Состояние костного обмена и его коррекция при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, доктор медицинских наук демидко, юрий леонидович

• демидко, юрий леонидович
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук демидко, юрий леонидович

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Научная новизна исследования.

Практическая значимость.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация результатов исследования.1'

Реализация результатов работы.

Публикации по теме исследования.:.

Объем и структура работы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.:.

Механизм метастазирования.

Частота метастазирования при различных заболеваниях.

Частота метастазирования при раке простаты.

Особенности метастазирования при раке простаты.

Физиология костного обмена.

Остеопороз (особенности костного обмена).

Обмен костной ткани при некоторых заболеваниях.

Особенности обмена костной ткани у больных раком простаты (без метастазов и с метастазами).

Ингибиторы костного обмена в лечении больных раком простаты.

ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ КОСТНОГО ОБМЕНА.

Современные методы диагностики костной плотности.

Методы диагностики костного обмена.

Данные о больных раком простаты.

Состояние костного обмена при местнораспространенном раке простаты.

Результаты исследования костей у больных местнораспространенным раком простаты

Чувствительность и специфичность маркеров костного обмена и метастатическое поражение скелета.:.

Возраст и костный обмен у больных местнораспространенным раком простаты.

Продолжительность гормонального лечения и костный обмен у больных местнораспространенным раком простаты.

Вид лечения и костный обмен.

Эффективность лечения и костный обмен.

Влияние показателей костного обмена на выживаемость больных местнораспространенным раком простаты.

Минеральная плотность костной ткани у больных местнораспространенным раком простаты.

Продолжительность лечения и минеральная плотность костной ткани,.

Вид лечения и минеральная плотность костной ткани.

Эффективность лечения и минеральная плотность костной ткани.

Минеральная плотность костной ткани и выживаемость больных местнораспространенным раком простаты.

Средства коррекции костного обмена. Обоснование и результаты применения бисфосфонатов при местнораспространенном раке простаты.

Костный обмен при лечении бисфосфонатами.

Динамика костной плотности при лечении бисфосфонатами.

Отдаленные результаты гормональной терапии больных местнораспространенным раком простаты со снижением плотности костной ткани.

Выживаемость больных местнораспространенным раком простаты при лечении бисфосфонатами.

Клинические результаты применения бисфосфонатов у больных местнораспространенным раком простаты.

Состояние костного обмена при диссеминированном раке простаты.

Возраст и костпый обмен.

Данные ичотонного исследования костей и костный обмен у больных дпссеминированным раком простаты.

Вид лечения и состояние костного обмена у больных метастатическим раком простаты

Особенности костного обмена при стабилизации и протреееировании опухолевого процесса.

Влияние костного обмена на выживаемость больных метастатическим рают г простаты .1.

Результаты коррекции костного обмена при диссеминировапном раке простаты.

Состояние костного обмена при лечении бисфосфонатами.

Выживаемость больных лиееемяннриваыным раком простаты при лечении бисфосфонатами.

Факторы динамики костного обмена, определяющие выживаемость.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние костного обмена и его коррекция при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты»

Актуальность проблемы

К настоящему времени отмечено увеличение заболеваемости раком предстательной железы. Это объясняется успехами ранней диагностики, а также влиянием факторов риска, таких как старение населения, наличием рака простаты у родственников, несбалансированным питанием. (Оха У.К.,

2009)

Основным видом радикального лечения больных раком предстательной железы I и II стадии является позадилонная простатэктомия. Летальность после радикальной простатэктомии по усредненным данным не превышает 0,5%. (Петров С. Б., Велиев Е. И., 2001). Пятилетняя выживаемость больных составляет около 80%, а десятилетняя 70-75%. (Воробьев А. В., 2004). Радикальная простатэктомия показана больным с локализованным и мсстнораспространснным раком простаты при сохраненном соматическом статусе. При этом пятилетняя выживаемость в группах низкого, умеренного гт пт ТЛЛХ'ЛГА А'ТТ'Л ТТЛП ТУТ АЛ Т'^пл Г«1ТА Т"Г? О TQtni^A » » «ТТ * »лл^тл^о *

