Клинико-лабораторные особенности тяжести течения остеопороза у женщин разных возрастных групп с обструктивной патологией легких и полиморфизм гена VDR как критерии прогноза. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Жила Иван Евгеньевич

• Жила Иван Евгеньевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Жила Иван Евгеньевич

использованием шкалы FRAX

Раздел 1.6. Генетические маркеры остеопороза

3. ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация, протокол и дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика обследованных лиц

2.2.1. Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой

2.2.2. Клиническая характеристика больных хронической обструктивной болезнью легких

2.3. Характеристика группы больных остеопорозом, без значимой

патологии легких

2.2.4. Клиническая характеристика группы сравнения

2.3. Методология исследования

2.3.1. Остеоденситометрия

2.3.2. Функция внешнего дыхания

2.3.3. Методика проведения Школы для пациентов с остеопорозом

2.3.4. Лабораторная диагностика

2.3.4.1. Получение биообразцов

2.3.4.2. Остеокальцин

2.3.4.3. Костный изофермент щелочной фосфатазы

2.3.4.4. С-концевые телопептиды

2.3.4.5. 25-ОН витамин D

2.3.4.6. Молекулярно-генетические исследования: определение полиморфизмов гена УБЯ

2.3.4.6.1. Преаналитический этап

2.3.4.6.2. Исследование аллельного полиморфизма гена VDR

2.3.5. Методы статистической обработки

4. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности течения остеопороза

у пациенток обследуемых групп

3.1.1. Особенности течения остеопороза у пациенток с

обструктивной патологией легких

3.1.2. Различия в течении остеопороза у пациентов с обструктивной патологией легких в зависимости от нозологии (ХОБЛ и

бронхиальная астма)

3.1.3. Особенности течения остеопроза у пациенток пожилого

и старческого возраста

3.1.4. Особенности течения остеопороза в различных возрастных группах

в зависимости от патологии легких

3.2. Полиморфизмы гена рецептора витамина Б (УБЯ) и их взаимосвязь с течением остеопороза у пациентов

с обструктивной патологией легких

3.2.1. Распределение генотипов полиморфного маркера

Бок I гена УБЯ

3.2.2. Распределение генотипов полиморфного маркера

Ара I гена УБЯ

3.2.3. Распределение генотипов полиморфного маркера

Ббш I гена УБЯ

3.2.4. Распределение генотипов полиморфного маркера

Тад I гена УБЯ

3.3. Особенности результатов проведенных исследований у

больных остеопороза с переломами

3.3.1. Показатель риска остеопоретических переломов БЯАХ

3.3.2. Особенностей течения остеопороза у пациентов с промежуточным 10-летним риском остеопоретических переломов(10%-20%)

5. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

8. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

9. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные особенности тяжести течения остеопороза у женщин разных возрастных групп с обструктивной патологией легких и полиморфизм гена VDR как критерии прогноза.»

Актуальность темы.

Стремительное старение населения Земли ассоциируется с ростом патологии, характерной для старших возрастных групп и, в частности - остеопороза и связанных с ним малотравматичных переломов. Всемирной Организацией Здравоохранения остеопороз (ОП) рассматривается как одно из ведущих хронических заболеваний, определяющих здоровье населения Земли. Ежегодно в мире у людей старших возрастных групп происходит более 1,5 миллионов переломов. При этом наиболее часто поражаются позвонки (46%). На долю переломов шейки бедра приходится 19%, перелома луча - 15%, остальные локализации - 19%. Всего в мире остеопорозом поражены 200 млн. женщин, причем доля больных увеличивается с возрастом [64]. Согласно прогнозу Международного Фонда остеопороза к 2050 г. ожидается увеличение числа пациентов с переломом шейки бедра среди мужчин на 310%, среди женщин - на 240% [64].

Российские эпидемиологические исследования показали, что в возрастной группе 50 лет и старше остеопороз встречается у 30-33% женщин и 22-24% мужчин, что при нынешней численности населения составляет более 10 млн [48]

Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) в 1994 г. признала ОП как системное метаболическое заболевание, для которого характерно снижение плотности кости, нарушение ее микроархитектуры, приводящие к повышению риска переломов.

Медицинская и социальная значимость заболевания определяется его последствиями - низкотравматичными или спонтанными переломами. В России ежегодная частота переломов проксимального отдела бедренной кости (переломов шейки бедра) у лиц в возрасте 50 лет и старше составляет в среднем 105,9 на 100 тыс. населения того же возраста (чаще у женщин - 122,5 и реже у

мужчин - 78,8). Частота переломов костей дистального отдела предплечья составляет 426 для мужчин и 563 для женщин на 100 тыс. населения. Наиболее тяжелые медико-социальные последствия имеют переломы бедренной кости. Так, смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колеблется от 30 до 35%, причем из выживших 78% нуждаются в постоянном уходе спустя год после перелома и 65,5% - спустя два года [10, 192].

ОП - многофакторное заболевание. С одной стороны достоверно доказаны для первичного ОП такие "экзогенные" факторы риска, как дефицит потребления белка, кальция и витамина D, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, низкая масса тела, ранняя менопауза у женщин, с другой стороны - признается факт наследственной предрасположенности к ОП.

Многочисленные семейные, близнецовые и популяционные исследования показали, что вариабельность минеральной плотности костной ткани (МПК) среди взрослых на 60-80% детерминируется генетическими факторами [201, 115, 118, 225].

Большое число генов было идентифицировано как возможные кандидаты на регулирование костной массы и восприимчивости к остеопоретическим переломам. Так, описано более 20 кандидатных генов предрасположенности к остеопорозу, среди которых наибольшее значение уделялось гену рецептора витамина Б (УОЯ), однако существуют разнонаправленные данные о его влиянии на развитие ОП.

Изучение аллельного полиморфизма сети генов костного ремоделирования является перспективным направлением для выявления генотипов предрасположенности к ОП.

Особое внимание проблеме вторичного остеопороза уделяется в пульмонологии, в частности, при бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), поскольку изменение костного метаболизма обусловлено при этих заболеваниях, как первичными патогенетическими факторами, так и терапией глюкокортикостероидами (ГКС) [23, 116]. Необходимо подчеркнуть, что у больных ХОБЛ и БА развитие ОП

имеет место и в отсутствие ГКС-терапии. При анализе встречаемости ОП у пациентов с БА было выявлено, что частота встречаемости низкой минеральной плотности костной ткани возрастает с 11% при легком персистирующем течении заболевания до 53,5% при среднетяжелом течении, т.е. практически в 5 раз, причем развитие остеопенического синдрома не было связано с приемом ГКС [9].

Все вышеперечисленное определяет актуальность настоящего исследования. В планируемой работе будет оценен вклад (влияние) наиболее значимых генов остеопороза на течение заболевания, степень изменения МПК, развитие переломов у пациентов пожилого возраста страдающих ХОБЛ или бронхиальной астмой. С этой целью будет проведена оценка полиморфизмов гена рецептора витамина Э (BsmI, TagI, ApaI, FokI) у пациентов данной категории методом ПЦР.

Научная новизна

1. Впервые были уточнены критерии неблагоприятного течения остеопороза у пациенток промежуточного абсолютного 10-летнего риска переломов, определенного с использованием калькулятора FRAX, в том числе с использованием определения полиморфизма гена рецептора витамина Э.

2. Впервые была выявлена тенденция к снижению содержания 25-ОН Витамина Э в крови у пациенток с остеопорозом и ХОБЛ, вне зависимости от возрастной группы.

3. Впервые было выявлено большое прогностическое значение исходных значений ОФВ1 у пациенток с ХОБЛ вследствие имеющейся сильной достоверной корреляционной связи со значениями Т-критериев шейки бедра и лучевой кости, абсолютным риском остеопоретических переломов, абсолютным риском переломов бедра, а так же показателем деградации костной ткани - С-концевыми телопептидами.

4. Впервые было показано, что наличие генотипа FF полиморфизма Fok I, генотипа ВВ полиморфизма BsmI и генотипа полиморфизма TaqI

относительно ассоциировано с наличием бронхообструктивной патологии у пациентов с остеопорозом

5. Впервые было показано, что полиморфизмы гена VDR TaqI и Ара I относительно взаимосвязаны с повышенным риском переломов шейки бедра у пациенток с остеопорозом вне зависимости от наличия или отсутствия обструктивной патологии легких

6. Впервые было показано, что особенностью течения остеопороза у пациенток с ХОБЛ по сравнению с пациентками с БА и без значимой патологии легких, является большая потеря МПК в лучевой кости и шейке бедра (по Т-критерию и МПК), большее количество переломов, в том числе переломов позвонков и переломов нескольких локализаций.

Цель работы:

Разработать критерии прогноза течения остеопороза у пациенток разных возрастных групп с обструктивными заболеваниями легких, с учетом клинических особенностей заболевания, данных лабораторного и инструментального исследований и полиморфизма гена рецептора витамина Э ^тГ, TagI, Ара! и Fok I).

