Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, доктор медицинских наук Орлов, Александр Владимирович

• Орлов, Александр Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Орлов, Александр Владимирович

Оглавление.

Список сокращений.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава I. Современные представления о механизмах формирования акушерской патологии. .'.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных беременных.

2.2. Методы исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1. Факторы роста и вазоактивные вещества при физиологическом и осложнённом течении беременности в I и II триместрах.

3.2. Вазоактивная система эндотелии - оксид азота —NO-синтаза при физиологическом и осложненном течении беременности.

3.3. Маточная гемодинамика как скрининговый маркер физиологического и осложнённого течения беременности.

3.4. Скрининговые маркеры фетальной гемодинамики при физиологическом и осложнённом течении беременности.

3.4.1. Состояние фетальной гемодинамики при гестозах беременных.

3.4.2. Состояние фетальной гемодинамики при синдроме задержки роста плода.

3.4.3. Состояние фетальной гемодинамики при беременности с признаками угрожающего прерывания в I половине беременности и преждевременных родах.

3.4.4. Состояние фетальной гемодинамики при ФПН.

3.5. Соотношение допплеровских индексов и его роль в оценке гемодинамики плода при физиологическом и осложнённом течении беременности.

3.6. Исходы беременности и родов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности»

Актуальность проблемы:

На пороге третьего тысячелетия в развитии человеческого общества в мировой литературе появились публикации о достижениях и недостатках в оказании медицинской помощи беременным и детям.

Оценивая показатели материнской и детской смертности на современном этапе развития медицинской науки, мы сталкиваемся с глобальной человеческой трагедией - 10 млн. новорожденных и детей, 500 ООО женщин умирают ежегодно преимущественно от предотвратимых причин, 20 млн. новорожденных рождаются с низкой массой тела, являющейся одной из причин, влекущих за собой смерть (M.Morton, 2005).

Kathryn М. Andolesk et al. (2000), отмечая колоссальные вложения США в охрану здоровья нации, указывает, что уровень детской смертности в стране выше (7,2 на 1000 родившихся живыми), чем в ряде индустриально развитых стран (4,5 — в Японии, 6,2 — в Германии, 6,6 — в Англии, 6,8 — во Франции).

В России младенческая смертность за последние годы существенно снизилась, однако она значительно превышает ее уровень в указанных выше странах.

Если в 1997 году она составила 17,2 на 1000 родившихся живыми, то в 2001 году - 14,6 (О.В.Шарапова, 2003; Н.Н.Володин, 2004), в 2002 году -13,3 (А.А.Баранов и соавт., 2005), в 2003 году - 12,4 (О.В. Шарапова, 2004). Оставляют желать лучшего и показатели перинатальной смертности — если в 1998-2000 г.г. в Швеции и Финляндии она составила 5,4%о, в Германии — 6,2, в Норвегии 9,5, в Греции 9,7, то в России в 2001 году она равнялась 12,8 %о (О.В. Шарапова, 2003), а в 2003 году - 12,2 (В.И.Кулаков, 2004).

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что основными причинами перинатальной смертности за последний период явились: внутриутробная гипоксия и асфиксия — 46,6%, аномалии развития и хромосомные нарушения - 13,9%, дыхательные расстройства — 12,6%, внутриутробное инфицирование - 10,9%, родовая травма — 4,2% (О.В.Шарапова, 2003; В.И.Кулаков, 2004; Л.П.Суханова, 2005).

В настоящее время гипоксия рассматривается как основной патологический фактор повреждения головного мозга плода и новорожденного (Ю.И.Барашнев, 2002; А.С.Петрухин и соавт., 2004; Г.С.Голосная и соавт., 2004, 2005; Е.А.Зубарева и соавт., 2005).

Не менее важное значение среди медицинских проблем современности отводится вопросам детской заболеваемости и инвалидности — каждый 3-й ребенок уже с периода новорожденности имеет различные заболевания и отклонения в состоянии здоровья, заболеваемость новорожденных за период 1998-2002г.г. увеличилась с 5037,1 до 5908,1% на 10000 родившихся живыми, в настоящее время инвалидами являются 620342 ребенка в возрасте до 18 лет (А.А.Баранов, 2005).

В структуре детской инвалидизации перинатальное повреждение ЦНС занимает 35-40%, а по данным комитета экспертов ВОЗ, до 10% детского населения имеют нервно-психические расстройства, 80% причин, возникновения которых приходятся на долю перинатальных энцефалопатий (А.А.Андреева, Т.В.Белоусова и соавт., 2005).

На протяжении последних десятилетий лидирующими акушерскими причинами, приводящих к детской заболеваемости и смертности являются: гестоз, СЗРП, ФПН, преждевременные роды и внутриутробная инфекция.

Гестоз развивается в 2-20% беременностей и играет ведущую роль в структуре материнской смертности, а перинатальная смертность при этом может достигать 38-90%о (П.Д.Свечников, 2000, В.Ф.Орданский и соавт., 2005), СЗРП является второй после недоношенности причин перинатальной смертности и встречается в 4-6% от общего числа беременностей (Ghidini А., 1996).

Риск перинатальных потерь в группе СЗРП, по сравнению с нормально развивающимся плодом в 5-6 раз выше, в 3 раза выше риск преждевременных родов (Lackman F. et al., 2001).

Появились сообщения о повышенном риске развития в зрелом возрасте синдрома инсулинорезистентности сахарного диабета II типа, заболеваний коронарных артерий, гипертонии у лиц, родившихся с малой массой тела (Barker D.J., 1993, 1998; Roseboom Т.J., 2000).

На протяжении последних ЗОлет не снижается частота преждевременных родов, составляя приблизительно 7-10% от общего числа беременностей. Около 30% из них связаны с инфекционными процессами, в 50% случаев причина неизвестна. 70% неонатальной смертности и 75% неонатальной заболеваемости связаны с детьми родившимися преждевременно. Ежегодные расходы по реабилитации этой группы детей в США достигают фантастических сумм (Challis J.R., 2002). Наибольший процент прерывания беременности приходится на сроки 34-37 недель беременности (55,3%) тогда как в сроки 22-27 недель он в 10 раз реже (5-5,7%) (В.М. Сидельникова, 2002).

Одной из главных причин перинатальной заболеваемости и смертности является фето-плацентарная недостаточность (ФПН), которая сопровождается гипоксией и СЗРП, при этом частота гипоксически-ишемических поражений ЦНС в 4,8 раза выше, чем при неосложнённой беременности (Н.Г.Павлова и соавт., 1999; А.Н.Стрижаков и соавт., 2003; Н.В.Афанасьева, А.Н.Стрижаков, 2004).

Отсутствие необходимого эффекта в лечении вышеупомянутой акушерской патологии связано с тем, что еще на доклинической стадии патологического процесса функциональная система мать-плацента-плод (ФСМПП) использовала практически все свои адаптационно-компенсаторные механизмы, и неэффективность проводимого лечения лишь дополнительно указывает на отсутствие достаточных резервов для поддержания необходимого гомео-стаза.

По большому счету, если беременность рассматривать как колоссальную, динамически нарастающую по силе воздействия, пролонгированную по времени полифункциональную физиологическую пробу с нагрузкой, то присоединение по ходу беременности любого осложнения свидетельствует о нарушениях в системе ауторегуляции, которая играет главенствующую роль в течение беременности. Как правило, речь идет об истощении резервов в каком-то из звеньев, составляющих систему.

Такой подход в понимании механизма формирования того или иного вида акушерской патологии дает право на поиск новых шагов в решении сложнейших, современных задач в акушерской практике: изучению роли скрининговых маркеров в профилактике тех или иных видов акушерской патологии. Предварительно требуется пояснение, что вкладывается в понятие «скрининговый маркер» и «диагностический маркер»? Термины, при кажущейся идентичности несут в себе информацию различной значимости.

По мнению группы авторов (Nanno Н. et al., 1998; Coffinet F. et al., 2001), изучавших эти вопросы у женщин, страдающих невынашиванием, диагностические тесты (маркеры) позволяют идентифицировать тех, у кого уже есть болезни, чтобы провести необходимое лечение; скрининговые маркеры позволяют выявить субъектов в популяции, преимущественно, среди здоровых, имеющих «немое» течение болезни или высокий риск ее развития, что требует дополнительного обследования и превентивного лечения.

Поиск скрининговых маркеров в рамках стремительно формирующейся и одновременно развивающейся системы, возможен только в процессе динамического наблюдения за одними и теми же беременными, с акцентом на ход событий, являющимися главными (определяющими) на данном этапе беременности. В процессе жизнедеятельности физиологические системы и их составляющие работают неравномерно - господствует рационалистический, физиологический закон - получает в первую очередь тот, кто в этом сейчас более нуждается. Старый купеческий принцип «всем сестрам по серьгам» для природы неприемлем. В организме действует строгая и целесообразная избирательность, определяемая потребностями работающих сил (О.А. Гомаз-ков, 1999).

Исходя из сказанного, в свете поставленных задач, ответ мы должны искать в изучении тех физиологических процессов, которые являются основополагающими в каждом триместре. Если обратиться к I триместру беременности, то такими процессами являются формирование гемодинамической подсистемы, перестройка маточной гемодинамики, уникальные процессы ан-гио- и васкулогенеза, морфофункциональная перестройка спиральных артерий с образованием (формированием) маточно-плацентарных сосудов и пр.

Вышеуказанные процессы закладывают фундамент будущей беременности, и его прочность зависит от множества факторов. Отдельные отечественные и зарубежные специалисты склонны считать, что основные виды акушерской патологии «свои корни» имеют уже в I триместре и лишь огромные резервы функциональной системы «мать-плацента-плод» (ФСМПП) позволяют отсрочить их клиническую манифестацию. Мы практически лишены возможности контролировать эти важнейшие процессы, прогностическую роль которых трудно переоценить. Вместе с тем имеется достаточное количество подходов, позволяющих отслеживать эти события с учетом позиции доминантного принципа построения репродуктивной системы. (В.Е.Радзинский и соавт., 2004; Page N.M. et al., 2002).

Во II триместре беременности, описанные выше события, отходят на второй план, поскольку завершается морфологическое формирование ФСМПП и ее составляющих, а приоритет переходит к процессам, связанным с эндотелием — тканью, ответственной за сопряжение множества процессов, в системе кровообращения. Эндотелий — однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри все сердечно-сосудистое дерево. Это ткань, с общей площадью в шесть теннисных кортов и весом в 1,8 кг. Это один триллион клеток со сложнейшей «биохимической кухней», включающей системы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторов, ионных каналов (Н.А. Кароли и соавт., 2005; Л.И. Ольбинская и соавт., 2005).

Эндотелий синтезирует субстанции, важные для свертывания крови, регуляции тонуса и АД, фильтрации почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга, контролирует диффузию воды, продуктов метаболизма и др.

Поиск маркеров эндотелиальных дисфункций у беременных (О.А. Го-мазков, 1999) видится одним из важнейших путей в профилактике развития акушерских осложнений и снижении уровня перинатальных потерь.

В III триместре, особенно на завершающей стадии (1-2 недели до родов) должно быть решено три вопроса: где, когда и каким методом должна быть родоразрешена женщина. Ответ может быть получен только на основе оценки адаптивно-компенсаторных резервов плода, сохранившихся для противостоянию родовому стрессу (Ксендзов JI.M. и др., 2005). Поиск скринин-говых маркеров для оценки.этих резервов является крайне необходимым на завершающем этапе.

В поисках путей снижения перинатальной смертности, в течение ряда лет усилия исследователей и организаторов здравоохранения были сосредоточены на создании новых структур в службе родовспоможения — перинатальных центров (А.А. Баранов и соавт., 1980; В.И.Кулаков и соавт., 1994; О.В.Шарапова, 2003; Н.Н.Володин, 2004, С.Э.Сорокине и соавт., 2005).

Являясь новой структурой в службе родовспоможения, перинатальные центры должны строить свою работу на базе передовых технологий в рамках доказательной медицины.

При каждом приеме беременной, врач должен независимо от срока беременности, располагать объективной информацией, позволяющей ему выявить доклинические формы будущей акушерской патологии и предусмотреть меры, препятствующие её дальнейшему прогрессированию.

Острота в такой постановке вопроса связана с необходимостью развития единых подходов в ведении беременных, стандартизированных и регламентированных документов, которые явятся единственной защитой врача в условиях страховой, и особенно, коммерческой медицины (Н.Н.Володин, 2002; Г.М.Савельева, 2004).

Поиск и внедрение скрининговых маркеров физиологического и осложненного течения беременности является тем шагом, без которого нельзя надеяться, на существенный прогресс в решении современных акушерских проблем.