51 UUiWWIVWi ■-*II£V V-«f iv/i fi !''»■.'£ V.« ü l U.ÍVÍSW. i£|.'IÍ i«VW « ! t VTpUW i i pUV £ pul 1V.ÍÜ IU!*I

А ААТЮТЭ TTÍTATi лп 1 тт/л VAO/. / L! лг»«-» rf AT? W A 1 \

1 ipui^vt-'í-'l. ÍUU.'!.'!1- i * i 1 v-- U и f-i^f ÜVI J -r ж ^ UV.JJ.'j iVW»-» 2---y XJU V/W ^

Л т?T Т^Г*Ттпгптттлгчт» ТтААТОТАХ'ТАИ JTTTTT лттт.ттл^/пл rrt ггг.лг>оГГ rrrttnnrrrift ГТТТАA^TItГАТ

- ¡.Jli.' ¡ 5 i UV-' Si £ £ | Д.» V £ «i i .' i Vííí S I! Г i ÜS i LiV £ Л J£ J UU-*£ £ «• ££!/£. Jí t ь ■ i £

TTAAKATTT I-*A T'OAflOTTT^n «О ТП71''<3 ТГГ Ттлттл рп гттлт>ATV> ТТАТТАТТТТ<Т ЛГА1'"ОТГТТГ»/\Т*ОТТПЛ'Г'Л «OVO i'V'J i ü^l|.i£iU£i i «ÍIJ J 4-*-,—i, i i I\tiJ iü! JUi J !VJ£f£/i J 1 Ъ/ £^UJ • f • .¿U UU.¡ £ £ 1 V.' i V» ptl£VU ттлллгт'О'ТТ T' rrtrnmnTT7T7|^\iTTTn e~r тп пгтлтлп rr /тллттт»г»ТТ"»ТТТл TTT TTíirt ti тллгтЛх^ч«-!,* i i 1L£I U£ . £ £ Sil S Ц£ i V.' £ £ £ £ U.'i JIJ l\.UU.n £ L '.■U.S £ ££í£ ^ £\t.' £ £ £ £ ЦГ £ £ü £ L! £ £üf i E£ £\U£ £ÚJ VJ £ £ £UA ¡j f\nOVTFnAf»OITTT<r <3 ТОТ^т^л А АТТАТОТ^т»''* VТ.ГГЛ*»oTTTJT.T ТУ ттттлгрпттТ?Т.УАТТтт/>г»л /л^л тт» гттлтттт*т

3 »pU.££i£/ij ü S 1Д£\ Я'. V UU £ U,l£51í- j.Jli/\í£ ! Jiíi í! 1 bi£ £ ЦГ £*•££££ vfá W «V/J£J 1V.11Ü/Í. Vrrrn ГГЛТТТТТ ТЛ «ЛГ1ТГТТТ T'OT'T T ттлттлттт? плттллтптлту* rr т л пттл тт/\»ч?тгг>> тц f-уу ттлтллаптлттпт гтт

•.* £ í¡Jt£i:£\i£££L.,£' £.". «J i Li i í'-iisi.-í •.«.• ££«.'' i Liil'f í !fí Uí LL££UJ£U£ Г5 £££Ulit£f£ £ £ «„' » i t-J £ Л 1?£ Г £ тттт/г TT« AA'^T'Ot^vm f TTtt Lío AATTAT» Атттттт ОТТО ттттг»п ТТЛТТАУТТ*" (ÍA'l АЛТТТтттп/ / Рлглт ( 1 Л

•»JS SiJJ'í».' £1Л£ £ Viiíi«£«£- i i£¿. UVtlUUUl£IiI£ Liil«! t. ' ií! ■ t i4£ SI1ÍS Vf' ilili U£/\ ^ 1 V- ^ J

1 OO v \ ] A ГГАГПТ''<Т<Т Алпг»АТТТТтттг1?7ТО<Т пт т-.глттпо.л* f ллтгг ТТ?<? ATO тгтгтт Хл 1 лллтучтлтхтгО

U ^ i VJ .".V • ££/£í£ «»£«£ .'£». 5 £ £.'U.V.- í?£ £ !S ^£ií £'-1Д5£1£ i i-l £UÜfU£U í Vi / Ü.