Задачи исследования:

• Изучить особенности изменений минеральной плотности костной ткани и частоту переломов у пациентов разных возрастных групп с обструктивными заболеваниями легких

• Изучить взаимосвязь данных спирометрии, МПК и лабораторных показателей костного метаболизма у пациентов разных возрастных групп с обструктивными заболеваниями легких

• Проанализировать данные лабораторных показателей костного метаболизма и 25-ОН-Витамина D у пациентов с бронхообструктивной патологией

• Изучить взаимосвязь МПК, абсолютного 10-летнего риска переломов и полиморфизма гена рецептора витамина D ^т1, TagI, Ара1 и Fok I) у пациентов разных возрастных групп с обструктивными заболеваниями легких

• Изучить частоту встречаемости генотипов полиморфизмов гена рецептора витамина D ^т1, TagI, Ара1, Fok I) и разработать критерии прогноза неблагоприятного исхода течения остеопороза у пациентов с обструктивными заболеваниями легких

Практическая значимость работы

• Использование калькулятора БЯАХ для оценки риска остеопоретических переломов в плане обследования больных ХОБЛ со значениями исходного ОФВ1 менее 80% должного позволит своевременно прогнозировать повышенный абсолютный 10-летний риск переломов у пациенток с ХОБЛ для своевременной профилактики и старта терапии.

• Включение в план обследования пациенток с ХОБЛ исследования уровня 25-ОН Витамин Б позволит своевременно произвести коррецию данного показателя и уменьшить взаимосвязанный с его снижением риск переломов.

• Определение полиморфизмов гена УБЯ (Тад! и Ара I ) у пациенток с остеопорозом и коморбидной ХОБЛ позволит уточнить прогноз течения остеопороза у больных с данной коморбидной патологией.

• Комплексное обследование пациенток промежуточного абсолютного риска переломов, определенного с использованием калькулятора FRAX, с определением уровня 25-ОН Витамин D, значения Т-критерия позвонков, а так же полиморфизма ApaI гена VDR позволит уточнить необходимость назначения антиостеопоретической терапии этой группе больных

Апробация и внедрение результатов

Результаты работы были представлены на Конгрессе Европейского Респираторного Общества (ERS) в Мюнхене в 2014г, на международной научно-практической конференции «Современные биотехнологии для науки и практики» (Санкт- Петербург, 2014 г), на XXV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания в 2015 г, на VI Международном Молодежном Медицинском Конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2015», на VI Всероссийском межрегиональном Конгрессе «Балтийский медицинский форум» в 2017 г.

По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, 1 статья в зарубежном журнале.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с ХОБЛ остеопороз имеет тяжелое течение и сопровождается большей потерей МПК в лучевой кости и шейке бедра (Т-критерий и МПК), большим количеством переломов, в том числе нескольких локализаций, с большей частотой переломов позвонков, по сравнению с пациентками с БА и без значимой патологии легких

2. Для пациенток с остеопорозом и коморбидной ХОБЛ тяжесть бронхообструктивных нарушений по данным спирометрии является значимым прогностичестким фактором наряду с Т-критерием шейки бедра и лучевой кости, абсолютным риском остеопоретических переломов, абсолютным риском переломов бедра, а так же показателями деградации костной ткани ( С-концевыми телопептидами) .

3. У пациенток промежуточного абсолютного 10-летнего риска переломов, определенного с использованием калькулятора FRAX, определение уровней 25-ОН Витамин D, значения Т-критерия позвонков, а так же генотипа АА полиморфизма ApaI имеют большое прогностическое значение для переломов шейки бедра

4. Исследование полиморфизмов гена VDR целесообразно у пациенток с остеопорозом и коморбидной ХОБЛ для уточнения прогноза течения остеопороза; полиморфизмы гена VDR TaqI и Apa I относительно взаимосвязаны с повышенным риском переломов шейки бедра.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 225 литературных источников, в том числе 79 отечественных и 146 зарубежных. Работа изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстрирована 1 схемой, 43 рисунками, 73 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Раздел 1.1. Остеопороз и возраст

Одной из наиболее важных и неотложных проблем, стоящих перед медицинским сообществом в последние десятилетия, стала проблема старения населения. В соответствии с прогнозами Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) за период с 2015 по 2050 гг. число людей в возрасте 60 лет и старше возрастет с 900 миллионов до 2 миллиардов (с 12% до 22% в общей численности населения мира)[17]. Эта тенденция прослеживается и в России. Как и во многих развитых странах, в России постоянно увеличивается число людей пожилого и старческого возраста [18]. Так, Москва относится к числу городов с выраженной тенденцией «постарения» населения: за последние годы численность пожилых быстро увеличивается с 1661183 человек (1996г) до 1 739586 (1998), с 19,4 до 20,4 % соответственно [42]. Проблема старения населения также является крайне актуальной для такого города «пожилых», как Санкт-Петербург. При населении около 4800000 человек людей в возрасте старше 60 лет насчитывалось в 1998 г. 944330 жителей, т.е. практически пятую часть населения Санкт-Петербурга составляют люди старших возрастных групп [29].

Согласно официальной статистике численность населения города Санкт-Петербург на конец 2014 г составила 5191,7 тыс. человек, из них 26% (1350,2 тыс. человек) составляли группу лиц пожилого и старческого возраста. К концу 2014 г. по сравнению с показателем на конец 2006 г. число пожилых лиц возросло на 20,8% (в абсолютных числах на 232,6 тыс. человек - вдвое больше, чем молодых) [61].

По прогнозам к 2050 году почти каждый третий человек в России будет находится за порогом 60 лет [78].

С переходом каждого поколения в более старшую возрастную группу происходит рост частоты различных заболеваний, патогенетически связанных со

старением, что в определенной мере является вполне закономерным и нормальным явлением [26].

Одним из самых распространеных возраст-ассоциированных заболеваний является остеопороз.

Остеопорозом называют метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и как следствие переломами при минимальной травме [102, 161, 41].

Среди факторов риска развития остеопороза можно выделить немодифицируемые (генетические), модифицируемые факторы и лекарственные воздействия. С одной стороны, несомненна роль наследственной предрасположенности к этому заболеванию, с другой стороны, достоверно доказано значение таких «экзогенных» факторов риска, как дефицит потребления белка, кальция и витамина D, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, низкая масса тела, ранняя менопауза у женщин.

Согласно данным ВОЗ, ОП занимает четвертое место среди неинфекционной патологии, наносящих значительный ущерб общественному здоровью, после заболеваний сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета [160, 196, 223, 162].

Согласно официальным данным Международного Фонда Остеопороза (ЮР) более 200 миллионов человек во всем мире страдает данным заболеванием. В США более 30% всех женщин, находящихся в постменопаузе, имеют признаки остеопороза [64, 104, 27].

По данным большого количества эпидемиологических исследований остеопороз имеет широкое распространение, и нет ни одной нации, расы или страны, где признаки данной патологии не выявлялись [11, 177, 183, 72]. Каждая третья женщина в климактерическом периоде и более половины лиц в возрасте 75-80 лет страдают остеопорозом [72].

Российские эпидемиологические исследования показали, что в возрастной группе 50 лет и старше остеопороз встречается у 34% женщин и 27% мужчин,

что при нынешней численности населения составляет около 14 млн. и еще 20 млн. людей имеют снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), соответствующее остеопении [49, 50].

Наибольшее социальное и экономическое значение имеют низкотравматические переломы, ассоциированные с этим заболеванием. Ежегодно в мире происходит более 1,5 миллионов остеопоротических переломов. Наиболее часто поражаются позвонки (46% всех остеопоротических переломов), бедро (шейка бедра) в 19% случаев, кости предплечья (лучевая кость) - в 15% случаев.

В 2000 году среди насления европейских стран обоих полов в возрасте 50 лет и старше число переломов бедра достигало 620000 случаев, переломов костей предплечья - 574000 случаев, переломов проксимальной части плеча - 250000 случаев и переломов позвонков - 620000 случаев. Указанное число переломов составило около 34,8% подобных переломов в мире за указанный временной промежуток [153, 158].

Остеопоретические переломы так же могут наблюдаться и в других локализациях: кости таза, ребра, грудина, кости голеней [30].

Кроме того, низкоэнергетические переломы являются независимым фактором риска возникновения последующих остеопоротических переломов [86, 92, 174, 181].

Большая социально-экономическая значимость остеопоретических переломов обусловлена высокой стоимостью лечения и реабилитации пациентов после перелома. Экономические потери, связанные с такими переломами, являются весьма существенными.

Например, в 2010 г. общие затраты на лечение низкоэнергетических переломов в пяти европейских странах (Франция, Германия, Италия, Испания и Великобритания) составили 29 млрд. евро [210], в то время как для всех 27 европейских стран общие затраты составили 38,7 млрд. евро [159]. При этом наиболее затратной оказалась медицинская помощь пациентам, перенесшим переломы бедра и позвонков.

В России имеются лишь единичные работы по анализу экономических затрат на лечение остеопоротических переломов [35]. Опубликованные данные по стоимости лечения значительно различаются по регионам, что может быть связано с операционной активностью стационаров и со стоимостью эндопротезов.

Согласно данным Добровольской О.В., затраты на год лечения одного пациента с осложненным остеопорозом, включая оперативное и консервативное, составили в среднем 61 151 руб. Наиболее высокозатратным являлся перелом проксимального отдела бедра, а наименее затратным — дистального отдела предплечья (прямые затраты — 101 243 руб. и 22 080 руб. соответственно) [27].

Согласно данным российских исследований, стоимость стационарного лечения пациентов с переломами бедра в 2000 г. в городе Ярославль составила 1 166 765 рублей в год [32, 51].

Хорошо известно, что ОП и низкотравматические переломы, исключая переломы предплечья, ассоциированы с высокой смертностью [105].

В Европейском Союзе в 2010 году около 43000 остеопоретических переломов привели к смертельному исходу, причем около 50% из них составили переломы бедра, 28% - переломы позвонков, а 22% - переломы других локализаций [159].

Смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колебалась от 30,8 до 35,1%, причём из выживших 78% спустя год и 65,5% после двух лет нуждаются в постоянном уходе [56].

Распространенность этого заболевания имеет четкую взаимосвязь с возрастом, также определяющим плотность костной ткани. Согласно большому числу исследований с увеличением возраста возрастает распространеность ОП [57, 108, 176, 148, 84]. Снижение МПК начинается с возраста 45-50 лет, однако значительное увеличение частоты случаев ОП наблюдается с 65 лет и старше, что обуславливает рассмотрение этого возраста в качестве предиктора переломов костей [93, 145].

С возрастом наблюдается нарушение процессов костного ремоделирования, когда явления резорбции начинают преобладать над костеобразованием. Это связано с естественным процессом снижения плотности костной ткани после

достижения пика костной массы, а также и с возрастным снижением уровня половых гормонов, как у женщин, так и у мужчин (возрастной андрогенный дефицит у мужчин и менопауза у женщин). У женщин старческого возраста отмечается ускорение костного обмена, которое связывают с развитием вторичного гиперпаратиреоза и дефицитом эстрогенов.

В различных исследованиях установлено, что с увеличением возраста на 10 лет риск возникновения переломов тел позвонков поднимается на 94%, а при снижении минеральной плотности костной ткани риск переломов повышается на 44% [43, 44].

Кроме нарушений процессов костного ремоделирования, большое значение для возникновения переломов имеют условия для их появления. У пожилых людей имеет место повышенная склонность к падению, обусловленная снижением зрения, замедлением мышечных реакций, неустойчивостью позы и мышечной слабостью, часто сочетающиеся с неврологическими и кардиологическими заболеваниями, с соответствующим приемом препаратов усугубляющих замедленность реакции и нарушение чувства равновесия (снотворных, психотропных, миорелаксантов и др.).

Таким образом, проблема ОП в современном мире имеет большое социальное и экономическое значение, а имеющаяся тенденция к увеличению продолжительности жизни населения определяет актуальность этой проблемы.

Раздел 1.2. Остеопороз и обструктивная патология легких

Как и ОП, болезни органов дыхания занимают важное место в структуре болезней пожилого и старческого возраста, вызывая ограничения физической активности и изменяя психо-эмоциональный статус пациента.

Среди заболеваний дыхательной системы, способствующих развитию остеопороза, особое место отводится хроническим обструктивным заболеваниям легких: хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной

астме (БА). Это может быть связано с общностью многих экзогенных факторов риска развития остеопороза и хронической обструктивной патологии легких, общностью механизмов патогенеза, а также влиянием лекарственной терапии, применяемой для лечения ХОБЛ и БА [79]. Проведенное исследование минеральной плотности костной ткани (МПК) выявило более низкую величину МПК у больных хроническим бронхитом по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту [199].

По результатам других исследований, частота выявления остеопений и остеопороза у больных ХОБЛ достигала 60%, причем по мере прогрессирования ХОБЛ она нарастала [144].

Ряд проведенных исследований показал высокую распространенность остеопороза и низкой МПК у пациентов с ХОБЛ, не зависимо от степени тяжести бронхообструктивной патологии, причем даже с легкими обструктивными нарушениями [155]. Более чем у половины пациентов с ХОБЛ, включенных в крупное, с обследованием около 6200 пациентов, исследование TORCH (Towards a Revolution in COPD Health), по данным выполненной остеоденситометрии (DXA) выявлялись признаки остеопороза или остеопении [96]. В другом сравнительном исследовании было показано, что у более 75% пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ, соответствующей GOLD IV стадии, наблюдался остеопороз, выявляемость которого четко коррелировала с дефицитом массы тела («сухого веса», «fat-free mass») [218, 156], причем для женщин эта закономерность была выражена в большей степени. Случаи переломов, в том числе низкотравматических, встречались у мужчин и женщин одинаково.

Наиболее актуальна проблема ОП у пациентов с ХОБЛ, которая самостоятельно является социально-значимой патологией и занимает 4 место в структуре летальности, по данным ВОЗ [63]. Распространенность ХОБЛ II стадии и выше, соответствующих критериям GOLD [136] по данным исследования BOLD, среди лиц старше 40 лет составила 10,1±4,8%; в том числе для мужчин -11,8±7,9% и для женщин - 8,5±5,8% [94]. В России по данным проведенного исследования GARD [36] была выявлена высокая распространенность

хронических респираторных заболеваний. По результатам проведенного спирометрического исследования признаки ХОБЛ выявлялись у 21,8% респондентов. При экстраполяции этих данных на общую популяцию, предполагаемая доля больных со спирометрическими критериями ХОБЛ составила бы 15,3% населения России, или 21 986 100 человек, что более, чем в 9,3 раза больше официальных статистических данных (2 355 275,6 человек) [34]. Согласно определению GOLD 2016 года «ХОБЛ - это заболевание, которое можно предупредить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с выраженным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ» [136].

Помимо проявления заболевания со стороны респираторного тракта, описаны системные проявления при ХОБЛ. К ним относят: кахексию с потерей жировой массы, гипотрофию и атрофию скелетной мускулатуры, депрессию,анемию, повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, васкулопатии малого круга кровообращения и остеопороз [33, 12, 73]. Основная их причина -системное воспаление, точные механизмы которого в настоящее время изучены недостаточно [1]. Рассматриваются механизмы, включающие действие посредством продуцируемых цитокинов, особое значение среди которых, отводится ФНО-а, ИЛ-1р и ИЛ-6 [130, 143].

Частота встречаемости остеопороза (ОП) при ХОБЛ, согласно официальным данным Российского Респираторного Общества на 2014 год, составляет 28-34% [74]. Дворецкий Л.И. в своих работах говорит о естественной «возрастной коморбидности» ХОБЛ и ОП. [21, 22].

У пациентов с ХОБЛ имеется ряд самостоятельных факторов риска ОП, таких как низкая подвижность (в том числе иммобилизация), часто пожилой возраст, курение, плохое питание, дефицит витамина D, низкая МПК, высокие дозы иГКС в сочетании с курсами системных ГКС. Низкие значения МПК коррелируют с уменьшением (дефицитом) «сухой» массы тела [89]. ХОБЛ, при которой

определяются признаки системного воспаления, является самостоятельным фактором риска ОП [81]. Значимая корреляция между выраженностью эмфиземы и МПК грудных позвонков, определенных с использованием СКТ, демонстрирует взаимосвязь остеопороза и эмфиземы легких [194].

Хронический воспалительный процесс приводит к образованию большого количества цитокинов, участвующих в костной резорбции, концентрация которых зависит от выраженности воспаления. Цитокины «раннего ответа» (фактор некроза опухоли (TNF- а), интерлейкины — IL-1 и IL-6) продуцируются в большом количестве при бронхиальной астме (БА), пневмонии, туберкулезе, муковисцидозе, саркоидозе. Они же участвуют в процессе костной резорбции [169].

Наиболее убедительные доказательства получены для TNF- а, способствующего пролиферации и созреванию предшественников остеокластов. Так же мощными медиаторами остеокластогенеза являются IL-1 и IL-6 (исследования in vitro показали, что как фактор костной резорбции IL-1 в 4-10 раз сильнее, чем паратиреоидный гормон — ПТГ). Эти и другие цитокины обеспечивают связь между воспалительным процессом в бронхолегочной системе и костным ремоделированием, что в итоге приводит к потере костной ткани [24, 91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жила Иван Евгеньевич, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ. / С.Н. Авдеев // Врач. -2006.- № 12. -С. 3-8

2. Баранова О. В. Современные возможности лучевых методов диагностики остеопороза. / О. В. Баранова, Э. Е. Малевич // Медицинские новости.- 2009. - № 10. - С. 12 - 16

3. Баранова И.А. Бронхиальная астма и остеопороз./ И.А.Баранова // РМЖ. -2003. - №22 - С. 1229

4. Баранова И.А. Остеопороз в пульмонологии: особенности возникновения, течения, диагностики и лечения у больных бронхиальной астмой/ И.А.Баранова, А.Г.Чучалин, Л.И.Беневоленская Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2003. - С.397-429

5. Белосельский Н. Н. Рентгенодиагностическое и рентгеноморфометри-ческое исследование позвоночного столба при остеопорозе / Н. Н. Бело- сельский, О. Б. Ершова // Научно-практическая ревматология. — 2000. — № 3. — С. 4—11.

6. Белосельский Н. Н. Остеопороз позвоночного столба: комплексная луче- вая диагностика : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.39 : 14.00.19 / Бе- лосельский Николай Николаевич. - Ярославль, 2000. - 36 с

7. Белосельский Н. Н. О диагностике остеопороза: роль рентгенологических исследований / Н. Н. Белосельский // Остеопороз и остеопатии. — 2006. — Т. 2, № 2. — С. 46.

8. Белосельский Н. Н. Рентгеновская морфометрия при остеопорозе: вчера, сегодня, завтра / Н. Н. Белосельский, А. В. Смирнов, Н. В. Торопцова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2011. — № 2. — С. 94—99.

9. Беневоленская Л. И. Руководство по остеопорозу./ Л. И. Беневоленская -М.: БИНОМ, 2003. - 523 с.

10. Беневоленская Л. И. Проблема остеопороза в современной медицине / Л.И. Беневоленская. // Научно-практ. ревматология. - 2005.- № 1. - С. 4-7.

11. Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение / Л.И. Беневоленская, О.М. Лесняк. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 176 с.