Скрининговые маркеры, предупреждающие о последующем развитии тех или иных осложнений должны быть клинически доступными, чтобы выявлять женщин, требующих клинического мониторинга на протяжении беременности и проведения превентивной терапии до начала клинической манифестации (Forest J.C. et al., 1989; Hiqqins J.R., 1998; Moretti M. et al., 2004).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Снижение акушерских и перинатальных потерь путем включения в диагностический алгоритм скрининговых маркеров физиологического и осложненного течения беременности и проведения необходимой превентивной терапии.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Выявить скрининговые маркеры физиологического течения беременности в I и. во II триместрах среди стимуляторов васкулогенеза и важнейших регуляторов гомеостаза, по данным ретроспективного анализа результатов исследования, у женщин с нормальным течением беременности и исходом родов.

2. Используя этот же подход, провести эти же исследования, и в эти же сроки беременности, в группе женщин, у которых беременность осложнилась гестозом, фето-плацентарной недостаточностью, синдромом задержки роста плода, угрозой прерывания беременности и преждевременными родами. Проведя сравнительный анализ с показателями при неосложненной беременности установить скрининговые маркеры осложненного течения беременности на доклиническом уровне.

3. По данным динамических наблюдений на всем протяжении физиологической и осложненной беременности за кровотоком в маточных артериях установить скрининговые маркеры осложненного течения беременности, опираясь на принцип доминантного построения репродуктивной системы у женщин.

4. Установить основополагающие признаки физиологического течения беременности по допплерограммам средней мозговой артерии, нисходящей части аорты и артерии пуповины плода, позволяющие использовать их в качестве скрининговых маркеров на любом этапе беременности.

5. По результатам расширенного комплексного обследования и динамического наблюдения за женщинами с физиологическим и осложненным течением беременности, выделить сроки, в которые происходят наиболее значительные изменения в функциональной системе «мать-плацента-плод», и разработать алгоритм обследования беременных, который бы соответствовал требованиям, предъявляемым к современной перинатологии.

6. Представить конкретные доказательства целесообразности и эффективности включения в комплекс лечебно-диагностических мероприятий определения скрининговых маркеров акушерской патологии и проведения превентивной терапии тяжелых форм акушерской патологии и перинатальных осложнений у плода, по результатам собственных наблюдений, в группе беременных высокого риска.

Научная новизна:

По результатам ретроспективной оценки течения беременности и родов у женщин, наблюдавшихся в рамках коммерческого акушерского мониторинга с расширенным алгоритмом обследования, были сформированы группы с физиологическим и осложненным течением беременности.

Впервые проведен ретроспективный сравнительный анализ содержания важнейших стимуляторов ангио- и васкулогенеза, а также регуляторов го-меостаза в I и во II триместрах физиологически протекающей беременности и беременности осложненной гестозом, ФПН, СЗРП, угрозой прерывания беременности и преждевременными родами.

Впервые установлено, что в I триместре (по сравнению с небеременными) уровень оФРФ увеличивается в 21 раз, ЭФР - в 7 раз, ТФР — в 6 раз, СЭФР — в 2 раза, ИПФР-1 - в 1,7 раза, эндотелина-1 - в 3 раза. Причиной столь мощной экспрессии перечисленных пептидов является низкое напряжение кислорода в межворсинчатом пространстве на ранних этапах развития беременности (18 мм.рт.ст. в 8-10 недель беременности; Lyall F. et al., 2001).

Впервые в рамках доказательной медицины нами установлено, что во II триместре продолжается усиленная выработка, но уже по сравнению с I триместром физиологически протекающей беременности, фактора роста плаценты, ЭФР, ТФР, ИПФР, эндотелина, NO, что в целом свидетельствует о взаимосвязанности и преемственности процессов, происходящих в I половине физиологически протекающей беременности.

По итогам собственных исследований нами впервые представлена диагностическая триада, свидетельствующая об осложненном течении беременности на доклинической стадии: в первых двух триместрах многократное (по сравнению с физиологически протекающей беременностью) снижение уровня фактора роста плаценты, многократное повышение уровня эндотелина-1 и достоверное повышение уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Впервые, на базе объективных показателей, имеются основания утверждать, что основные виды акушерской патологии начинают формироваться в I триместре, получают продолжение во втором, а в их основе лежит персистирующая гипоксемия. Имеется достаточно экспериментальных доказательств, что выработка ФРП снижается, а СЭФР и эндотелинна-1 повышается при снижении р02 в окружающих тканях.

Снижение выработки ФРП и усиление продукции СЭФР и эндотелина-1 (по сравнению с показаниями физиологически протекающей беременности) является неспецифическим маркером осложненного течения беременности.

Вместе с тем выявлены и специфические маркеры: впервые показано, что увеличение уровня ТФР и ЭФР выше контрольных цифр в ранние сроки, беременности, является прогностическим признаком развития ФПН (патент № 2238567 от 2004г.), увеличение коэффициента в показателях ИПФР-1: СЭФР более 28,5 свидетельствует о формировании СЗРП (патент № 2246733 от 2005г.), прирост карбонильных производных в сыворотке крови указывает на возможное развитие гестоза (патент № 2249212 от 2005г.).

Также впервые были- выявлены различные соотношения уровней NO и эндотелина-1 при физиологическом и осложненном течении беременности: если коэффициент Ж)/эндотелина-1 в норме достигал 21, то при акушерской патологии он был ниже в несколько раз (приоритетная справка от октября 2005).

Впервые предпринят поиск параллелей между выработкой факторов роста, перестройкой спиральных артерий и становлением маточной гемоди-нимики как при физиологическом, так и осложненном течении беременности. Показано отсутствие специфических признаков, характеризующих тот или иной вид акушерской патологии и подведена теоретическая база, указывающая на причины отсутствия той или иной специфики.

Впервые внимание клиницистов обращено не только на количественные показатели, а и на качественные, подчеркивающие строго дозированные, последовательные и однонаправленные изменения в маточно-фето-плацентарной гемодинимике при физиологическом течении беременности. Отсутствие дозированных, последовательных и однонаправленных гемодиs г намических изменений в ФСМПП и является неспецифическим признаком осложненного течения беременности.

Впервые в акушерской практике при динамическом наблюдении за одной и той же группой беременных установлены 5 периодов (отрезков) в развитии внутриутробного плода, отличающихся друг от друга показателями артериальной гемодинамики. Этапы перестройки артериальной гемодинамики плода связаны с изменяющимся уровнем кислорода в крови плода и самозащитой мозга от гипероксического, а затем, гипоксического поражения, независимо от вида акушерской патологии.

Наконец, мы впервые обратили внимание на тот факт, что непосредственно перед родами существует отрезок времени, когда организм плода работает на пределе физиологической переносимости. Показатели S/D отношения в СМА в этот период соответствует показателям S/D отношения в СМА в 15-18 недель, а содержание рОг в артерии крови плода колеблется в пределах 20 мм.рт.ст.

В этот период крайне важно определить толерантность плода к родам, т.е. резерв адаптивно-компенсаторных возможностей для противостояния родовому стрессу (Патент № 2193198 от 2002г.; патент № 2218092 от 2003г.; патент № 2198594 от 2003г.).

Впервые для решения этой задачи нами предложена функциональная проба с апноэ матери, в результате которой могут возникнуть 3 типа ответных реакций со стороны средней мозговой артерии плода — дилятация, указывающая на сохранение резервов у плода и позволяющая родоразрешение через естественные родовые пути; отсутствие ответной реакции (ареактив-ный тест), требующий срочного родоразрешения путем кесарева сечения; спазм — предполагающий обязательный мониторинг плода в родах (Патент № 2218091 от 2003г.).

Практическая значимость.

Предлагаемый алгоритм обследования беременных высокого риска может быть полностью или частично внедрен как в работу женских консультаций, так и в работу современных перинатальных центров.

В- рамках доказательной медицины и с юридической точки зрения представляется целесообразным разработка единого расширенного протокола динамического наблюдения за всеми беременными, а не только высокого риска, поскольку, как показали проведенные исследования, формирование будущей акушерской патологии начинается с ранних сроков и клинически носит «стертый» характер.

В I триместре необходимо определение уровня ФРП, СЭФР и эндоте-лина-1. Вполне допустимо определение только ФРП.

Необходимо целенаправленное ультразвуковое исследование для выявления показателей кровотока в доминантной и субдоминантной маточных артериях, что позволит методически правильно контролировать изменения в гемодинамике матки на протяжении всей беременности.

Для того чтобы не нарушать общепринятого протокола наблюдения за беременными, целесообразно эти исследования проводить в 11-12 недель, одновременно оценивая толщину воротникового пространства плода.

Исключительно важным представляется повторение этих исследований в сроки 15-19 недель, в результате которых можно проследить динамику в экспрессии ФРП, СЭФР и эндотелина-1 (достаточно одного ФРП), изменения сосудистого кровотока в маточных артериях (существенное усиление после 14 недель).

На основании этих исследований практически без ошибок можно установить начальные признаки осложненного течения беременности, сравнивая с результатами обследования в I триместре.

В эти же сроки можно проводить превентивную терапию, оценивая ее эффективность по восстановлению контрольных показателей.

В сроки 15-19 недель, согласно полученным результатам, устанавливаются «стартовые» показатели S/D отношения в трех основных артериях плода — СМА, нисходящая аорта и артерия пуповины, ориентируясь на которые врач имеет возможность определить длительность «периода гипероксии» (в норме - 19-27 недель) и выраженные изменения в гемодинамике (по росту величин S/D отношения по сравнению с 15-18 неделями). Длительность «периода нормоксии» с соответственными показателями (при физиологическом течении 27-31-32 недели, показатели S/D 5,3-5,4), длительность «периода ги-поксемии» (в норме с 33 по 38 недель, S/D снижается до 4,08) и, наконец, «финишные» показатели S/D в 39-40 недель идентичные таковым в 15-18 недель.

Это самый интересный факт, установленный в работе, как и сами периоды внутриутробной жизни.

Установление периодов внутриутробной жизни плода четко прослеживаются при всех видах акушерской патологии, сохраняя четкую последовательность даже по времени (исключение - преждевременные роды). Вместе с тем количественные показатели S/D отношения СМА отличаются от контрольных.

Предложенная.методика оценки адаптативно-компенсаторных резервов плода перед родами по ответной реакции СМА на апноэ матери позволит врачу избежать ошибок при выборе времени и способа родоразрешения.

Положения, выносимые на защиту:

1. К скрининговым маркерам физиологического и осложненного течения беременности среди стимуляторов васкулогенеза и регуляторов гомео-стаза в I и во II триместре могут быть отнесены ФРП, СЭФР и эндотелии-1. При осложненном течении беременности независимо от нозологической формы в обоих триместрах у всех женщин отмечается многократное снижение ФРП, и многократное повышение уровня СЭФР и эндотелина-1 по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

2. При оценке маточно-плацентарной гемодинамики у женщин с физиологическим течением беременности к ее скрининговым маркерам должны быть отнесены признаки доминантного построения функциональной системы «мать-плацента-плод» (асимметрия в показателях кровотока в доминантной и субдоминантной по отношению к доминантному яичнику и доминантной половине матки), в изменении периферического сопротивления в обеих маточных артериях синхронность и однонаправленность в сторону его снижения по мере прогрессирования беременности, а к скрининговым маркерам осложненного течения — отсутствие этих признаков независимо от нозологической формы. Эпизодическое или постоянное повышение периферического сопротивления в одной или обеих маточных артериях должны расценивать как патологический признак.

3. В III триместре беременности в качестве скринингового маркера физиологического и осложненного течения беременности можно использовать показатели S/D отношения КСК СМА и церебро-умбиликальный индекс в нормоксическом и гипоксемическом периоде развития внутриутробного плода - независимо от нозологических форм, они ниже нормативных показателей физиологически протекающей беременности.

4. Непосредственно перед родами скрининговыми маркерами высокой толерантности плода к предстоящему родовому стрессу является дилятация СМА на апноэ матери, сниженной — спазм, а об отсутствии резервов у плода свидетельствует ареактивность его средней мозговой артерии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Полученные данные внедрены в работу консультативной поликлиники и родильного отделения Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росздра-ва; ГУЗ «Областная больница № 2», МЛПУЗ «Городская больница № 20» г. Ростова-на-Дону и МЛПУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Основные положения работы доложены:

• на II Конгрессе Российско-Германского общества акушеров-гинекологов (Москва, апрель 2005 года);

• на XVII Европейском конгрессе «Ultrasound in Medicine and Biology», Euroson 2005 (Женева, Швейцария, сентябрь 2005 года);

• на VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2005 года);

• на II Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, октябрь 2005 года);

• на междисциплинарной III конференции с международным участием «Медицина, биология, физика» (Петрозаводск, июнь 2004 года);

• на IV и VI Российских форумах «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, май 2002 года, май 2004 года);

• на Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, сентябрь 2004 года);

• на VI съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, октябрь 2002 года);

• на III Всероссийской конференции «Гипоксия, механизмы адаптации» (Москва, октябрь 2002 года);

По теме диссертации опубликовано 62 работы, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО РФ — 13 статей, получено 13 патентов, 2 методических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Орлов, Александр Владимирович

Выводы

1. При физиологическом течении беременности в I триместре отмечается (по сравнению с небеременными) увеличение уровней содержания в сыворотке крови матери фактора роста фибробластов (в 21 раз), эпидермально-го фактора роста (в 7 раз), трансформирующего фактора роста (в 6 раз), сосудисто-эндотелиального фактора (более чем в 2 раза), эндотелина-1 (в 3 раза), фактора некроза опухоли (в 2,3 раза), инсулино-подобного фактора роста-1 (в 1,7 раза), ответственных за процессы имплантации плодного яйца, формирование маточно-плацентарной сосудистой системы, рост и диффе-ренцировку структур плаценты, морфо-функциональную перестройку спиральных артерий.

