Морфологическая оценка костной ткани при хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Коцюрбий, Евгений Анатольевич

• Коцюрбий, Евгений Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коцюрбий, Евгений Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ -----------------------------------------------------------------------—

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .-.

2.1 Экспериментальные исследования

2.1.1 Модель глюкокортикоид-индуцированного остеопороза

2.1.2 Модель стойкого обструктивного процесса в легких

2.1.3 Модель хронического неспецифического воспалительного процесса в легких

2.2 Характеристика секционного материала

2.3 Морфологическое исследование костной ткани и легких

2.3.1 Гистохимические методы исследования

2.3.2 Морфометрия костной ткани

2.3.3 Морфометрия легких и бронхов

2.4 Лабораторные методы исследования

2.4.1 Определение показателей кальций-фосфорного обмена

2.4.2 Определение показателей костного метаболизма

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ МОДЕЛИ ОСТЕОПОРОЗА

3.1 Состояние костной ткани в группе контроля

3.2 Модель глюкокортикоид-индуцированного остеопороза

3.2.1 Морфология костной ткани

3.2.2 Показатели кальций-фосфорного обмена

3.2.3 Маркеры костного метаболизма у животных с моделью глюкокортикоид-индуцированного остеопороза

3.3 Модель стойкого обструктивного процесса в легких

3.3.1 Морфология легочной ткани и бронхов

3.3.2 Морфология костной ткани

3.4 Модель хронического неспецифического воспалительного процесса в легких --------------------------------------------------.

3.4.1 Морфология легочной ткани

3.4.2 Морфология костной ткани -------------------------------------------—

ГЛАВА 4. ПАТОМОРФОЛОГИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЛЮДЕЙ С

ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ.—

4.1 Характеристика костной ткани в контрольной группе

4.2 Морфологическая характеристика легочной ткани -.—

4.3 Морфология костной ткани —

4.3.1 Морфология осевого скелета при дыхательной недостаточности I степени

4.3.2 Морфология осевого скелета при дыхательной недостаточности

II степени --------------------------------—.—

4.3.3 Морфология осевого скелета при дыхательной недостаточности

III степени

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая оценка костной ткани при хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность вопроса

Заболевания костей и суставов - один из наименее разработанных и сложных разделов патологической анатомии. Костный орган - сложное образование, включающее в себя не только костную, но и хрящевую ткань, нервы, сосуды, многочисленные соединительнотканные структуры, каждая из которых может быть исходной для того или иного патологического процесса (Некачалов В.В., 2000).

Кость, как живая структура, тесно связана с обменом веществ во всем организме. Интенсивность новообразовательных и резорбтивных процессов в ней в значительной степени зависит от направленности и скорости этого обмена. Биологический смысл феномена ремоделирования кости состоит в приспособлении ее механических свойств к постоянно меняющимся условиям внутренней и внешней среды. Одним из многих факторов, определяющих характер обновления костной ткани, являются соматические стрессы и связанные с ними изменения различных физиологических факторов (дыхательная недостаточность, эпизоды инфекции и др.) и состояние стресс-лимитирующих систем (Аврунин А.С. и др., 1998).

Ряд авторов характеризуют патологию легких, как один из факторов, способствующих рассасыванию костной ткани и ее значительной убыли, а остеопороз, как одну из форм реакции костной ткани на различные воздействия (Некачалов В.В., 2000; Рожинская Л.Я., 2000; Кочеткова Е.А., Гель-цер Б.И., 2003).

Еще до сравнительно недавнего времени в России остеопорозу уделялось незаслуженно мало внимания, и болезнь была известна лишь небольшому кругу специалистов. Всемирная организация здравоохранения ставит проблему остеопороза по его социально-экономической и медицинской значимости на 4-е место, уступая сердечно-сосудистым, онкологическим заболеваниям и сахарному диабету (Беневоленская Л.И., 1998; Na-gasaka Y.et al., 1994).

Одна из первостепенных причин, определяющих актуальность проблемы остеопороза для здравоохранения, связана с большим количеством вызываемых им осложнений и, в первую очередь, переломов, которые возникают даже от минимальной травмы или без таковых (Adami S., Rossini М., 1993; Toogood J.H, 1998).

