Состояние костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от выраженности системного воспаления, дыхательной недостаточности и легочной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Марданова, Ольга Андреевна

• Марданова, Ольга Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Марданова, Ольга Андреевна

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Возможные причины развития остеопороза при хронической обструктивной болезни легких, влияние системного воспаления, дыхательной недостаточности, легочной гипертензии. Обзор литературы.

1.1 Основы патогенеза хронической обструктивной болезни легких.

1.2 Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание

1.3 Патогенетические основы костного метаболизма.

1.4 Остеопороз.

1.5 Изменения костного метаболизма при ХОБЛ.

1.5.1 Воздействие курения.

1.5.2 Воздействие гипоксии.

1.5.3 Особенности антропометрических показателей.

1.5.4 Влияние функции дыхания.

1.5.5 Влияние выраженности эмфиземы легких.

1.5.6 Влияние медикаментозной терапии.

1.6 Диагностика остеопороза при ХОБЛ.

1.7 Клиническое значение остеопороза при ХОБЛ.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика пациентов.

2.2 Обследование основной группы.

2.2.1 Исследование функции внешнего дыхания.

2.2.2 Оценка минеральной плотности кости.

2.2.3 Оценка легочной гипертензии.

2.2.4 Определение провоспалительных цитокинов и маркеров костного метаболизма в крови.

2.2.4.1.Определение концентрации ФНО-альфа.

2.2.4.2. Определение концентрации ИЛ-6.

2.2.4.4. Определение концентрации С-телопептидов.

2.3 Обследование пациентов групп сравнения.

2.4. Статистические методы.

Глава 3. Результаты исследований.

3.1 Оценка функции внешнего дыхания.

3.2 Оценка дыхательной недостаточности.

3.3 Оценка легочной гипертензии.

3.4 Маркеры воспаления.

3.5 Показатели денситометрии.

3.6 Маркеры костного метаболизма: остеокальцин и С-телопептиды.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от выраженности системного воспаления, дыхательной недостаточности и легочной гипертензии»

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является широко распространенным заболеванием как в Российской Федерации, так и во всем мире. В настоящее время она занимает IV место среди причин смертности в США, а к 2020 году займет III место [90]. С 1970 по 2002 гг. уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 63% до 52%, в то время как смертность от ХОБЛ возросла вдвое [52].

Согласно определению ХОБЛ, сформулированному в глобальной инициативе по диагностике, лечению и профилактике (GOLD), помимо поражения легких для нее характерно развитие системных проявлений [49], в частности, остеопороза. По данным ряда исследований, частота остеопороза при ХОБЛ больше, чем в популяции [102,39,19,8], не только в результате лечения, но и патогенетических особенностей заболевания. Было показано, что у мужчин с ХОБЛ частота переломов позвонков в 2,6 раза выше, а шейки бедра - в 1,4 раза выше, чем у мужчин того же возраста без ХОБЛ [37].

Российские эпидемиологические исследования показали, что среди населения старше 50 лет ежегодная частота переломов проксимальных отделов бедра составляет 105,9 на 100 000 населения [5]. Среди европейского населения у лиц старше 50 лет частота переломов шейки бедренной кости составляет около 290 на 100 000 населения, у женщин - более 400 на 100 000, у мужчин - около 140 на 100 000. А среди лиц старше 65 лет частота переломов шейки бедра у женщин возрастает до 646 на 100 000, у мужчин до 345 на 100 000 населения [41]. По данным национального фонда остеопороза США, около 10 миллионов американцев имеют остеопороз, из них примерно 8 миллионов - женщины [82,107]. По рекомендациям ВОЗ, женщинам старше 65 лет и мужчинам старше 70 лет показано проведение денситометрии с определением минеральной плотности костной ткани в целях выявления остеопороза.

В исследовании TORCH были определены основные причины смерти у больных ХОБЛ. На первом месте стоит дыхательная недостаточность (35%) в результате прогрессирования основного заболевания или присоединения осложнений, таких как пневмония. На втором месте - сердечно-сосудистые заболевания (26%), среди них инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и внезапная сердечная смерть (16%). На третьем месте - онкологические заболевания (21%) как легких, так и другой локализации. На «другие известные причины» смерти приходится 10%. У 8% пациентов точную причину смерти установить не удалось. В эти суммарные 18% процентов, очевидно, и вошла смертность в результате переломов на фоне остеопороза у больных ХОБЛ [68].