2. Во II триместре физиологически протекающей беременности сохраняется преемственность в процессах, обеспечивающих функционирование и дальнейшее развитие системы «мать-плацента-плод», о чем свидетельствуют (по сравнению с I триместром) рост уровня эпидермального фактора роста (в 1,3 раза), трансформирующего фактора роста (в 1,2 раза), эндотелина-1 (в 4 раза), фактора некроза опухоли (в 1,7 раза), инсулиноподобного фактора роста (в 1,4 раза), фактора роста плаценты (в 1,7 раза), оксида азота (в 1,2 раза), оксид-синтазы азота (в 1,4 раза). В 2 раза снижается уровень ФРФ, нет достоверных изменений в содержании СЭФР.

3. Осложненное течение беременности в I триместре (по данным ретроспективного анализа) представленов 100% случаев многократным снижением в сыворотке матери уровня фактора роста плаценты, многократным повышением уровня эндотелина-1, достоверным повышением уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста (по сравнению с показателями физиологически протекающей беременности), что носит неспецифический характер и не зависит от вида патологии беременности (гестоз, ФПН, СЗРП, угроза прерывания беременности, преждевременные роды).

4. Изменения в экспрессии фактора роста плаценты,, сосудисто-эндотелиального фактора роста и эндотелина-1 не только сохраняются, но и усиливаются; во ТГ триместре, принимая? кратный характер по отношению>к показателям:! триместра; что свидетельствует о формировании акушерской патологии с ранних сроков; беременности; задолго до ее клинической манифестации. Как ив :1 триместре нарушенияносят неспецифический характер и встречаются ^ 100% случаев при указанных выше акушерских осложнениях.

5. При;физиологическом:теченишбеременности в.I триместре и начале 1Г-го имплантация плодного яйца происходит в; ипсилатеральную по отношению к доминантному яичнику половину матки; чем, и обусловлен более интенсивный кровоток в артерии; питающей эту половину, по сравнению-противоположной стороной. Асимметрия в показателях S/D отношения КСК в доминантной': т субдоминантной маточных артериях при допплерометрии связана, с доминантным: принципом? построения функциональной системы «мать-плацента-плод».

6. По мере прогрессирования гестационного процесса признаками его физиологического течения; является синхронность изменений периферического сопротивленияш обеих маточных: артериях (его незначительный рост в 8-9 недель, снижение в 9-12 недель, рост в 13-14 недель и его прогрессирующее снижение до 24 недель (р<0,05), а затем: и до конца беременности (р>0,05)): Отмечается абсолютное отсутствие подъемов периферического сопротивления в: обеих маточных артериях после: 14 недель и до конца беременности.

7. При' акушерской патологии? (гестоз,; СЗРП, ФПН; угрожающее прерывание беременности), к ее признакам, выявляемым при, допплерометрии маточных артерий в I триместре и начале П-го, могут быть отнесены. а) отсутствие или невыраженная; асимметрия в показателях S/D отношения маточных артерий; б) разнонаправленный характер изменения, S/D отношения в 14 недель, в маточной артерии; в) отсутствие синхронности в изменениях периферического сопротивления в маточных артериях; г) максимальное расширение маточных артерий при осложненной беременности, наступающей позже по сравнению с физиологической; (24-27 недель);

8. При физиологическом течении беременности, по показателям систа-ло-диастолического отношения кривых скоростей кровотока в средней мозговой артерии, можно выделить 5 различных периодов в развитии внутриутробного плода:

I период: 15-19 недель (предел физиологической переносимости);

Стабильное S/D КСК СМА - 3,5-3,6

II период: 19-27 недель (гипероксический)

Прогрессирующее S/D КСК СМА - от 3,6 до 5,3 . . .Ш период:;27-32 недели.(нормоксический)

Стабильное S/D КСК СМА - 5,3-5,4

IV период: -32-38 недель (гипоксемический)

Снижающееся S/D КСК СМА - от 5,3- до 4,08

V период: 39-40 недель (предел физиологической переносимости)

Стабильное S/D СМА - 3,6-3,6 9. Основополагающими признаками физиологического течения беременности;при оценке кровотока в среднемозговой артерии и артерии пуповины плода являются строгая последовательность, однонаправленность и конкретная временная составляющая показателей кровотока в каждом периоде его внутриутробной жизни. По мере приближения срока родов, показат тель S/D отношения СМА приближается к цифрам S/D СМА в 15-18 неделям (15 недель - 3,6; 36-39-3,6).

10. Изменения в фетальной гемодинамике, отражающие этапы развития внутриутробного плода при физиологическом, течении беременности, сохраняются и при ее осложнениях, что свидетельствует об универсальном механизме адаптации плода к изменяющимся условиям в среде обитания. Отличия состоят в.том, что ни в одном из показателей 3-х фетальных сосудов, независимо от нозологической формы, нет ни одного основополагающего признака, характерного для физиологического течения беременности.

11. По* мере приближения родов скрининговым маркером физиологической централизации кровообращения плода могут служить финишные показатели S/D отношения КСК СМА, идентичные стартовым в 15-19 недель беременности, и дилятация СМА плода на пробу с апноэ матери. Снижение финишных показателей S/D отношения КСК СМА ниже стартовых свидетельствует о патологической централизации кровообращения плода и выбор тактики родоразрешения определяется следующим образом: в ответ на апноэ матери - объязательный мониторный контроль за плодом в родах, при отсутствии ответной реакции — оперативное родоразрешение.

12. Включение в алгоритм обследования скриниговых маркеров физиологического течения беременности на всех ее этапах развития обеспечит доклиническое выявление патологических отклонений, а своевременно проведенная терапия предупредит их дальнейшее прогрессирование.

Практические рекомендации

1. При первом ультразвуковом исследовании беременных в ранние сроки необходимо установить тип формирующейся функциональной системы «мать-плацента-плод» (праводоминантный, леводоминантный или амбилате-ральный) с обязательной отметкой показателей; кровотока в доминантной маточной артерии, что позволит в дальнейшем методически грамотно оценивать изменения,- происходящие в маточно-плацентарной гемодинамике.

2. При дальнейшем наблюдении за показателями маточно-плацентарной гемодинимики во внимание должны приниматься, прежде всего, основополагающие маркеры физиологичности происходящих событий — синхронность изменений периферического сопротивления в обеих маточных артериях, его асимметричность в самые ранние сроки, нестабильность до 14 недель и прогрессирующее снижение до 24-27 недель (р< 0,05) и тенденция к снижение к моменту родов (р> 0,05). Эпизодическое или постоянное повышение S/D отношения в маточных артериях после 14 недель должно расцениваться как патологический признак.

3. Анализируя нарушения в маточно-плацентарной гемодинамике в ранние сроки необходимо помнить, что они носят неспецифический характер и отличаются от нормы отсутствием асимметрии, синхронности и однонаправленности при изменении периферического сопротивления в маточных артериях.

Количественные показатели, по сравнению с вышеизложенными признаками, имеют меньшую ценность, поскольку отражают, скорее всего, количественную и качественную перестройку громадного количества спиральных артерий и не могут служить показателями формирования интегративных связей между доминантной и субдоминантной маточными артериями. Количественные показатели представляют исключительную ценность при динамическом наблюдении за конкретной больной; свидетельствуя не только о направленности изменений в маточной; гемодинамике, но и о степени их. выг раженности.

4. Так как при осложненном течении беременности отклонения в экспрессии факторов роста отмечаются^ уже в ранние сроки, целесообразно включение в алгоритм обследования1 определение уровня? фактора роста плаценты, СЭФР; эндотелина-1. Учитывая неспецифический характер нарушений в; экспрессии и высокую' чувствительность> каждого1 фактора, можно ограничиться определением уровня одного из. них.

5. В рамках доказательной медицины эффективность проводимого лечения в ранние сроки беременности необходимо оценивать по восстановлению нормативных параметров маточно-плацентарной гемодйнимики или? уровня факторов роста и вазоактивных веществ.

6. При; сроке беременности более 15 недель высоко- информативные данные о характере течения беременности можно получить, оценивая параметры артериальной гемодинамики плодам в соответствующем; периоде «внутриутробной жизни», каждый из которых имеет собственную физиологическую платформу и собственный механизм ее формирования.

Не отступая от общепринятых правил исследования гемодинамики целесообразно проводить в 15-19 недель, 21-22 недели, 27-32, 38-39 недель. Эта схема наблюденияшозволяет четко отслеживать последовательность происходящих событий в организме плода и предсказывать дату родов по мере приближения показателей S/D отношения КСК СМА равным показаниям в 15-18 недель (предел физиологической переносимости).

7. При показателях S/D КСК СМА, ниже: «предела; физиологической переносимости» для оценкигадапационно-компенсаторных резервов; плода в пред дверии родов и выбора времени и .способа родоразрешения необходимо проведение функциональной.пробы с задержкой дыхания матери;

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Орлов, Александр Владимирович, 2006 год

1. Агеева М.И. Характер развития и нормативные параметры* артериальной; гемодинамики плода // Ультразвук, и функцион. диагност.- 2004.-№3.-С. 44-51.

2. Афанасьев В.Н., Юзбашев М.М; Анализ временных рядов; и; прогнозирование." Mi: Финансы и статистика,.2001.- 228 с.

3. Баев; О.Р. Особенности, состояния* венозной гемодинамики» плода при нарушениях- артериального ? кровотсжа в фетонлацентарной системе // Вопр^гин:, акуш^и перинатол:-2004--Т3> №1.-G. 30-36^

4. Барашнев Ю.И., Бубнова Н;И., Сорокина З.Х и др. Перинатальная патология головного мозга: предел безопасности, ближайший и отдален- . ный прогноз; // Рос. вестн. перинатол. и педиатр.- 1998.- №4.-С. 6-12.

5. Бувальцев В:И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения, сердечно-сосудистых заболеваний // Между нар. мед. журн.- 2001.- №3.-С. 202-207. . . ;. .;.

6. Бунин А.Т., Стрижаков А.Н., Медведев М.В., Агеева М:И. Диагностиг ческие возможности допплерометрии при синдроме задержки развития плода // Акуш. и-гин.- 1989.- №12.- С. 41-44. .

7. Бурлев В;А., Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л: Клинико-диагностическое значение определения; фактора роста плаценты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью // Пробл. репродукции.- 2001.-№5.-С. 21-24.

8. Ю.Володин Н.Н. Фармакотерапия в неонатаологии // Вопр. гин., акуш. и перинатол.- 2002.- Т.1, №1.- С. 23-27.11 .Гансбургский А.Н., Павлов А.В. Пролиферативные свойства клеточных дифферонов сосудистой стенки // Морфология.- 1998.- Т. 113, №2.- С. 66-70.

9. Гиляновский М.Ю. Оценка адаптационно компенсаторных возможностей плода при выборе срока и метода родоразрешения: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ростов н/Д., 2003.- 23 с.

10. Гиляновский М.Ю., Орлов А.В., Ганиковская Ю.В., Орлов В.И. Изменение мозгового кровотока плода при функциональной пробе с задержкой дыхания // Рос. вестн. акуш.- гин.- 2005.- №1.- С. 66-69.

11. Гомазков О.А. Эндотелии превращающий фермент: функциональный план //Биохимия.- 1998.- Т. 63, Вып. 2.- С. 156-164.

12. Гридчик A.JI. Еще раз о материнской смертности // Рос. вестн. акуш.-гин.- 2001.- №1.-С. 58-60.

13. Игнатко И.В., Октябрьская Е.А. Применение актовегина при фетопла-центарной недостаточности у беременных высокого риска внутриутробного инфицирования плода // Вопр. гин., акуш. и перинатол.- 2004.-Т.З, №1.- С. 16-19.

14. Киселев С.М., Луценко С.В., Северин С.Е., Северин Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза // Биохимия.- 2003.- Т.68, Вып. 5.- С. 611-631.

15. Коган Е.А., Орлова И.А., Жак Г. Система инсулиноподобных факторов роста при раке легкого // Арх. патол.- 2001.- Т.63, №2.- С. 6-11.

16. Коршунов А.Н., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз) // Неврол. журн.- 1998.- №1.- С. 40-46.

17. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н., Павлов Р.В. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии // Журн. акуш. и женск. бол.- 2000.- Т.49, Вып. 4.-С. 82-85.

18. Лильин Е.Т., Иваницкая И.Н. Роль гипоксии как пускового механизма апоптоза при некоторых неврологических заболеваниях у детей // Вопр. совр. педиатр.- 2003.- Т. 2, №5.- С. 74-79.