АЛО/ T*^? /1 СО/

X VV" / y, i J- ^Tw* / V»

IT«т ГГТТТ/ЛГ» «^лтмАЛТтлттпттлттл.'« тт/лттлт»отТТТА ттл лло^ТТлтгтттг» ^ тт/vnTTTTV

T!£I1\.'W i «Ь. £ i S «ijl i £ 4.Л.-.' 1V^«.' £JU.£ £ s i i i V.' ». j.'U.l»£ £» £ í í £ÍL' JíL 1 ИПЛ r»AO! ГТГТ ^VJTAT» «О ттттт^п rrr ТГА1У "«ЛЛТО'тТ'^Л!ГГХП тт ^ПОУТГГЛПП ÜIIII ТТ«/>"АТТЛТТ/Л

J. J i- -ij .! - i WU |* f ■ Si 1VUJ 1Ш£ЦГ£ 1 i J.' 1i --Í i -»I» £ íiüs f£ и^иЛП i VpU£lf£fl i к 1/Vi ' ■ i i

F">* A «v* ir»A ТУ ллптуп/\«п1*тт D ; чу|х : и » ' А ттт.т^тллт-'л «ттлт.-о o^fj nrrry ^ffjrr .т /-«т.и пттп я w я щ ж /лтх liili'-».' Г£ 1.VÍÜÍ-» £ ijpiiiíl • £. £f 1 PJ ££££» < £[£.S£\V.'£ V* pí£V.'£\U £ Li £ ££4. I Г £ IV%-£V££ ■■ irimV/П

ООТТТПТТ? T> Л7ТАФТТЛТТ ТЭТ ТЛЭТТП"/>» f/V^I'fi *<Т тт.-лгт.^Аттт г» íti ГУ^Т г | « « « «-аггт тт/л ри.2£1Г1Ци1 £J JIV I líVfi ¡fiíi i i rs 7 £ S?£í£ ■ i 4 £»V.'££U£¡»l£i 5 ££££U.iT£;£ ■ iv. птт/тптглттл О/лпж jttt mOTT T •плттлттткт T> щ; Клттт утт tv у-» ттА^ г/гчтгт пи -г» г тт tttí

U£-U.'££i.'£W££VÍ. £ -'¡U i ui i i-'S -'£V- £VllIt/i SJ £ pj i¿iiU/\ V-* V-'-' lüí iUI-Л U i ip\-«t%£\.-í£\j S V.< I X X U£ 111 í ij i Ц

•V |

5 | неблагоприятным прогнозом значительно хуже, даже при сочетании локального лечения с антиандрогенной терапией. (Оха У.К., 2009) I

Появилась тенденция к увеличению продолжительности жизни больных локализованными формами рака простаты. Тем не менее, количество больных с распространенными формами заболевания, тем более в России, остается на уровне 60-80%. (Матвеев Б.П., 2003) Это может быть объяснено поздним клиническим проявлением заболевания и его прогрессированием.

Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей. Наиболее часто в кости метастазирует рак предстательной' железы (54-85%) и молочной железы (47-85%), легкого (32-64%), щитовидной железы (28-60%) и почки (33-60%). С метастазами в кости связаны нарушения* минерального обмена, боль, патологические переломы, (ва^ко С.Б., 1986) (БсхйеНап Р.К, 2003 )

Рак предстательной железы часто дает лимфогенные, гематогенные и лимфогематогенные метастазы. Известны также очень редкие случаи развития имплантационных метастазов после трансперинеальной пункционной биопсии. (Рш§уе11 А., 1975) При изучении аутопсийного материала 600 случаев рака простаты метастазы опухоли были обнаружены 425(70,8%) раз. (Самсонов В. А., 1985) Самой частой локализацией метастазов на изученном материале были лимфатические узлы (42,7%) и кости (29,6%). Довольно часто метастазы обнаруживались также в печень (19,8%), легкие (14,5%) и плевру (9,2%), значительно реже в другие органы и ткани.