12. Бивалос — новая терапевтическая стратегия в лечении постменопаузального остеопороза: вопросы и пути решения. Сателлитный симпозиум в рамках II Российского конгресса по остеопорозу. — Ярославль.-2005.

13. Богосьян А.Б. Нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма у детей при патологии опорно-двигательного аппарата. / А.Б Богосьян., Е.Ю Шлякова., Д.С. Каратаева, И.В Мусихина., Е.В Пученкина.// Медицинский Альманах. 2011. - № 6 (19). - С. 213-216.

14. Вербовой А.Ф. Витамин D3, остеопротегерин и другие гормонально-метаболические показатели у женщин с сахарным диабетом 2 типа. / А.Ф Вербовой., Л.А Шаронова., А.В Капишников., Д.В Демидова // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 4. - С. 23-27.

15. Верткин А.Л. Шедевры художественных галерей для докторов. Остеопороз./ А.Л.Верткин, А.В. Наумов. -М.: Эксмо. - 2011. -256 с.: ил.

16. Витебская А. В. Витамин Д и показатели кальций- фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России в период максимальной инсоляции. / А. В. Витебская, Г. Е Смирнова., А. В Ильин. // Остеопороз и остеопатии. - 2010. - № 2.- С. 2-6.

17. Всемирный доклад о старении и здоровье. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) / WH0/FWC/ALC/15.01. - 2015.-34 с

18. Галкин Р.А. Пожилой пациент./ Р.А.Галкин, Г.П.Котельников, О.Г. Яковлев, Н.О. Захарова- Самара: 1999. - 544с

19. Гинтер Е. К., Медицинская генетика./ Е. К. Гинтер - М., 2003. - 450 с.

20. Глухов А.В. Остеопороз и хроническое обструктивное заболевание легких./ А.В. Глухов, Н.Е. Моногарова, Н.С. Кабанец, Т.В. Кугаевская, А.Т.А. Ле, И.Ю. Чибисова. // «Новости медицины и фармации» Пульмонология. - 2010. -№ 318(тематический номер) - С. 8-9.

21. Дворецкий Л. И. Ведение пожилого больного ХОБЛ. / Л. И. Дворецкий -Москва: Литтерра, 2005. — 216 с.

22. Дворецкий Л.И. Остеопороз у больных ХОБЛ : коморбидность или системное проявление? / Л.И.Дворецкий, Е.М. Чистякова // Consilium Medicum. -2007. - №12.- С.42-48.

23. Дворецкий Л.И.. Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз. Реальный вклад ингаляционных глюкокортикоидов / Л. И. Дворецкий, Е.М. Чистякова. // РМЖ.- 2006.- №6.- С. 422 .

24. Делмас П. Д. Механизмы потери кости при остеопорозе // Тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. — М., 1995. — С. 3133.

25. Дзадзуа Д. В. Остеопороз у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом: возможности профилактики и лечения : автореф. дис. ... к-та мед. наук : 14.01.25 / Дзадзуа Дали Велодиевна. - Санкт-Петербург, 2012. - 16 с.

26. Дильман В. М. Четыре модели медицины./ В.М. Дильман. - Л.: Медицина, 1987.-288с

27. Добровольская О.В. Экономические аспекты осложненного остеопороза: стоимость лечения в течение первого года после перелома./ О.В. Добровольская, Н.В. Торопцова, О.М. Лесняк. // Современная ревматология.- 2016. - №10(3). - С. 29-34

28. Дрыгина Л.Б. Статус витамина D при формировании остеодефицита у пожарных МЧС России./ Л.Б Дрыгина., Н.А Дорофейчик -Дрыгина., О.В Прохорова // Медикобиологические и социальнопсихологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. -2013. - № 3.- С. 5-9.

29. Дятченско О.Т. Особенности иммунологических изменений у больных старческого возраста, страдающих хроническим бронхитом. / О.Т.Дятченско, Т.А.Карапетян, В.С. Масюк т др. // Клиническая геронтология. - 1999г.- №4.-с.12-16.

30. Евстигнеева Л.П. Эпидемиология остеопоротических переломов позвоночника по данным рентгеноморфометри ческого анализа среди популяционной выборки жителей г. Екатеринбурга 50 лет и старше. / Л.П.Евстигнеева, О.М. Лесняк, А.И. Пивень // Остеопороз и остеопатии. — 2001.

— № 2. — С. 2-6

31. Ермакова И. П. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза. / И. П. Ермакова, И. А. Пронченко // Остеопороз и остеопатии. -1998. - № 1. - С. 24 - 27

32. Ершова О.Б. Результаты проспективного изучения исходов переломов проксимального отдела бедра / О.Б.Ершова, О.В. Семёнова, А.А. Дегтярёв // Остеопороз и остеопатии. — 2000. — № 1. — С. 9-10.

33. Жестков А.В. Эпидемиология и факторы риска хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре Среднего Поволжья. / А.В. Жестков, В.В. Косарев, С.А. Бабанов, А.В. Глазитов // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2009.- № 1. -С. 42-44.

34. Заболеваемость населения старше трудоспособного возраста (с 55 лет у женщин и с 60 лет у мужчин) по России в 2013 году / Статистические материалы. Часть VII. - Москва. - 2014. Сайт http://www.gks.ru

35. Зоткин Е. Г. Пути сокращения расходов на лечение остеопороза. / Е. Г. Зоткин, И. И. Зубкова, Ю. А. Сафонова, О. Г. Хурцилава. // Лечащий Врач. - 2012.

- № 11. - С. 86 - 90.

36. Итоги проекта GARD. // Участковый терапевт. - 2014. - № 05. -С. 18-19

37. Каронова Т.Л. Распространенность дефицита витамина D в СевероЗападном регионе РФ среди жителей г. Санкт- Петербурга и г. Петрозаводска. / Т.Л Каронова., Е. Н Гринева., И. Л Никитина., Е. В Цветкова., А. М Тодиева., О. Д Беляева., Е. П Михеева., П. Ю Глоба., А. Т. Андреева, И. С Белецкая., Н. В

Омельчук., Л. С Фулонова, Е. В. Шляхто // Остеопороз и остеопатии. - 2013. -№3.- С. 3- 7.

38. Каронова Т. Л. Метаболические и молекулярно-генетические аспекты обмена витамина D и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Дис...докт. мед. наук. Санкт-Петербург, -2014. - 338 с.

39. Каронова Т.Л. Показатели минерально й плотности костной ткани и уровень 25-гидроксивитамина Э сыворотки крови у женщин репрод уктивного возраста. / Т.Л. Каронова.// Остеопороз и остеопатии. - 2011. - № 3. - С. 11-13.

40. Картамышева Н. Н. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий: лит. Обзор / Н. Н. Картамышева, О. В. Чумакова // Нефрология и диализ. - 2004. - №1. - С. 43 -46.

41. Клинические рекомендации «Остеопороз» / Российская Ассоциация Эндокринологов при участии: Российская ассоциация остеопороза, Российская ассоциация ревматологов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация по менопаузе, Ассоциация гинекологов-эндокринологов.-М.:2016.- 104 с.

42. Лазебни Л.Б. О состоянии здоровья пожилого населения г. Москвы. / Л.Б. Лазебни, М.Ш. Башкаева // Клиническая геронтология. - 1999.- №1.- с. 78-81

43. Лепарский Е.А. Эпидемиология и ранняя диагностика остеопороза/ Е.А. Лепарский, А.В. Смирнов, Н.М. Мылов. // Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - №1. - С.65-66.

44. Лепарский Е.А. Современная лучевая диагностика остеопороза / Е.А. Лепарский, А.В. Смирнов, Н.М. Мылов //Медицинская визуализация. - 1996. -№3. - С.9-17.

45. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010. / О. М. Лесняк. // Остеопороз и остеопатии. -2011. - № 2. - С. 3—6.

46. Лесняк О.М. Новая парадигма в диагностике и лечении остеопороза: прогнозирование 10-летнего абсолютного риска перелома (калькулятор FRAX). / О. М. Лесняк. // Остеопороз и остеопатии. - 2012. - № 1. - С. 23-28

47. Лесняк О.М. Международные научные проекты в области остеопороза: общие усилия, одна цель. / О.М. Лесняк. // Российский Семейный Врач. -2016. - № 20(2). - С.35-42.

48. Лесняк О.М. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение : клин. рекомендации / О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленская. — 2-е изд., перераб. и доп. — М., 2009. — 272 с.

49. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010./ О.М. Лесняк, О.Б. Ершова // Ка1шаргт1 -2011.

50. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии./ О.М. Лесняк., Л. Норой // Международный Фонд остеопороза. - 2010. - С. 30-32.

51. Лесняк О.М. Фармакоэкономика средств профилактики и лечения остеопороза // В кн. «Руководство по остеопорозу». — М.: Бином, 2003. — С. 469-481.

52. Мазуренко С.О. Полиморфизм гена рецептора витамина D и риск развития вторичного остеопороза у больных, получающих лечение гемодиализом / С.О Мазуренко., В.М Асеев., А.Н. Шишкин / Вестник Санкт-Петербургского университета. - Серия 11., Выпуск 1. - 2007. - С. 16-22.

53. Мазуренко С.О. Диагностика и лечение остеопороза в общей клинической практике: рук. для врачей. / С.О. Мазуренко. - СПб.: Изд - во СПб. ун - та. - 2010. 69с

54. Маркова Т.Н. Распространенность дефицита витамина Э и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста. / Т.Н. Маркова, Д.С Марков., Т.Н Маркелова., С.Р Нигматуллина., Э.В Баимкина., Л.В Борисова., Т.Н Кочемирова.// Вестник Чувашского университета. - 2012. - № 3. - С. 441-46.