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями -нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей, в результате чего повышается заболеваемость, инвалидность и смертность среди лиц пожилого возраста. Таким образом, возрастают материальные затраты в области здравоохранения. Наличие остеопороза у пациента с ХОБЛ ухудшает его качество жизни и способно усугубить течение основного заболевания.

Было установлено, что среди всех больных с переломом шейки бедра более 6% имеют ХОБЛ. Смертность в течение первого года у больных ХОБЛ после перелома шейки бедра увеличивается в 3-5 раз по сравнению с больными ХОБЛ того же возраста и стадии заболевания без переломов [38].

Высокая частота ХОБЛ и остеопороза, социальная значимость и недостаточная изученность их сочетания определяют актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования состояла в изучении метаболизма костного скелета у больных хронической обструктивной болезнью легких и сопоставления параметров этого метаболизма с выраженностью системного воспаления, тяжестью дыхательной недостаточности, степенью легочной гипертензии.

В исследовании решались следующие задачи:

- Выявление биохимических признаков системного воспаления при ХОБЛ: провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6), фибриногена, С-реактивного белка, лейкоцитов, СОЭ.

- Оценка плотности костной ткани при помощи денситометрии у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

- Исследование показателей костного метаболизма (сывороточного остеокальцина и С-телопептидов) у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

Изучение корреляции между показателями спирометрии, бодиплетизмографии, активностью маркеров воспаления, выраженностью дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, выявленной при

ЭхоКГ с одной стороны, и характером и степенью нарушений костного метаболизма с другой.

- Сравнение активности показателей костной резорбции и синтеза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе.

- Разработка рекомендаций для своевременной диагностики подобных нарушений, а также их предупреждения и лечения у больных ХОБЛ.

Научная новизна

В проведенном исследовании впервые в нашей стране проведена комплексная оценка влияния выраженности системного воспаления и дыхательной недостаточности на развитие нарушений костного метаболизма у пациентов с ХОБЛ. Впервые изучалась возможная взаимосвязь между выраженностью легочной гипертензии и степенью нарушения костного метаболизма у больных ХОБЛ.

Впервые было установлено, что у мужчин с Ш-1У стадией ХОБЛ частота и выраженность остеопороза превосходит, а у мужчин со II стадией ХОБЛ - равна таковой у женщин в постменопаузе той же возрастной группы без заболеваний легких.

В данном исследовании впервые были определены особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ по сравнению с женщинами в постменопаузе вследствие того, что разработанные для диагностики и лечения постменопаузального остеопороза рекомендации не всегда оправданно используются для лечения остеопороза на фоне ХОБЛ, так как нет четких рекомендаций по диагностике и лечению остеопороза на фоне ХОБЛ.

Практическая значимость

Выявлена необходимость проведения рентгеновской денситометрии пациентам с П-1У стадией ХОБЛ для ранней диагностики с целью начала профилактики и лечения остеопороза.

Описаны особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ, согласно которым рекомендовано применение стронция ранелата и витамина Д для профилактики и лечения остеопороза у данной группы пациентов.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Марданова, Ольга Андреевна

Выводы

1. Признаки системного воспаления, оцениваемые по уровню лейкоцитов, фибриногена, СОЭ и циркулирующего ИЛ-6, у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) достоверно более выражены, чем в группе сравнения (р<0,05). У больных с 1П-1У стадиями ХОБЛ отмечаются достоверно более высокое содержание лейкоцитов (р<0,05) и тенденция к более высокому уровню СОЭ, СРБ и фибриногена по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания.

2. Частота остеопении и остеопороза у пациентов с ХОБЛ достоверно превышает таковую в группе сравнения и составляет соответственно 33,3% и 43,3%, против 28,6%) и 28,6% (р<0,05). При этом у больных со II стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно не отличается от таковой в группе сравнения. У пациентов с Ш-1У стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра оказалось у больных ХОБЛ достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05).