Из всех органов метастазы рака простаты в 80% случаев выявляются в костях. Приблизительно у трети больных выявляется поражение лимфатических узлов, преимущественно тазовых или брюшных, но возможно и диссеминированное их поражение. Метастазы в легких и печени менее часты, но могут встречаться у 10% больных. Внутримозговые метастазы редки и чаще сопровождаются поражением черепных нервов. (Оха У .К., 2009)

Почему, при казалось бы одинаковом первичном неопластическом очаге, у одних больных имеются метастазы в костях, а у других нет? Пока однозначного ответа на этот вопрос нет. Очевидно, что микросреда в отдельном органе оказывает влияние (позитивное или негативное) на биологическое «поведение метастатических опухолевых клеток, включая ангиогенез, и клеточную пролиферацию. Подтверждается гениальное предположение, сделанное Педжетом еще в XIX веке. Он считал, что рост метастазов является по существу, подобным росту «зерна» в определенной микросреде («почве») и клинически определимый метастаз развивается только в том случае, если зерно и почва совместимы. (Моисеенко В. М., 2004)

Методом выбора в лечении больных, имеющих опухоль ТЗа, bNx-OMO, по мнению исследователей, является лучевая терапия. (Hodgson D., Warde P., Gospodarowicz M., 1998) (Карякин О- Б., 2001) В случаях большего распространения опухоли обязательным компонентом лечения становится антиандрогенная терапия.

Максимальная андрогенная блокада широко применяется для лечения больных диссеминированным и местнораспространенным раком простаты. (Fowler J.E. Jr., 2002) Показано увеличение медианы продолжительности жизни при максимальной андрогенной блокаде по сравнению с монотерапией антиандрогенами (35,6 мес. по сравнению с 28,3 мес., р—0,035). (Crawford Е. D., 1989) Значительное снижение уровня ПСА и ответ на лечение наблюдается более чем у 90% больных метастатическим раком простаты, получающих терапию антиандрогенами.

Цель гормональной терапии рак простаты — снижение уровня тестостерона и предотвращение его взаимодействия с рецепторами опухолевых клеток простаты. Это создает условия для предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и снижения вероятности появления отдаленных метастазов, наиболее часто поражающих костную систему.

Лечение больных с клиническими проявлениями метастатического поражения костей (гиперкальциемия, боль, патологические переломы) представляет сложную проблему. Внедрение в практику ингибиторов костной резорбции бисфосфонатов позволило облегчить состояние этих больных. (Моисеенко В. М., 2004) Однако в подавляющем большинстве работ нет оценки выживаемости больных, получающих лечение бисфосфонатами. В единичных источниках указывают, что значимого повышения продолжительности жизни у онкологических больных эти препараты не оказывают. (Беневоленская ЛИ, 2003)

У пациентов с метаболическими заболеваниями костей, в частности, у женщин с остеопорозом, разработаны методики диагностики и оценки параметров костного обмена. Одной из ведущих причин метаболических изменений костной тканей является возрастное снижение уровня половых гормонов. У больных раком предстательной^ железы также присутствует возрастное снижение уровня мужских половых гормонов. Это состояние усугубляется гормональной терапией, направленной на подавление эффектов тестостерона.

Современные методы измерения костной плотности могут быть полезны для: 1) определения риска переломов у лиц, получающих специфическое лечение, направленное на предотвращение потери или на увеличение костной массы; 2) диагностики остеопороза у лиц с рентгенологическими признаками остеопении или деформацией позвонков до того, как будут применены другие методы диагностики или назначено лечение; 3) динамического наблюдения за течением заболевания или лечением; 4) для выявления лиц, быстро теряющих костную массу с тем, чтобы вовремя начать лечение (последнее лучше всего проводить в комбинации с биохимическими маркерами костного обмена) (Johnston С. С., 2000).

Большинство методов измерения костной плотности базируются на том факте, что кость и мягкие ткани поглощают ионизирующее излучение с разной интенсивностью.

Наиболее широко используемым методом определения костной плотности является двулучевая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). С ее помощью получают изображение костей в области сканирования и вычисляемые показатели костной плотности, выраженные в граммах на 1 см2 площади исследованного участка кости. Чаще всего проводится сканирование поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, предплечья или всего тела целиком. МПКТ определяют путем измерения степени проницаемости кости для рентгеновских лучей. Чем больше гасится излучение при прохождении через кость, тем выше ее плотности. При этом используют два пучка фотонов — высокой и низкой энергии, что позволяет исключить влияние структуры мягких тканей на измерение костной массы и плотности. На основании многочисленных методов оценки было показано, что распространенность переломов коррелирует с МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей (уровень доказательности А).