19. Лютая Е.Д. Комплексное использование цветового и спектрального допплеровских режимов при исследовании артерий миометрия и эндометрия // Вестн. Вол ГМУ.- 2004.- №10.- С. 47-48.

20. Медведев М.В. (ред.) Допплерография в акушерстве / Б.И. Зыкин, М.В. Медведев, Е.В. Юдина и др.- М.: Реал, время, 1999.- 157 с.

21. Мешалкин Л.Д. От Потсдамской декларации до шкалы надежности знаний // Компьютерные технол. в мед.- 1998.- №1.- С. 65-68.

22. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод.- М.: Медицина, 1999.- 447 с.

23. ЗЗЛанина О.Б. Гемодинамические особенности системы, матьгплацента-плод в ранние сроки беременности // Акуш. и гин.- 2000:- №3.- С. 17-• 21.

24. Певницкий Л.А. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение;для развития и функционирования иммунной системы // Вести. РАМН.- 1996.-№6.-С. 43-50.

25. Пенжоян Г.А., Гудков Г.В., Тен Ф.П. Поздний гестоз современные аспекты диагностики и лечения // Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка: Материалы науч. - практ. конф. - Краснодар, 2003.- С. 54-58.

26. Подгребельный А.Н., Смирнова О.М., Дедов И.И. Роль фибробластов в развитии сахарного диабета и его осложнений // Проб л. эндокринол.-2005.-Т. 51, №2.-С. 14-22.

27. Куликов А.В. Прогнозирование и оценка тяжести преэклампсии и эклампсии, выбор тактики интенсивной терапии: Автореф. дис. . д-ра-мед, наук.-Екатеринбург, 2003,-39 с.

28. Савельева F.M., Федорова М.В., Клименко ПА., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность.- М.: Медицина, 1991.- 272 с.

29. Савельева Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Дискуссионные и нерешенные вопросы // Вопр. гин., акуш. и перинатол.- 2004.-Т.3,№4.- С. 7-11.

30. Сагамонова К.Ю. Пути оптимизации программ ЭКО и ПЭ: Автореф; дис. . д-ра мед. наук.- Ростов н/Д., 2001.- 38 с.

31. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов // Успехи биологической химии: Сб. ст.- Пущино, 1999.- Т. 39.- С. 229-236.

32. Сафонов И.В., Гребенников В.А. Респираторный дистресс-синдром новорожденных: профилактика и методы терапии // Рос. журн. анестези-ол. и интенс. тер.- 2000.- №1.- С. 69-80.

33. Северина И.С. NO: новый взгляд на механизм действия старых лекарств // Биомед. химия.- 2005.- Т. 51, Вып. 1.- С. 19-29.

34. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе // Биохимия.- 2005.- Т. 22, №1.- С. 5-11.

35. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Тимохина Т.Ф. Возможности и перспективы изучения венозного кровотока плода для диагноза и оценки тяжести фетоплацентарной недостаточности // Вопр. гин., акуш. и перинатол.-2002.- Т.1, №1.- С. 70-73.

36. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В., Дуболазов В.Д. Клиническое значение исследования гемодинамики матери и плода при физиологической и осложненной беременности // Вестн. РАМН.- 2004.- №11,- С. 3-8.

37. Студеникин М.Я., Халлман Н. (ред.) Гипоксия плода и новорожденного / Т.П. Жукова, Е.В. Сюткина, А. Сиимес и др.- М.: Медицина, 1984.240 с.

38. Федорова М.В., Логутова Л.С., Ларичева И.П. и др. Технология дородовой подготовки беременных с учетом патологии матери и плода // Рос. вестн. акуш. гин. 2001.- №1.- С. 98-103.

39. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы //Пробл. репродукции.- 1996.- №2.- С. 8-12.

40. Шальнев В.В. Диагностическое значение допплерографии при ранней плацентарной недостаточности: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Барнаул, 2001.- 22 с.

41. Ahmed A., Li X.F., Dunk С. et al. Colocalisation of vascular endothelial growth factor and its Flt-1 receptor in human placenta // Growth Factors.-1995.- Vol. 12, №3.- P. 235-243.

42. Ahmed A., Perkins J. Angiogenesis and intrauterine growth restriction // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.- 2000,- Vol. 14, №6.- P. 981-998.

43. Ahmed A., Dunk C., Ahmad S., Khaliq A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PLGF) and soluble Flt-1 by oxygen—a review // Placenta.- 2000.- Vol. 21, Suppl. A.- P. 16-24.

44. Akalin-Sel Т., Nicolaides K.H., Peacock J., Campbell S. Doppler dynamics and their complex interrelation with fetal oxygen pressure, carbon dioxide pressure, and pH in growth-retarded fetuses // Obstet. Gynecol.-1994.-Vol. 84, №3.- P. 439-444.

45. Akiyama M., Kuno A., Tanaka Y. et al. Comparison of alterations in fetal regional arterial vascular resistance in appropriate-for-gestational-age singleton, twin and triplet pregnancies // Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14, №10.-P. 2635-2643.

46. Albaiges G., Missfelder-Lobos H., Lees C. et al. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks' gestation // Obstet. Gynecol.- 2000.- Vol. 96, №4.- P. 559-564.

47. Alcazar J.L., Rovira J., Ruiz-Perez M.L., Lopez-Garcia G. Transvaginal color Doppler assessment of fetal circulation in normal early pregnancy // Fetal. Diagn. Ther. -1997.- Vol. 12, №3.- P. 178-184.

48. Alcazar J.L., Ruiz-Perez M.L. Uteroplacental circulation'in patients with first-trimester threatened abortion // Fertil. Steril.- 2000.- Vol. 73, №1.- P. 130-135.

49. Alessi P:, Ebbinghaus C., Neri D: Molecular targeting of angiogenesis // Biochim. Biophys. Acta.- 2004.- Vol.1654, №1.- P.39-49.

50. Alfaidy N., Gupta S., DeMarco C. et al. Oxygen regulation of placental ll beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2: physiological'and pathological implications // J. Clin: Endocrinol: Metab.- 2002.- Vol: 87, №10.- P. 4797-4805.

51. Anthony. F.W., Evans P:W., Wheeler Т., Wood P J. Variation in detection of VEGF in maternal serum by immunoassay and the possible influence of binding proteins // Ann. Clin. Biochem.- 1997.- Vol. 34 , Pt. 3.- P. 276-280.

52. Antsaklis A., Daskalakis G. Ultrasonic measurements of the cervix and preterm labor // Ultrasound-Rev. Obstet.Gynecol:- 2004".- Vol. 4, № 2.- P. 93102.

53. Aplin J.D. Hypoxia and human placental* development // J. Clin. Invest.-20001- Vol. 105, №5.- P. 559-560.

54. Arbeille P.' Cerebral Doppler in the assessment of IUGR and fetal hypoxia // J. Matern. Fetal. Invest.- 1991.- Vol. 1, №1.- P. 51-56.

55. Arbeille P., Maulik D., Fignon A. et al. Assessment of the fetal P02 changes by cerebral and umbilical Doppler on lamb1 fetuses during acute hypoxia// Ultrasound. Med. Biol.- 1995.- Vol.21, №7.- P.861-870.

56. Arduini D:, Rizzo G., Romanini C. Changes of pulsatility index from fetal vessels preceding the onset of late decelerations in growth-retarded fetuses // Obstet. Gynecol.- 1992.- Vol.79, №4.- P.605-610.

57. Arduini D., Rizzo G. Prediction of fetal outcome in small for gestational age fetuses:, comparison of Doppler measurements.obtained from different fetal vessels // J. Pcrinat. Med.- 1992.- Vol.20, №1.- P.29-38.

58. Ashton S.V., Whitley G.S., Dash P.R. et al. Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by extravillous trophoblasts through Fas/FasL interactions // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2005.- Vol.25, №1.- P. 102-108.

59. Athanassiades; A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness //Placenta.-1998.-Vol. 19; №7,-P. 465-473.

60. Bahado-Singh R.O., Kovanci E., Jeffres A. et al. The Doppler cerebropla-cental ratio and perinatal outcome in intrauterine growth restriction // Am. J. Obstct. Gynecol.- 1999.- Vol.180, №3, Pt. 1.- P.750-756.

61. Bahn R.S., Speeg K.V., Ascoli M., Rabin D. Epidermal growth factor stimulates production of progesterone in'cultured human choriocarcinoma cells // Endocrinology^ 1980.- Vol. 107, №6.- P. 2121-2123.

62. Baker P.N., Krasnow J., Roberts J.M., Yeo K.T. Elevated serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with preeclampsia // Obstet. Gynecol.- 1995.-Vol. 86, №5.-P. 815-821.

63. Bankowski E., Palka J., Jaworski S. Pre-eclampsia-induced alterations in IGF-I of human umbilical cord // Eur. J. Clin. Invest.- 2000.- Vol. 30, №5.-P. 389-396.

64. Barbera A., Galan H.L., Ferrazzi E. et al. Relationship of umbilical vein blood flow to growth parameters in the human fetus // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1999.-Vol. 181, №1.-P. 174-179.

65. Barker D.J. Iii utero programming of chronic disease // Clin. Sci (Lond).-1998.- Vol.95, №2.- P.l 15-128.

66. Barker D.J. Fetal origins of cardiovascular disease // Ann. Med;- 1999.-Vol.31, Suppl. 1.-P.3-6.

67. Barnea E.R., Feldman D., Kaplan M., Morrish D.W. The dual effect of epidermal growth factor upon human chorionic gonadotropin secretion by the first trimester placenta in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1990.- Vol. 71, №4.- P. 923-928.

68. Bartha J.L., Romero-Carmona R., Torrejon-Cardoso R., Comino-Delgado R. Insulin, insulin-like growth factor-1, and insulin resistance in women with pregnancy-induced hypertension // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2002.- Vol. 187, №3.-P. 735-740.

69. Baschat A.A., Gembruch U., Harman C.R. Coronary blood flow in fetuses with intrauterine growth restriction // J. Perinat. Med.- 1998.- Vol. 26, №3.-P. 143-156.

70. Battaglia C., Artini P.G., Galli P.A. et al. Absent or reversed end-diastolic flow in umbilical artery and severe intrauterine growth retardation. An ominous association // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 1993,- Vol.72, №3.-P.167-171.

71. Becker R., Vonk R., Vollert W., Entezami M. Doppler sonography of uterine arteries at 20-23 weeks: risk assessment of adverse pregnancy outcome by quantification of impedance and notch // J. Perinat. Med.- 2002.- Vol. 30, №5.- P. 388-394.

72. Behrman R.E., Lees M.H., Peterson E.N. et al. Distribution of the circulation in the normal and asphyxiated fetal primate // Am. J. Obstet. Gynecol.-1970.- Vol. 108, №6.- P. 956-969.

73. Bendeck M.P., Langille B.L. Changes in blood flow distribution during the perinatal period1 in fetal sheep and, lambs // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1992,-Vol. 70, №12.-P. 1576-1582.

74. Benigni A., Gaspari F., Orisio S. et al. Human placenta expresses endo-thelin gene and corresponding protein is excreted in urine in increasing amounts during normal pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1991.- Vol. 164, №3.- P. 844-848.

75. Benirschke K., Kaufmann P. Pathology of the human placenta.- 3rd ed. -New York : Springer-Verlag, 1995.- xviii, 871 p.

76. Benyo D.F., Miles T.M., Conrad K.P. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta // J. Clin. Endocrinol. Me-tabol.- 1997.- Vol. 82, №5.- P. 1582-1588.

77. Bird I.M., Sullivan J.A., Di T. et al. Pregnancy-dependent changes in cell signaling underlie changes in differential control of vasodilator production in uterine artery endothelial cells // Endocrinology.- 2000.- Vol. 141, №3.-P. 1107-1117.

78. Bocconi L., Mauro F., Maddalena S.E. et al. Insulinlike growth factor 1 in controls and growth-retarded fetuses // Fet. Diagn. Ther.- 1998.- Vol. 13, №3.-P. 192-196.

79. Bocking A.D., Gagnon R., White S.E. et al. Circulatory responses to prolonged hypoxemia in fetal sheep // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1988,- Vol. 159, №6.-P. 1418-1424.

80. Bondestam J., Salven P., Jaaskela-Saari H. et al. Major surgery increases serum levels of vascular endothelial growth factor only temporarily // Am. J. Surg.- 2000.- Vol. 179, №1.- P. 57-59.

81. Bowen J.M., Chamley L., Mitchell M.D., Keelan J.A. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: biosynthesis, secretion and roles in establishment of pregnancy in women // Placenta.- 2002.- Vol. 23, №4.- P. 239-256.

82. Brosens J.J., Pijnenborg R., Brosens I.A. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies: a review of the literature // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2002.- Vol. 187, №5.- P. 1416-1423.

83. Burgos H. Angiogenic and growth factors in human amnio-chorion and placenta // Eur. J. Clin. Invest.- 1983.- Vol. 13, №4.- P. 289-296.