Особое значение с точки зрения прогноза и экономических потерь имеют перелом шейки бедра, как одна из основных причин инвалидности в старческом возрасте (Михайлов Е.Е. и др., 1995; Struijs A., Mulder Н., 1997). При переломах шейки бедренной кости требуется длительная госпитализация и частично - хирургическое вмешательство: остеосинтез, протезирование тазобедренного сустава (Kanis J.A., 1992). До 25% больных, перенесших перелом шейки бедра, умирают в течение первого года после травмы, причем смертность прогрессивно увеличивается с возрастом (Родионова С.С. и др., 1998; Barret-Connor Е., 1995).

Установлено, что риск преждевременной смерти вследствие перелома шейки бедренной кости у женщин старше 50 лет в 4 раза выше, чем от рака эндометрия (Насонов E.JI. и др., 1997; Looker A.S., 1995). В целом, переломы шейки бедра, связанные с остеопорозом, наряду с ишемической болезнью сердца, раком эндометрия и раком молочной железы являются одними из наиболее частых причин преждевременной смерти женщин в популяции (Насонов E.JI. и др., 1997; Person I. et al., 1992). У половины больных, выживших после перелома шейки бедра, снижается качество жизни (Barret-Connor Е., 1995; Black D. et al, 1992), а от 20 до 25% пациентов утрачивают способность к самообслуживанию, нуждаются в длительном постороннем уходе (Родионова С.С. и др., 1998). Высокая частота переломов бедра отмечена среди белой популяции Америки, в Скандинавских странах, Великобритании, Бельгии, Израиле (Cooper С., Reid D.M., 1993; Luckey М.М., 1996). Частота переломов среди европейских стран уменьшается с севера на юг и с запада на восток, абсолютное число пострадавших составляют женщины (70-80%). Таким образом, остеопороз является не только причиной страданий, инвалидизации, снижения качества жизни и преждевременной смерти пожилых людей, но и представляет собой важнейшую социально-экономическую проблему (Brainsky А., 1997).

Принятое в настоящее время в международной практике определение остеопороза было сформулировано на конференциях в Копенгагене (1990 г.) и Гонконге (1993 г.) следующим образом: «Остеопороз — это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и микронарушениями в архитектонике костной ткани, которые приводят к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов».

Наиболее распространенной является классификация остеопороза по этиопатогенетическому принципу. В основу данной классификации положено разделение на первичный (климактерический, сенильный, идиопати-ческий, ювенильный) остеопороз и вторичный. Среди причин вторичного остеопороза выделяют хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), прием глюкокортикоидов (ГК) и ряд других факторов (Рожинская Л.Я., 2000; Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И., 2003). Большой интерес представляет изучение остеопороза именно у больных ХОБЛ, так как повсеместно отмечается рост заболеваемости бронхиальной астмой, хроническим обструктивным бронхитом и эмфиземой легких (Чучалин А.Г., 1998). Цель настоящего исследования: г

Клинико-морфологическая и экспериментальная характеристика состояния костной ткани при различных вариантах хронической обструктив-ной болезни легких. Задачи исследования:

1. Изучить морфогенез вторичного остеопороза, возникающего на фоне хронической обструктивной болезни легких, на аутопсийном материале у человека.

2. Охарактеризовать особенности морфогенеза костной ткани при различных моделях пульмоногенного остеопороза в эксперименте.

3. Оценить особенности ремоделирования костной ткани в зависимости от варианта хронической обструктивной болезни легких, дыхательной недостаточности и проводимой терапии.

4. Установить возможные отличия гистоморфометрических показателей поражения костей осевого скелета при различных вариантах пульмоногенного остеопороза в эксперименте.

5. По результатам морфометрического исследования экспериментального и секционного материала установить возможную взаимосвязь между выраженностью патологических процессов в легочной и в костной ткани.