3. Частота остеопении и остеопороза у мужчин, страдающих ХОБЛ, достоверно не отличалась от таковой у женщин того же возраста с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний органов дыхания (р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра у мужчин с ХОБЛ было достоверно ниже, чем у женщин в постменопаузе (р<0,05).

4. Выявлена достоверная корреляционная связь между снижением минеральной плотности кости (МПК) шейки бедра с повышением уровня фибриногена и СОЭ (р<0,05). Отмечены более низкие значения МПК при наличии у больных ХОБЛ признаков дыхательной недостаточности (р<0,05) и тенденция к снижению МПК шейки бедра при повышении среднего давления в легочной артерии.

5. У больных ХОБЛ наблюдается достоверно более низкий уровень остеокальцина (р<0,05) и достоверно более высокий уровень С-телопептидов (р<0,05) по отношению к группе сравнения, что свидетельствует об угнетении активности остеобластов и повышении активности остеокластов у таких пациентов. При этом активность остеобластов оказалась достоверно ниже у больных с признаками системного воспаления (повышенным уровнем лейкоцитов и ИЛ-6); у пациентов с Ш-1У стадиями ХОБЛ по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания; у пациентов, систематически принимающих (32-агонисты короткого действия.

Практические рекомендации

1. Практическому врачу целесообразно учитывать, что пациенты со П-1У стадией ХОБЛ относятся к группе риска развития нарушения костного метаболизма, такого как остеопороз, для выявления которого показано проведение рентгеновской денситометрии. Особого внимания требуют больные женского пола, с дыхательной недостаточностью, сниженной массой тела, повышенным уровнем нейтрофилов крови, СОЭ, фибриногена, систематически принимающие (32-агонисты.

2. Мужчинам старше 55 лет, страдающим ХОБЛ, показано проведение исследования МПК, так как частота остеопороза у них превосходит таковую у женщин с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний легких, которым, согласно международным и отечественным рекомендациям, показано обследование с целью выявления, профилактики и лечения остеопороза.

3. У больных ХОБЛ причиной резистентности дыхательной недостаточности к проводимой терапии могут служить боли в грудной клетке, вызванные переломами позвонков на фоне остеопороза. Таким пациентам, помимо собственно терапии дыхательной недостаточности, показана обезболивающая терапия и назначение лечения остеопороза для профилактики развития повторных переломов.

4. Для профилактики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ показано назначение препаратов, обладающих, помимо антирезорбтивной активности, способностью к усилению остеосинтеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Марданова, Ольга Андреевна, 2012 год

1. Авдеев С.Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ // Врач. -2006, №12 -С.11-22.

2. Дворецкий И.Л., Чистякова Е.М. Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление? // Consilium Medicum. 2007, №12.-С. 42-48.

3. Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М., Рубин М.П. Состояние минеральной плотности кости у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. 2007, № 3.

4. Лесняк O.K., Беневоленская Л.И. Клинически рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. М.: Гэотар-медиа, 2010.

5. Насонов Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология. — М.: Гэотар-медиа, 2008.

6. Поливанова А.Э. Системные биомаркеры сыворотки крови у больных хронической обструктивной болезнью легких // Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Москва - 2008 год.

7. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. -Медиа Сфера, 2006.

8. Чистякова Е.М. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных хронической обструктивной болезнью легких // Диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Москва - 2009 год.

9. Чучалин А.Г. Респираторная медицина. Гэотар-Медиа, 2007.

10. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. -Москва, 2008.

11. Agusti A. Chronic obstructive pulmonary disease a systemic disease // Proc Am Thorac Soc. 2006. - Vol. 3. - P. 478-483.

12. Agusti A. Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. What We Know and What We Don't Know (but Should) // Proc Am Thorac Soc. 2007. - Vol. 4. - P. 522-525.

13. Albrecht U. et al. Activation of NF-kappaB by IL-lbeta blocks IL-6-induced sustained STAT3 activation and STAT3-dependent gene expression of the human gamma-fibrinogen gene // Cell Signal. 2007. - Vol. 19(9). - P. 18661878.

