"Оптимизация диагностики и патогенетической терапии задержки роста плода" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, доктор медицинских наук Крымшокалова, Зарема Султановна

• Крымшокалова, Зарема Султановна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Крымшокалова, Зарема Султановна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения синдрома задержки развития плода.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных беременных

2.2. Методы исследования.

2.3. Клиническая характеристика больных.

2.4. Математические методы анализа данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 .Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности.

3.2. Продукция регуляторных полипептидов при задержке роста плода.

3.3. Лептин и задержка роста плода.

3.4.Состояние маточно-фетоплацентарного кровотока при физиологическом течении беременности при задержке роста плода.

3.5. Состояние фетальной гемодинамики при физиологическом и осложненном ЗРП течении беременности.

3.6. Применение доноров оксида азота в лечении задержки роста

I плода.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Оптимизация диагностики и патогенетической терапии задержки роста плода"»

Актуальность проблемы

Задержка роста плода (ЗРП) представляет весьма важную проблему не только для современного акушерства, но и для ряда других специальностей, поскольку события, связанные с развитием внутриутробного плода, как оказалось, заявляют о себе спустя десятки лет.

В частности, многие исследователи (Ness R.B. et al., 2006) заболевание сахарным диабетом II типа, ИБС, гипертонической болезнью, сердечнососудистой патологией напрямую связывают с рождением пациентов с ЗРП.

Неослабевающий интерес к ЗРП со стороны акушеров-гинекологов связан с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью новорожденных, неблагоприятным течением адаптационного периода в первые дни жизни (Савельева Г.М. и соавт., 1998).

Однако, не только указанные обстоятельства определяют непреходящий интерес к задержке роста плода. Исследования, выполняемые в последние годы по изучению механизмов формирования основных видов акушерской патологии, позволили по-новому взглянуть на ряд вопросов, требующих безотлагательного ответа.

Во-первых, по мнению ряда авторов, формирование ЗРП и осложнение преэклампсией (заболевания специфически связанные с беременностью) обусловлены отклонением в процессе имплантации плодного яйца и развития плаценты (Kautman P., et al., 2003; Tjoa M.L. et al., 2001). Как было показано в исследованиях А.В.Орлова (2006), экспрессия ангиогенных факторов роста носила одинаково патологический характер, как при ЗРП, так и при гестозе.

Во-вторых, несмотря на общие механизмы, лежащие в генезе этих двух осложнений, клиническая манифестация отмечается впечатляющими различиями. Рано начинающаяся преэклампсия манифестируется гипертензией и протеинурией, прогрессирующими до системной гипоперфузии многих материнских органов, часто сопровождающейся отклонениями в росте плода

Subai В. et al., 2005). ЗРП всегда проявляется только задержкой роста без видимого участия организма матери (Baschat A.A., 2004).

В описанной ситуации внимание исследователей привлекают две крайности - при гестозе полностью «удар на себя» берет организм матери, при ЗРП - организм плода. Если в первом случае реальная опасность для жизни и здоровья касается организма женщины и представлена полиорганной недостаточностью, то при ЗРП опасность для здоровья и жизни плода также представлена полиорганной недостаточностью, но уже со стороны последнего.

Как показали исследования последних лет (Орлов A.B., 2006; Орлов В.И. и соавт., 2007), в генезе рассматриваемых осложнений гестации лежит эндотелиальная дисфункция, обусловленная плацентарной гипоперфузией в результате неполноценной перестройки спиральных артерий. Однако, если в случаях с гестозом эндотелиальная дисфункция развивается в материнском организме с формированием многокомпонентного симптомокомплекса, в основе которого лежит перераспределение кровотока в пользу маточно-фетоплацентарного комплекса, то при ЗРП, аналогичное перераспределение имеет место в организме плода - оно получило название «централизация кровообращения внутриутробного плода». Речь идет об элективном кровео-беспечении жизненно важных органов (сердце, мозг, надпочечники) за счет редукции кровотока в органах и тканях - донорах (Орлов В.И. и соавт., 2007).

Этот феномен описан и при физиологическом течении беременности и, надо полагать, носит физиологический характер, при осложненном течении беременности - патологический. Об этом свидетельствует церебро-умбиликальный индекс, позволяющий судить о распределении кровотока плода между плацентой и мозгом, отношение S/D КСК в СМА к S/D КСК в ПА (Gramellini D.et al., 1992; Arbeille P.H., 1997).

В работе A.B. Орлова (2006) было показано, что этот индекс достигает максимальной величины в периоде нормоксии (27-32 недели) и составляет

2,2-2,3 условных единиц, в то время, как по нашим данным, при ЗРП лишь 1,7. Если учесть, что кровоток в пуповинной артерии отмечается исключительной стабильностью, то снижение церебро-умбиликального индекса происходит за счет снижения S/D отношения в КСК СМА, что указывает на ди-латацию сосудов головного мозга в связи со снижением РСЬ в крови, притекающий к мозговой ткани. Иначе говоря, уже начиная с 27 недели при ЗРП парциальное напряжение кислорода в крови питающей мозг, ниже, по сравнению с нормой, что потребует при централизации кровообращения плода более активного долевого участия органов-доноров.

В обзоре литературы (Ness R.B. et al., 2006) авторы подчеркивают, что ЗРП и гестоз возникают у женщин с предрасположенностью к эндотелиаль-ной дисфункции, которая приводит к нарушению имплантации, а во взрослой жизни к сердечно-сосудистой патологии. Нарушение плацентарной перфузии сопровождается освобождением плацентарных цитокинов, которые на фоне метаболического синдрома (ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипедимия, коагулопатия) и материнских воспалительных медиаторов провоцируют состояние преэклампсии. Не исключается возможность, что инфекция усиливает экспрессию цитокинов (Herrera J.A. et al., 2001; Von Dadelszen P. et al., 2002).

Как считают вышеуказанные авторы, отсутствие метаболического синдрома или внешних воспалительных воздействий «спасает» материнский организм от формирования акушерской патологии. Именно по этому пути развивается ЗРП. Общей для обеих патологий является эндотелиальная дисфункция. Активаторы эндотелия, такие, как адгезивные молекулы (VCAM, 1С AM ), эндотелии-1, клеточный фибронектин и Е-селектин увеличиваются при преэклампсии и ЗРП, хотя это увеличение более выражено при преэклампсии (Гридчик A.JL, 2001; Володин Н.Н., 2004).

В 23-25 недель при обеих нозологиях отмечаются изменения допплеро-граммы, причем, при преэклампсии они более выражены, что указывает на более выраженную эндотелиальную дисфункции. У женщин, перенесших преэклампсию, эндотелиальная дисфункция сохраняется и после родов, что приводит к поздней гипертензии и сердечным заболеваниям (Дубровина С.О., 1999; Демидова Е.М., 2005). У матерей с ЗРП тоже остается этот риск. Но более специфичным для взрослых с ЗРП является повышение АД и инсу-линорезистентность (Барашнев Ю.И., 2001).

Вторым не менее важным моментом, общим для преэклампсии и ЗРП, является структурные и клеточные отклонения в строении плаценты и сосудистой системы фетоплацентарного комплекса (Гридчик A.JL, 2001; Игнатко И.В, 2004; Абакумов М.М., 2005; Кароли H.A., 2005). Как при ЗРП, так и при преэклампсии, инвазия ворсин трофобласта ограничивается их децидуаль-ным сегментом и спиральные артерии сохраняют свою высокую резистентность (Криворучко А.Ю., 2000).

В-третьих, как показали исследования А.В.Орлова (2006), общим в ге-незе ЗРП и гестоза лежит патологическая экспрессия ФРП и СЭФР, свидетельствующая о дефиците кислорода в участке имплантации как в 1-м, так и II триместрах (Медведев М.В., 1998; Макаров О.В., 2003; Ольбинская Л.И., 2005).

Дефицит кислорода в участке имплантации связан с почти 3-кратным снижением объема у беременных с ЗРП фетоплацентарных сосудов (по сравнению с физиологически развивающейся беременностью). Эти данные приведены в исследованиях группы авторов, использовавших трехмерную микрокомпьютерную томографию (Langheinrich A.C. et al., 2008).