Научная новизна

На основе сравнительной характеристики полученных результатов дана морфофункциональная оценка костной ткани при различных вариантах обструктивной патологии легких. Установлены основные механизмы морфогенеза остеопороза у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Впервые в эксперименте и на аутопсийном материале проведен морфометрический анализ костной ткани и органов дыхания, оценены возможные взаимодействия между патологическими процессами в дыхательной и костной системах. Практическая значимость работы

Представлены объективные морфологические критерии поражения костной ткани при хронической обструктивной болезни легких. Анализ тканевых реакций в легочной ткани, возникающих в зависимости от варианта течения заболевания, и использование морфологических, морфомет-рических и статистических методов исследования позволили решить ряд вопросов патоморфогенеза остеопороза при хронической обструктивной болезни легких. Выделение патоморфологических особенностей ремоделирования костной ткани при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе и различных вариантах хронической обструктивной болезни легких, дают возможность проведения патогенетически обоснованной профилактики и адекватной терапии остеопенического синдрома у больных с хроническим бронхитом, эмфиземой и бронхиальной астмой. Основные положения, выносимые на защиту

1. При хронической обструктивной болезни легких возникает вторичный остеопороз, выраженность которого зависит от степени дыхательной недостаточности и проводимой терапии.

2. Механизмы развития вторичного остеопороза при хронической обструктивной болезни легких характеризуются различными видами и локализацией резорбтивных изменений в зависимости от нозологии, выраженности дыхательной недостаточности и проводимого лечения.

3. Морфологическое исследование отдельных костей скелета позволяют оценить структурные особенности и состояние костной ткани в целом.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на VII и VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2001), X и XI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (С-Петербург, 2000, Москва, 2001), на X Европейском респираторном конгрессе и I Мировом конгрессе по заболеваниям органов дыхания (Флоренция, 2000), на III Российском симпозиуме по остеопорозу (С-Петербург, 2000), обществе пульмонологов (Владивосток, 2001), Региональной научной конференции «Теоретические и практические аспекты бронхиальной астмы: современные подходы (Благовещенск, 2001), на заседаниях Приморской ассоциации врачей патологоанатомов (Владивосток, 2001,2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 42 рисунка, включая 40 фотографий и 17 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с обсуждением результатов, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 40 отечественных и 88 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Коцюрбий, Евгений Анатольевич

Выводы

1. При хронической обструктивной болезни легких развивается остеопе-нический синдром, выраженность которого зависит от степени дыхательной недостаточности и предшествующей терапии.

2. Основные структурные изменения, свойственные вторичному остеопо-розу при хронической обструктивной болезни легких, развиваются на уровне метаболистически активного трабекулярного отдела костной ткани при сравнительной сохранности компактных структур.

3. Дыхательная недостаточность первой степени характеризуется по параметрам резорбции кости избирательным поражением тел позвонков, а дыхательная недостаточность третей степени - шейки бедренной кости.

4. Снижение объемной плотности трабекулярной кости в эксперименте связано со степенью бронхиальной обструкции при бронхоспазме и выраженностью воспалительного процесса в бронхах при хроническом неспецифическом воспалительном процессе в легких.

5. В эксперименте дисфункция ремоделирования костной ткани обусловлена при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе повышением процессов резорбции и подавлением остеогенеза, а при остеопорозе, индуцированном хроническим неспецифическим воспалением в легких и устойчивым бронхоспазмом - повышением костной резорбции при относительно стабильном остеогенезе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью контроля за состоянием костной ткани в пульмонологической клинике целесообразно производить биопсию кости больным хронической обструктивной болезнью легких при наличии выраженной дыхательной недостаточности и длительной гормонотерапии.

В учебном плане терапевтических дисциплин и частной патологической анатомии следует вести раздел, посвященный состоянию костной ткани при хронической обструктивной болезни легких и гормонотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коцюрбий, Евгений Анатольевич, 2004 год

1. Аврунин А.С., Корнилов Н.В., Суханов А.В., Емельянов В.Г. Формирование остеопоротических сдвигов в структуре костной ткани. С-Пб, 1998. -67 с.

2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. -М. 2002. 240 с.

3. Баранова И.А., Гаджиев К.З., Торопцова Н.В. / Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 6-й: Тезисы докладов. Москва, 1999.-С.385.

4. Баранова И.А., Гаджиев К.З., Чучалин А.Г. Остеопороз у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 1999. - №3. - С.6-14.

5. Беневоленская Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии - 1998. -№2. - С.4-7.

6. Болевич С.П., Даниляк И.Г., Коган А.Х. Новые доказательства включения активных форм кислорода в патогенезе бронхиальной астмы. // Клин, медицина. 1997. - № 8. - С. 34-36.

7. Гапузов В.В. Определение оксипролина в моче // Лаб. дело. 1990. -№2. - С.459-460.