14. Anandarajah A.P., Schwarz E.M. Anti-RANKL therapy for inflammatory bone disorders: mechanisms and potential clinical applications // J Cell Biochem. 2006. - Vol. 97. - P. 226-232.

15. Angeli A., Guglielmi G., Dovio A. et al. High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy: A cross-sectional outpatient study // Bone. 2006. - Vol. 39.-P. 253-259.

16. Arnett T.R. et al. Acidosis, hypoxia and bone // Arch Biochem Biophys. 2010. - Vol. 503(1). - P. 103-109.

17. Black P.N., Scragg R. Relationship between serum 25-Hydroxyvitamin D and pulmonary function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Chest. 2005. - Vol. 128. - P. 3792-3798.

18. Bolton C.E. et al. Circulating matrix metalloproteinase-9 and osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Chron Respir Dis. 2009. - Vol. 6(2). - P. 81-87.

19. Bolton C.E. et al. What community measurements can be used to predict bone disease in patients with COPD? // Respiratory Medicine. 2008. -Vol. 102.-P. 651-657

20. Bonnet N., Laroche N., Vico L., Dolleans E., Benhamou C.L., Courteix D. Dose effects of propranolol on cancellous and cortical bone in ovariectomized adult rats // J Pharmacol Exp Ther. 2006. - Vol. 318. - P. Ill 81127.

21. Bonnet N., Pierroz D.D., Ferrari S.L. Adrenergic control of bone remodeling and its implications for the treatment of osteoporosis // J Musculoskelet Neuronal Interact. 2008. - Vol. 8(2). - P. 94-104.

22. Boschetto P., Quintavalle S., Miotto D., Lo Cascio N., Zeni E., Mapp C.E. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and occupational exposures // J Occup Med Toxicol. 2006. - Vol. 1. - P. 11.

23. Bouzid K., Bahlous A., Kala'i E., Fellah H., Sahli H., Sellami S., Abdelmoula J. C-telopeptides of type I collagen in postmenopausal women: anexperience in a Tunisian clinical laboratory // Tunis Med. 2010. - Vol. 88(7). -P. 467-469.

24. Boyce B. et al. Functions of NF-kB in Bone // Ann N Y Acad Sci. -2010.-Vol. 1192.-P. 367-375.

25. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation // Nature. 2003. - Vol. 423. - P. 337-342.

26. Buyukkaplan U., Akkaya A., Yildiz M. et al. Mineral Status of COPD Patients under Long-Term Inhaled Corticosteroid Therapy // Journal of Prosthodontics.- 2008. Vol. 17. - P. 462^167.

27. Canalis E. Growth factor control of bone mass // J Cell Biochem. -2009. Vol. 108(4). - P. 769-77.

28. Carter J.D. et al. The recognition and treatment of vertebral fractures in males with chronic obstructive pulmonary disease // Respir Med. 2008. - Vol. 102(8).-P. 1165-1172.

29. Chaouat A., Savale L., Christos Chouaid C. Role for Interleukin-6 in COPD-Related Pulmonary Hypertension // Chest. 2009. - Vol. 136. - P. 678687.

30. Chatila W., Thomashow B., Minai O., Criner G., Make B. Comorbidities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc Am Thorac Soc. 2008. - Vol. 5. - P. 549-555.

31. Chhabra S.K. Pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease // Indian J Chest Dis Allied Sci. 2010. - Vol. 52(1).-P. 29-40.

32. Cho H., Morgan D.L., Bauer A.K. and Kleeberger S.R. Signal Transduction Pathways of Tumor Necrosis Factor-mediated Lung Injury Induced by Ozone in Mice // Am J Respir Crit Care Med. 2007. - Vol. 175. - P. 829839.

33. Clarke B. et al. Normal Bone Anatomy and Physiology // Clin J Am SocNephrol.-2008.-Vol. 3.-P. 131-139.

34. Cummings SR, Bates D, Black DM. Clinical use of bone densitometry: scientific review // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 1889-1897.

35. Curkendall S.M., DeLuise C., Jones J.K., Lanes S., Stang M.R., Goehring E.J., She D. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Ann Epidemiol. 2006. - Vol. 16. - P. 63-70.