84. Cameron I.T., van Papendorf C.L., Palmer R.M. A relationship between NO synthesis and increase in systolic blood pressure in women with hypertension in pregnancy // Clinical and Experimental Hypertension.- 1993.- Vol. 12.1. P. 85-92

85. Caniggia I., Grisaru-Gravnosky S., Kuliszewsky M. et al. Inhibition of TGF-beta 3 restores the invasive capability of extravillous trophoblasts in preeclamptic pregnancies // J. Clin. Invest.- 1999.- Vol. 103, №12.- P. 16411650.

86. Caniggia I., Mostachfi H., Winter J. et al. Hypoxia-inducible factor-1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGFbeta(3) // J. Clin. Invest.- 2000.- Vol. 105, №5.- P. 577587.

87. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nat. Med.- 2000.- Vol. 6, №4.- P. 389-395.

88. Carney E., Lye S., Paek W. et al. Cellular localization of basic fibroblast growth factor within human placenta throughout gestation // Proc. Soc. Gynecol. Invest.- 1992.- Vol. 39.- Abstr. 533.

89. Carpenter G., Cohen S. Epidermal growth factor // Annu Rev. Bio-chem.- 1979.- Vol. 48.- P. 193-216.

90. Carter A.M. When is the maternal placental circulation established in man? 1941 //Placenta.- 1997.- Vol.18, №1.- P.83-87.

91. Chaddha V., Viero S., Huppertz В., Kingdom J. Developmental biology of the placenta and the origins of placental insufficiency // Semin. Fetal. Neonatal. Med.- 2004.- Vol. 9, №5.- P. 357-369.

92. Challis J.R., Sloboda D.M., Alfaidy N. et al. Prostaglandins and mechanisms of preterm birth // Reproduction.- 2002.- Vol.124, №1.- P. 1-17.

93. Chan F.Y., Pun T.C., Lam P. et al. Fetal cerebral Doppler studies as a predictor of perinatal outcome and subsequent neurologic handicap // Obstet. Gynecol.- 1996.- Vol.87, №6.- P.981-988.

94. Chappell L.C., Seed P.T., Briley A. et al. A longitudinal study of biochemical variables in women at risk of preeclampsia // Am: J.- Obstet. Gynecol.- 2002.-Vol. 187, № l.-P. 127-136.

95. Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Placental vascular morphogenesis // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.- 2000.- Vol. 14, №6.-P. 953-968.

96. Charnock-Jones D.S., Kaufmann P., Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation // Placenta.- 2004.- Vol. 25, №2/3.- P. 103-113.

97. Chiara A., Chirico G., Comelli L. et al. Increased renal echogenicity in the neonate // Early Hum. Dev.- 1990.- Vol. 22, №1.- P. 29-37.

98. Chien P.F., Arnott N., Gordon A. et al. How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of pre-eclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An overview // BJOG.- 2000.- Vol. 107, №2.-P. 196-208.

99. Chung I.B., YelianF.D., Zaher F.M. et al. Expression and regulation of vascular endothelial growth factor in a first trimester trophoblast cell line // Placenta.- 2000.- Vol. 21, №4.- P. 320-324.

100. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood.-1998.-Vol. 91, №10.-P. 3527-3561.

101. Clauss M. Molecular biology of the VEGF and the VEGF receptor family // Semin. Thromb. Hemost.- 2000.- Vol. 26, №5.- P. 561-569.

102. Cohn H.E., Sacks E.J., Heymann M.A., Rudolph A.M: Cardiovascular responses to hypoxemia and acidemia in fetal lambs // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1974.- Vol. 120, №6.- P. 817-824.

103. Conrad K.P., Vernier K.A. Plasma level, urinary excretion, and metabolic production of cGMP during gestation in rats // Am. J. Physiol.- 1989.-Vol. 257, №4, Pt. 2.- P. 847-853.

104. Craven C.M., Morgan Т., Ward K. Decidual spiral artery remodelling begins before cellular interaction with cytotrophoblasts // Placenta. -1998.-Vol. 19; №4.- P. 241-252.

105. Crvenkovic G., Kurjak A. Color Doppler пт assessment of fetal cerebral circulation during the all three trimesters of uncomplicated pregnancy // J. Matern. Fetal Invest. 1991.- Vol. 1, № 2.- P. 7-12.

106. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and'pathogenesis of preeclampsia: current concepts // Am. J: Obstet. Gynecol.- 1998.- Vol. 179, №5.- P. 13591375.

107. Demchenko I.T., Oury T.D., Crapo J.D., Piantadosi C.A. Regulation of the brain's vascular responses to oxygen // Circ. Res.- 2002.- Vol.91, №11.- P.1031-1037.

108. Desai J., Holt-Shore V., Tony R.J. et al. Signal transduction and biological function of placenta growth factor in primary human trophoblast // Biol. Reprod.- 1999.- Vol.60, №4.- P.887-892.

109. Detmer A., Gu W., Carter A.M. The blood supply to the heart and brain in the growth retarded guinea pig fetus // J. Dev. Physiol.- 1991.-Vol.15, №3.- P.153-160.

110. Dickey R.P. Doppler ultrasound investigation of uterine and ovarian blood flow in infertility and early pregnancy // Hum. Reprod. Update.-1997.-Vol. 3, №5.- P. 467-503.

111. DiFederico E., Genbacev O., Fisher S.J. Preeclampsia is associated with widespread apoptosis of placental cytotrophoblasts within the uterine wall // Am. J. Pathol.- 1999.- Vol. 155, №1.- P. 293-301.

112. Djurovic S., Schjetlein R., WisloffF. et al. Plasma concentrations of Lp(a) lipoprotein and TGF-betal are altered in preeclampsia // Clin. Genet.-1997.-Vol. 52, №5.- P. 371-376.

113. Drake C.J., Little C.D. Exogenous vascular endothelial growth factor induces malformed and hyperfused vessels during embryonic neovascularization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- Vol. 92, №17.- P. 7657-7661.

114. Dubiel M., Gudmundsson S., Gunnarsson G., Marsal K. Middle cerebral artery velocimetry as a predictor of hypoxemia in fetuses with increased resistance to blood flow in the umbilical artery // Early Hum. Dev. -1997.- Vol. 47, №2.- P. 177-184.

115. Dunk C., Shams M., Nijjar S. et al. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 activate trophoblast Tie-2 to promote growth and migration during placental development // Am. J. Pathol.- 2000.- Vol. 156, №6.- P. 2185-2199.

116. Edelman E.R., Nugent M.A., Smith L.T., Karnovsky M.J. Basic fibroblast growth factor enhances the coupling of intimal hyperplasia andproliferation of vasa vasorum in injured rat arteries // J. Clin. Invest.-19921-Vol. 89, №2.- P. 465-473.

117. Esther C.Ri, Marino E.M:,. Howard Т.Е. et all The critical'role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by. gene targeting in mice // J. Clin. Invest. -1997.- Vol. 99, №10.- P. 2375-2385.

118. Ford S.P. Control of uterine and ovarian blood flow throughout the es-trous cycle and pregnancy of ewes, sows and cows // J. Anim. Sci.- 1982.-Vol. 55, Suppl. 2.- P. 32-42.

119. Forest J.C., Masse J., Moutquin J.M. et al. Preeclampsia: physiopa-thology and prospects for early detection // Clin. Biochem.- 1989.- Vol. 22, №6.- P. 483-489.

120. Fox S.B., Khong T.Y. Lack of innervation of human.umbilical cord. An immunohistological and histochemical study // Placenta.- 1990.- Vol: 11, №1.- P. 59-62.

121. Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors // FASEB J.- 1989.- Vol. 3, №9.- P. 2007-2018.

122. Gagnon R., Challis J., Johnston L., Fraher L. Fetal endocrine responses to chronic placental embolization in the late-gestation ovine fetus // Am. J. Obstet. Gynecolt- 1994.- Vol.170, №3.- P.929-938.

123. Gagnon R., Rundle H., Johnston L., Han V.K. Alterations in fetal and placental deoxyribonucleic acid synthesis rates after chronic fetal placental embolization//Am. J. Obstet. Gynecol.- 1995.-Vol.172, №5.- P.1451-1458.

124. Gagnon R. Placental insufficiency and its consequences // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2003.-Vol.110, Suppl 1.- P. S99-107.

125. Galan A., O'Connor J.E., Valbuena D. et al. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion // Biol. Reprod.- 2000.-Vol.63, №2.- P.430-439.

126. Ghidini A. Idiopathic fetal growth restriction: a pathophysiologic approach// Obstet. Gynecol. Surv.- 1996.-Vol.51, №6.- P.376-382.

127. Giles W.B., Trudinger B.J., Baird P.J. Fetal umbilical artery flow velocity waveforms and placental resistance: pathological correlation // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1985.- Vol. 92, №1.- P. 31-38.

128. Goffinet F., Maillard F., Fulla Y., Cabrol D. Biochemical markers (without markers of infection) of the risk of preterm delivery. Implications for clinical practice // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2001.- Vol. 94, №1.- P. 59-68.

129. Goldenberg R.L. The management of preterm labor // Obstet. Gynecol.- 2002.- Vol. 100, №5, Pt. 1.- P. 1020-1037.

130. Goodrum L., Saade G., Jahoor F. Nitric oxide production in normal human pregnancy // J. Soc. Gynecol. Invest.- 1996.- Vol. 3.- P. 97A.

131. Gordon J.D., ShifrenJ.L., FoulkR.A. et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract // Obstet. Gynecol. Surv. -1995.-Vol. 50, №9.- P. 688-697.

132. Gramellini D., Folli M.C., Raboni S. et al. Cerebral-umbilical Dop-pler ratio as a predictor of adverse perinatal outcome // Obstet. Gynecol. -1992.- Vol. 79, №3.- P. 416-420.

133. Greiss F.C., Anderson S.G. Uterine vescular changes during the ovarian cycle //Am. J. Obstet. Gynecol.- 1969.- Vol. 103, №5.- P. 629-640.

134. Gribbin C., James D. Assessing fetal health // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.- 2004.-Vol.18, №3.- P.411-424.

135. Grobman W.A., Kazer R.R. Serum insulin; insulin-likegrowth factor-I, and insulin-like growth factor binding protein-1 in women who develop preeclampsia // Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol. 97, №4.- P. 521-526.

136. Gude N.M., King R.G., Brennecke S.P. Role of endothelium-derived. nitric oxide in maintenance of low fetal, vascular resistance in placenta // Lancet.- 1990.- Vol. 336, №8730.- P. 1589-1590:

137. Gunnarsson G.O., Gudmundsson S., Hokegard K. et al. Cerebral Doppler blood flow velocimetry and'central hemodynamics in the ovine fetus during hypoxemia-acidemia // J: Perinat. Med:- 1998.-Vol.26, №2.- P. 107114.

138. Haigh R., D'Souza S.W., Micklewright L. et al. Human amniotic fluid urogastrone (epidermal growth factor)' and fetal lung phospholipids-// Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1989.- Vol1. 96; №2.- P. 171-178.

139. Hamai Y., Fujii Т., Yamashita.T. etal. Evidence for basic fibroblast growth factor, as a crucial angiogenic growth factor, released from human trophoblasts during early gestation // Placenta. 1998.- Vol. 19,* №2/3. - P.1 149-155.

140. Hamilton W.J., Boyd J'.D. Development of the human placenta in the first three months of gestation // J. Anat.- I960.- Vol: 94.- P. 297-328.

141. Hanretty K.P.', Primrose M:H., NeilsonJ.P., Whittle M.J. Pregnancy screening by Doppler uteroplacental and umbilical^artery waveforms // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1989.- Vol. 96, №10:- P. 1163-1167.

142. Harris J. W.S., Ramsey E.M. The morphology of human uteroplacental vasculature // Gontrib. Embryol: Carnegie. Inst.- 1966.-Vol.38.- P. 43-58.

143. Hata K., Hata Т., Senoh D. et al. Change in ovarian arterial compliance during the human menstrual cycle assessed by Doppler ultrasound:// Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1990.- Vol. 97, №2.- P. 163-166.

144. Hayashi M., Inoue Т., Hoshimoto K. et al. Characterization of five marker levels of the hemostatic system and endothelial status in; normoten-sive pregnancy and pre-eclampsia // Eur. J. Haematol.- 2002.- Vol. 69, №5/6.- P. 297-302.

145. Hayman R., Brockelsby J., Kenny L., Baker P. Preeclampsia: the endothelium, circulating factor(s) and vascular endothelial growth factor // J. Soc. Gynecol. Investig.- 1999.- Vol. 6, №1.- P. 3-10.

146. Hecher K., Campbell S., Snijders R.,,Nicolaides K. Reference ranges for fetal venous and atrioventricular blood flow parameters // Ultrasound Obstet. Gynecol:- 1994.- Vol; 4, №5.- P. 381-390::

147. Hecher K., Campbell S., Doyle P. et al. Assessment of fetal compromise by Doppler ultrasound investigation of the fetal circulation. Arterial, intracardiac, and venous blood flow velocity studies // Circulation.- 1995.-Vol.91, №1.- P.129-138.