Контроль за ходом лечения должен включать измерение минеральной плотности костной ткани. Изменение этого показателя на 2-3% требует длительной терапии, поэтому реальный терапевтический успех выявляется лишь через 2-3 года лечения. Кроме того, недостаточная точность методов измерения минеральной плотности костной ткани может затруднить интерпретацию полученных данных. (Heilmann Р, 1998)

Установлено снижение минеральной плотности костной ткани при максимальной андрогенной блокаде. (Bruder JM, 2006), (Preston D.M., 2002) В большинстве случаев прогрессирование рака предстательной железы проявляется метастазированием в кости. Это обусловлено анатомическими взаимоотношениями сосудистой системы простаты и скелета и биологическими свойствами клеток рака простаты. (Моисеенко В. М., 2004)

Ремоделирование является естественным процессом поддержания прочности кости, заживления микропереломов и регуляции гометостаза кальция. В процессе ремоделирования остеобласты синтезируют и выделяют в циркулирующую кровь ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста. Концентрация этих продуктов в сыворотке крови отражает скорость формирования кости. К маркерам костного формирования относятся остеокальцин, карбокси- и аминотерминальные пропептиды коллагена I типа (PICP, PINP), общая щелочная фосфатаза (АЬР)и ее костный изофермент (bALP). Во время резорбции костной ткани остеокластами образуются продукты деградации костной ткани, которые также выделяются в циркулирующую кровь кровь и в последующем выводятся с мочой. К маркерам костной резорбции относятся окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (ОНРг) и кальций в моче, N- и С-телопептиды молекул коллагена 1типа, связанные поперечными сшивками (NTX, СТХ), в сыворотке крови и моче, а также тартратрезистентная кислая фосфатаза (TRACP)b плазме крови, характеризующая активность остеокластов.

Маркеры образования и резорбции костной ткани в настоящее время применяются для оценки скорости обмена кости и слаженности процессов ремоделирования. Ускорение костного обмена и разобщение процессов ремоделирования ведут к потерям костной массы, развитию остеопении и остеопороза. (Беневоленская Л.И., Лесняк О.М., 2005)

Известно, что усиление резорбции костной ткани на фоне МАБ приводит к возникновению новых и прогрессии уже имеющихся костных метастазов. (Eastham JA, 2007 ) (Orwoll E.S., 1995)

Распространение метастатических клеток рака простаты в костную ткань напрямую связано с активностью ее резорбции. (Clarke N.W., 1991), (Oefelein M.G., 2002) (Percival R.C., 1987)

Имеются единичные сообщения о применении маркеров костного обмена в качестве прогностических факторов эффективности лечения больных раком предстательной железы. (Maeda Н, 1997)

Бисфосфонаты — синтетические аналоги пирофосфатов, природных ингибиторов минерализации, известны достаточно давно, с 1856 года. (Беневоленская Л.И., 2003) Они были синтезированы в Германии и применялись в основном с текстильной и масляной промышленности. Активное изучение лечебных свойств этого класса препаратов началось в 70гг 20 века. (Кушлинский Н.Е., 2002) (Беневоленская Л.И., 2003). Появление золедроновой кислоты позволило с максимальной эффективностью влиять на процессы обновления костной ткани, в частности при раке простаты.

До сих пор ингибиторы костного обмена рассматриваются как средства паллиативной терапии, (Моисеенко В. М., 2004) (Кушлинский Н.Е., 2002) однако их потенциал более широк.

Возможность антирезорбтивной терапии бисфосфонатами и контроль ее эффективности становятся жизненно необходимыми с применением всех доступных способов лучевой и лабораторной диагностики состояния костного обмена у больных местнораспространенным раком простаты с целью свести к минимуму диссеминацию опухолевого процесса.

При диссеминированном раке простаты и костных метастазах с выраженными (подчас невыносимыми) болевыми ощущениями назначение бисфосфонатов становится жизненно необходимым и эффективность препарата последнего поколения из этой группы (золедроновой кислоты) подтверждена многими клиническими исследованиями, особенно в онкологической практике. (Body JJ, 1999) (Hillner В.Е., и др., 2003) (Матвеев Б.П., 2004) (Coleman RE, 2005) (Карякин О.Б., 2007)

К настоящему времени установлено, что само состояние костной системы нередко предопределяет возможность появления метастазов вследствие нарушения обмена костной ткани. Уточнить особенности костного обмена у каждого конкретного пациента в настоящее время возможно, если применить современные методы лучевой и лабораторной диагностики. Настоятельная необходимость определения параметров костного обмена обусловлена еще и тем, что само гормональное воздействие на опухолевые клетки простаты сопровождается снижением плотности костной ткани.