36. Dam T.T. et al. Bone mineral density and fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease or asthma // Osteoporos Int. 2010. Vol. 21(8).-P. 1341-1349.

37. De Luise C. Chronic obstructive pulmonary disease and mortality following hip fracture: a population-based cohort study // Eur J Epidemiol. 2008. -Vol. 23(2). P. 115-122.

38. De Vries F. et al. Severity of obstructive airway disease and risk of osteoporotic fracture // Eur Respir J. 2005. - Vol. 25. - P. 879-884.

39. De Vries F., Pouwels S., Bracke M., Leufkens H.G., Cooper C., Lammers J.W., van Staa T.P. Use of beta-2 agonists and risk of hip/femur fracture: a population-based case-control study // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007. -Vol. 16(6).-P.612-619.

40. Dhanwal D.K. et al. Epidemiology of hip fracture: Worldwidegeographic variation // Indian J Orthop. 2011. - Vol. 45(1). - P. 15-22.

41. Dimai H.P., Domej W., Leb G., et al. Bone loss in patients with untreated chronic obstructive pulmonary disease is mediated by an increase in bone resorption associated with hypercapnia // J Bone Miner Res. 2001. - Vol. 16. -P. 2132-2141.

42. Edwards C.J., Williams E. The role of interleukin-6 in rheumatoid arthritis-associated osteoporosis // Osteoporos Int. 2010. - Vol. 21(8). - P. 12871293.

43. Edwards M.R., Bartlett N.W., Clarke D., Birrell M., Belvisi M., Johnston S. Targeting the NF-kB pathway in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Pharmacology and Therapeutics. 2008. - Vol. 121(1). -P.l-13.

44. Fletcher C., Peto R., Tinker R., Speizer F.E. The Natural History of Chronic Bronchitis and Emphysema. Oxford: Oxford University Press. 1976.

45. GanW.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. -2004. Vol. 59. - P. 574-580.

46. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2008. -1

47. Hozawa A., Billings J.L., Shahar E., Ohira T., Rosamond W.D., Folsom A.R. Lung function and ischemic stroke incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Chest. 2006. - Vol. 130. - P. 1642-1649.

48. Ieda Y., Nagasaka Y. Secondary osteoporosis: Inhaled corticosteroids induced osteoporosis in respiratory diseases // Clin Calcium. 2007. - Vol. 17(6). -P. 955-962.

49. Jemal A., Ward E., Hao Y., Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002 // JAMA. 2005. - Vol. 294. - P. 12551259.

50. Joppa P., Petrasova D., Stancak B., Tkacova R. Systemic Inflammation in Patients With COPD and Pulmonary Hypertension // Chest. -2006. Vol. 130. - P. 326-333.

51. Jorgensen N., Schwarz P. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients // Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2008. -Vol. 14.-P. 122-127.

52. Jorgensen N.R., Schwarz P., Holme I. et al. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study // Respir Med. 2007. - Vol. 101. - P. 177-185.

53. Kanis J., Johnell O., Oden A. et al. Smoking and fracture risk: a metaanalysis // Osteoporos. 2005. - Vol. 16. - P. 155-162.

54. Kinnunen T., Saynajakangas O., Tuuponen T., Keistinen T. Impact of comorbidities on the duration of COPD patients' hospital episodes // Respir Med. -2003.-Vol. 97.-P. 143-146.

55. Kjensli A., Falch J.A., Ryg M., Blenk T., Armbrecht G., Diep L.M., Ellingsen I. High prevalence of vertebral deformities in COPD patients: relationship to disease severity // Eur Respir J. 2009. - Vol. 33(5). - P. 1018-24.

56. Knowles H.J. et al. Hypoxia-inducible factor regulates osteoclast-mediated bone resorption: role of angiopoietin-like 4 // The FASEB Journal.2010. Vol. 24. - P. 4648-4659.

57. Kwon Y.S. Plasma C-Reactive Protein and Endothelin-1 Level in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Pulmonary Hypertension//J Korean Med Sci. 2010.-Vol. 25.-P. 1487-1491.

58. Larsson K. Aspects on pathophysiological mechanisms in COPD// Journal of Internal Medicine. 2007. - Vol. 262. - P. 311-340.