8. Зиганшина Л.Е., Бурнашова З.А., Валеева И.Х., Галяутдинова А.Ю., Самойлова Н.С. Сравнительное изучение эффективности димефосфона и ксидифона при стероидном остеопорозе у крыс // Эксперим. и клин. фарм. 2000.- Т.63. - №6. - С.39^2.

9. Каминский Ю.В., Кочеткова Е.А., Коцюрбий Е.А., Рубашек И.А., Гель-цер Б. И. Гистоморфологическое исследование костной ткани при дыхательной недостаточности // Остеопороз и остеопатии 2001. - №1. - С. 12-16

10. Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Остеопороз и хроническая обструктивная болезнь легких. В. 2003. - 235 с.

11. Кривелевич В.Я. Фармакологическая коррекция изменений в миокарде при хронической лёгочной сердечной недостаточности в эксперименте. // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Владивосток, 1986. - 24 с.

12. Кушлинский Н.Е., Любимов Н.В., Бронников И.Ю., Робине С.П. Биохимические маркеры костного ремоделирования при поражении скелета в современной онкологической практике // Клиническая лабораторная диагностика. 1999.- №9. - С.21.

13. Лоскутова З.Ф. Виварий. -М.: Медицина, 1980. -94 с.

14. Лукьянчиков B.C., Калинин А.Г., Остеопороз. // Клин, медицина. -1997. Т. 75. - № 6. - С. 20-24.

15. Маринин В.Ф., Соломатин А.С., Махнач Г.К., Курдюкова Ю.Р., Фомина И.Г. Побочные эффекты глюкокортикостероидной терапии у больного бронхиальной астмой. // Клин, медицина. 2001. - № 6. - С. 63 - 65.

16. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 4. - С. 11-17.

17. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Ершов О.Б., Бобылев В.Я. Эпидемиология переломов бедра в возрастных группах повышенного риска по остеопорозу // Тер. архив. 1995. - № 10. - С. 39-42.

18. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. // Остеопороз и остеопатии 1998. - № 2. - С. 2-6.

19. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Муравьев Ю.В., Гуща Г.Г. Место миакальцика (синтетический кальцитонин лосося) при лечении и профилактике остеопороза. // Тер. архив. 1997. - Т.69. № 1. - С. 24—26.

20. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А. Лечение глюкокортикоидного остеопороза (часть II). // Клин, медицина. 1997. - № 11. - С. 14-16.

21. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль оксида азота в регуляции легочных функций. // Тер. архив. 1998. - Т.З. № 3. - С. 68-74.

22. Некачалов В.В. Патология костей и суставов. С-Пб. 2000. 288 с.

23. Нечаев В.Н. Роль оксида азота в регуляции легочных функций. // 8 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 1998. - С. 119.

24. Подрушняк Е.П., Поворознюк В.В., Орлова Е.В., Битнер М.К. Диагностика, профилактика и лечение остеопороза у больных различного возраста: методические рекомендации. Киев, 1993. - 17 с.

25. Ревелл П.А. Патология кости. М., 1993. - 367 с.

26. Родионова С.С., Лазарев А.Ф., Николаев А.П. Переломы проксимального отдела бедренной кости у пожилых и старых людей: злой рок или закономерность. // Клин. Геронтология. -N.4. 1998. - С.17-20.

27. Родионова С.С., Швец В.Н. Гистоморфометрическая оценка влияния различных форм препаратов на течение остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1. С. 33 - 35.

28. Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С., Марова Е.А. Остеокальцин маркер костного метаболизма и кальцийрегулирующие гормоны при стероидном остеопорозе. // Пробл. эндокринологии. - 1991. - Т.37. № 2. - С. 26-29.

29. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). -М., 1996.-208 с.

30. Рожинская Л.Я. Остеопороз: Диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №5. - С.25-32.

31. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. М.: Дзержинск: Мокеев, 2000. -196 с.

32. Риггз Б.Л., Мелтон Дж.Ш Остеопороз: этиология, диагностика, лечение. М.-СПб: Бином, 2000. - 558 с.

33. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. М., 1995. (пер. с нем.) - 299 с.

34. Чучалин А.Г., Берова М.М. Функциональное состояние кальцийрегу-лирующей системы у больных бронхиальной астмой. // Клин, медицина. — 1989.-№8.-С. 56-59.