Ключевым моментом в нарушении развития трофобласта при развитии ЗРП может быть гипоксическая дисрегуляция плацентарного ангиогенеза при участии фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-la), которая изменяет экспрессию цитокинов, в свою очередь, нарушающих инвазию трофобласта (Пенжоян Г.А., 2003; Ордынский В.Ф., 2005).

Низкое напряжение кислорода в участке имплантации сопровождающееся увеличением уровня фактора некроза опухоли (TNF-a), интерлейки-на-1 (IL-1). В эксперименте было показано, что инфузия ангиотензина II и снижение кровотока в изолированном котиледоне сопровождается существенным увеличением уровня TNF-a в плацентах от женщин с ЗРП, по сравнению с контрольной группой (Ness R.B. et al., 2006). Наконец, не исключается роль инфекционного компонента в лице провоспалительных цитокинов, влияющих на состояние кровотока в участке имплантации, начиная с ранних сроков беременности.

Описанные выше единые патогенетические механизмы формирования ЗРП и EPH - синдрома находят свое подтверждение в исследованиях А.В.Орлова (2006) и В.И.Орлова и соавт. (2007). В работах указанных авторов приведены убедительные данные о том, что при синдроме задержки роста плода и гестозе изменения в допплерограммах и выработке факторов роста носят неспецифический характер и не позволяют дифференцировать одну нозологию от другой до присоединения клинических признаков. Вместе с тем, в исследованиях А.В.Орлова (2006) показано, что снижение экспрессии ФРП при гестозе и ЗРП отмечается у 100% беременных и является достоверным доклиническим маркером рассматриваемой патологии.

Аналогичная синхронность просматривается и в экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста и эндотелина-1. Если для экспрессии ФРП необходим кислород (при гипоксемии его уровень снижается), то для активации СЭФР и эндотелина-1 необходима гипоксемия (при увеличении РО2 экспрессия СЭФР и эндотелина-1 снижается). Разнонаправленный характер экспрессии представленных пептидов убедительно подчеркивает ключевую роль гипоксемии в патогенезе ЗРП и гестоза.

В последние годы появились первые публикации, в которых гестоз представлен процессом, протекающим стадийно - в I стадии гестоза имеет место снижение плацентарной перфузии, а во II стадии - манифестация метаболического синдрома (Roberts J.M. et al., 2003, 2004, 2005).

В работе, выполненной в 2008 году на базе ФГУ «РНИИАП Росмед-технологий» представлены собственные данные о существовании 2 стадий в развитии гестоза: I - доклиническая, обозначена как «ишемическая болезнь плаценты» и II стадия обозначена как «прогрессирующая эндотелиальная дисфункция сосудов материнского организма».

Поскольку выявлено много общего в механизмах формирования ЗРП и гестоза, особенно на ранних этапах развития беременности, мы сочли возможным также выделить 2 стадии в формировании ЗРП - I стадия «ишемическая болезнь плаценты», II стадия «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода».

Такая трактовка механизма формирования ЗРП требует принципиально новой стратегии в выборе терапевтических мероприятий и время их проведения, а также в выборе времени, места и метода родоразрешения.

Что касается клинических вопросов ЗРП, то они изучены достаточно подробно, особенно, после клинической манифестации. Как указывает Рагп Louqhna (2003), для изучения ЗРП необходимо несколько исследований для оценки динамики роста плода, хотя иногда достаточно и одного исследования.

Упомянутый выше Parn Louqhna (2003), в обзорной статье о ЗРП подчеркивает, что родоразрешение является практически единственным «лечебным» мероприятием, сводящим к минимуму риск продолжающейся «внутриутробной жизни».

В создавшейся ситуации совершенно оправданным представляется смещение лечебных акцентов на доклиническую стадию ЗРП, диагностику патологической экспрессии ФРП или СЭФР, или эндотелина-1 на фоне самых минимальных нарушений маточно-фетоплацентарного кровотока.

Появилась и новая возможность в выборе патогенетического подхода к назначению лечебных препаратов.

В частности, в Англии появились первые публикации целесообразности применения у беременных с ЗРП цитрата силденофила, ингибитора фос-фодиэстеразы-5, который способствует улучшению маточно-плацентарного кровотока, благодаря релаксации мелких артерий (Fan М. et al., 2003).

Учитывая важную роль эндотелиальной дисфункции в развитии ЗРП, предприняты первые попытки в применении доноров оксида азота (небиво-лола) для лечения этого осложнения (Барабашкина A.B. и соавт., 2006).

Таким образом, определены положительные сдвиги в нашем понимании патогенеза ЗРП, маркеров этого осложнения в ранние сроки беременности, выявлена возможность раннего начала патогенетического лечения, позволяющая надеяться на позитивные сдвиги в борьбе с этим грознейшим недугом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать новую концепцию формирования задержки роста плода и поэтапную терапию этого осложнения беременности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- и васкулогенеза при физиологическом течении беременности.

2. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- васкулогенеза у беременных с ЗРП.

3.Выявить механизм поддержания стабильности АД на протяжении физиологической беременности и осложненной ЗРП.

4. Провести сравнительное изучение маточно-плацентарного кровотока при физиологическом течении беременности и ЗРП с ранних сроков и до родов с учетом доминантного построения функциональных систем.

5. Используя данные литературы и результаты собственных исследований, представить I стадию развития ЗРП, как «ишемическую болезнь плаценты», в основе которой лежат нарушения экспрессии проангиогенных факторов, усиление экспрессии антиангиогенных факторов, нарушения морфо-функциональной перестройки спиральных артерий и эндотелиальная дисфункция.

6. Представить, что ТТ- я стадия задержки роста плода является клинической манифестацией патологической централизации кровообращения плода на фоне эндотелиальной дисфункции.

7.Изучить роль лептина в генезе формирования ЗРП.

8. Разработать методы патогенетической терапии ЗРП донором оксида азота в каждом триместре беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в результате динамического наблюдения за женщинами с физиологически протекающей беременностью установлена постоянно повышенная экспрессия (по сравнению с небеременными) проангиогенных факторов роста (СЭФР, ФРП, ТФР-Рь ЭФР) с ранних сроков беременности до родов.

Впервые при физиологически протекающей беременности показано, что вещества, обладающие антиангиогенным действием (эндоглин, АДМА и СЭФР-Р1), по-видимому, обеспечивают поддержание интенсивности процессов ангио- и васкулогенеза на оптимальном уровне.

Весьма интересным представляется результат исследования уровня эн-дотелиальных факторов оксида азота и эндотелина-1, сохраняющийся баланс которых в течении беременности обеспечивает стабильность АД при ЗРП.

Ретроспективное изучение уровня проангиогенных факторов роста при ЗРП показало, что содержание факторов роста (СЭФР, ТФР-рь ЭФР) и рецепторов СЭФР-Ю и ЭФР-Я достоверно выше при задержке роста плода, по сравнению с физиологическим течением беременности. Уровень ФРП при ЗРП существенно ниже, по сравнению с нормой.

Патологическая экспрессия проангиогенных факторов роста сопровождается существенным усилением экспрессии антиангиогенных факторов (эн-доглина в 2,5 раза, АДМА - в 2 раза, СЭФР -1 - в 2 раза), по сравнению с физиологическим течением беременности.

При проведении допплерометрии маточных артерий и ее оценке на базе доминантного построения функциональной системы впервые позволили обосновать необходимость разделения маточных артерий на «доминантную» и «субдоминантную». Предлагаемый подход позволил выявлять нарушения гемодинамики в бассейне маточных артерий с ранних сроков беременности при ЗРП.

Приведенные данные о патологической экспрессии факторов роста, антиангиогенных факторов и маркеров эндотелиальной дисфункции в сочетании с гемодинамическим нарушением в маточно-плацентарном комплексе и низким напряжением р02 в 15-19 недель беременности у женщин с ЗРП позволяет выделить этот отрезок времени в развитии ЗРП как I стадию -«ишемической болезни плаценты».

