson J.D., Luderer A. A., Metier EJ. et al. Longitudinal analysis of serial measurements of free and total PSA among men with and with out prostatic cancer // Urology. 1996. - Vol. 48 (Suppl.). - P. 4-9.

103. Pollack A. Zagars GK. Kavadi VS. Prostate specific antigen doubling time and disease relapse after radiotherapy for prostate cancer. Source: Cancer 1994 Jul 15;74(2):670

104. Affiliation: Department of Clinical Radiotherapy, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston 77030.

105. Urology, University of California-Los Angeles, and West Los Angeles Veterans Affairs Medical Center, USA.

106. Pound CR. Partin AW. Eisenberger MA. Chan DW. Pearson JD. Walsh PC. Title: Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. Source: JAMA 1999 May 5;281(17):1591-7.

107. Ravery V.The significance of recurrent PSA after radical prostatectomy: benign versus malignant sources. Source: Semin Urol Oncol 1999 Aug; 17(3): 127-9. Affiliation: Department of Urology, Hopital Blchat, Paris, France.

108. Richie J.P., Catalona W.J., Ahmann F.R. et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination // Urology. -1993.-Vol. 42. P. 365-374.

109. Richie J.P. Localised prostate cancer: overview of surgical management. Urology 49:3 A. Suppl 35-7.

110. Romics I., Wurz, Bach D. The prognostic value of prostate specific antigen in the follow-up of patients after radical prostatectomy // Int.Urol. Nephrol. 1995. - Vol. 27. - P. 319-324.

111. Roberts SG. Blute ML. Bergstralh EJ. Slezak JM. Zincke H. PSA doubling time as a predictor of clinical progression after biochemical failure following radical prostatectomy for prostate cancer.Source: Mayo Clin Proc 2001 Jun;76(6):576-81.

112. Shipley Wl J, Thames HP, Sandler HM et al. Radiation therapy for clinically localized prostate cancer: a multi-institutional pooled analysis. JAMA. 1999 May 5;28l (17): 1598-604,

113. Schroder F.H., van der Cruijsen-Koeter. et al. Prostate cancer detection at low prostate specific antigen // J. Urol. — 2000. — Vol. 163 (Suppl. 3). P. 806-812.

114. Schroder FH. Kranse R. Barbet N. Hop WC. Kandra A. Lassus M Prostate-specific antigen: A surrogate endpoint for screening new agents against prostate cancer?.Source: Prostate 2000 Feb 1;42(2):107-15.

115. Smith J A. Laparoscopic radical prostatectomy: oncological evaluation after 1,000 cases at Montsouris Institute. Urol Oncol. 2003 Nov-Dec;21(6):480-1.

116. Smith JA. Radical prostatectomy: oncological evaluation.Urol Oncol. 2003 Nov-Dec;21(6):480-1.

117. Smith D.S., Catalona W.J., Herschman J.D. Longitudinal screening for prostate cancer with prostate-specific antigen // JAMA. — 1996. — Vol. 276 (Suppl. 16). P. 1309-1315.

118. Stamey T.A., Kabalin J.N., McNeal J.E. et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients // J. Urol. 1989. - Vol. 141 (Suppl.).-P. 1076-1083.

119. Stamey T. A., Prestigiacomo A.F., Chen Z. Standardization of immunoassays for prostate specific antigen: a different view based on experimental observations // Cancer. 1994. - Vol. 74. - P. 1662-1666.

120. Schmid HP .Tumour markers in patients on deferred treatment: prostate specific antigen doubling times.Source: Cancer Surv 1995;23:157-67. Affiliation: Division of Urology, University of Basel, Kantonsspital, Switzerland.

121. Trapasso JG. deKernion JB. Smith RB. Dorey F.The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. Source: J Urol 1994 Nov; 152(5 Pt 2): 1821-5.Department of Surgery, UCLA Medical Center

122. Tombal B. Van Cangh PJ. Loric S. Gala JL. Prognostic value of circulating prostate cells in patients with a rising PSA after radical prostatectomy .Prostate 2003 Aug 1;56(3): 163-70.

123. Zagars GK. Pollack A. Kinetics of serum prostate-specific antigen after external beam radiation for clinically localized prostate cancer.Radiother Oncol 1997 Sep;44(3):213

124. Department of Radiation Oncology, The University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, USA.

125. Zagars GK. Pollack A. Radiation therapy for T1 and T2 prostate cancer: prostate-specific antigen and disease outcome. Source: Urology 1995 Mar;45(3):476-83.: Department of Radiotherapy, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston.

126. Zincke H., Osterling J.E., Blute M.L. et at. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 152:1850-57, 1994.

127. Wirth M. Frohner M. PSA rise after radical prostatectomy.:Source: Urologe A 2000 Jan;39(l):3-8.

128. Vaniersel M. P., Thomas C.M.G., Segers M.F.C. et al. The use of ultrasensitive prostate-specific antigen assays in the detection of biochemical recurrence after radical prostatectomy // Brit. J. Urol. 1996. - Vol. 77.-P. 418-422.

129. Vollmer RT. Egawa S. Kuwao S. Baba S.The dynamics of prostate specific antigen during watchful waiting of prostate carcinoma: a study of 94 Japanese men.

130. Source: Cancer 2002 Mar 15;94(6):1692-8. Affiliation: Laboratory Medicine 113, VA Medical Center, Durham, North Carolina 27705, USA. [e-mail]