148. Helou S.M., Hudak M.L., Jones M.D. Cerebral blood flow response to hypercapnia in immature fetal sheep // Am. J; Physiol.- 1991.-Vol:261, №5, Pt. 2.- P.HI366-1370.

149. Hennessy A., Orange S., Willis N. et al. Transforming growth factor-beta 1 does not4relate to hypertension in pre-eclampsia // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2002.- Vol. 29, №11.- P. 968-971.

150. Heyner S. Growth factors in preimplantation; development: role of insulin and insulin-like growth factors // Early Pregnancy.- 1997.-Vol. 3, №3.-P. 153-163.

151. Hill D.J., Petrik J., Arany E. Growth'factors and'the regulation of fetal» growth//Diabetes Care.-1998.-Vol. 21 Suppl. 2.- P.' B60-B69.

152. Hofmann G.E., Rao.C.V., Barrows G.H. et al: Binding sites for epidermal growth factor in human uterine tissues and" leiomyomas // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1984.- Vol.58, №5.- P. 880-884.

153. Hofmann G.E., Abramowicz J.S. Epidermal growth factor (EGF) concentrations in amniotic fluid and maternal urine during pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 1990.- Vol. 69, №3.- P. 217-221.

154. Hofmann G.E., Scott R.T., Bergh P.A., Deligdisch L. Immunohisto-chemical localization of epidermal growth factor in human endometrium,decidua, and placenta // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1991.- Vol. 73, №4.- P. 882-887.

155. Hofmann G.E., Drews M.R., Scott R.T. et al. Epidermal growth factor and its receptor in human implantation trophoblast: immunohistochemi-cal evidence for autocrine/paracrine function // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1992.-Vol.74, №5.- P.981-988.

156. Hogg N., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta // Endothelium.- 1999.-Vol.7, №1.- P.35-49.

157. Hohlagschwandtner M., Knofler M., Ploner M. et al. Basic fibroblast growth factor and hypertensive disorders in pregnancy // Hypertens. Pregnancy.- 2002.- Vol. 21, №3.- P. 235-241.

158. Holcberg G., Huleihel M., Sapir O. et al. Increased production of tumor necrosis factor-alpha TNF- alpha by IUGR human placentae // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2001.-Vol. 94, №1.- P. 69-72.

159. Huber A., Hefler L., Tempfer C. et al. Transforming growth factor-beta 1 serum levels in pregnancy and pre-eclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2002.- Vol. 81, №2.- P. 168-171.

160. Hubinette A., Lichtenstein P., Brismar K. et al. Serum insulin-like growth factors in normal pregnancy and in pregnancies complicated by preeclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2003.- Vol. 82, №11.- P. 1004-1009.

161. Hung Т.Н., Skepper J.N., Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Hypoxia-reoxygenation: a potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia // Circ. Res.- 2002.- Vol. 90, №12.-P. 1274-1281.

162. Hustin J., Sshaaps J.P., Lambotte R. Anatomical studies of uteroplacental vascularization in the first trimester of pregnancy // Trophoblast Res.- 1988.- Vol. 3.- P. 49-60.

163. Hustin J., Jauniaux E., Schaaps J.P. Histological study of the materno-embryonic interface in spontaneous abortion // Placenta.- 1990,- Vol. 11, №6.- P. 477-486.

164. Ikeda M., Furukawa H., Imamura H. et al. Surgery for gastric cancer increases plasma levels of vascular endothelial growth factor and von Wille-brand factor // Gastric Cancer.- 2002.- Vol. 5, №3.- P. 137-141.

165. Indik J.H., Chen V., Reed K.L. Association of umbilical venous with inferior vena cava blood flow velocities // Obstet. Gynecol.- 1991.- Vol. 77, №4.-P. 551-557.

166. Ishihara N., Matsuo H., Murakoshi H. et al. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterine growth retardation // Am. J. Obstet. Gynecol.-2002.-Vol.186, №1.- P.158-166.

167. Izumi H, Makino Y., Mohtai H. et al. Comparison of nitric oxide and prostacyclin in endothelium-dependent vasorelaxation of human umbilical artery at midgestation // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1996.-Vol.175, №2.-P.375-381.

168. Jaffe R., Jauniaux E., Hustin J. Maternal circulation in the first-trimester human placenta—myth or reality? // Am. J. Obstet. Gynecol.-1997.- Vol. 176, №3.- P. 695-705.

169. Jaffe R. Development of early uteroplacental circulation // Early Pregnancy.- 2001.-Vol. 5, №1.- P. 34-35.

170. Jauniaux E., Watson A., Burton G. Evaluation of respiratory gases and acid-base gradients in human fetal fluids and uteroplacental;tissue between 7 and 16 weeks' gestation // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol. 184, № 5.-P. 998-1003.

171. Joyce J.M., Phernetton T.M., Magness R.R. Effect of uterine blood flow occlusion on shear stress-mediated nitric oxide production and endothelial nitric oxide synthase expression during ovine pregnancy //Biol. Re-prod.- 2002.-Vol. 67, №1.- P. 320-326.

172. Kadyrov M., Kosanke G;, Kingdom J., Kaufinann P. Increased fetoplacental angiogenesis during first trimester in-anaemic women // Lancet.-1998.- Vol. 352, №9142.- P.1747-1749.

173. Kaufmann P., Black S., Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia // Biol. Reprod.- 2003.- Vol. 69, №1.- P. 1-7.

174. Kauma S.W., Bae-Jump V., Walsh S.W. Hepatocyte growth factor stimulates trophoblast invasion: a potential mechanism for abnormal placen-tation in preeclampsia // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999.- Vol. 84, №11.-P. 4092-4096.

175. Kenny D., Coughlan M.G., Pagel P.S. et al. Transforming growth factor beta 1 preserves endothelial function after multiple brief coronary artery occlusions and reperfusion // Am. Heart J. -1994.- Vol. 127, №6.- P. 1456-1461.

176. Kingdom J.C., Kaufmann P. Oxygen and placental villous development: origins of fetal hypoxia // Placenta. 1997.- Vol. 18, №8.- P. 613-621; discussion 623-626.

177. Kingdom J.C., Kaufmann P. Oxygen and placental vascular development // Adv. Exp. Med. Biol.- 1999.- Vol. 474.- P. 259-275.

178. Kingdom J., Huppertz В., Seaward G., Kaufmann P. Development of the placental villous tree and its consequences for fetal growth // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2000.- Vol. 92, №1.-P. 35-43.f

179. Klagsbrun M., D'Amore P.A. Regulators of angiogenesis // Annu Rev. Physiol.- 1991.- Vol: 53.- P. 217-239.

180. Kramer M.S., Goulet L., Lydon J; et al. Socio-economic disparities in preterm birth: causal pathways and mechanisms // Paediatr. Perinat. Epidemiol." 2001.- Vol. 15, Suppl. 2.- P. 104-1231

181. KrampbE., Chalubinski K., Schatten C. et al. Does acute hypoxia ' cause fetal arterial-blood flow redistribution? // Ultrasound Obstet. Gynecol.-200 l'.-Vol. 18, №2.-P. 175-177.

182. Krishnamurthy P., Bird I.M., Sheppard C., Magness R.R. Effects of angiogenic growth factors on endothelium-derived prostacyclin production by ovine uterine and^ placental arteries // Prostaglandins Other Lipid Me-diat.- 1999.- Vol. 57, №1.- P. 1-12.

183. Kurjak A., Predanic M., Kupesic-Urek S. et al. Transvaginal color Doppler study of middle cerebral artery blood flow in early normal and abnormal pregnancy // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 1992.- Vol. 2, №6.- P. 424-428.

184. Kurjak A., ZaludL, Predanic M., Kupesic S. Transvaginal color and pulsed Doppler study of uterine blood flow in the first and early second trimesters of pregnancy: normal versus abnormal // J. Ultrasound Med.-1994.-Vol. 13, №l.-P.43-47.

185. Kurjak A., Dudenhausen J.W., Kos M. et al. Doppler information peritaining'to the intrapartum period // J. Perinat. Med.- 1996.-Vol.24, №3.-P.271-276.

186. Lackman F., Capewell V., Richardson B. et al. The risks of spontaneous preterm delivery and perinatal mortality in relation to size at birth according to fetal versus neonatal growth standards // Am. J. Obstet. Gynecol.-2001.- Vol.184, №5.- P.946-953.

187. Laforgia N., Difonzo I., Altomare M., Mautone A. Cord blood endothelial and perinatal asphyxia // Acta Paediatr.- 2001.- Vol. 90, №3.- P. 351-352.

188. Larsen L.G., Clausen H.V., Jonsson L. Stereologic examination of placentas from mothers who smoke during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2002.- Vol. 186, №3.- P. 531-537.

189. Lash G.E., Taylor C.M., Trew A.J. et al. Vascular endothelial growth factor and placental growth factor release in cultured trophoblast cells under different oxygen tensions // Growth Factors.- 2002.-Vol.20, №4.- P. 189-196.

190. Lauszus F.F., Klebe J.G., Flyvbjerg A. Macrosomia associated with maternal serum insulin-like growth factor-I and -II in diabetic pregnancy // Obstet. Gynecol.- 2001.-Vol.97, №5, Pt. 1.- P.734-741.

191. Lazarus E. What's new in first trimester ultrasound // Radiol. Clin. North. Am.- 2003.- Vol. 41, №4.- P. 663-679.

192. Lee S.H., Wolf P.L., Escudero R. et al. Early expression of angio-genesis factors in acute myocardial ischemia and infarction // N. Engl. J. Med.- 2000.-Vol.342, №9."- P.626-633.

193. Leible S., Cumsille F., Walton R. et al. Discordant uterine artery velocity waveforms as a predictor of subsequent miscarriage in early viablepregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1998.- Vol. 179, №6, Pt. 1.- P. 1587-1593.

194. Levy R., Smith S.D., Chandler K. et al. Apoptosis in human cultured trophoblasts is enhanced by hypoxia and diminished by epidermal growth factor // Am. J. Physiol. Cell. Physiol.- 2000.- Vol. 278, №5.- P. 982-988.

195. Lewitt M.S., Scott F.P., Clarke N.M. et al. Regulation of insulin-like growth factor-binding protein-3 ternary complex formation in pregnancy // J. Endocrinol.- 1998.- Vol. 159, №2.- P. 265-274.

196. Lindner V., Majack R.A., Reidy M.A. Basic fibroblast growth factor stimulates endothelial regrowth and proliferation in denuded arteries // J. Clin. Invest.- 1990.- Vol. 85, №6.- P. 2004-2008.

197. Lindner V., Lappi D.A., Baird A. et al. Role of basic fibroblast growth factor in vascular lesion formation // Circ. Res.- 1991.- Vol. 68, №1.- P. 106-113.

198. Lindqvist P., Grennert L., Marsal K. Epidermal growth factor in maternal urine—a predictor of intrauterine growth restriction? // Early Hum. Dev.- 1999.- Volt 56, №2/3.-P. 143-150.

199. Luzi G., Coata G., Caserta G. et al. Doppler velocimetry of different sections of the fetal middle cerebral artery in relation to perinatal outcome // J. Perinat. Med.- 1996.-Vol.24, №4.- P.327-334.

200. Luzi G., Caserta G., Iammarino G. et al. Nitric oxide donors in pregnancy: fetomaternal hemodynamic effects induced in mild pre-eclampsia and threatened preterm labor // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 1999.-Vol. 14, №2.-P. 101-109.

201. Lyall F., Greer I.A., Boswell F., Fleming R. Suppression of serum vascular endothelial growth factor immunoreactivity in normal pregnancy and in pre-eclampsia // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1997.- Vol. 104, №2.- P. 223-228.

202. Lyall F., Bulmer J.N., Kelly H. et al. Human trophoblast invasion and spiral artery transformation: the role of nitric oxide // Am. J. Pathol.- 1999.-Vol. 154, №4.-P. 1105-1114.

203. Maggi M., Vannelli G.B., Fantoni G. et al. Endothelin in the human uterus during pregnancy // J. Endocrinol. -1994.- Vol. 142, №3. P. 385396.

204. Magness R.R., Sullivan J.A., Li Y. et al. Endothelial vasodilator production by uterine and systemic arteries. VI. Ovarian and pregnancy effects on eNOS and NO(x) // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2001.- Vol. 280, №4.-P. 1692-1698.

205. Makikallio K., Tekay A., Jouppila P. Effects of bleeding on uteroplacental, umbilicoplacental and yolk-sac hemodynamics in early pregnancy // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol. 18, №4.- P. 352-356.

206. Malcus P., Kjellmer I., Lingman G. et al. Diameters of the common carotid artery and aorta change in different directions during acute asphyxia in the fetal lamb // J. Perinat. Med.- 1991.-Vol. 19, №4.- P.259-267.