На смену доклинической стадии ЗРП, как впервые показано в наших исследованиях, приходит II стадия - стадия манифестации - обозначенная как «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». Она связана с сохранением гипоксемии в маточно-фетоплацентарном комплексе, о чем свидетельствует патологическая экспрессия проангиогенных и антиангиогенных факторов роста и снижением, по сравнению с норг мой, показателей S/D отношения КСК в СМА.

Впервые показано, что эндотелиальная дисфункция у беременных с ЗРП в конце беременности не играет лидирующей роли, о чем свидетельствует отсутствие ее клинических признаков и стабильность показателей N0 и эндотелина-1.

Впервые представлены данные о целесообразности использования донора оксида азота в лечении ЗРП, что особенно важно в I половине беременности.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Оценка КСК маточных артерий по доминантному принципу существенно усиливает диагностическую и прогностическую ценность допплеро-метрии маточных артерий.

Вариабельность показателей величина S/D отношения в одном и том же сосуде должна расцениваться как неблагоприятный признак, свидетельствующий о недостаточной морфофункциональной трансформации спиральных артерий с сохранением их способности к контракции.

Такой же подход должен использоваться и при оценке кровотока в сосудах пуповины. При ЗРП кровоток в пуповине при данном наблюдении так же не отличается стабильностью, что отмечается у 92% беременных.

Предложены рекомендации по использованию СЭФР, ФРП, NO и Э-1 для доклинической диагностики ЗРП в группах беременных высокого риска.

Разработан алгоритм оценки адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе времени и метода родоразрешения при ЗРП.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ЗРП проходит две стадии своего развития - с доклиническим и манифестированным течением: I стадия представлена скрытопротекающей «ишемической болезнью плаценты», а И-я - «патологической централизацией кровообращения внутриутробного плода».

2. I стадия ЗРП - «ишемическая болезнь плаценты» формируется, благодаря исходной гипоксемии тканей, в участке имплантации оплодотворенной яйцеклетки, патологической экспрессии проангиогенных и ангиогенных факторов, развитии эндотелиальной дисфункции и повышения периферического сосудистого сопротивления в маточных артериях из-за неполноценной морфофункциональной перестройки спиральных артерий, 3-х кратным снижением объема фетоплацентарных сосудов, по-сравнению с физиологически протекающей беременностью.

3. П-я стадия - «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». - свидетельствует о едином механизме реагирования организма плода на прогрессирующую гипоксемию в конце беременности, однако, гипоксемия при ЗРП носит персистирующий и более выраженный характер, что вынуждает плод защищать жизненно важные органы (сердце, надпочечники, мозг) перераспределяя кровообращение в своем организме с использованием органов доноров.

4. Выбор времени и способа родоразрешения базируется на оценке S/D отношения КСК СМА (не ниже 3,3) и специфической ответной реакцией СМА плода на пробу с апноэ матери — в случае дилатации - роды через естественные родовые пути, при спазме - программированные роды, при ареак-тивности - кесарево сечение.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Разработанные прогностические и диагностические критерии задержки роста плода на ранних сроках беременности, а также применение патогенетически обоснованной схемы терапии с использованием доноров NO внедрены в практическую деятельность отделения патологии беременности клиники Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи», МЛПУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону и Государственного учреждения здравоохранения «Перинатальный центр» Министерства Здравоохранения Кабардино-Балкарской Республики, г.Нальчик.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены:

- на Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр». г.Нальчик, 2007;

- на научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». Екатеринбург, 2007;

- на 9-м Всероссийском форуме «Мать и дитя», г. Москва, 2007;

- на тематических семинарах «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» для врачей Южного Федерального округа. г.Ростов-на-Дону, 2006, 2007, 2008 г.г.;

- на 4 съезде акушеров -гинекологов России, г. Москва, 2008;

- на II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» г. Москва, 2009;

- на Международной научно-практической конференции: «Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения» « Белые ночи - 2009» г. Владикавказ, 2009.

Основные положения работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий».

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе, 8 - в журналах, включенных в перечень ВАК МО и науки РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования акушерской патологии» №2339954 от 27.11.2008 г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Крымшокалова, Зарема Султановна

ВЫВОДЫ

1. Частота задержки роста плода остается за последние 5 лет стабильной и составляет около 10% среди беременных.

2. При нормальном течении беременности имеет место «физиологическое противостояние» между процессами, обеспечивающими ангио- и васку-логенез и процессами, обеспечивающими их физиологическую достаточность. Прогрессированию экспрессии проангиогенных факторов (СЭФР, ФРП, ЭФР, ТФР-р1) противодействуют антиангиогенные факторы (СЭФР-Ы1, эндоглин-1, АДМА), уровень которых сохраняется стабильным на протяжении всей беременности.

3. При ЗРП отмеченное противостояние принимает патологический характер - усиление экспрессии проангиогенных факторов влечет за собой усиление экспрессии антиангиогенных факторов.

4. Стабильность уровня АД при физиологической беременности обеспечивается сбалансированным соотношением между Эт-1 и N0 на протяжении всей беременности.

5. При ЗРП в ответ на рост содержания эндотелина-1, параллельно отмечался рост содержания N0, чем и обеспечивалась стабильность уровня АД у беременных с ЗРП.

6. При ЗРП у всех беременных имеет место нарушение маточно-плацентарного кровотока, обусловленное сохранением высокого периферического сопротивления в субдоминантных маточных артериях в результате неполноценной инвазии ворсин хориона в просвет спиральных артерий.

7. С клинической точки зрения задержка роста плода протекает в 2 стадии: первая стадия (доклиническая), в основе которой лежит «ишемическая болезнь плаценты», обусловленная патологической экспрессией факторов роста и снижением плацентарной перфузии из-за неполноценной инвазии ворсин хориона в просвет спиральных артерий; вторая стадия (стадия манифестации) развивается в результате «патологической» централизации кровообращения внутриутробного плода, связанные с прогрессированием гипок-семии плода, о чем свидетельствует (по сравнению с нормой) более низкий показатель S/D отношений КСК СМА и более низкий показатель церебро-умбиликального индекса.

8. С целью профилактики тяжелых форм ЗРП в схему терапевтических мероприятий необходимо включить использование доноров оксида азота - в I триместре депонита-10, во II - небилета. В III триместре при ЗРП лечебные мероприятия не эффективны.

9. Выбор времени и метода родоразрешения при ЗРП должен носить сугубо индивидуальный характер и определяться в рамках доказательной медицины уровнем адаптационно-резервных возможностей плода - S/D отношение КСК СМА плода не должно снижаться менее 3,3 (предел физиологической переносимости), проба с апноэ матери должна сопровождаться дила-тацией СМА плода. При спазме СМА плода или ее ареактивности исход ля плода менее благоприятен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления признаков акушерской патологии, клинически реализующейся в более поздние сроки беременности, необходимо включение в алгоритм обследования в I триместре - начале II определение уровня фактора роста плаценты и оценку состояния маточно-плацентарного кровотока в доминантной с субдоминантной маточных артериях.

2. Снижение уровня ФРП в 20-22 недели и сохраняющаяся асимметрия в показателях кровотока в доминантной и субдоминантной артериях является прогностически важным маркером для диагностики ЗРП.

3. При появлении признаков нестабильности пуповинного кровотока у плода - независимо от срока беременности ситуация должна расцениваться как формирование ЗРП.

4. Снижение церебро-умбиликального индекса с 24 недели (по сравнению с нормой) необходимо расценивать как проявление патологической централизации кровотока внутриутробного плода, характерной для ЗРП.

5. Пролонгирование беременности при ЗРП не должно носить эмпирического характера, а должно обусловливаться сохранением физиологических параметров кровотока в СМА - 8/1) отношение не должно снижаться менее 3,3 у.е.

6. Родоразрешение через естественные родовые пути должно предприниматься в тех случаях, когда в ответ на апноэ матери плод реагирует расширением СМА; при отсутствии ответной реакции показано кесарево сечение; при спазме СМА роды необходимо вести под кардиомониторным контролем.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Крымшокалова, Зарема Султановна, 2009 год

1. Абакумов М.М. Оксид азота и свертывающая система в клинике / М.М. Абакумов, П.П. Голиков // Вестник РАМН. 2005. - №10 - С. 5356.