Эти данные подчеркивают актуальность изучения костного метаболизма у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты с целью понимания условий прогрессирования заболевания и выработки способов замедления этого процесса.

Цель исследования — улучшить результаты лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Определить наиболее целесообразные и информативные методы диагностики костного обмена;

2. Установить целесообразность корригирующей костный обмен терапии у больных местнораспространенным раком простаты;

3. Исследовать особенности костного обмена при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты;

4. Определить факторы, влияющие на интенсивность костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;

5. На основании анализа выживаемости установить прогностическое значение параметров костного обмена;

6. Установить влияние ингибиторов костного обмена на результаты гормональной терапии больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;

7. Изучить диагностическое и прогностическое значение костного обмена при раке простаты;

Научная новизна исследования

1. На основании изучения маркеров костного обмена остеокальцина, |3-сго55-1ар5), простатического специфического антигена, данных денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, данных изотопного исследования костей описан метаболизм костной ткани при развитии и прогрессировании рака простаты;

2. Уточнена скорость развития изменений костного обмена при хирургической и медикаментозной кастрации, применении стероидных и нестероидных антиандрогенов у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;

3. Определены особенности костного обмена при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты у больных в зависимости от возраста, эффективности гормонального лечения

4. Уточнена чувствительность и специфичность маркеров костного обмена в диагностике метастатического поражения скелета;

5. Проведено исследование прогностического значения особенностей костного обмена у больных раком простаты на результаты гормональной терапии;

6. Уточнены и обоснованы показания к применению ингибиторов патологического костного обмена у больных местнораспространенным раком простаты;

7. Впервые уточнены особенности костного обмена, которые оказывают влияние на выживаемость больных диссеминированным раком простаты;

Практическая значимость

Изучение костного обмена при стабилизации и прогрессировании местнораспространенного и диссеминированного рака простаты позволило создать модель реакции костной ткани на опухолевое поражение предстательной железы при стабилизации заболевания и его прогрессировании.

Показана сравнимая с традиционными методами объективного контроля гормонального лечения рака простаты (простатический специфический антиген, изотопное исследование костей скелета) чувствительность и специфичность маркеров исследования костного обмена.

Применение денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, а также определение параметров костного метаболизма являются объективным критерием к назначению и контроля эффективности ингибиторов костной резорбции у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Улучшение результатов диагностики и повышение выживаемости больных местнораспространенным раком простаты на фоне гормональной терапии возможно при уточнении состояния костного обмена и коррекции его при необходимости у этой группы больных.

2. Рак предстательной железы сопровождается изменением костного обмена, который усиливается при прогрессировании заболевания.

3. Гормональная терапия усиливает изменения костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.

4. Выявление изменений костного обмена и его проявлений служат показанием к назначению антирезорбтивной терапии бисфосфонатами не только больным диссеминированным раком простаты, но и пациентам с местнораспространенным раком для сведения к минимуму трансформации его в метастатический.

5. Стандартные методы оценки диагностики и контроля лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты в комбинации с определением параметров костного обмена позволят увеличить эффективность и длительность гормональной терапии и увеличить выживаемость больных.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции

Онкологическая урология от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» (Москва, 2004), на 21st Annual EAU Congress (Париж, 2006), на II Конгрессе российского общества онкоурологов (Москва, 2007), на международном медицинском форуме -«Индустрия здоровья» (Москва, 2008), на российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов, 2009), на V конгрессе «Мужское здоровье» (Кисловодск, 2009). Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции онкологов г. Белгорода (Белгород, 2009), на на 1073 заседании Московского общества урологов 26 января 2010 г.

Реализация результатов работы

Результаты исследований внедрены в клиническую практику клиники урологии ММА им. И. М. Сеченова, применяются в учебном процессе на кафедре урологии ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации по теме исследования

По теме диссертации опубликовано 55 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация построена по классическому типу и изложена на 160 страницах машинописи, иллюстрирована 56 таблицами. 19 рисунками, 47 диаграммами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 124 источников: 37 отечественных и 87 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Урология», демидко, юрий леонидович

Выводы

1. Маркеры синтеза и резорбции костной ткани повышены при метастазах рака простаты в кости по сравнению с больными без метастазов (р=0,203), (р=0,207).