35. Чучалин А.Г., Сулейманов С.Ш. Исследование кальцитонина и парати-реоидного гормона у больных бронхиальной астмой со стероидным остеопорозом. //Пробл. эндокринологии. -1983.-№5.-С. 19-20.

36. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997. - Т. 1. - С. 431.

37. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М., 1998. -509 с.

38. Шевелёв Г.Э. Особенности нарушений минерального обмена и возможные пути их коррекции у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. канд. мед. наук. С.-П., 1998. - 24 с.

39. Ширалиев O.K., Мамедов Т.Ф., Гагиева Ж.И. Гормоны и остеопороз. // Пробл. эндокринологии. 1994. - Т. 40. - №. 3. - С. 49-51.

40. Adami S., Rossini М. Anabolic steroids in corticosteroid-induced osteoporosis. // Wien. Med. Wochensch. 1993. - Vol. 44. - P. 395-397.

41. Adams D., Shaw S. Leucocytes-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 831-836.

42. Andersson D.S. Osteoporosis in men. // British medical Journal. 1992. - Vol. 305.-P. 489-490.

43. Andersson P. Antigen-induced bronchial anaphylaxis in actively sensitized guinea pigs. // Allergy. 1980. - Vol. 35. - P. 65-71.

44. Axelrod L. Glucocorticoids. // Textbook of Rheumatology. Philadelphia, 1993.-P. 779-796.

45. Barnes P.J., Adcock I. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. // TIPS. 1993. - Vol. 14. - P. 436-441.

46. Barnes N. Relative safety and efficacy of inhaled corticosteroids. // J. Allergy Clin, immunology. 1998. - Vol. 101. - P. 460^164.

47. Barret-Connor E. The economic and human cost of osteoporosis fracture. // Amer. J. Med. 1995. - Vol. 98. (Suppl. 2A). - P. 3-8.

48. Baylink D.J., Akesson K., Pettis J.L. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mehanisms. // Osteoporosis Inf. 1996. - Vol. 6, Suppl. 1. - P. 313.

49. Bellido Т., Obrien C.A., Roberson P.K., Manolagas S.C. Transcriptional activation of the p21 (WAF1, CIP1, SDI1) gene by interleukin-6 type cytokines. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 273-279.

50. Black D., Cummings S.R., Genant H.K. Axial and appendicular bone density predict fractures in older women. // J. Bone. Miner. Res. 1992. - Vol. 7. -P. 633-638.

51. Boumpas D.T. A novel action of glucocorticoids. // Br. J. Rheumatol. -1996.-Vol. 35.-P. 709-910.

52. Brandli D.W., Golge G., Greenwald M., Silverman S.L. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a cross sectional study. // Steroids. - 1991. - Vol. 56. -P. 518-523.

53. Brainsky A. "The Economic Cost of Hip Fractures in Community-Dwelling Older Adults: a Prospective Study". // J. Am. Geriatr. Soc. 45. 1997. - N. 3. -P. 281-287.

54. Colette C., Monnier L., Pares Herbute N. Calcium absortion in corticoid treated subjects. Effects of a single oral dose of calcitriol. // Horm. Metab. Res. 1987.-Vol. 19.-P. 335-341.

55. Cooper C. "Hip fractures in the Elderly: A.World-Wide Projection". // Osteoporosis Inf. 1992. - Vol.2. - P. 285-289.

56. Cooper C., Reid D.M. Epidemiology and public health impact of osteoporosis. In: Reid D.M., ad. Bailliere's Clinical Rheumatology Osteoporosis. London, Bailliere Tindall. - 1993. - Vol. 7. - P. 459^172.

57. Dambacher M.A., Schacht E. Osteoporosis and active vitamin D metabolites. // EULAR Publishers, Basle, Switzerland, 1996. 140 p.

58. Delmas P.D. Biochemical markers of bone remodeling in osteoporosis. // In Osteoporosis 1996. - P. 191-204.

59. De-Luca H. Osteoporosis and the metabolites of vitamin D. // Metab. Clin. Exper. 1990. - Vol. 39, Suppl. 1. - P. 3-9.

60. Duda R.J., O'Brien J.F., Katzmann J.A. et al. Concurrents assays of circulating bone gla-protein and bone alkaline phosphates: effects of sex, age and metabolic bone disease. // J. Clin, endocrinol. Metab. 1988. - Vol. 66. - P. 951957.