2. Авруцкая В.В. Научное обоснование клинико-организационной модели оказания помощи беременным: автореф. дис. . докт. мед. наук / В.В. Авруцкая. Ростов н/ Д., 2008.- 47 с.

3. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М.И. Агеева. М.: Видар-М, 2000. - 112 с.

4. Айламазян Э.К. Неотложная помощь в акушерстве / Э.К. Айламазян. -СПб.: Питер, 1997.-238 с.

5. Аль Садык А.А.Г. Оценка эффективности актовегина при лечении внутриутробной задержки развития плода: автореф. дис. . канд. мед.наук / А.А.Г. Аль Садык. М., 1995. - 23 с.

6. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В. Афанасьева, А.Н. Стрижаков // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол 2004 - Т. 3, № 9-С. 7-13.

7. Ахмадеева Э.Н. Врожденная гипотрофия, пренатальные факторы риска задержки развития плода / Э.Н. Ахмадеева, В.Р. Амирова, А.О. Байкова // Фельдшер и акушерка. — 1989. — № 9. — С. 9-12.

8. Барашнев Ю. И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. М.: Медицина, 2001.-638 с.

9. Барабашкина A.B. Применение небиволола для лечения артериальной гипертонии в период беременности / A.B.Барабашкина, О.Н.Ткачева, А.Ю. Галяутдинова. // Проблемы женского здоровья. 2006. - Т.1, №1. - С.6-7.

10. Ю.Баркова С.Н. Допплерография кровотока в венах плода. II. Задержка внутриутробного развития / С.Н. Баркова // Ультразвук, диагн. в акуш., гин. и педиатрии. -2001. -№ 1. С. 19-28.

11. П.Бунин А.Т. Диагностические критерии внутриутробной задержки развития плода при ультразвуковом исследовании / А.Т. Бунин, М.В. Медведев // Акуш. и гин. 1985, №12. - С. 26-29.

12. Бунин А.Т. Диагностические возможности допплерометрии при синдроме задержки развития плода / А.Т. Бунин, А.Н. Стрижаков, М.В. Медведев, М.И. Агеева // Акуш. и гин. 1989, №12. - С.41-44.

13. Бунин А.Т. Задержка внутриутробного развития плода (патогенез, диагностика и акушерская тактика): автореф. дис. . д-ра. мед. наук / А.Т. Бунин. -М., 1993.-43 с.

14. И.Бунин А.Т. Синдром задержки развития плода: патогенез, клиника, диагностика, лечение / А.Т. Бунин, М.В. Федорова // Акуш. и гин. — 1998. — №7. С.74-78.

15. Бурлев В.А. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, B.JT. Тютюнник и др. // Пробл. репрод. -1999. Т.5, № 6. - С. 7-12.

16. Бурлев В.А. Клинико-диагностическое значение плацентарной щелочной фосфатазы у беременных при хронической плацентарной недостаточности и инфекции / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, B.JL Тютюнник, И.И. Лапшина // Пробл. репрод. 2000. - Т. 6, № 5. - С. 56-60.

17. Вахромеева С.Н. Латентная форма железодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей / С.Н. Вахромеева, С.Н. Денисова, С.А. Хотимченко, И.А. Алексеева // Рос. вестник перинатол. и педи-ат. 1996. - Т.41, № 3. - С. 26-30.

18. Володин H.H. Новые технологии в решении проблем перинатальной медицины / H.H. Володин // Педиатрия.- 2004.- №3.- С. 56-60.

19. Гармашева Н.Л. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека / Н.Л. Гармашева, H.H. Константинова. Л.: Медицина, 1985.- 159 с.

20. Гиляновский М.Ю. Изменение мозгового кровотока плода при функциональной пробе с задержкой дыхания / М.Ю. Гиляновский, A.B. Орлов, Ю.В. Ганиковская, В.И. Орлов // Рос. вестн. акуш.- гин,- 2005, №1- С. 66-69.

21. Горбунов A.JI. Клиническое значение допплерометрии в оценке гоюдово— плацентарного кровообращения при неосложненной беременности и фе-топлацентарной недостаточности: автореф. дис . канд. мед. наук / АЛ. Горбунов. М., 1988,- 23 с.

22. Горячев В.В. Хроническая плацентарная недостаточность и гипотрофия плода / В.В. Горячев Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1990. - С.85-86.

23. Гридчик A.JL Еще раз о материнской смертности / А.Л. Гридчик // Рос. вестн. акуш.-гин,- 2001.- №1.- С. 58-60.

24. Грищенко В.И. Совершенствование диагностики и терапии перинатальной патологии / В.И. Грищенко, H.A. Щербина // Акуш. и гин. 1990 - № ю,-С. 3-6.

25. Громыко Г.Л. Актовегин: Опыт применения в акушерской практике / Г.Л. Громыко; под ред. Э.К. Айламазяна.-СПб., 2000 С. 33—41.

26. Давыдов А.И. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины / А.И. Давыдов, М.А. Стрижакова, О.Н. Орлов // Вопр. гин., акуш., и перинатол.- 2004.-Т. 3, № 6.- С. 84-89.

27. Демидов В.Н. Использование компьютеризированной фетометрии в диагностике гипотрофии плода / В.Н. Демидов, Б.Е. Розенфельд // Ультразвук, диагн. в акуш., гин. и педиатр. 1995. - №2- С. 31-39.

28. Демидов В.Н. Гипотрофия плода и возможности ее ультразвуковой диагностики / В.Н. Демидов, Б.Е. Розенфельд // Пробл. репродукции 1998. -№4.-С. 11-18.

29. Демидова Е.М. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности / Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский, А.П. Мельникова // Акуш. и гин.- 2005.-№6.- С. 11-13.

30. Дживелегова Г.Д. Роль нарушений внутрисосудистого звена микроциркуляции в патогенезе поздних токсикозов (нефропатия беременных, этиопа-тогенетичнеские аспекты) / Г.Д. Дживелегова, Р.И. Шалина, Г.В. Ионов-М., 1987 С.57-62.

31. Диалло М.С. Современные методы диагностики критического состояния плода и выбор рациональной тактики ведения беременности: дис. . канд. мед. наук / М.С. Диалло.-М., 1990.-140 с.

32. Игнатко И.В. Применение актовегина при фетоплацентарной недостаточности у беременных высокого риска внутриутробного инфицирования плода / И.В. Игнатко, Е.А. Октябрьская // Вопр. гин., акуш. и перинатол.-2004.- Т.З, №1.- С. 16-19.

33. Кароли H.A. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных с обструктивной болезнью легких / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Клин, мед.- 2005.- №9.- С. 10-16.

34. О.Калашников а Е.П. Патологическая диагностика недостаточности плаценты при различных формах патологии матери / Е.П. Калашникова // Арх. патол. 1986.-№ 9.- С. 14-20.

35. Каримова O.A. Маточно-плодовое кровообращение при задержке развития плода у беременных с анемией: автореф. дис. . канд. мед.наук / O.A. Каримова. М., 1997. - 23 с.

36. Краснопольский В.И. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин / В.И. Краснопольский, В.А. Серова, В.А. Туманова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2000. - Т.4, № 5. - С. 26 - 29.

37. Криворучко А.Ю. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии / А.Ю. Криворучко, В.А. Аксененко, А.Н. Квочко, Р.В. Павлов // Журн. акуш. и женск. бол.- 2000.-Т.49, Вып. 4.- С. 82-85.

38. Крукиер И.И. Протеинкиназные системы плаценты при физиологической и осложненной беременности / И.И. Крукиер, Т.Н. Погорелова // Акуш. и гин. 2005. - № 1. - С. 6-9.

39. Крукиер И.И. Продукция и рецепция факторов роста в плаценте при физиологической беременности и осложненной гестозом / И.И. Крукиер,

40. Т.Н. Погорелова, В.И. Орлов // Биомедицинская химия. 2007. — Т.53, Вып.1, № 3. - С. 8-11.

41. Кудряшева О.В. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.В. Кудряшева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - Т. 40, №8. - С. 65-70

42. Кульберг А.Я. Рецепторы клеточных мембран / А.Я. Кульберг. М.: Медицина, 1987 - 104 с.