55. Меньшиков М.Л. Прогнозирование развития остеопороза у больных бронхиальной астмой / М.Л.Меньшиков, БА.Черняк, Л.В.Меньшикова, И.М.Михалевич // Бюл. ВСНЦ СО РАМН - 2004. - № 3.

56. Меньшикова Л.В. Ближайшие и отдалённые исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико-социальные последствия (по данным многоцентрового исследования). / Л.В.Меньшикова, Н.А.Храмцова, О.Б. Ершова и др. // Остеопороз и остеопатии. — 2002. — № 1. — С. 8-11.

57. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. /Руководство по остеопорозу.- М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2003.

58. Назаренко Г. И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. / Г.И.Назаренко, А.Кишкун - М.: Медицина, 2000. - 533 с.

59. Наумов А.В. Распространенность и течение остеопороза у пациентов с соматическими заболеваниями./ А.В. Наумов. // Международный эндокринологический журнал. - 2010. - №6(30) - С. 47-51.

60. Почтаренко В. А. Влияние ФИММ и ТИМП -3 генного полиморфизма на развитие пародонтита. / В. А. Почтаренко // Пародонтология. - 2006. - № 1 (38). -С. 22-25.

61. Предварительные итоги реализации Концепции демографического развития Санкт-Петербурга на период до 2015 года, одобренной постановлением Правительства Санкт-Петербурга от 12.12.2006 No 1539 «О Концепции демографического развития Санкт-Петербурга на период до 2015 года». Аналитический обзор. / Комитет по социальной политике Санкт-Петербурга, Санкт-Петербургский информационно- аналитический центр.- Санкт-Петербург: 2015.

62. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. Изд.2е, перераб. и доп. / Л.Я. Рожинская - М.: Издатель Мокеев, 2000

63. Сайт Всемирной Организации Здравоохранения (http://www.who.int ).

64. Сайт Международного Фонда Остеопороза: https: //www. iofbonehealth. org/epidemiology

65. Скрипникова И. А. Использование показателя абсолютного риска переломов в диагностике, профилактике и терапии остеопороза. / И. А. Скрипникова. // Остеопороз и остеопатии. — 2009. — № 2. — С. 28-31.

66. Смирнов А. В. Атлас рентгенологической диагностики первичного остеопороза / А. В. Смирнов. — М., 2013. — 66 с.,

67. Смирнов А. В. Рентгенологическая диагностика остеопороза // Лучевая диагностика : нац. рук-во / А. В. Смирнов ; под ред. акад. РАМН А. Тернового. — М. : Геотар-Медиа, 2008.,

68. Смирнов А. В. Денситометрия костной ткани : рук-во по остеопорозу / А. В. Смирнов ; под ред. Л. И. Беневоленской. — М., 2004.- 524 с.

69. Смолев Д. М. Особенности денситометрической диагностики остеопоро- за у пациентов пожилого возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.19 / Смолев Дмитрий Михайлович. — М., 2005.

70. Торопцова Н. В. Остеопороз: роль алендроната в лечении и профилактике заболевания. / Н. В. Торопцова // Consilium medicum. - 2008. - № 6. - С. 68 - 72.

71. Торопцова Н. В. Остеопороз в практике семейного врача. / Н. В. Торопцова, Л.И. Беневоленская // Рус. мед. жур. -2004.- №12.- С. 715-718

72. Торопцова Н.В. Проблема остеопороза в современном мире . / Н.В. Торопцова, Е.Е. Михайлов , Л.И. Беневоленская // РМЖ.- 2005. - №24.- С. 1582

73. Федеральные клинические рекомендации Хроническая обструктивная болезнь легких. / Российское респираторное общество. - 2016. - 69 с.

74. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. / Российское респираторное общество. - 2014. - 15 с.

75. Фрейдин МБ. Синтропные гены аллергических заболеваний. / МБ Фрейдин, ВП Пузырёв. // Генетика. - 2010.- том 46.- №2.- С. 255-261.

76. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. / А.Г. Чучалин // Здоров'я Украши. - 2010. - № 2(231). - С. 26—27.

77. Чучалин А.Г. Изучение генетической предрасположенности к глюкокортикоид-индуцированному остеопорозу у больных тяжёлой бронхиальной астмой. / А.Г Чучалин., И.А Баранова., М.В Москаленко., А.М Путилин., М.В Асеев., Т.Э Иващенко., Н.В Дёмин., Д.Н Гораб. // Вестник РГМУ. -2006. - №4 /51/ -C. 39- 43.

78. Шабунова А.А. Тенденции Демографического старения населения российской федерации и пути их преодоления. / А.А.Шабунова, В.Н. Барсуков //Проблемы развития территории. - 2015. - № 1 (75).- С. 76- 87.

79. Шапорова Н.Л. Вторичный остеопороз у пациентов с хронической обструктивной патологией легких./ Н.Л.Шапорова, В.И. Трофимов. // Медицинский совет. - 2013. - № 11 - С. 54- 57.

80. Baker A.R. Cloning and expression of full-length cDNA encoding human vitamin D receptor. / A.R. Baker , D.P. McDonnell , M. Hughes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

- 1998. - Vol. 85, № 10. - С. 3294-3298.

81. Barnes PJ. Systemic manifestation and comorbidities of COPD. / PJ Barnes, BR.Celli // Eur Respir J. - 2009.- № 33. - С.1165-1185.

82. Barry EL. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25- hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial. / EL Barry, JR Rees, JL Peacock, LA Mott, CI Amos, RM Bostick, CA Burke. JA Baron. // J Clin Endocrinol Metab.- 2014. - № 133. - С. 7.

83. Barry EL. Vitamin D Receptor Genotype, Vitamin D3 Supplementation, and Risk of Colorectal Adenomas: A Randomized Clinical Trial. / EL Barry, JL Peacock, JR Rees, RM Bostick, DJ Robertson, RS Bresalier, JA Baron. // JAMA Oncol. - 2017. -№3(5). - С. 628-635.

84. Becker D.J. The Societal Burden of Osteoporosis. / D.J Becker, M.L. Kilgore, M.A. Morrisey. // Current Rheumatology Reports . - 2010. - Volume 12. - Issue 3. -С.186-191.

85. Bhattoa HP. Prevalence and seasonal variation of hypovitaminosis D and its relationship to bone metabolism in community dwelling postmenopausal Hungarian women. / HP Bhattoa, P Bettembuk, S Ganacharya, A Balogh. // Osteoporos Int. - 2004. - № 15.

- c. 447-51.

86. Black D. M. Prevalent vertebral deformities predict hip fractures and new vertebral deformities but not wrist fractures. Study of Osteoporotic Fractures Research Group / D. M. Black [et al.] // Journal of bone and mineral research. — 1999. — Vol. 14. — № 5. — С. 821-828.

87. Black P.N. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin d and pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. / P.N Black., R. Scragg. // Chest. - 2005. - Vol. 128. - C. 3792-3798.

88. Bohinc B. The effects of race, ethnicity, and underlying medical diseases on osteoporosis are still unguided territory for internists. / B Bohinc, JE Snyder. // Ann Intern Med. - 2008. -№ 149. - C. 514-515.

89. Bolton CE. Associated loss of fat-free mass and bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease./ CE Bolton, AA Ionescu, KM Shiels, et al . // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - № 170. - C. 1286-1293.

90. Bousson V. Trabecular bone score (TBS): available knowledge, clinical relevance, and future prospects. / V Bousson, C Bergot, B Sutter, P Levitz, B Cortet. // Osteoporosis International. - 2011. -№ 23(5). - C. 1489-1501.

91. Boyle WJ. Osteoclast differentiation and activation./ WJ Boyle, WS Simonet, DL Lacey. // Nature. - 2003. -№ 423. -C. 337-342.

92. Brown J. P. 2002 clinical guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada / J. P. Brown, R. G. Josse // Canadian Medical Association jour-nal.

— 2002. — Vol. 167. — Suppl. 10. — C.1-34.

93. Brown J.P. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. / J.P. Brown, R.G. Josse // CMAJ. — 2002. — 167 (10 suppl).

— C. S1-S34.

94. Buist AS. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study./ AS Buist, MA McBurnie, WM Vollmer, et al. // Lancet. - 2007. -№370. - C. 741-50.

95. Bunyavanich S. Systems biology of asthma and allergic diseases: a multiscale approach. / S. Bunyavanich, EE Schadt. // J Allergy Clin Immunol.-2015. - C.31-42.

96. Calverley PM. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. / PM Calverley, JA Anderson, B Celli, et al. // N Engl J Med. - 2007. -№ 356. - C. 775-789

97. Castelán-Martínez Osvaldo D. Apa1 VDR polymorphism and osteoporosis risk in postmenopausal Mexican women. / Osvaldo D. Castelán-Martmez, Nalleli Vivanco-Muñoz, Edith Falcón-Ramírez, Margarita Valdés-Flores and Patricia Clark // GACETA MÉDICA DE MÉXICO. - 2015. - №151. - C. 443-7.

98. Catalano A. Fracture risk assessment in postmenopausal women referred to an Italian center for osteoporosis: a single day experience in Messina / A. Catalano [et al.] // Clinical cases in mineral and bone metabolism. — 2013. — Vol. 10. — № 3. — C. 191-194.

99. Cheung E. Possible FRAX®-based intervention thresholds for a cohort of Chinese postmenopausal women / E. Cheung [et al.] // Osteoporosis international. — 2014. — Vol. 25. — № 3. — C. 1017-1023.