207. Maltepe E., Simon M.C. Oxygen, genes, and development: an analysis of the role of hypoxic gene regulation during murine vascular development II J. Molecular Med.- 1998.- Vol. 76, №6.- P. 391-401.

208. Manabe A., Hata Т., Kitao M. Longitudinal Doppler ultrasonographic assessment of alterations in regional vascular resistance of arteries in normal and growth-retarded fetuses // Gynecol. Obstet. Invest.- 1995,- Vol. 39, №3.- P. 171-179.

209. Many A., Hubel' C.A., Fisher S.J. et al. Invasive cytotrophoblasts manifest evidence of oxidative stress in preeclampsia // Am. J. Pathol.-2000.-Vol. 156, №1,- p. 321-331.

210. Mari G., Deter R.L. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in normal and small-for-gestational-age fetuses // Am. J. Obstet. Gynecol.-1992.-Vol. 166, №4.-P. 1262-1270.

211. Mari G., Uerpairojkit В., Abuhamad A.Z., Oopel J.A. Adrenal artery velocity waveforms in the appropriate and small-for-gestational-age fetus // Ultrasound Obstet. Gynecoh 1996.- Vol. 8, №2.- PI 82-86.

212. Martin A.M., Bindra R., Curcio P: et' al. Screening for pre-eclampsia and.fetal growth restriction by uterine artery Doppler at 11-14 weeks of gestation // Ultrasound. Obstet. Gynecol.- 2001.-Vol. 18, №6.- P.583-586.

213. Martin G.B.% McGaughey H.S., Kaiser I.H. et al. Intermittent functioning of the uteroplacental arteries // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1964.- Vol. 15, №90.-P. 819-823.

214. Martin G.G., Hansen T.N., Goddard-Finegold J. et al. Prediction* of brain blood flow using pulsed Doppler ultrasonography in newborn lambs // J. Clin. Ultrasound.- 1990.-Vol.18, №6.- P.487-495.

215. Maruo Т., Murata K., Matsuo H. et al. Insulin-like growth factor-I as a local regulator of proliferation and differentiated function of the human trophoblast in early pregnancy // Early Pregnancy.- 1995.- Vol. 1, №1.- P. 54-61.

216. Mateev S., Sillau A.H., Mouser R. et al. Chronic hypoxia opposes pregnancy-induced increase in uterine artery vasodilator response to flow // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2003.-Vol.284, №3.- P.H820-829.

217. Maulik D:, Yarlagadda P:, YoungbloodJ.P., Giston P. The diagnostic efficacy of the umbilical arterial systolic/diastolic ratio as a screening tool: a prospective blinded study // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1990.- Vol. 162, №6.-P. 1518-1523.

218. Mayhew T.M. Villous trophoblast of human placenta: a coherent view of its turnover, repair and contributions to villous development and maturation // Histol. Histopathol.- 2001.-Vol.16j №4.- P.1213-1224.

219. McDonnell C.Ol, Harmey J1H., Bouchier-Hayes D J:, Walsh T.N. Effect of multimodality therapy on circulating-vascular endothelial growth factor levels in patients with oesophageal cancer // Br. J. Surg.- 2001.-Vol. 88, №8.-P. 1105-1109.

220. Menke J., Michel E., Rabe H. et al. Simultaneous influence of blood pressure, PC02, and P02 on cerebral blood flow velocity in preterm infants of less than 33 weeks' gestation // Pediatr. Res.- 1993.-Vol.34, №2.- P. 173177.

221. Mitchell M.D., Romero R.J., Lepera R. et al. Actions of endothelin-1 on prostaglandin production by gestational tissues // Prostaglandins.- 1990.-Vol. 40; №6.-P. 627-635.

222. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev.- 1991.- Vol. 43, №2.-P. 109-142.

223. Мог G., Straszewski S., Kamsteeg M. Role of the Fas/Fas ligand system1 in female reproductive organs: survival and apoptosis // Biochem. Pharmacol:- 2002.-Vol.64, №9:- P.1305-1315.

224. Moretti M., Phillips M., Abouzeid A. et al. Increased breath ^markers of oxidative stress in normal pregnancy and in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2004.- Vol. 190, №5.- P: 1184-1190.

225. Murotsuki J., Gagnon R., Matthews S.G., Ghallis J.R. Effects of long-term hypoxemia on pituitary-adrenal function in fetal sheep // Am. J. Physiol.- 1996.-Vol.271, №4, Pt. 1.-P.E678-685.

226. Murotsuki J., Challis J.R., Han V.K. et al: Chronic fetaLplacental'embolization and hypoxemia cause hypertension and myocardial hypertrophy in fetal sheep // Am. J: Physiol:- 1997.-Vol.272, №1, Pt. 2.- P:R201-207.

227. Muruganandam A., Mutus B. Isolation of nitric oxide synthase from human platelets // Biochim: Biophys. Acta.-1994.-Vol: 1200,- №1.- P. 1-6.

228. Muschel R.J., Bernhard E.J'., Garza L. et al. Induction of apoptosis at different oxygen tensions: evidence that oxygen radicals do not mediate apoptotic signaling // Cancer Res.-1995.- Vol: 55, №5.- P. 995-998.

229. Myatt L., Brewer A., Brockman D.E. The action of nitric oxide in the perfused human fetal-placentab circulation // Am. J: Obstet. Gynecol.-1991.- Vol. 164, №2.- P. 687-692.

230. Naicker Т., Khedun S.M., Moodley J. Transforming growth factor beta(l) levels in platelet depleted- plasma' in African women with preeclampsia // J: Obstet. Gynaecol.- 2002.-Vol. 22, №3.- P. 279-282.

231. Nakatsuka M., Habara Т., Noguchi S. et al. Impaired uterine arterial blood flow in pregnant women with recurrent pregnancy loss // J. Ultrasound. Med.- 2003.- Vol. 22, №1.- P. 27-31.

232. Nanaev A., Chwalisz K. Frank H.G. et al. Physiological dilation of uteroplacental arteries in the guinea pig depends on nitric oxide synthase activity of extravillous trophoblast // Cell Tissue Res.- 1995.- Vol: 282, №3.-P. 407-421.

233. Nanno J.H., Sagawa N., Itoh H. et al . Plasma nitric oxide metabolite levels are decreased in preeclamptic women complicated with fetal distress // Prenat. Neonat. Med.- 1998.- Vol. 3.- P. J222-226.

234. Nass S.J., Li M., Amundadottir L.T. et al. Role for Bcl-xL in the regulation of apoptosis by EGF and TGF beta 1 in c-myc overexpressing mammary epithelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1996.- Vol. 227, №1.- P.248-256.

235. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells // FASEB J.- 1992.-Vol.6, №12.- P.3051-3064.

236. Niijima S., Shortland D.B., Levene M.I., Evans D.H. Transient hyper-oxia and cerebral blood flow velocity in infants born prematurely and at full term // Arch. Dis. Child.- 1988.- Vol.63,№10(Spec. No).- P.l 126-1130. '

237. Norman J.E., Cameron I.T. Nitric oxide in the human uterus // Rev. Reprod.-1996.- Vol. 1, №1.- P. 61-68.

238. Norton M. New evidence on birth spacing: promising findings for improving newborn, infant, child, and maternal health // Int. J. Gynaecol. Obstet.- 2005.-Vol.89, Suppl. 1.- P. Sl-6.

239. Novaro V., Rettori V., Gonzalez E.T. et al. Interaction between uterine PGE and PGF2 alpha production and the nitridergic system during embryonic implantation in the rat // Prostaglandins. -1996.- Vol. 51, №6.- P. 363-376.

240. Ong S., Lash G., Baker P.N. Angiogenesis and placental growth in normal and compromised pregnancies // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.- 2000.- Vol. 14, №6.-P. 969-980.

241. Ott W J. Comparison of the non-stress test with the evaluation of centralization of blood flow for the prediction of neonatal compromise // Ultrasound. Obstet. Gynecol.- 1999.-Vol.14, №1.-p.38-41.

242. Ozcan Т., Sbracia M., d'Ancona R.L. et al. Arterial and venous Doppler velocimetry in the severely growth-restricted fetus and associations with adverse perinatal outcome // Ultrasound. Obstet. Gynecol.- 1998.-Vol.12, №l.-P:39-44. '

243. Ozeren M., Dine H., Ekmen U. et al. Umbilical and"middle cerebral artery Doppler indices in patients with preeclampsia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1999.-Vol. 82, №1.-p. 11-16.

244. Page N.M., Kemp C.F., Butlin D.J., Lowry P.J. Placental peptides as markers of gestational disease // Reproduction.- 2002.- Vol. 123, №4.- P. 487-495.

245. Page N.M. The endocrinology of pre-eclampsia // Clin. Endocrinol. (OxQ.- 2002.-Vol.57, №4.- P.413-423.

246. Palmer R.M., Moncada S. A novel citrulline-forming enzyme implicated in the formation of nitric oxide by vascular endothelial cells // Bio-chem. Biophys. Res. Commun.- 1989.- Vol. 158, №1.- P. 348-352.

247. Paria B.C., Reese J., Das S.K., Dey S.K. Deciphering the cross-talk of implantation: advances and challenges // Science.- 2002.- Vol. 296, №5576.-P. 2185-2188.

248. Paulick R.P., Meyers R.L., Rudolph A.M. Vascular responses of um-bilical-placental circulation to vasodilators in fetal lambs // Am. J. Physiol.-1991.- Vol. 261, №1, Pt. 2,- P. 9-14.

249. Peeters L.L., Sheldon R.E., Jones M.D. et al. Blood flow to fetal organs as a function of arterial oxygen* content // Am. J. Obstet. Gynecol.-1979.- Vol. 135, №5.- P. 637-646.

250. Peifley K.A., Winkles J.A. Angiotensin II and endothelin-1 increase fibroblast growth factor-2 mRNA expression in vascular smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998.- Vol. 242, №1.- P. 202208.

251. Rajakumar A., Conrad K.P. Expression, ontogeny, and regulation of hypoxia-inducible transcription factors in the human* placenta // Biol. Re-prod.- 2000.-Vol.63, №2.- P.559-569.

252. Ramsay В., De Belder A., Campbell S. et al. A nitric oxide donor improves uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy and' in women at high risk of pre-eclampsia // Eur. J. Clin. Invest.-1994.-Vol: 24, №1*.- P. 76-78.

253. Ranheim Т., Staff A.C., Henriksen T. VEGF mRNA is unaltered* in decidual and placental tissues in preeclampsia at delivery // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2001.- Vol. 80, №2.- P. 93-98.

254. Rao C.V., Carman F.R., Chegini N., Schultz G.S. Binding sites for epidermal growth factor inhuman fetal membranes // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1984.- Vol. 58, №6.- P. 1034-1042.

255. Rao C.V., Ramani N., Chegini-N. et al. Topography of human placental receptors for epidermal growth factor // J. Biol. Chem.- 1985.- Vol. 260, №3.-P. 1705-1710.

256. Red-Horse K., Zhou Y., Genbacev O. et al. Trophoblast differentiation during embryo implantation and formation of the maternal-fetal interface // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 11'4, №6.- P. 744-754.

257. Roberts J.M., Redman G.W. Pre-cclampsia: more than pregnancy-induced hypertension// Lancet. 1993.-Vol. 341?, №8858:- Pf 1447-1451.

258. Rodeck U., Jost M., DuHadaway J: et all Regulation ofBcl-xL expression in human keratinocytes by cell-substratum: adhesiomand^the epidermal growth factor receptoi<// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1997.- Vol. 94; №10:-P; 5067-5072:

259. Rosenberg H.M., Ventura S.J., Maurer J.D. et al. Births and Deaths: United States, 1995. Monthly Vital Statistics Report.- Hyattsville, Maryland: National Center for Health Statistics, 1996.- Vol. 45, № 3, Suppl. 2.- P. 186.

260. Rurak D.W., Richardson B.S., Patrick J.E. et al. Blood flow and oxygen delivery to fetal organs and tissues during sustained hypoxemia // Am. J. Physiol.- 1990.- Vol. 258, №5, Pt. 2.- P. 1116-1122.

261. Rust O.A., Bofill J.A., Zappe D.H. et al. The origin of endothelin-1' in patients with severe preeclampsia // Obstet. Gynecol.- 1997.-Vol.89, №5, Pt. 1.- P.754-757.

262. Salafia C.M. Placental pathology of fetal growth restriction // Clin. Obstet. Gynecol.- 1997.-Vol.40, №4.-P.740-749.

263. Saling E. Oxygen-conserving adaptation of the fetal circulation // Mod. Trends Paediat.- 1970.- Vol. 3.- P. 51-68.

264. Satomura S. Ultrasonic Doppler method for the inspection of cardiac function//J. Acoust. Soc. Am.- 1957.-Vol. 29.- P. 1181-1185.

265. Scherjon S.A., Kok J.H., Oosting H. et al. Fetal and neonatal cerebral circulation: a pulsed Doppler study // J. Perinat. Med.- 1992.-Vol.20, №1.-P.79-82.