43. Курцер М. А. Перинатальная смертность и пути ее снижения: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.А. Курцер. М., 2001. - 36 с.

44. Логвиненко А. В. Изменение кардиотокографических показателей при гипотрофии плода / A.B. Логвиненко, М.А. Воронкова, И.К. Сигизбаева, Б.В. Розенфельд // Акуш. и гин.- 1989, № 9.- С. 37-39.

45. Лупинская 3. А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2003. - №7. - С. 18-21.

46. Макаров И.О. Функциональное состояние системы мать-плацентаплод при гестозе: дис. . д-ра мед. наук / И.О. Макаров. М., 1998.-412 с.

47. Макаров О.В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии / О.В. Макаров, П.В. Козлов, Д.В. Насырова // Рос. вестн. акуш-гин 2003. - Т. 3, №6. - С. 18-22.

48. Мамедалиева Н.М. Ранняя диагностика, прогнозирование и профилактика плацентарной недостаточности у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе: дис. д-ра мед. наук / Н.М. Мамедалиева.- М., 1993384 с.

49. Манухин И. Б. Лечение хронической внутриутробной гипоксии плода с использованием инстенона / И.Б. Манухин, А.Л. Гридчик // Инстенон -аспекты применения в клинической практике: сб. науч. статей.-М., 1998.-С. 42-47.

50. Медведев M.B. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т. 2 / М.В. Медведев. М.: Медицина, 1996. - 283 с.5 6.Медведев М.В. Задержка внутриутробного развития плода / М.В. Медведев, Е.В. Юдина.- М.: РАВУЗДПГ, 1998. 208 с.

51. Меныцикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и анти-оксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин.- Новосибирск: Наука, 1994.-203 с.

52. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод / А.П. Милованов. М.: Медицина, 1999 - 447 с.

53. Мурашко JI. Е. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности / JI.E. Мурашко, Ф.С. Бадоева, Г.У. Асымбекова, C.B. Павлович // Акуш. и гин. 1996. - № 4. - С. 43-45.

54. Мурашко JI.E. Гестоз / JI.E. Мурашко // Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного: пособие для врачей. М., 2003. - С. 3-18.

55. Орджоникидзе Н.В. Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода / Н.В. Орджоникидзе, П.А. Клименко, Г.Д. Дживигелова и др. // Акуш. и гинекол- 1996, № 3.- С. 32-36.

56. Орлов A.B. Центро-периферическая интеграция в функциональной системе мать-плацента-плод и ее клиническое значение: дис. . канд. мед. наук / A.B. Орлов. Ростов н/Д., 1999.- 150 с.

57. Орлов A.B. Скриниговые маркеры физиологической и осложненной беременности. автореф. дис. д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2006. - 48 с.

58. Орлов A.B. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: дис. . д-ра мед. наук / A.B. Орлов Ростов -на-Дону, 2006— 276с.

59. Орлов В.И. Лептин, свободный и общий тестостерон у больных с СПКЯ. / В.И. Орлов, К.Ю. Сагамонова, A.B. Кузьмин и др. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: сб. науч. материалов. 2002. - Т.1. - С. 45-53.

60. Орлов В.И. Механизмы формирования перинатальной патологии и заболеваемости взрослых / В.И. Орлов, A.B. Орлов, В.В. Авруцкая, Т.А. За-манская // Казанский мед. журн. 2007 - Т. 88, № 2. - С. 117-121.

61. Орлов В.И. Кардиотокография и допплерометрия в современном акушерстве / В.И. Орлов, Т.Л. Боташева, В.Ф. Кузин и др. Ростов н/Д: ЮНЦ РАН, 2007.- 157 с.

62. Панков, Ю.А. Гормоны регуляторы жизни в современной молекулярной эндокринологии /Панков Ю.А. // Биохимия. 1998.- № 68. - С. 12-14.

63. Паращук Ю.С. Фетоплацентарная недостаточность / Ю.С. Паращук, О.В. Грищенко, И.В. Лахно, О.И. Шевченко.- Харьков: ХГМУ, 1999-45с.

64. Пауков C.B. Роль некоторых вирусов в развитии синдрома задержки внутриутробного роста плода и осложнений раннего неонатального периода у новорожденных с гипотрофией: автореф. дис. . канд. мед. наук / C.B. Пауков.- М., 1992.- 24 с.

65. Пенжоян Г.А. Поздний гестоз современные аспекты диагностики и лечения / Г.А. Пенжоян, Г.В. Гудков, Ф.П. Тен // Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка: Материалы науч. практ. конф. - Краснодар, 2003.- С. 54-58.

66. Персианинов JI.C. Ультразвуковая диагностика в акушерстве / J1.C. Персианинов, В.Н. Демидов.- М., 1982 336 с.

67. Радзинский В.Е. Фармакокинетика плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский // Клин, фармакол. и тер 1998. - № 3 - С. 91-96.

68. Радзинский В.Е. Плацентарная недостаточность при гестозе / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Акуш. и гинекол.- 1999. № 1- С. 11-16.

69. Репина М.А. Ошибки в акушерской практике / М.А. Репина. JT.: Медицина, 1988.-248 с.

70. Рустамова М.С. Динамика изменения железа в организме женщины в течение беременности / М.С. Рустамова // Вопр. охр. материнства и детства. 1991. -№1. - С.51-53.

71. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В.Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава.-М.: Медицина, 1991272 с.

72. Савельева Г.М. Современные проблемы этиологии патогенеза, терапии и профилактики гестозов / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Акуш. и гинекол.- 1998.-№5.-С. 6-9.

73. Савельева Г. М. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза: метод, указания № 99/80 / Г.М. Савельева, В.И. Кулаков, В.Н. Серов и др.- М., 2000. 28 с.

74. Савельева Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Дискуссионные нерешенные вопросы / Г.М. Савельева // Вопр. гинекол., акуш. и перина-тол. 2004. - Т.З, № 4. - С. 7-12.

75. Сагамонова К.Ю. Пути оптимизации программ ЭКО и ПЭ: автореф. дис. . д-ра мед. наук / К.Ю. Сагамонова Ростов н/Д, 2001 - 38 с.

76. Садаускас В.М. Комплексное исследование фето-плацентарной системы и тактика врача при внутриутробной задержке роста плода / В.М. Садаускас, Д.А. Балютавичене // Акуш. и гин. -1988, № 7. С. 17-19.

77. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность / В.Н. Серов // Трудный пациент. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 17.

78. Серов В.Н. Практическое акушерство: руководство для врачей / В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин М.: Медицина, 1989. - 436 с.

79. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. -М.: Медицина, 1999. 138 с.

80. Сидельникова В.М. Механизмы адаптации и дезадаптации гемостаза при беременности / В.М. Сидельникова, Р.Г. Шмаров.-М., 2004. 256 с.

81. Сидорова И.С. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М.: Знание-М, 2000.- 127 с.

82. Стрижаков А.Н. Задержка развития плода / А.Н. Стрижаков, Е.Т. Михайленко, А.Т. Бунин, М.В. Медведев Киев: Здоровья, 1988184 с.

83. Стрижаков А.Н. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике / А.Н. Стрижаков, В.К. Зубович, М.В. Медведев. М.: Медицина, 1990. -240 с.

84. Стрижаков А.Н. Хроническая ФПН: дифференцированный подход к лечению и акушерской тактике / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Б.И. Наумчик // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии М., 2001 - С. 261-266.

85. Стрижаков А.Н. Системные нарушения гемодинамики при СЗРП, как фактор риска гипоксически-ишемических поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Т.Ф. Тимохинаи др. // Акуш. и гин. -2003. -№ 1. С. 11-16.

86. Стрижаков А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, О.Р. Баев // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2003. - Т.2, №2. - С. 53-64.

87. Тимохина Т.Ф. Современный подход к ведению беременности и выбору тактики родоразрешения у женщин высокого риска перинатальных и материнских осложнений: дис. . д-ра мед. наук / Т.Ф. Тимохина. М., 2003.-413 с.

88. Тютюнник B.JT. Акушерские осложнения и перинатальные исходы у пациенток с бактериальной и/или вирусной инфекцией / B.JI. Тютюнник // Проблемы беременности 2000 - №2- С. 51-54.