59. Lee S. et al. Osteoimmunology: cytokines and the skeletal system // BMB Rep. 2008. Vol. 41(7). - P. 495-510.

60. Lehouck A. COPD, bone metabolism, and osteoporosis // Chest.2011.-Vol. 139(3).-P. 648-657.

61. Lehouck A. et al. COPD, bone metabolism, and osteoporosis // Chest. 2011. - Vol. 139(3). - P. 648-657.

62. Leung S.K. et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society 2005 standardization of DL measurement: impact on performance // Respirology. 2008. - Vol. 13(5). P. 728-730.

63. Li L., Brennan K.J., Gaughan J.P., Ciccolella D.E., Kuzma A.M., Criner G.J. African Americans and men with severe COPD have a high prevalence of osteoporosis // COPD. 2008. - Vol.5(5). - P. 291-297.

64. Link T.M., Guglielmi G., Van Kuijk C., Adams J.E. Radiologic assessment of osteoporotic vertebral fractures: diagnostic and prognostic implications // Eur Radiol. 2005. - Vol. 15. - P. 1521-1532.

65. Lorcan P. et al. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee // Thorax. 2007. - Vol. 62. - P. 411-415.

66. Lu P.P. et al. Pro-inflammatory effect of fibrinogen and FDP on vascular smooth muscle cells by IL-6, TNF-a and iNOS // Life Sei. 2011. - Vol. 9;88. - P. 839-845.

67. MacNee W., Maclay J., McAllister D. Cardiovascular Injury and Repair in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc Am Thorac Soc. 2008. - Vol. 5.-P. 824-833.

68. Maggi S., Siviero P., Gonnelli S., Schiraldi C., Malavolta N., Nuti R. et al. Osteoporosis risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO study // J Clin Densitom. 2009. - Vol. 12(3). - P. 345-352.

69. Mapel D.W., Hurley J.S., Frost F.J., Petersen H.V., Picchi M.A.,

70. Coultas D.B. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease: acase-control study in a health maintenance organization // Arch Intern Med. -2000. Vol. 160. - P. 2653-2658.

71. Marenzana M., De Souza R.L., Chenu C. Blockade of beta-adrenergic signaling does not influence the bone mechano-adaptive response in mice // Bone. 2007. - Vol. 41(2). - P. 206-215.

72. Masamune A. et al. Fibrinogen induces cytokine and collagen production in pancreatic stellate cells // Gut. 2009. - Vol. 58(4). - P. 550-559.

73. McLean RR. Proinflammatory cytokines and osteoporosis // Curr Osteoporos Rep. 2009. - Vol. 7(4). - P. 134-139.

74. Minai O.A., Chaouat A., Adnot S. Pulmonary hypertension in COPD: epidemiology, significance, and management: pulmonary vascular disease: the global perspective // Chest. 2010. - Vol. 137(6) - P. 39-51.

75. Mineo T., Ambrogi V., Mineo D., Fabbri A., Fabbrini E., Massoud R. Bone mineral density improvement after lung volume reduction surgery for severe emphysema//Chest. 2005.-Vol. 127.-P. 1960-1966.

76. Montuschi P., Barnes P.J., Ciabattoni G. Measurement of 8-Isoprostane in Exhaled Breath Condensate // Methods in Molecular Biology. -2009.-Vol. 594.-P. 73-84.

77. Mutti A., Corradi M., Goldoni M., Vettori M.V., Bernard A., Apostoli P. Exhaled metallic elements and serum pneumoproteins in asymptomatic smokers and patients with COPD or asthma. // Chest. 2006. - Vol. 129. - P. 1288-1297.

78. Muzylak M . et al. Hypoxia induces giant osteoclast formation and extensive bone resorption in the cat // Calcif Tissue Int. 2006. - Vol. 79(5). - P. 301-309.

79. NOF Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis -2010. http://www.nof.org

80. Nuti R., Siviero P., Maggi S., Guglielmi G., Caffarelli C., Crepaldi G., Gonnelli S. Vertebral fractures in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO Study // Osteoporos Int. 2009. - Vol. 20(6). - P. 989-998.