61. Ershler W.B., Harman S.M., Keller E.T. Immunologic aspects of osteoporosis. // Dev Comp Immunol. 1997. - Vol. 21. - P. 487-499.

62. Evans D.M., Ralston S.H. Nitric oxide and bone. // J. Bone Miner. Res. -1996.-Vol. 11.-P. 300-305.

63. Gennari C. Differential effect of glucocorticoids on calcium absorption and bone mass. // Br. J. Rheumatol. 1993. - Vol. 32. Suppl. 2. - P. 11-14.

64. Gluk O.S., Murphy W.A., Hahn T.J. Bone loss in adults receving alternate day glucocorticoid therapy: a comparison with daily therapy. // Arthritis Rheum. 1981.-Vol.-24.-P. 892-898.

65. Goldstein M.F., Fallon J.J. Chronic glucocorticoids therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease. // Chest. 1999. - Vol. 16. - P. 1733-1749.

66. Hahn T.J., Marraterri E.L. Glucocorticoid-induced osteoporosis. // Hosp. Pract.- 1995.-Vol. 8.-P. 45.

67. Hodson S.F. Corticosteroid-induced osteoporosis. // Endocrin. Metab. Clin. North. Amer.- 1990. -Vol. 19.-P. 95-110.

68. Hopper J. L., Seeman E. The bone density of female twins discordant for tobacco use. // N Engl J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 387-392.

69. Hoshino H., Kushida K., Takahashi M., Yamazaki K. et al. Changes in levels of biochemical markers and ultrasound induces of Os calcis across the menopausal transition. // Osteoporosis int. 2000. - V.l 1., - №2. - P.128-133.

70. Jennings B.H., Andersson K.E., Johansson S.A. The assessment of the systemic effects of inhaled budesonide and oral prednisolone on calcium metabolism. //Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991.-Vol. 41.-P. 11-16.

71. Jergensen N.R. Cytokines and osteoporosis. // Ugeskr Laeger. 1997. - Vol. 160.-P. 24-28.

72. Jilka R.L., Hangoc G., Girasole G. et al. Increased osteoclast developmant affer estrogen loss: mediation by interleukin-6. // Science. 1992. - Vol. 257. -P. 88-91.

73. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. Osteoblasts programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines. // J Bone Miner Res. -1998.-Vol. 13.-P. 793-802.

74. Kanis J.A. Epidemiology of osteoporosis. // Bone. 1992. - Vol. 31 (suppl.l). — P. 7-15.

75. Kerstjens H.A., Postma D.S., Van-Doormaal J.J. Effect of short-term and long-term treatment with inhaled corticosteroids on bone metabolism in patients with airways obstruction. // Thorax. 1994. - Vol. 49. - P. 652-656.

76. Kolaczkovska M., Mlynarczyk W., Rzymltowska M. Long-term corticosteroid therapy as a risk factor of osteoporosis in patients with asthma and chronic bronchitis. // Pneumonol Alergol. Pol. 1996. - Vol. 64. - P. 196-203.

77. Kolaczkowska M., Rutkowska D., Piorunek Т., Majka L. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) as a risk factor of osteoporosis. // Eur. Res. J. -1998.-Vol. 12.-P. 19.

78. Kos-Kulda В., Pluskiewicz W. Quantitative ultrasound of the heel and serum and urinary Cortisol values in assessment of long-term corticotherapy side effects in female bronhial asthma patients. // Ultrasound. Med. Biol. 1997. -Vol. 23.-P. 1325-1330.

79. Laroshe M., Porteau L., Caron P., Moulinier L. Osteoporotic vertebral fractures in a men under high-dose inhaled glucocorticoid therapy. A case-report with a review of the lite rature. // Rev. Rhum. Engl. Ed. 1997. - Vol. 64. - P. 267-270.

80. Lespessailles E., Poupon S., Adriambelosoa N., Pothuaund I. et al. Gluco-corticoid-induced osteoporosis: is the bone density decrease the only explama-tion? // Joint. Bone Spine. 2000. - Vol. 67, N 2. - P. 119-126.

81. Lindsay R. Clinicial utility of biochemical markers. // Osteoporosis Int. -1999. Vol. 9. - № 2. - P. 29-32.

82. Lo Cascio V., Bonnucci E., Imbimbo B. et al. Bone loss in respons to long-term glucocorticoids therapy. // Bone Miner. 1992. - Vol. 8. - P. 39-51.