89. Устинович А.К. Новорожденные с задержкой внутриутробного развития / А.К. Устинович, В.К. Зубович, O.A. Дерюгина // Здравоохранение Белоруссии. 1992. -№ 4. - С. 61-67.

90. Фальянц А.Г. Коррекция плацентарной недостаточности у беременных с миомой матки / А.Г. Фальянц, И.В. Захаров // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М., 2003. - С.244-246.

91. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность / М.В. Федорова // Акуш. и гин. 1997. - № 6. - С. 40-43.

92. Фролова О.Г. Перинатальная патология (дефиниции по МКБ-Х, при-нипы статистической классификации) / О.Г. Фролова // Вестн. акуш.- гин. 1998.-№ 1.-С. 5-7.

93. Хадарцев A.A. Биофизико-химические процессы в управлении биологическими системами / A.A. Хадарцев // Вестн. нов. мед. технологий. -1999. Т. IV, № 2. - С. 34-37.

94. Хакимова С.Х. Скрытый дефицит железа и профилактика железоде-фицитной анемии у беременных женщин / С.Х. Хакимова, М.С. Рустамова //Методические рекомендации. Душанбе, 1984. - 16 с.

95. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы / Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник // Пробл. репродукции. -1996.-№2.-С. 8-12.

96. Чуб В. В. Фетоплацентарная дисфункция: основы патогенеза, проблемы диагностики, тактика лечения: метод, рекомендации / В.В. Чуб, И.В. Чибисова, В.А. Климов Луганск, 2003- 43 с.

97. Шаповаленко С.А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на ранних стадиях гестации / С.А. Шаповаленко // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин.- 2001.-№ 2- С.43-47.

98. Шехтман М.М. Особенности гемодинамики при анемии у беременных / М.М. Шехтман, B.C. Горенбаум, А.Р. Романовская // Акуш. и гин.-1985.-Ж 1.-С. 46-48.

99. Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М. М. Шехтман // М.: Триада-Х, 1999.- 816 с.

100. Ahmed A. Colocalisation of vascular endothelial growth factor and its Fit— 1 receptor in human placenta / A. Ahmed, X.F. Li, C. Dunk et al. // Growth Factors. 1995. - Vol. 12, N 3.- P. 235-243.

101. Aplin J.D. Anchorage in the developing placenta: an overlooked determinant of pregnancy outcome? / J.D. Aplin, T. Haigh et al. // Hum. Fertil. (Camb). -1998. Vol.1, N.l. P. 75-79.

102. Arbeille P. Fetal arterial Doppler-IUGR and hypoxia / P. Arbeille // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1997.- Vol. 75, №1.- P. 51-53.

103. Arduini D. Uteroplacental blood flow velocity waveforms as prediction of pregnancy inducend hypertension / D. Arduini, G. Rizzo, C. Romanini, S. Mancuso // Eur. J. Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol.26, N4. - P. 335-341.

104. Athannassiades A. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extra-villious trophoblast proliferation, migration and invasiveness / A. Athannassiades, P.K. Lala // Placenta. 1998-Vol. 19, N 7. - P. 465-473.

105. Barash I.A. Leptin is metabolic signal to the reproductive system / I.A. Barash, C.C. Cheung, D.S. Wigle et al. // J. Clin. Endocrinol. 1996. -Vol.133.-P. 3144-3147.

106. Barker D.J.P. Mothers, babies and disease in later life / D.J.P. Barker. -London: B.M.J. Publishing Group, 1994.

107. Baschat A.A. Pathophysiology of fetal growth restriction: implications for diagnosis and surveillance /A.A. Baschat // Obstet Gynecol Surv. 2004.-Vol. 59, N 8. - P.617-27.

108. Batra A. Ultrasonic variables in the diagnosis of intrauterine growth retardation / A. Batra, H.K. Chellani // Indian. J. Med. Res. 1990. - Vol.92. -P.399-403.

109. Baumann H. Doppler sonographic evaluation of blood floow velocity and waveforms changes in fetal, uteroplacental and farge maternal vessels in pregnant women / H. Baumann, A. Huch, R. Huch // J. Perinat. Med. 1989. -Vol.17, N4.-P. 279-287.

110. Baumgarten K. Intrauterin growth retardation / K. Baumgarten // Eur. J. Obstet. Gynecol. 1983.-Vol. 15.-P.3 69-373.

111. Becker V. Virus in the placenta. Alternative infection pathways 7 V. Becker // Pathologe. 1992. - Vol.13, N 3. - P. 152-157.

112. Benirschke K. Pathology of the human placenta / K. Benirschke, P. Kaufmann. 3rd ed. - New York : Springer-Verlag, 1995. - xviii, 871 p.

113. Berger R. Perinatal brain injury /R. Berger, Y. Gamier // J. Perinat. Med-2000-Vol. 28,N4.-P. 261-285.

114. Benson W.E. The prognosis of retinal detachment due to lattice degeneration / W.E. Benson , P.H. Morse // Ann. Ophthalmol. 1978. - Vol. 10, N. 9. -P.l 197-1200.

115. Berne R.M. (ed.). Handbook of Physiology. Section 2.- Bethesda, Md. : American Physiological Society, 1979.

116. Bischof P. Molecular mediators of implantation. P. Bischof, A. Campana //Clin Obstet. Gynaecol. -2000. -Vol. 14, N. 5.-P. 801-814.

117. Bonney R.C. The endocrinology of implantation and early pregnancy / R.C. Bonney, S. Franks // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol. 4, N. 2.-P. 207-231.

118. Burgos H. Angiogenic and growth factors in human amnio-chorion and placenta/ H. Burgos // Eur. J. Clin. Invest.- 1983.- Vol. 13, N 4.- P. 289-296.

119. Campbell S. Growth of the fetal biparietal diameter during normal pregnancy / S. Campbell, G.B. Newman // The Journal of obstetrics and gynecology ofthe British. Commonwealth. 1971. - Vol. 78,N. 6. -P. 513-519.

120. Campbell S. Assessment of fetoplacental and uteroplacental blood flow using duplex pulsed ultrasound in complicated pregnancies / S. Campbell, C.J. Hernandez, T.A. Cochen-Overbeek et al. // J. Perinat. Med 1984 - Vol. 12, N5.-P. 262-265.

121. Campbell S. Uterine and fetal Doppler studies in the prediction and astsessment of preeclampsia and IUGR / S. Campbell, K.F. Harrington, S. Bower, S. Bewley // J. Matern. Fetal. Invest.- 1991.-Vol.1, N 2.-P.110.

122. Caprio M. Leptin in reproduction / M. Caprio, E. Fabbrini, M. Andrea Isi-dori et al. // Trends in Endocrinology & Metabolism. 2001.-Vol. 12, N 2.-P. 65-72.

123. Carlos T.M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules / T.M. Carlos, J.M. Harlan//Blood. 1994-Vol. 84, N 7. - P. 2068-2101.

124. Cetin I. A multidisciplinary approach to the future of reproduction / I. Cetin, G. Pardi // Placenta. 2003. - Vol. 1. -P. 3-4.

125. Cetin I. Fetal nutrition: a review / I. Cetin , G. Alvino et al. // Acta Paedi-atr.-2005. Vol.94, N. 449.-N. 7-13.

126. Charnock-Jones D.S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. A molecular regulation / D.S. Charnock-Jones, P. Kanfmann, T.M. Mayhew//Placenta. -2004. Vol. 25, N. 2/3. - P. 103-113.

127. Clark D.E. Localization of VEGF and expression of its receptors fit and KDR in human placenta throughout pregnancy / D.E. Clark, S.K. Smith, A.M. Sharkey, D.S. Charnock-Jones // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. - P. 1090-1098.

128. Conrad K.P. Plasma level, urinary excretion, and metabolic production of cGMP during gestation in rats / K.P. Conrad, K.A. Vernier // Am. J. Physiol.— 1989. Vol. 257, N 4, Pt. 2. - P. 847-853.