81. Ohara T., Hirai T. et al. Relationship between pulmonary emphysema and osteoporosis assessed by CT in patients with COPD // Chest. 2008. - Vol. 134(6).-P. 1244-9.

82. Palange P., Testa U. et al. Circulating haemopoetic and endothelial progenitor cells are decreased in COPD // Eur Respir J. 2006. - Vol. 27. - P. 529-541.

83. Panina P., Mariani M., D'Ambrosio D. Chemokine receptors in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Curr Drug Targets. 2006. -Vol. 7.-P. 669-674.

84. Park J. et al. Hypoxia decreases Runx2/Cbfal expression in human osteoblast-like cells // Mol Cell Endocrinol. 2002. - Vol. 192(1-2). - P. 197-203.

85. Park J.H., Park B.H., Kim H.K., et al. Hypoxia decreases Runx2/Cbfal expression in human osteoblast-like cells // Mol Cell Endocrinol. -2002.-Vol. 192.-P. 197-203.

86. Peinado V.l., Pizarro S., Barbera J.A. Pulmonary Vascular Involvement in COPD // Chest. 2008. - Vol. 134. - P. 808-814.

87. Petty T.L. Definition, epidemiology, course, and prognosis of COPD // Clin Cornerstone. 2003. - Vol. 5. - P. 1-10.

88. Pierroz D.D., Bouxsein M.L., Rizzoli R., Ferrari S.L. Combined treatment with a beta-blocker and intermittent PTH improves bone mass and microarchitecture in ovariectomized mice // Bone. 2006. - Vol. 39. - P. 260-267.

89. Proeil V., Xu H., Schuler C., Weber K., Hofbauer L., Erben R.G. Orchiectomy upregulates free soluble RANKL in bone marrow of aged rats // Bone. 2009. - Vol. 45(4). - P. 677-681.

90. Sabit R., Bolton C.E. et al. Arterial Stiffness and Osteoporosis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am J Respir Crit Care Med.- 2007. -Vol. 175. P.1259-1265.

91. Sadikot R.T., Zeng H., Joo M., Everhart M.B., Sherrill T.P., Li B., et al. Targeted immunomodulation of the NF-kappaB pathway in airway epithelium impacts host defense against Pseudomonas aeruginosa // J Immunol. 2006. -Vol. 176.-P. 4923-4930.

92. Schulz E., Arfai K., Liu X., Sayre J., Gilsanz V. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89.-P. 4246-4253.

93. Sevenoaks M.J., Stockley R.A. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, inflammation and co-morbidity a common inflammatory phenotype? // Respiratory Research. - 2006. - Vol. 7. - P.70.

94. Shapiro S.D. COPD unwound // N Engl J Med. 2005. - Vol. 12; 352(19).-P. 2016-2019.

95. Shujaat A., Minkin R., Eden E. Pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale in COPD // International Journal of COPD. 2007. - Vol. 2(3). - P. 273-282.

96. Sidney S., Sorel M., Quesenberry C., DeLuise C., Lanes S., Eisner M.D. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program // Chest. 2005. - Vol. 128. - P. 20682075.

97. Sin D.D. et al. The Effects of Fluticasone with or without Salmeterol on Systemic Biomarkers of Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am J Respir Crit Care Med. 2008. - Vol. 177. - P. 1207-1214.

98. Singer F.R., Eyre D.R. et al. Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice // Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2008. - Vol. 75 (10).-P. 739-750

99. Smith B.J et al. Osteoporosis screening in people with airways disease // Chronic Respiratory Disease. 2005. - Vol. 2. - P. 5-12.

100. Sommer N., Dietrich A., Schermuly R.T., Ghofrani H.A., Gudermann T., Schulz R., Seeger W., F. Grimminger F., Weissmann N. Regulation of hypoxicpulmonary vasoconstriction: basic mechanisms // Eur Respir J. 2008. - Vol. 32. -P. 1639-1651.

101. Sosa M., Saavedra P., Valero C., GIUMO Study Group et al. Inhaled steroids do not decrease bone mineral density but increase risk of fractures: data from the GIUMO Study Group // J Clin Densitom. 2006. - Vol. 9. - P. 154-158.