83. Looker A.S. Prevalence of Low Femoral Bone Density in Older U.S. Women From NHANES III. // J. Bone. Miner. Res. Vol. 10. - 1995. - P. 796802.

84. Looker AC, Bauer DC, Chesnut CH 3rd, Gundberg CM et al. Clinical use of biochemical markers of bone remodeling: current status and future directions. // Osteoporosis int. 2000. - V. 11. - N 6. - P. 467^80.

85. Luckey M.M. A Prospective Study df Bone Loss in African-American and White Women a Clinical Research Center Study. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- Vol. 8. 1996. - P. 2948-2956.

86. Luengo M., Picado C., Del Rio L., Montserrat J.M. Vertebral fractures in steroid dependent asthma and involution osteoporosis: a comparative study. // Thorax. 1991. - Vol. 46. - P. 803-806.

87. Luengo M., Picado C., Piera C., Guanabens N., Montserrat J.M. Intestinal calcium absorbtion and parathyroid hormone secretion in asthmatic patients on prolonged oral or ingaled steroid treatment. // Eur. Respir. J. 1991. - N. 4. - P. 441-441.

88. Lukert B.P., Raisz I.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis. // Hosp. Pract.- 1995.-Vol. 8.-P. 45^7.

89. Mac Donald B.R., Gowen M. Cytokines and bone. // Brit. J. Rheumatol. -1992.-Vol. 31.-P. 149-155.

90. Manolagas S.C. Cellular and molecular mechanisms of osteoporosis. // Aging. 1998. - Vol. 10.-P. 182-190.

91. Martens H., Sheets P.K., Tenover J.S. et al. Decreased testosterone levels in man with reumatoid arthritis: effect of low dose prednisolone therapy. // J. Rheumatol. 1994.-Vol. 21.-P. 1427-1431.

92. Martinati L.C., Bertoldo F., Gasperi E., Micelli S. Effect on cortical and trabecular bone mass of different anti-inflammatory treatments in preadolescent children with chronic asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153.-P. 232-236.

93. Nagasaka Y., Fujita E., Okava K. Effect of inhaled steroid on bone metabolism in the treatment of bronchial asthma. // Arerugi. 1994. - Vol. 43. - P. 1398-1404.

94. Niewoehner C.B., Niewoehner D.E. Steroid-induced osteoporosis. Are your asthmatic patients at risk? // Postgrad Med. 1999. - Vol. 105. - P. 87-88.

95. Ninomiya J.T., Bi Y., Banks M.A. Bone marrow cells produce soluble factors that inhibit osteoclasts activity. // J. Orthop. Res. 1999. - Vol. 17. - P. 5158.

96. Overgaard K., Lindsay R., Christiansen C. Association between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease. // Clinical Therapeutics. -1995. Vol. 14. - P. 680-685.

97. Pack Y.E., Douglas J.Y., McDonald A.F. Bone Density in Asthmatic Patients Taking High-dose Inhaled Beclomethazone Dipropionate and Intermittent Systemic Corticosteroids. // Thorax. 1992. - Vol. 47. - P. 414-417.

98. Peretz A., Praet J.P., Bosson D., Rozenberg S. Serum Osteocalcin in the Assessment of Corticosteroid-indused Osteoporosis. Effect of Long and Shot-term Corticosteroid Treatment. // J. Rheumatol. 1989. - Vol. 16. - P. 363-367.

99. Person I., Naessen Т., Adami H. Reduced risk of hip fracture in women with endometrial cancer // Inf. J. Epidemiol. 1992. - Vol. 31. - P. 249-261.

100. Pindel В., Pluskiewicz W. The role of locally synthesized growth factors and cytokines in pathogenesis of osteoporosis. // Chir. Narzadow. Ruchu. Ortop. Pol. 1996. - Vol. 61. - P. 487-491

101. Pluskiewicz W. Association between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease. // Ultrasound Med. Biol. 1997. - Vol. 23. - P. 1325-1330.

102. Pluskiewich W., Rogala E. Secondary osteoporosis in patients wiht steroid-dependent asthma. // Przegl. Lek. 1997. - Vol. 54. - P. 21-24.