129. DiSalvo J. Purification and characterization of a naturally occurring vascular endothelial growth factor-placenta growth factor heterodimer / J. DiSalvo, M.L. Bayne, G. Conn et al. // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. - P. 7717-7723.

130. Divon M.Y. Randomized controlled trials of umbilical artery Dopller ve-locimetry: how many are too many? / M.Y. Divon // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 6, Supp 1. 2.- P. 4.

131. Duley L. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications (Cochrane Review) / L. Duley, D.J. Henderson-Smart, M. Knight, J.F. King // Cochrane Library. Chichester: John Wiley and Sons, 2004. - Vol. 3.

132. Erskine R. Umbilical artery blood flow characteristics in normal and complicated pregnancy / R. Erskine, J. Ritchie J. // Br. J. Obstet. Gynaecol-1985-Vol.92, N 6.-P.605-610.

133. Fazleabas A.T. Implantation in the baboon: endometrial responses / A.T. Fazleabas, Kim J.J. et al. // Reprod. Endocrinol. 1999. - Vol.17, N. 3. - P. 257-265.

134. Ferrara N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr. Rev. 1997.- Vol. 18, N 1.- P. 4-25.

135. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of angio-genesis / N. Ferrara // Recent. Prog. Horm. Res.- 2000 Vol. 55 - P. 15-35.

136. Fok R.I. The correlation of arterial lesions with umbilical artery Doppler velosimetry in the placentas of small for - dates pregnancies / R.I. Fok, Z. Pavlova, K. Benirschke et al. // Obstet. Gynecol.- 1990.-Vol.75.-P.578-583

137. Fowden A.L., Jinssani D.A., Forhead A.J. Endocrine and metabolic programming during intrauterine development. / Early Hum. Dev. 2005. - N. 81.- P. 723-734.

138. Fox S.B. Lack of innervation of human umbilical cord. An immunohis-tological and histochemical study / S.B. Fox, T.Y. Khong // Placenta 1990-Vol. 11,N l.-P. 59-62.

139. Gillis P. Keratinocyte growth factor induces angiogenesis and protects endothelial barrier function / P. Gillis, U. Savla , O.V. Volpert et al. // J. Cell Sei.- 1999.- Vol.112,N. 12.-P. 2049-2057.

140. Gennarelli G. Is there a role hypothalamic neuropeptides for leptin in the endocrine and metabolic aberrations of polycystic ovary syndrome? / G. Gennarelli, J. Holte, L. Wide et al. // Hum. Reprod. 1998.-Vol. 13, N 3.-P. 535-541.

141. Gherpelli J.L.D. Neurologycal follow-up of small for gestational age newborn infants. A study of risk factors related to prognjsis at one year / J.L.D. Gherpelli, F. Ferreira, H.P.F. Costa // Arq. Neuropsiquatr 1993- Vol. 51.-P. 50-58.

142. González R.R. Leptin and reproduction / R.R. González, C. Simón, P. Caballero-Campo et al. // Hum Reprod. 2000. - Vol. 6, N. 3. - P. 290-300.

143. Goodrum L. Nitric oxide production in normal human pregnancy / L. Goodrum, G. Saade, F. Jahoor F. // J. Soc. Gynecol. Invest. 1996-Vol. 3— P. 97A.

144. Gosling R. Ultrasound angiology / R. Gosling, D. King; ed. A. Marous and Adamson L. Edinburg, 1975.- P. 61-98.

145. Gramellini D. Cerebral-umbilical Doppler ratio as a predictor of adverse perinatal outcome / D. Gramellini , M.C. Folli, S. Raboni et al. // Obstet. Gynecol. -1992.- Vol. 79, №3.- P. 416-420.

146. Hadlock F.P. Sonographic detection of abnor Tal fetal growth patterns / F.P. Hadlock, R.L. Deter, R.B. Harrist // Clin. Obstet. Gynec. 1984. - Vol. 27, N2.-P. 342-351.

147. Havel P.J. Marked and rapid decreases of circulating leptin in strepto-zomicin diabetic rats: reversal by insulin / P.J. Havel, J.Y. Uriu Hare, T. Liu et al. // J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. 1482-1491.

148. Hennessy A. Transforming growth factor-beta 1 does not relate to hypertension in pre-eclampsia / A. Hennessy, S. Orange, N. Willis et al // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. - Vol. 29, N 11. - P. 968-971.

149. Henson M.C. Castracane Leptin in pregnancy / M.C. Henson, V. Daniel // Biol of Reprod. 2000. - Vol.63. - P. 1219-1228.

150. Hill D.J. Growth factors and the regulation of fetal growth / D.J. Hill, J. Petrik, E. Arany // Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 92, N 2. - P. 179-183.

151. Holländer H.J. Ultrasonic intersection picture study in obstetrics and gynecology / H.J. Holländer // Fortschr. Geb. Rontgenstr. Nuklearmed. 1972. - N. l.-P. 78-79.

152. Huang H.Y. Rosai-Dorfman disease with primary cutaneous manifestations—a case report / H.Y. Huang , C.L. Yang , W.J. // Chen Ann Acad. Med. Singapore. 1998. - VOL. 27, N. 4. - P.589-593.

153. Huber A. Transforming growth factor-beta 1 serum levels in pregnancy and pre-eclampsia / A. Huber, L. Hefler, C. Tempfer et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2002. Vol. 81, N 2. - P. 168-171.

154. Hughey M. Cephalometry by real-time imaging: a critical evaluation / M. Hughey, R.E. Sabbagha // Am. J. Obstet. Gynecol. 1978.-Vol. 131, N.8. -P. 825-830.

155. Ian M. Bird. Possible mechanisms underlying pregnancy-induced changes in uterine artery endothelial function // Ian M. Bird, Lubo Zhang et al. // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2003. -P. 284-285.

156. Inui A. Feeding and body-weight regulation by mediation of the actions of leptin / A. Inui A. // Trends Neurosci. 1999. - Vol. 22. - P. 62-67.

157. Jaffe R. Maternal circulation in the first-trimester human placenta—myth or reality? /R. Jaffe, E. Jauniaux, J. Hustin// Am. J. Obstet. Gynecol 1997-Vol. 176, N3.-P. 695-705.

158. Janniaux E. The human first trimester gestational sac limits rather than facilities oxyden transfer to the foetus: a review / E. Janniaux, B. Julbis, J.I. Burton // Placenta-Trophoblast Res. 2003. - Vol. 24. - P. 586-593.

159. Jauniaux E. Placental related diseases of pregnancy: involvement of oxidative stress and implications in human evolution / E. Jauniaux, Lucilla Poston, Jraham Burton J. // Am .J. of pathology. 2006. - Vol. 169. - P. 774-783.

160. Johnson P.M. Immunological aspects of implantation and implantation failure /. P.M. Johnson, S.E. Christmas , G.S. Vince // Hum. Reprod. 1999. Vol. 14, N. 2. -P. 26-36.

161. Jojovic M. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture / M. Jojovic, F. Wolf, U. Mangold // Anat. Embryol. (Berl). 1998.-Vol. 198, N 2.-P. 133-139.

162. Kahler C. Nitric oxide donors: effects on fetoplacental blood flow / C. Kahler, E. Schleussner, A. Moller // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2004. Vol.15, N 115.-P. 10-14.

163. Kalenga M.K. Les anemies au cours de la grossesse / M.K. Kalenga, K. Mutach, K. Nsungula et al. // Rev. Franc. Gynec. Obstet. 1989. - Vol. 84, N5,-P. 393-399.

164. Kauma S.W. Hepatocyte growth factor stimulates trophoblast invasion: a potential mechanism for abnormal placentation in preeclampsia / S.W. Kauma,

165. V. Bae-Jump, S.W. Walsh // J. Clin. Endocrinol. Metab 1999.- Vol. 84, N 11.-P. 4092-4096.

166. Kautman P. Endovascular trophoblast vivagion: interl cations for the pathogen nesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia / P. Kautman, S. Black, Z.B. Huppert Z.B. // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 69. -P. 1-7

167. Kety S.S. The de termination of cerebral blood flow in man by the use of nitrous oxide in low concentrations / S.S. Kety, C.F. Schmidt // Am. J. Physiol.- 1945.-Vol.143.-P.53-66.