2. Применение золедроновой кислоты при местнораспространенном раке простаты приводит к нормализации костного обмена и снижению вероятности метастазирования в кости (р=0,74).

3. При местнораспространенном- раке простаты частота повышения маркера резорбции составляет 72%, частота маркера костеобразования составляет 28%. При диссеминированном раке простаты частота повышения t маркера резорбции составила 88%, маркера костеобразования — 50%. Отмечено преобладание резорбции при местнораспространенном (г=0,766, р=0,001) и диссеминированном раке простаты (г=0,794, р=0,001).

4. Повышение интенсивности костного обмена увеличивается с возрастом при местнораспространенном раке простаты (г=0,543, р=0,001). Частота повышения маркера костной резорбции при орхидэктомии составляет от 83 до 100%, при медикаментозной кастрации; от 74 до 80%. При: диссеминированном раке . простаты повышение интенсивности костного обмена коррелирует с числом метастатических очагов (г=0,857, р=0,001).

5; У больных местнораспространенным раком простаты с исходным повышением маркера синтеза костной ткани отмечена большая выживаемость, чем при исходно нормальном уровне показателя (р=0,648). При повышении маркера резорбции выживаемость меньше (р=0,51). Отмечено значимое уменьшение выживаемости больных диссеминированным раком простаты с нормальным уровнем^ костной^ резорбции, по сравнении с больными, у которых'он был повышен (р=0,001). На фоне применения золедроновой кислоты у больных с метастазами медиана выживаемости при повышении уровня маркера резорбции от 0,3 до 0,88^ нг/мл -18 месяцев, более 0,88 нг/мл -12 месяцев (р=0,001).

6. Применение золедроновой кислоты в комбинации с антиандрогенной терапией' у больных местнораспространенным раком простаты вызывает снижение уровня остеокальцина (р=0,11). Показатель костной резорбции при контрольном исследовании, устойчиво снижался (р=0,143). У больных диссеминированным раком простаты на фоне применения^ золедроновой кислоты уровень маркера синтеза костной ткани также снижался (р=0Д74). При контрольном исследовании отмечено снижение показателя костной резорбции (р=0,368).

7. Повышение интенсивности костного обмена, в первую очередь резорбции, связано со снижением^ минеральной плотности костной ткани и повышением вероятности возникновения отдаленных метастазов при местнораспространенном раке простаты (р=0,74): При диссеминированном раке простаты интенсивность патологической 1 костной' резорбции связана" с увеличением числа метастатических очагов (р=0,019).

Практические рекомендации

1. Методы определения состояния костного обмена показатели костной резорбции и синтеза, определение

ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ткани) ПОЗВОЛЯЮТ С ВЫСОКОЙ ТОЧНОСТЬЮ! уточнить состояние костей у больных местнораспространенным и диссеминированным* раком простаты;

2. При гормональной терапии больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты необходимо исследование маркеров костного обмена с целью его уточнения;

3. Больным местнораспространенным раком простаты необходимо определение минеральной плотности костной ткани с применением современных способов определения костной плотности при установлении диагноза и не реже 1 раза в год в последующем.

4. С целью снижения неблагоприятных побочных эффектов гормонального лечения, повышения его эффективности и выживаемости, показана антирезорбтивная терапия бисфосфонатамигпоследнего поколения.

5. Снижение интенсивности костного обмена при использовании бисфосфонатов свидетельствует об эффективности проводимого лечения и определяет периодичность проведения антирезорбтивной терапии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук демидко, юрий леонидович, 2010 год

1. Абутаева Б. Д. Костные изменения у больных раком почки и предстательной железы Доклад. Москва: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 2008.

2. Безруков Е. А. Выбор метода лечения при локализованном и местнораспространенном раке простаты Доклад. Москва: [б.н.], 2008.

3. Беневоленская Л.И., Леспяк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение Доклад. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

4. Беневоленская ЛИ'Бисфосфонаты и остеопороз Раздел книги. // Руководство по остеопорозу / авт. книги Беневоленской под редакцией Л. И. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003.