100. Choi YM. Association of the vitamin D receptor start codon polymorphism (Fokl) with bone mineral density in post-menopausal Korean women./ YM Choi, JK Jun, J Choe, et al. // J Hum Genet. - 2000. - № 45(5). - C. 280-283.

101. Clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. / National Osteoporosis Foundation. - Washington, DC. - 2008

102. Consensus Development Conference (1993). Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis./ Consensus Development Conference (1993). //Am J Med.-1994. - c. 646-650

103. Cooper G.S. Are vitamin D receptor polymorphisms associated with bone mineral density? A metaanalysis. / G.S. Cooper and D.M. Umbach. // Journal of Bone and Mineral Research. - 1996. - № 11. - C. 1841-1849.

104. Cooper C. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection. / C. Cooper, G. Campion, LJ Melton 3rd. // Osteoporos Int. - 1992.- 2(6)- C. 285-9

105. Cooper C. Population-based study of survival after osteoporotic fractures. / C Cooper, EJ Atkinson, SJ Jacobsen, WM O'Fallon, LJ Melton 3rd. // Am J Epidemiol. -1993. - № 137. - C.1001-1005

106. Crandall C. J. Osteoporosis Screening in Postmenopausal Women 50 to 64 Years-Old: Comparison of U.S. Preventive Services Task Force Strategy and Two Traditional Strategies in the Women's Health Initiative / C. J. Crandall [et al.] // Journal of bone and mineral research. — 2014. — Vol. 29. — № 7. — C. 1661-1666.

107. Crofts L.A. Multiple promoters direct the tissue-specific expression of novel N-terminal variant human vitamin D receptor gene transcripts. / L.A. Crofts et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - № 18. - C. 10529-10534.

108. Cummings SR. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. / SR Cummings, LJ Melton // Lancet. - 2002. -№ 359. - C. 1761-1767.

109. Del Pino-Montes J. Bone mineral density is related to emphysema and lung function in chronic obstructive pulmonary disease. / J Del Pino-Montes., J.L Fernandes., F Gomez. et al. // J. Bone Miner.Res. -1999. - №14 (suppl.).-C.331.

110. Delmas P. D. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. / P. D.Delmas et al. // Osteoporos. Int. - 2000. - № 11.- suppl. 6. - C. 2 - 17.

111. Deng Wei-Min. Relation of serum 25 hydroxyvitamin D levels to bone mineral density in southern Chinese postmenopausal women: A preliminary study. / Wei-Min Deng, Qiu-Shi Wei, Xin Tan, at al. // Indian J Med Res. - 2015. - № 142. - C. 430-437.

112. Dimeloe S. Regulatory T cells, inflammation and the allergic response: the role of glucocorticoids and vitamin D. / S. Dimeloe , A. Nanzer , K. Ryanna et. al. // J Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 120. - C. 86-95.

113. Donaldson M. G. Effect of alendronate for reducing fracture by FRAX® score and femoral neck bone mineral density: the Fracture Intervention Trial / M. G. Donaldson [et al.] // Journal of bone and mineral research. — 2012. — Vol. 27. — № 8.

— C. 1804-1810.

114. Donaldson M. G. Novel methods to evaluate fracture risk models / M. G. Donaldson [et al.] // Journal of bone and mineral research. — 2011. — Vol. 26. — № 8.

— C. 1767-1773.

115. Duman B.S. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in postmenopausal osteoporotic and healthy women. / B.S. Duman, R. Tanakol, N. Erensoy, M. Ozturk and S. Yilmazer // Medical Principles and Practice. - 2004. - № 13.

— C. 260-266.

116. Ebeling P.R.. Bone mineral density and bone turnover in asthmatics treated with long term inhaled or oral glucocortcoids. / P.R Ebeling., B. Erbas, J.L. Hopper et al //J. Bone Miner. Res. - 1998. - № 12. - C. 1283-1289

117. Efstathiadou Z. Association of collagen 1? 1 Spl polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis / Z. Efstathiadou, A. Tsatsoulis, J.P.A. Ioannidis // J Bone Miner. Res. — 2001. — Vol. 16.- N 9. - C. 1586-1592.

118. Efstathiadou Z. Correlation of estrogen receptor beta gene polymorphisms with spinal bone mineral density in peri- and post-menopausal Greek women. / Z. Efstathiadou, G. Koukoulis, N. Stakias, A. Challa, E. Zintzaras, A. Tsatsoulis. // Maturitas. - 2006. - № 53. - C. 380-385.

119. Ettinger B. Racial differences in bone density between young adult black and white subjects persist after adjustment for anthropometric, lifestyle, and biochemical differences. / B Ettinger, S Sidney, SR Cummings, et al. // J Clin Endocrinol Metab. -1997. -№ 82. - C. 429-434.

120. Fang Y. Vitamin D receptor gene BsmI and TaqI polymorphisms and fracture risk: a meta-analysis. / Y Fang, F Rivadeneira, JB van Meurs, HA Pols, JP Ioan-nidis, AG Uitterlinden. // Bone. - 2006. - №39(4). - C. 938-945.

121. FangY. Vitamin D Binding Protein Genotype and Osteoporosis./ Y. Fang et al. // Calcif Tissue Int. - 2009. - № 85. - C. 85-93.

122. Faraco J.H. ApaI dimorphism at the human vitamin D receptor gene locus. / J.H. Faraco et al. // Nucleic. Acids. Res. - 1989. - Vol. 17. - № 5. - C. 2150.

123. Feskanich D. Vitamin D receptor genotype and the risk of bone fractures in women. / D Feskanich, DJ Hunter, WC Willett, SE Hankinson, BW Hollis, HL Hough, KT Kelsey, GA Colditz. // Epidemiology.- 1998. - № 9. - C. 535-539.

124. Fiona E.A. Genetic and Enviromental determinants of Peak Bone Mass in Young Men and Women / E.A. Fiona, E. Charlotte // J Bone Miner. Res. - 2002. - Vol. 17. - C. 1273-1279.

125. Fiore CE. When the FRAX® test is applied to controlled clinical trials. / CE Fiore, A.Gaudio // Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism.- 2012. - №9(3). -C.135-137.

126. Forli L. Vitamin D deficiency, bone mineral density and weight in patients with advanced pulmonary disease. / L. Forli, J. Halse, E. Haug et. al. // J Intern. Med. -

2004. - Vol. 256. № 6. - C. 56-62.

127. Fox K.M. Family History and Risk of Osteoporotic Fracture / M.K. Fox, S.R. Cummings // Osteoporosis Int. — 1998. — Vol. 8.- N 6. — C. 557-562.

128. Franco C.B. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with osteoporosis and low levels of vitamin D . / C.B Franco., G Paz-Filho., P.E. Gomes et. al. // Osteoporosis Int. - 2009. - Vol. 20. № 11. - C. 1881-1887.

129. Gao Jiazhi. Influence of BsmI polymorphism in vitamin D receptor gene on the risk of fracture in Caucasian populations: a meta analysis. / Jiazhi Gao, Lei Wang, Jianhua Zhu. // Int J Clin Exp Med.- 2015.- № 8(1). - C. 589-597.

130. Garcia-Rio F. EPI-SCAN Steering Committee: Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study. / F Garcia-Rio, M Miravitlles, JB Soriano, et al.// Respiratory Research. - 2010.- № 11. - C. 63

131. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk. / P. Garnero // Osteoporos. Int. - 2000. - № 11 - suppl. 6. - C. 55 - 65.

132. Garnero P. Contribution of bone mineral density and bone turnover markers to the estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women. / P.Garnero , P.D. Delmas // J.Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2004. - № 4. -C. 5063

133. Garnero P. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in postmenopausal women, independently of bone mineral density. / P Garnero, F Munoz, O Borel, E Sornay-Rendu, PD Delmas. // J Clin Endocrinol Metab. -

2005. - № 90. - C. 4829-4835.

134. Genant H. K. Vertebral fracture assessment using a semiquantitatove technique. / H. K. Genant [et al.] // JBMR. — 1993. — Vol. 8, № 9. — C. 1137—1148

135. Gennari L. Vitamin D receptor genotypes and intestinal calcium absorption in postmenopausal women. / L Gennari, L Becherini, L Masi, et al. // Calcif Tissue Int.-1997. - №61. - C.460-463.

136. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2016 // www.goldcopd.com.

137. Gnagnarella P. Vitamin D polimorphism and cancer risk: a comprehensive meta-analysis. / P Gnagnarella, E Pasquali, D Serrano, S Raimondi, D Disalvatore, S Gandini. // Carcinogenesis. - 2014. - C.1913-9.

138. Gomez C. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mass, bone loss and prevalence of vertebral fracture: differences in postmenopausal women and men. / C Gomez, ML Naves, Y Barrios, et al.// Osteoporos Int. - 1999. - №10(3). - C. 175-182.

139. Greendale G. A. Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men: the Rancho Bernado Study / G. A. Greendale, S. Edelstein, E. Barrett-Connor // J. Bone Miner Res. — 1997. — Vol. 12. — C. 1833.,

140. Guang-Rong Ji. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: A meta-analysis. / Ji Guang-Rong, Yao Meng, Sun Chong-Yi, Li Zhi-Hao, Han Zhu // Bone. - 2010. - Volume 47. Issue 3. - C. 681-686.