102. Stallberg B. et al. Validation of the clinical COPD Questionnaire (CCQ) in primary care // Health Qual Life Outcomes. 2009. - Vol. 25(7).- P. 26.

103. Stein P.D. et al. Fat embolism syndrome // Am J Med Sci. 2008. -Vol. 336(6).-P. 472-477.

104. Sweet M.G. et al. Diagnosis and Treatment of Osteoporosis // American Family Physician. 2009. - Vol. 79 (3). - P. 193-200.

105. Teitelbaum S.L. Osteoclasts: What Do They Do and How Do They Do It? // The American Journal of Pathology. 2007. - Vol. 170 (2). - P.427-435.

106. Trouvin A-P., Goeb V. Receptor activator of nuclear factor-KB ligand and osteoprotegerin: maintaining the balance to prevent bone loss // Clinical Interventions in Aging. 2010. - Vol. 5. - P. 345-354.

107. Tziomalos K., Charsoulis F. Endocrine effects of tobacco smoking // Clinical Endocrinology. 2004. - Vol. 61. - P. 664-674.

108. Utting J.C. et al. Hypoxia stimulates osteoclast formation from human peripheral blood // Cell Biochem Funct. 2010. - Vol. 28(5). - P. 374-380.

109. Van Manen J.G., Bindels P.J., IJzermans C.J., van der Zee J.S., Bottema B.J., Schade E. Prevalence of comorbidity in patients with a chronicairway obstruction and controls over the age of 40 // J Clin Epidemiol. 2001. -Vol. 54.-P. 287-293.

110. Vasikaran S. et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards // Osteoporos Int. 2011. - Vol. 22(2). - P. 391-420.

111. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Fracture Risk in Patients With Chronic Lung Diseases Treated With Bronchodilator Drugs and Inhaled and Oral Corticosteroids // Chest. 2007. - Vol. 132. - P. 1599-1607.

112. Vilaro J., Rabinovich R., Gonzalez-de Suso J.M., Troosters T., Rodriguez D., Barbera J.A., Roca J. Clinical assessment of peripheral muscle function in patients with chronic obstructive pulmonary disease //Am J Phys Med Rehabil.- 2008,- P.87.

113. Vrieze A., de Greef M., Wykstra P.J., Wempe J.B. Low bone mineral density in COPD patients related to worse lung function, low weight and decreased fat-free mass // Osteoporos Int. 2007. - Vol. 18. - P. 1197-1202.

114. Wang Y et al. Oxygen sensing and osteogenesis // Ann N Y Acad Sci. -2007.-Vol. 1117.-P. 1-11.

115. Ward J., McMurtry I. Mechanisms of hypoxic pulmonary vasoconstriction and their roles in pulmonary hypertension: new findings for an old problem // Curr Opin Pharmacol. 2009. - Vol. 9(3). - P. 287-296.

116. Ward K.D., Klesges R.C. A meta-analysis of the effects of cigarette smoking on bone mineral density // Calcif. Tissue. 2001. - Vol. 68. - P. 259270.

117. Weatherall M. et al. Quality of life measured by the St George's Respiratory Questionnaire and spirometry // Eur Respir J. 2009. - Vol. 33. - P. 1025-1030.

118. Williamson P.A. et al. Dose-response for inhaled fluticasone on airway and systemic inflammation in COPD // Eur Respir J. 2011. - 37(1). - P. 206-209.

119. Wong P.K. et al. The effects of smoking on bone health // Clinical Science. 2007. - Vol. 113. - P. 233-241.

120. World Health Organization. Prevention and management of osteoporosis: report of a WHO scientific group. WHO Technical Report Series, http:// whqlibdoc.who.int/trs/WHOTRS921.pdf. Получено 20 июня 2007.

121. Yawn B.P., Kaplan A. Co-morbidities in people with COPD: a result of multiple diseases, or multiple manifestations of smoking and reactive inflammation? // Primary Care Respiratory Journal. 2008. - Vol. 17(4). - P. 199205.

122. Zakynthinos E., Daniil Z., Papanikolaou J., Makris D. Pulmonary Hypertension in COPD: Pathophysiology and Therapeutic Targets // Curr Drug Targets.-2011.-Vol. 12(4).-P. 501-513.i