103. Pouw E.M., Prunmel M.F., Oosting H. Beclomethazone Inhalation Decreases Serum Osteocalcin Concentrations. // Brit. Med. J. 1991. - Vol. 302. -P. 627-628.

104. Ralston S.H. The genetics of osteoporosis. // Bone. 1999. - V.25. - N1. -P. 85-86.

105. Reginster JY, Halkin V, Henrotin Y, Gosset C. Treatment of osteoporosis: role of bone-forming agents. // Osteoporosis Int. 1999. - V.9. - N2. - P. 9196.

106. Reid I.R., Chapman G.E., Fraser T.R. et al. Low serum osteocalcin levels in glucocorticoid treated asthmatics. // J. Clin. Endocrin. - 1986. - Vol. 62. -P. 379-385.

107. Reid I.R. Steroid osteoporosis. // Osteoporosis Int. 1993. - Vol. 1. - P. 144.

108. Sambrook P.N., Kempler J., Birmingham J. et al. Corticosteroid effect on procximal femur bone loss. // J. Bone Miner. Res. 1990. - Vol. 5. - P. 12111216.

109. Smith B.J., Philips P.J., Heller R.F. Asthma and chronic obstructive airway diseases are associated with osteoporosis and fractures: a literature review. // Respiratory. 1999. - Vol. 4. - P. 101-109.

110. Spector T.D., Sambrook P.N. Steroid osteoporosis (editorial). // Brit. Med. J. 1993. - Vol. 307. - P. 512-520.

111. Struijs A., Mulder H. The effects of ingaled glucocorticoids on bone mass and biochemical markers of bone homeostasis: a 1-year study of be-clomethasone versus budesonide. // Neth. J. Med. 1997. - Vol. 50. - P. 233237.

112. Stork S., Stork C., Angerer P., Kothny W. et al. Bone sialoprotein is a specific biochemical marker of bone metabolism in postmenopausal women: a randomized 1-year study. // Osteoporosis Int. 2000. - V.l 1. - N9. - P. 790-796.

113. Suzuki Y., Ishikawa Y., Saito E. Impotence of Increase Urinary Calcium Excretion in the Development of Secondary Hyperparathyroidism of Patients under Glucocorticoids Therapy. // Metabolism. 1983. - Vol. 32. - P. 151-156.

114. Taguchi Y., Yamamoto M., Yamate T. Interleukin-6-type cytokines stimulate mesenchymal progenitor differentiation toward the osteoblastic lineage. // Proc Assoc Am Physician. 1998. - Vol. 110. - P. 559-74.

115. Toogood J.H., Baskerville J.C., Markov A.V. et al. Bone Mineral Density and the Risk of Fracture in Patients Receiving Long-term Inhaled Steroid Therapy for Asthma. // J. Allergy Clin. Immunology. 1995. - Vol. 96. - N. 2. - P. 157-166.

116. Toogood J.H. Ingaled steroid asthma treatment: "Primum non nocere". // Can Respir. J. 1998. - Vol. 5. - P. 50-53.

117. Villareal M.S., Klaustemeyer W. В., Hahn T.G. Osteoporosis in steroid-dependent asthma. // Ann. Allergy. Astma. Immunol. 1996. - Vol. 76. Suppl. 4.-P. 369-372.

118. Walsh L., Wong C., Pringle M. et al. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis a cross sectional study. //BMJ.- 1996.-Vol. 313.-P. 344-347.

119. Ward M.J. Inhaled corticosteroids effect of bone? // Respir. Med. J. -1993.-Suppl. A.-P. 33-35.

120. Watrous D.A., Adrews B.S. The metabolism and immunology of bone. 11 Semin. Artritis. Rheum. 1989. - Vol. 19. - P. 45-65.

121. Weinstein R.S. Glucocorticoid-indused osteoporosis. // Endocrine and metabolic disorders. 2001. - N2. - P. 65-73.

122. Woodcock A. Effects of ingaled corticosteroids on bone density and metabolism. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 101. - P. 456-459.

123. Yasuda N., Gotoh K., Minatoguchi S. An increase of soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, associated with progression of COPD. // Respir. Med. 1998. -Vol. 92. Suppl. 8. - P. 993-999.

124. Yemelynov A., Shevelev S. Mechanism of steroid induced osteoporosis in asthmatic patients. // Eur. Res. J. - 1998. - Vol. 12. - P. 56.