266. Scherjon S.A., Smolders-DeHaas H., Kok J.H., Zondervan H.A. The "brain-sparing" effect: antenatal cerebral Doppler findings in relation to neurologic outcome in very preterm infants // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1993.-Vol.169; №1.- P. 169-175.

267. Scherjon S.A., Oosting H., de Visser B.W. et al. Fetal brain sparing is associated with accelerated shortening of visual evoked potential latencies during early infancy // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1996.-Vol.175, №6.-P.1569-1575.

268. Scherjon S.A., Oosting Hi, Smolders-DeHaas Hi-, et al. Neurodevel-opmental outcome at three years of age after fetal 'brain-sparing' // Early Hum: Dev.- 1998.-Vol.52, №1.- P.67-79.

269. Schweigerer L., Neufeld G., Friedman J; et al. Capillary endothelial cells express basic fibroblast; growth factor, a. mitogen: that; promotes: their own growth //Nature:- 1987.- Voli 325; №6101-.- Pi 257-259;

270. Sepulveda W., Shennan A.H, Peek M:J. Reverse end-diastolic flow in the middle cerebraliarteiy:: an agonaKpattemdmthe:human,fetus7/ Am. J. Obstet. Gynecol.- 1996.- Voli 174, №5.- P. 1645-1647.

271. Shaamash A.H., Elsnosy E.D., Makhlouf A.M. et. ah Maternal and fetal serum nitric oxide (NO) concentrations in> normal pregnancy, preeclampsia and. eclampsia // Int: J. Gynaecol. Obstet.- 2000.-Vol:68, №3.-P.207-214.

272. Sharkey A.M., Charnock-Jones D.S., Boocock C.A. et al; Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta // J. Reprod: Fertil. 1993 :-Voli: 99 * №2i- P: 609-615.

273. Shearer J.D., Richards J.R;, Mills C.D., Caldwell M.D. Differential regulation of macrophage arginine metabolism: a proposed role in wound healing // Am-Ji PhysioK- 1997.-VoK272, №2, Pt: 1.- P.E 18'T-190i

274. Shijubo N:, Uede Т., Kon S. et al. Vascular endothelial growth factor and osteopontim in tumor biology // Crit. Rev. Oncog.- 2000:-Vol.l 1, №2.-P.135-146.

275. Shore: V.H., Wang Т.Н., Wang C.L. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast//Placenta. 1997.- Vol: 18, №8.-P.657-665.

276. Shweiki D., Itin A., Soffer E>., Keshet E. Vascular endothelial growth factor: induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis // Nature.- 1992.-Vol.359, №6398.- P.843-845.

277. Singh H.J., Rahman A., Larmie E.T., Nila A. Endothelin-1 in fetoplacental? tissues from normotensive pregnant women and women with preeclampsia // Acta Obstet. Gynecol: Scand.- 2001.-Vol.80, №2.- P.99-103.

278. Sladek S.M., Magness R.R., Conrad K.P. Nitric oxide and pregnancy // Am. J; Physiol -1997.- Vol. 272, №2, Pt. 2.- P; R441-R463. :

279. Soothill P.W., Nicolaides K.H:, Campbell S: Prenatal asphyxia, hyper-lacticaemia, hypoglycaemia, and erythroblastosis in growth retarded^fetuses // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed).- 1987:-: Vol. 294, №6579.- P. 1051-1053.

280. Spence G.M., Graham A.N., Mulholland K. et al. Vascular endothelial growth factor levels in serum and plasma following esophageal cancer resection—relationship to platelet count // Int. J. Biol: Markers.- 2002.- Vol. 17, №2.- P. 119-124:

281. Springer M.L., Chen A.S., Kraft P.E. et al. VEGF gene delivery to muscle: potential role for vasculogenesis in adults // Mol. Cell. 1998.- Vol. 2, №5.-P. 549-558.

282. Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki.O. et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen // J. Clin. Invest. 1993.- Vol. 91, №1.- P. 308318.

283. Stralin P., Karlsson K., Johansson B.O., Marklund S.L. The inter-stitium of the human arterial wall contains very large amounts of extracellular superoxide dismutase // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1995.-Vol. 15, №11.- P.2032-2036.

284. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Мог G. The role of apop-tosis in the regulation' of trophoblast survival and differentiation during pregnancy // Endocr. Rev.- 2005.- May 18; et al. doi: 10.1210/er.2005-0003.

285. Stuart В., Drumm J., FitzGerald D.*E., Duignan N.M. Fetal blood velocity waveforms in normal pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1980.-Vol. 87, №9.- P. 780-785.

286. Su Y.N., Lee C.N., Cheng W.F. et al. Decreased maternal serum placenta growth factor in early second trimester and preeclampsia // Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol: 97, №6.- P: 898-904.

287. Suranyi A., Streitman K., Pal A. et al. Fetal renal artery flow and renal echogenicity in the chronically hypoxic state // Pediatr. Nephrol.- 2000.-Vol. 14, №5.- P. 393-399.

288. Sutterlin M.W., Seelbach-Gobel В., Oehler M.K. et al. Doppler ultrasonographic evidence of intrapartum brain-sparing effect in fetuses with low oxygen saturation according to pulse oximetry // Am. J. Obstet. Gynecol.-1999.- Vol.181, №1.- P.216-220.

289. Tahara Ml, Masumoto N., Mizuki J. et al. Roles of prostaglandins and intracellular free calcium mobilisation in epidermal growth factor-induced proliferation of human amnion cells // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1994.- Vol: 101, №10.- P. 894-900.

290. Takahashi Y., Kawabata I., Tamaya T. Characterization of growth-restricted' fetuses with breakdown of the brain-sparing effect diagnosed by spectral Doppler // J. Matern. Fetal. Med.- 2001.- Vol. 10, №2.- P. 122-126.

291. Taylor R.N., Varma M., Teng N.N., Roberts J.M. Women with preeclampsia have higher plasma endothelin levels than women with normal pregnancies // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1990.- Vol. 71, №6.- P. 16751677.

292. Taylor C.M., Stevens H., Anthony F.W., Wheeler T. Influence of hypoxia on vascular endothelial'growth factor and chorionic gonadotrophin production in the trophoblast-derived cell lines: JEG, Jar and BeWo// Placenta. 1997.- Vol. 18, №5/6.- P. 451-458.

293. Tchirikov M., Eisermann K., Rybakowski C., Schroder H.J. Doppler ultrasound evaluation of ductus venosus blood flow during acute hypoxemia in fetal lambs // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998.- Vol. 11, №6.- P. 426431.

294. Tekay A., Jouppila P. Fetabadrenal artery velocimetry measurements in appropriate-for-gestational age and intrauterine growth-restricted fetuses // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2000.- Vol. 16, №5.-P. 419-424.

295. Tidwell S.C., Ho H.N., Chiu W.H. et al. Low maternal serum levels of placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol. 184, №6.- P. 1267-1272.

296. Tjoa M.L., van Vugt J.M., Mulders M.A. et al. Plasma placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies // Obstet. Gynecol.- 2001.-Vol. 98, №4.- P. 600-607.

297. Torry D.S., Wang H.S., Wang Т.Н. et al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1998.-Vol. 179, №6, Pt. l.-P. 1539-1544.

298. Torry D.S., Ahn H., Barnes E.L., Torry RJ. Placenta growth factor: potential role in pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol.- 1999.- Vol. 41, №1.- p. 79-85.

299. Torry D.S., Mukherjea D., Arroyo J., Torry R.J. Expression and function of placenta growth factor: implications for abnormal placentation // J. Soc. Gynecol. Investig.- 2003.- Vol. 10, №4.- P. 178-188.

300. Trudinger В .J., Giles W.B., Cook C.M. Flow velocity waveforms in the maternal uteroplacental and fetal umbilical placental circulations // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1985.- Vol.152, №2.- P. 155-163.

301. Vane J.R., Anggerd E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium //N. Engl. J. Med.- 1990.- Vol. 323, №1.- p. 27-36.

302. Vanhoutte P.M., Mombouli J.V. Vascular endothelium: vasoactive mediators // Prog. Cardiovasc. Dis.- 1996.-Vol. 39, №3.- P. 229-238.

303. Veille J.C., Kanaan C. Duplex Doppler ultrasonographic evaluation of the fetal-renal artery in normal and abnormal fetuses // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1989.-Vol. 161, №6, Pt. l.-P. 1502-1507.

304. Veille J.C., Hanson R., Tatum K. Longitudinal quantitation of middle cerebral artery blood flow in normal human fetuses // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1993.-Vol.169, №6.- P.1393-1398.

305. Vergani P., Roncaglia N., Andreotti C. et al. Prognostic value of uterine artery Doppler velocimetry in growth-restricted fetuses delivered near term // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2002.-Vol. 187, №4.- P. 932-936.

306. Vikhanskaya F., Bani M.R., Borsotti P. et al. p73 Overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production: implications for tumor angiogenesis // Oncogene.- 2001.-Vol.20, №50.- P.7293-7300.

307. Vuorela-Vepsalainen P., Alfthan H., Orpana A. et al. Vascular endothelial growth factor is bound in amniotic fluid and maternal serum // Hum. Reprod.- 1999.-Vol. 14, №5.-P. 1346-1351.

308. Vyas S., Nicolaides K.H., Campbell S. Renal artery flow-velocity waveforms in normal and hypoxemic fetuses // Am. J. Obstet. Gynecol.-1989.-Vol. 161, №1.-P. 168-172.

309. Vyas S., Nicolaides K.H., Bower S., Campbell S. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in fetal hypoxaemia // Br. J. Obstet. Gynae-col.- 1990.- Vol. 97, №9.- P. 797-803.

310. Watson A.L., Skepper J.N., Jauniaux E., Burton G.J. Susceptibility of human placental syncytiotrophoblastic mitochondria to oxygen-mediated damage in relation to gestational age // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1998.-Vol. 83, №5.- P. 1697-1705.

311. Weiner C.P., Knowles R.G., Moncada S. Induction of nitric oxide synthases early in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994.- Vol. 171, №3.- P. 838-843.

312. Wheeler Т., Elcock C.L., Anthony F.W. Angiogenesis and the placental environment // Placenta.- 1995.- Vol. 16, №3.- P. 289-296.

313. Wladimiroff J.W., Tonge H.M., Stewart P.A. Doppler ultrasound assessment of cerebral blood flow in the human fetus // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1986.- Vol.93, №5.- P.471-475.

314. Wladimiroff J. W., Tonge H.M., Stewart P. A., Reuss A. Severe intrauterine growth retardation; assessment of its origin from fetal arterial flow velocity waveforms // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1986.- Vol. 22, №1/2.-P. 23-28.

315. Wladimiroff J.W., vd Wijngaard J.A., Degani S. et al. Cerebral and umbilical arterial blood flow velocity waveforms in normal' and growth-retarded pregnancies // Obstet. Gynecol.- 1987.- Vol.69,№5.- P.705-709.

316. Wladimiroff J.W., Huisman T.W., Stewart P. A. Intracerebral, aortic, and umbilical artery flow velocity waveforms in the late-first-trimester fetus // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1992.- Vol. 166, №1, Pt. 1.- P. 46-49.

317. Word R.A., Kamm K.E., Stull J.T., Casey M.L. Endothelin increases cytoplasmic calcium and myosin phosphorylation in human myometrium // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1990.- Vol. 162, №4.- P. 1103-1108.

318. Xu G., Guimond M.J., Chakraborty C., Lala P.K. Control of proliferation, migration, and invasiveness of human extravillous trophoblast by decorin, a decidual product // Biol. Reprod.- 2002.- Vol. 67, №2.- P. 681689.

319. Yagel S., Anteby E., Lavy Y. et al. Fetal middle cerebral artery blood flow during normal active labour and in labour with variable decelerations // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1992.-Vol. 99, №6.- P. 483-485.

320. Yallampalli C., Izumi H., Byam-Smith' M., Garfield R.E. An L-arginine-nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate system exists in the uterus and inhibits contractility during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol.-1994.-Vol. 170, №1, Pt. l.-P. 175-185.

321. Yancopoulos G.D., Davis S., Gale N.W. et al. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation // Nature.- 2000.- Vol. 407, №6801.- P. 242-248.

322. Yao R., Cooper G.M. Requirement for phosphatidylinositol-3 kinase in the prevention of apoptosis by nerve growth factor // Science.- 1995.-Vol. 267, №5206.- P. 2003-2006.A

323. Yla-Herttuala S., Alitalo K. Gene transfer as a tool to induce therapeutic vascular growth // Nat. Med.- 2003.- Vol. 9, №6.- P. 694-701.

324. Yoon B.H., Lee C.M., Kim S.W. An abnormal umbilical artery waveform: a strong and independent predictor of adverse perinatal outcome in patients with preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol.-1994.-Vol. 171, №3.-P. 713-721.

325. Zeeman G.G., Dekker G.A., van Geijn H.P., Kraayenbrink A.A. Endothelial function in normal and pre-eclamptic pregnancy: a hypothesis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-1992.- Vol. 43, №2.- P. 113-122.