141. Horst-Sikorska W. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mineral density and fractures in postmenopausal women with osteoporosis. / W Horst-Sikorska, J Dytfeld, A Wawrzyniak, M Marcinkowska, M Michalak, E Franek, et al. // Mol Biol Rep.- 2013.- № 40(1). - C. 383-90.

142. Huang S.-W. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Increases the Risk of Hip Fracture: A Nationwide Population-Based Cohort Study. / S.-W. Huang et al. // Scientific Reports. - 2016. - № 6. - C. 10-38.

143. Hurst JR. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease./ JR Hurst, WR Perera, TM Wilkinson, et al. // Am J Respir Crit Care Med .- 2006.- № 173- C.71-78.

144. Incalzi R.A. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. / R.A.Incalzi, P.Caradonna, P.Ranieri et al. // Respir. Med. — 2000. — Vol. 94. — C. 10791084

145. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. — 3rd edition. — July 2004. — www. icsi.org .

146. International Society for Clinical Densitometry. 2013 Official Positions -Adult. http://www.iscd.org/

147. Iqbal F. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease. Contribution of glucocrticoud treatment, body mass index, and gonadal function. / F Iqbal., J.Michaelson, L.Thaler et al. // Chest. - 1999. - №116 - C.1616-1624

148. Ivers RQ. The accuracy of self-reported fractures in older people. / Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ . // J Clin Epidemiol. - 2002. - № 55. - C. 452-457.

149. Jayasekera Geeshath. Is COPD an independent predictor of osteoporosis?/ Geeshath Jayasekera, Lyn Lavelle, David Anderson. // European Respiratory Journal. -2015. - № 46. - PA4799.

150. Jensen M. C. Magnetic resonance imaging of the lumbar spine in people without back pain / M. C. Jensen [et al.] // N. Eng. J. of Med. — 1994. — Vol. 331. — C. 69—73.

151. Ji GR. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms In the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: a meta-analysis. / GR Ji, M Yao, CY Sun, ZH Li, Z Han. // Bone.- 2010. - № 47. - C. 681-686.

152. Jia F. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and osteoporosis risk: a me-ta-analysis from 26 studies. / F Jia, RF Sun, QH Li, et al. // Genet Test Mol Biomarkers. - 2013. - №17(1). - C. 30-34.

153. Johnell O. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures./ O Johnell, JA Kanis. // Osteoporos Int. - 2006. -№ 17. -C.1726-1733

154. Jones A. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild obstructive pulmonary disease. / A. Jones, J.K. Fay, M. Burr, et al. // Cochrane Library. - 2002. - 3: CD003537

155. Jorgensen NR. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients. / NR Jorgensen , P. Schwarz. // Curr Opin Pulm Med. -2008. - № 14. - C. 122-127

156. Jorgensen NR. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. / NR Jorgensen , P Schwarz, I Holme , BM Henriksen , LJ Petersen, V Backer. // Respir Med. - 2007. - № 101. -C. 177-185.

157. Kanis J.A. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. / J.A. Kanis , O. Johnell , A. Oden et al. // Osteoporos. Int. — 2008. — № 19. — C. 385-397.

158. Kanis J. A.. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women./ J. A. Kanis, E. V. McCloskey, H. Johansson, C. Cooper, R. Rizzoli, J.-Y. // International Osteoporosis Foundation and National Osteoporosis Foundation. - 2012.

159. Kanis JA. The burden of fractures in the European Union in 2010./ JA Kanis, J Compston, C Cooper et al. // Osteoporos Int. - 2012. - № 23 (Suppl 2). - C. 57

160. Kanis J.A. On behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. / J.A. Kanis, N.Burlet,

C.Cooper, P.D. Delmas, J.Y. Reginster, F.Borgstrom, R. Rizzoli // OsteoporosInt.-2008 -Vol. 19. - C. 399-428;

161. Kanis JA, on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaboraiting Centre, University of Sheffield. / JA Kanis. - UK.- 2008. - 17 c.

162. Kherad M. et al. The number and characteristics of prevalent vertebral fractures in elderly men are associated with low bone mass and osteoporosis. / M. Kherad et al. // Bone Joint J. - 2015.- N 97-B (8).- C. 1106-1110

163. Kim K. Comparative cost-effectiveness of bazedoxifene and raloxifene in the treatment of postmenopausal osteoporosis in Europe, using the FRAX® algorithm / K. Kim [et al.] // Osteoporosis international. — 2014. — Vol. 25. — № 1. — C. 325337.

164. Kim JG. Association of vitamin D receptor and estrogen receptor gene polymorphisms with bone mass in postmenopausal Korean women. / JG Kim, KS Lim, EK Kim, YM Choi, JY Lee // Menopause. - 2001. - № 8(3). - C. 222-228.

165. Kochetkova E. Bone metabolism and inflammatory mediators in patients with endstage lung diseases. / E.Kochetkova, L.Ugay, Y.Maistrovskaya, S.Albavichus //Osteoporosis International with other metabolic bone diseases. - 2013. - Vol 24 Suppl 1- C. 87-S384

166. Krege John H. Relationship Between Vertebral Fracture Burden, Height Loss, and Pulmonary Function in Postmenopausal Women With Osteoporosis. / John H. Krege, David Kendler, Kelly Krohn at al. // Journal of Clinical Densitometry: Assessment & Management of Musculoskeletal Health. - 2015. - Volume 18.- C. 506-511.

167. Kremer R.. Vitamin D status and its reationship to body fat, final height and peak bone mass in young women . / R. Kremer, PP Campbell., T Reinhardt., V Gilsanz. //J Clin Endocrinol Metab.- 2009. - V.94. - C. 67-73.

168. Kunisaki K.M. Vitamin D status and longitudinal lung function decline in the Lung Health Study. / K.M Kunisaki., D.E Niewoehner., R.J Singh. et. al. // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 37. - № 2. - C. 238-243.

169. Lam J. TNF- a induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. / J Lam, S Takeshita, JE Barker, O Kanagawa, FP Ross, SL Teitelbaum. // J Clin Invest. - 2000. -№ 106. - C. 14811488.

170. Langdahl BL. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and bone mass, bone turnover and osteoporotic fractures. / BL Langdahl, CH Gravholt, K Brixen, EF Eriksen // Eur J Clin Invest. - 2000. - №30(7). - C. 608-617.

171. Lawrence G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, con-flicts,andprospects. / G.Lawrence, Z.Rais // J. Clin. Invest. - 2005. - № 115. -C.3318 -3325.

172. Lesnyak O. Epidemiology of fracture in the Russian Federation and the development of a FRAX model. / O Lesnyak, O Ershova, K Belova, et al. // Arch Osteoporos.- 2012.- №7(1-2). - C. 67-73.

173. Lewiecki E.M. Fracture Risk Assessment in Clinical Practice: T-scores, FRAX, and Beyond./ E.M Lewiecki // Clinic Rev Miner Metab. - 2010. -№ 8. - C. 101—112.

174. Lindsay R. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture / R. Lindsay [et al.] // Journal of the American Medical Association. — 2001. — Vol. 285. — № 3. — C. 320-323

175. Liu Z. Associations study of vitamin D receptor gene polymorphisms with diabetic microvascular complication: a meta-analysis. / Z Liu, L Liu, X Chen, W He, X Yu. // Gene. - 2014. - №6. - C. 10.

176. Looker AC. Prevalence of low femoral bone density in older U.S. women from NHANES III. / AC Looker, CC Jr Johnston, HW Wahner, et al. // J Bone Miner Res. - 1995. -№ 10. - C. 796-802.

177. Luz Villa M. Race, ethnicity, and osteoporosis./ M.Luz Villa, L. Nelson // In: Marcus R., Feldman D., Kelsey J., eds. Osteoporosis, San Diego: Academic Press, 1996. - C. 435-448.

178. Madsen H. Screening, prevention and treatment of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease - a population based database study. / H. Madsen, K. Brixen, J. Hallas // Clin Respi.r J. - 2010. - Vol. 4. № 1. - C. 22-29.

179. Marozik P. Association between polymorphisms of VDR, COL1A1, and LCT genes and bone mineral density in Belarusian women with severe postmenopausal osteoporosis. / P Marozik, I Mosse, V Alekna, et al.// Medicina (Kaunas). - 2013. -№49(4). - C. 177-184.

180. Marshall D. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurence of osteoporotic fractures. / D. Marshall, O. Johnell, H. Wedel // BMJ. - 1996. - № 312 (7041). - C. 1254—9.

181. McClung M. R. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group / M. R. McClung [et al.] // The New England journal of medicine. — 2001. — Vol. 344. — № 5. — P. 333-340.

182. Melton III LJ. Perspective: How many women have osteoporosis? / LJ Melton III, EA Chrischilles, C Cooper, AW Lane, BL Riggs //J Bone Miner Res. -1992. -№7. - C. 1005-10

183. Melton L.J. 3-d. Differing patterns of osteoporosis across the world.// In: Chesnut CH, ed. New dimensions in osteoporosis in the 1990. Hong Kong, Excerpta Medica Asia: 1991. - C. 13-18.

184. Mithal A. Treatment of vitamin D deficiency. Endocrine case management ICE/ A. Mithal // ENDO.2014 Meet-th- professor, Endocrine society. 2014 - C. 37-39.

185. Moayyeri Alirez. Respiratory Function as a Marker of Bone Health and Fracture Risk in an Older Population. / Alireza Moayyeri, Sheila A. Bingham, Robert. // J Bone Miner Res. - 2009. - № 24. - C. 956-963.