5. Бухаркин Б. В. Гормональное лечение местнораспространенного и диссеминированного рак предстательной железы Раздел книги. // Клиническая» онкоурология / авт. книги Матвеева под редакцией профессора Б. П. Москва: Вердана, 2003.

6. Воробьев А; В: Рак предстательной железы Раздел книги. // Лекции по фундаментальной и клинической онкологии / авт. книги под редакцией В." М. Моисеенко А. Ф. Урманичевой, К. П. Хансона. С-Пб : Издательство Н-Л, 2004.

7. Герасимов А. Н. Медицинская статистика Книга. Москва: Медицинское информационное агенство, 2007.

8. Голик М Метаболические заболевания костей Раздел книги. // Общая врачебная практика / авт. книги Нобеля Под редакцией Дж. Москва: Практика, 2005.

9. Дедов И. И; Калинченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин Книга. Москва: Практическая медицина, 2006.

10. Зубовский ГА Современная диагностика остеопороза и изменений показателелй минеральной плотности костной ткани Конференция. // Тезисы лекций и докладов первого Российского симпозиума по остеопорозу. Москва: [б.н.], 1995. - Т. 120121.

11. Каменева Н. А., Крылов А. А. Диффузный распространенный остеосклероз при метастазировании рака Журнал. Москва: Врачебное дело, 1972 г. - с. 89-90 : Т. 12.

12. Карелин М. И. Кисвянцев М. М., Воробьев А. А. Стандарты диагностики рака предстательной железы Раздел книги. // Рак предстательной железы / авт. книги Александров А. А. Карелин М. И. Санкт-Петербург : Издательский дом СПбМАПО, 2004.

13. Карякин О. Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы Журнал. [б.м.]: Практическая онкология, 2001 г. - С. 24-27 : Т. 2(6).

14. Конорев ВА Маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады -Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Доклад. Москва: [б.н.], 2009.

15. Кушлинский НЕ. Любимова НВ Бисфософнаты в лечении метастазов рака предстательной железы в кости Раздел книги. // Рак предстательной железы / авт.книги Под редакцией Н. Е. кушлинского Ю. Н. Соловьева, М. Ф. Трапезниковой. -Москва: РАМН, 2002.

16. Ланс А Лиотта Инвазия и метастазирование раковых клеток Журнал. Москва: Мир, 1992 г. - Т. №4.

17. Мазнюк ЛВ Снеговой АВ, Османова ЛИЗомета в лечении костных метастазов и нарушений минерального обмена у онкологических больных Статья. // Русский медицинский журнал. Москва: Волга Паблишере, 2007 г.

18. Марри Р Греннер Д, Мейев П, Родуэлл В Биохимия человека Книга. Москва: Мир, 1993.-Т. 2.

19. Матвеев Б.П. Эпидемиология рака предстательной железы Раздел книги. // Клиническая онкоурология / авт. книги Матвеева под редакцией профессора Б. П. -Москва: Вердана, 2003.

20. Новик А. А. Ионова Т. И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине Книга. СПб Москва: Издательский Дом "Нева" Издательство "ОЛМА-ПРЕСС", 2002.

21. Оха УК Логыо Дж Рак простаты Книга. Москва: Рид Элсивер, 2009.

22. Переводчикова Н.И. Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами Статья. // Русский медицинский журнал. Москва: Волга Паблишере, 2007 г. - Т. 15.

23. Перельман В. М., Чеченини М. Г. О рентгендиагностике метастазов рака простаты в костный скелет Журнал. Москва: Урология и нефрология, 1974 г. -с. 19-27 : Т. 4.

24. Петров С. Б., Велиев Е. И. Хирургическое лечение локализованных форм рака предстательной железы Журнал. [б.м.]: Практическая онкология, 2001 г. - С. 50-52: Т. 2(6).

25. Печерский А. В. Частичный возрастной андрогенный дефицит Книга. СПб : Издательский дом СПбМАПО, 2005.

26. Самсонов В. А. Опухоли и опухолевидные образования предстательной железы Книга. Москва: Медицина, 1985.

27. Теппермен Дж. Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы Книга. Москва: Мир, 1989.

28. Трапезников Н. Н., Ахмедов Б. П. Общие закономерности метастазирования злокачественных новообразований в кости Журнал. Москва: Медицина, 1977 г. - с. 65-72 : Т. 2.