186. Morita A. Prediction of bone mineral density from vitamin D receptor polymorphisms is uncertain in representative samples of Japanese Women. The Japanese Population-based Osteo-porosis (JPOS) Study. / A Morita, M Iki, Y Dohi, et al // Int J Epidemiol. - 2004. - №33(5). - C. 979-988.

187. Morrison N.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. / N.A. Morrison, J.C. Qi, A. Tokita, P.J. Kelly, L. Krofts, T.V. Nguyen, P.N. Sambrook and J.A. Eisman. // Nature. - 1994. - № 367.- C. 284-287.

188. Morrison N.A. Contribution of trans-acting factor alleles to normal physiological variability: vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin. / N.A. Morrison et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89.- № 15. - C. 6665-6669.

189. Morrison N.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. / N.A. Morrison et al. // Nature. - 1994. - Vol. 367. - № 6460. - C. 284-287.

190. Motyl K.J., Mc Cabe L.R., Schwartz A.V. Bone and glucose metabolism: a two - way street ./ K.J.Motyl, L.R Mc Cabe., A.V. Schwartz // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2010. - № 1. - C. 2 - 10.

191. Nakamura K. Vitamin D status, bone mass, and bone metabolism in home-dwelling postmenopausal Japanese women: Yokogoshi Study. / K Nakamura, N Tsugawa, T Saito, M Ishikawa, Y Tsuchiya, K Hyodo et al. .// Bone. - 2008. - № 42. -C. 271-7.

192. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: review of evidence for prevention, diagnosis and treatment and cross-effectiveness analysis. // Osteoporosis Int. - 1998. - № 8(Suppl.4). - C.51-88.

193. Norman A. W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. / A. W. Norman. // Am. J. of Clinical Nutrition. - 2008. - Vol. 88. - N 2. - C. 491S-499S.

194. Ohara T. Relationship between pulmonary emphysema and osteoporosis assessed by CT in patients with COPD. / Ohara T, Hirai T, Muro S,et al. // Chest. -2008. - № 134. - C. 1244-1249.

195. Pang W. Y. FRAX® without Bone Mineral Density Versus Osteoporosis Self-Assessment Screening Tool as Predictors of Osteoporosis in Primary Screening of Individuals Aged 70 and Older / W. Y. Pang, C. A. Inderjeeth // Journal of the American Geriatrics Society. — 2014. — Vol. 62. — № 3. — C. 442-446.

196. Papaioannou А. et al. Risk factors for low BMD in healthy men age 50 years or older: a systematic review / А. Papaioannou et al. // Osteoporos Int. - 2009.- N 20 (4).- С. 507-518.

197. Pauwels R.A. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking./ R.A.Pauwels, C.G. Lofdahl, L.A. Laitinen et al // N Engl.J.Med. - 1999.- №340 - С. 1948-1953

198. Pigarova E. Changes in physical function in patients with chronic fatigue syndrome treated with vitamin D. / / E. Pigarova, A. Plescheva, L. Dzeranova // ENDO. 2013. San Francisco (США) 15-18 June 2013.

199. Praet J.P. Risk osteoporosis in men with chronic bronchitis. / J.P Praet, A.Peretz, S.Rosenberg et al. // Osteoporos Int. — 1992. — Vol. 2. — С. 257261.

200. Raby B.A. Chromosome 12q harbors multiple genetic loci related to asthma and asthma-related phenotypes. / B.A. Raby , E.K. Silverman , R. Lazarus et. al. // Hum. Mol. Genet. - 2003. - № 12. - С. 1973-1979.

201. Rizzoli R. Osteoporosis, genetics and hormones. /R. Rizzoli, J.P. Bonjour and S.L. Ferrari. // Journal of Molecular Endocrinology. - 2001. - № 26. - С. 79-94.

202. Robins S. P. Direct, enzyme - linked immunoassay for urinary deoxypyridinoline as a specific marker for measuring bone resorption. / S. P. Robins et al. // J. Bone Miner. Res. - 1994. - № 9. - С. 1643 - 1649.

203. Rubin K. H. Risk assessment tools to identify women with increased risk of osteoporotic fracture: complexity or simplicity? A systematic review / K. H. Rubin [et al.] // Journal of bone and mineral research. — 2013. — Vol. 28. — № 8. — С. 17011717.

204. Russell R. G. G. The assessment of bone metabolism in vivo using biochemical approaches./ R. G. G.Russell // Nefrologia. - 1995. - № 15. - С. 36 - 43.

205. Saccone D. Regulation of the vitamin D receptor gene by environment, genetics and epigenetics. / D. Saccone , F Asani, L. Bornman . // Gene. - 2015.- № 13. -С. 378-1.

206. Sanders KM. Half the burden of fragility fractures in the community occur in women without osteoporosis. When is fracture prevention cost-effective? / KM Sanders, GC Nicholson, JJ Watts et al. // Bone.-2006. - № 38(5). - С. 694 - 700.

207. Shen H. Vitamin D receptor gene and risk of fracture in postmenopausal women: a meta-analysis. / H Shen, J Xie, H Lu.// Climacteric. -2014. - № 17(4). - С. 319-324.

208. Sioka C. Vitamin D receptor gene polymorphisms in multiple sclerosis patients in northwest Greece. / C Sioka, S Papakonstantinou, S Markoula, et al. // J Negat Results Biomed. - 2011. - №10. - С. 3.

209. Stathopoulou M. The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in the bone mineral density of Greek postmenopausal women with low calcium intake. / M Stathopoulou, G Dedoussis, G Trovas. // J Nutr Biochem. - 2011. - №22.- C. 752-757.

210. Strom O. Osteoporosis: burden, health care provision and opportunities in the EU. / O Strom, F Borgstrom, JA Kanis, JE Compston, C Cooper, E McCloskey, B Jonsson . A report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). // Arch Osteoporos. - 2011.

211. Sundar I.K. Deletion of vitamin D receptor leads to premature emphysema/COPD by increased matrix metalloproteinases and lymphoid aggregates formation. / I.K. Sundar , J.W. Hwang , S. Wu et. al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 406. - № 1. - C. 127-133.

212. Taiouri L. Vaariation in the vitamin D receptor gene is associated with multiple sclerosis in Australian population. / L Taiouri, M Ovcaric, R Curtain, MP Johnson, LR Griffiths, P Csurhes, MP Pender, RA Lea. // J Neurogene!- 2005. - № 25. - C. 38.

213. Taymans SE. The human vitamin D Receptor Gene (VDR) Is localized to region 12cen-q12 by fluorescent in situ hybridization and radiation hybrid mapping: Genetic and physical VDR Map / S.E. Taymans, S Pack, E Pak, Z Orban, J Barsony, Z Zhuang, CA. Stratakis // J. Bone Mineral Res. - 1999. - Vol. 14. - № 7. - C. 11631166.

214. Uitterlinden AG. A large-scale population-based study of the association of vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density. / AG Uitterlinden, HA Pols, H Burger et al. // J Bone Miner Res. - 1996. - № 11. - C. 1241-1248.

215. Uitterlinden AG. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. / AG Uitterlinden, SH Ralston, ML Brandi, et al. // Ann Intern Med. - 2006. - №145(4).- C. 255-264.

216. Van den Bergh J.P.W. Assessment of Individual Fracture Risk: FRAX and Beyond. / J.P.W Van den Bergh., T.A.C.M. van Geel , W.F. Lems , P.P. Geusens // Curr. Osteoporos. Rep. — 2010. — 8(3). — C. 131-137.

217. von Mühlen DG. Vitamin D, parathyroid hormone levels and bone mineral density in community-dwelling older women: the Rancho Bernardo Study. / DG von Mühlen, GA Greendale, CF Garland, L Wan, E Barrett Connor. //Osteoporos Int. -2005. - № 16. - C. 1721-6.

218. Vrieze A. Low bone mineral density in COPD patients related to worse lung function, low weight and decreased fat-free mass. / A Vrieze , MH de Greef , PJ Wijkstra , JB Wempe . // Osteoporos Int. - 2007. - № 18. - C. 1197-1202.

219. Watts N. B. Clinical Utility of Biochemical Markers of Bone Remodeling. / N. B. Watts // Clinical Chemistry. - 1999.- № 8. - C. 1359 - 1368.

220. Weinwright SA. Hip fracture in women without osteoporosis./ SA Weinwright, LM Marshall, KE Ensrud et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. -№ 90 (5). - C. 2787—93.

221. Xu W. Height Loss, Vertebral Fractures, and the Misclassification of Osteoporosis. / W Xu, S Perera, D Medich et al // Bone. - 2011. - № 48(2).- C. 307-311.

222. Yoldemir T. Vitamin D receptor gene polymorphisms in a group of postmenopausal Turkish women: association with bone mineral density. / T Yoldemir, DG Yavuz, G Anik, N Verimli, M. Erenus // Climacteric. - 2011. - №14(3). - C. 384-391.

223. Zhou J. et al. Association between metabolic syndrome and osteoporosis: a meta-analysis / J. Zhou et al. // Bone.- 2013.- N 57(1).- C. 30-35.

224. Zintzaras E. BsmI, TaqI, Apal and Fokl polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of osteoporosis: a meta-analysis. / E Zintzaras, P Rodopoulou, GN Koukoulis. // Dis Markers. 2006. - 22(5-6). - C. 317-326.

225. Zintzarasa Elias. BsmI, TaqI, Apal and Fokl polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of osteoporosis: A meta-analysis. / Elias Zintzarasa, Paraskevi Rodopouloua, George N. Koukoulisb. // Disease Markers. - 2006. - Vol 22.-№ 5-6.- C. 317-326.