168. Kety S.S. The effect of altered arterial teusions of carbondioxide and oxiden on cerebral blood flow and cerebral oxiden consumption of normal yong men / S.S. Kety, C.F. Schmidt // J. Clin Jnvest. 1998. - Vol.27. - P. 484-492.

169. Klialiq A. Localization of placenta growth factor (PLGF) in human term placenta / A. Khaliq, X.F. Li, M. Shams et al. // Growth Factors. 1996,-Vol. 13.-P. 243-250.

170. Kiess W. Leptin in amniotic fluid at term and at midgestation. Leptin the voice of the adipose tissue / W. Kiess, C. Schubring, F. Prohaska et al. - J&J Edition, JA Barth Verlag, Heidelberg, 1997.

171. Kitawaki J. Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle / J. Kitawaki, H. Koshiba, H. Ishihara et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - Vol.85, N 5. - P. 1946-1950.

172. Kraayenbrink A.A. Endotelial vasoactive mediators in preeclampsia / A.A. Kraayenbrink, J.A. Dekker, J.I. Kamp, H.P. Vangeijn // Am. J. Obstet Gynecol.- 1993. Vol.169. - P. 160-165.

173. Kurtz A.B. Ultrasound findings in hepatitis / A.B. Kurtz , C.S. Rubin, H.S. Cooper et al. // Radiology. 1980. - Vol. 136, N. 3. P. 717-723.

174. Kui Xu Chronic hypoxin and cerebral circulation / Kui Xu, C. Joseph, LaManna // J. Appl Physiol. 2006. - Vol. 100. - P. 725-730.

175. Lala P.K., Lysiak J,J. Autocrine-paracrine regulation of human placental growth and invasion by locally active growth factors / P.K. Lala, J.J. Lysiak ; Ed. M. Kurpisz, N. Fernandes // Immunol Hum Reprod. 1995. - P.235-249.

176. Langheinrich A.C. Quantitative 3D micro-CT imaging of the human fetoplacental vasculature in intrauterine growth restriction / S. Vorman, J. Seidenstiicker, M. Kampschulte et al. // Placenta. 2008. Vol. 29, N.l 1. -P.937-941.

177. Levi S. Intra-uterine fetal growth studied by ultrasonic biparietal measurements. The percentiles of biparietal distribution / S. Levi , P. Smets // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1973.-Vol. 52, N.3. - P.193-198.

178. Li R.H. The effects of growth factors on human normal placental cytotro-phoblast cell proliferation /R.H. Li, L.Z. Zhuang, U.Z. Hum//Reprod 1997-Vol. 12, N 4.-P. 830-834.

179. Lijnen H.R. Endothelium in hemostasis and thrombosis / H.R. Lijnen, D. Collen // Prog. Cariovasc. Dis. 1997. - Vol. 39, №4. - P. 343-350.

180. Linasmita V. J. Antenatal screening of small-for-gestational age infants by symphysial-fundal height measurement / V. J. Linasmita // Med. Assoc. Thai. 1985.- Vol, 68, N. 11. P. 587-591.

181. Lockwood G.M. Identification of the source of inhibins at the time of conception provides a diagnostic role for them in very early pregnancy / G.M.Lockwood, W.L. Ledger, D.H. Barlow// Am. J. Reprod. Immimol 1998-Vol. 40.-P. 303-308.

182. Longo L.D. Respiratory gas exchange and blood flow in die placenta / L.D. Longo, H. Bartels // Bethesda: DHEW Publication No (NTH). 1981.- P. 73-361.

183. Lyall F. Suppression of serum vascular endothelial growth factor immuno-reactivity in normal pregnancy and in pre-eclampsia / F. Lyall, I.A. Greer, F. Boswell, R. Fleming // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 104, N 2. - P. 223-228.

184. Malamitsi-Puchner A. The influence of the mode of delivery on circulating cytokine concentrations in the perinatal period / A. Malamitsi-Puchner, E. Protonotariou, T. Boutsikou et al. // Early Hum. Dev. 2005. - Vol. 81, N. 4. -P.387-392.

185. Masuzaki H. Nonadipose tissue production of leptin: Leptin as a novel placenta derived hormone in humans / H. Masuzaki, Y. Ogawa, N. Sagawa et al. // Nature medicine.- 1997.- Vol. 3, N 9.-P. 1029-1033.

186. Me Cowan L.M. Umbilical studies in small for gestational age babies reflect disease severity / L.M. Me Cowan, J.E. Harding, A.W. Stewart // Brit. J. Obstet. Gynecol.- 2000.- Vol. 107, N 7.- P.916-925.

187. Michelsson K. Neurological, psychological and articulary impairement in five-old children with a birtli weight of 2000 g or less / K. Michelsson, M. Noronen //Eur. J. Pediatr.- 1983.-Vol. 141,-P. 96-100.

188. Moncada S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev.- 1991.- Vol. 43, N 2.-P. 109-142.

189. Muruganandam A. Isolation of nitric oxide synthase from human platelets / A. Muruganandam, B. Mutus // Biochim. Biophys. Acta.-1994.-Vol. 1200, N l.-P. 1-6.

190. Myatt L. The action of nitric oxide in the perfused human fetal-placental circulation / L. Myatt, A. Brewer, D.E. Brockman // Am. J. Obstet. Gynecol-1991.-Vol. 164, N2.-P. 687-692.

191. Moodley S.J. Intrauterin Grouwth Restriction (IUGR) / S.J. Moodley // Essentials of Maternal Fetal Medicine / Ed. Ashemead G.G., Reed G.B.—New-York: International Thomson Publ., 1997.-P. 81-93.

192. Nanaev A. Physiological dilation of uteroplacental arteries in the guinea pig depends on nitric oxide synthase activity of extravillous trophoblast / A. Nanaev, K. Chwalisz, H.G. Frank et al. // Cell Tissue Res 1995.- Vol. 282, N3.-P. 407-421.

193. Nawrofh F. The significance of leptin for reproduction / F. Nawrofh, D. Foth, T. Schmidt, T. Romer // J. Zentral. Gynecol. 2000. - Vol.122, N 11. -P. 549-555.

194. Ness R.B. Shred and disparate components of the pathophysiologies of fetal growth restriction and preeclampsia / R.B. Ness, M. Baha, I. Siba // Am J Obstet and Gynecol. 2006. - Vol.145. - P. 40-49.

195. Novaro V. Interaction between uterine PGE and PGF2 alpha production and the nitridergic system during embryonic implantation in the rat / V. Novaro, V. Rettori, E.T. Gonzalez et al. // Prostaglandins. -1996.- Vol. 51, N 6.- P. 363-376.

196. Noveral J.P. Release of angiotensin I-converting enzyme by endothelial cells in vitro / J.P. Noveral, S.N. Mueller, E.M. Levine // J. Cell. Physiol. -1989.-Vol.131.-P.l-5.

197. Ogura Y. Essential role of platelet derived growth factor receptor Alpha in the development of the intraplacental yolk sac sinus of Duval in mouse placenta / Y. Ogura, N. Takakura, H. Yoshida, S. Nishikawa // Biol Reprod-1998-Vol. 58, N l.-P. 65-72.

198. Onis M. Nutritional interventions to prevent intrauterine growth retardation: evidence from randomized controlled trials / M. Onis, J. Villar, M. Gul-mezoglu // Eur. J. Clin.Nutr.- 1998,-Vol. 52, Suppl. l.-P. S83-93.

199. Osman N.B. Genital infections in the etiology of late fetal death: an incident case-referent study / N.B. Osman, E. Folgosa, C. Gonzales, S. Bergstrom //J. Trop. Pediatr. 1995,- Vol. 41,-P. 258-266.

200. Ott W.J. Ultrasonic diagnosis of altered fetal growth by use of a normal ultrasonic fetal weight curve / W.J. Ott, S. Doyle // Obstet. and Gynec-1984.- Vol. 63, N 2.-P. 201-204.

201. Ott W.J. Value of fetal umbilical artery and carotid Doppler flow studies in the evaluation of suspected intrauterine growth retardation / W.J. Ott // J. Matern. Fetal. Invest.- 1991.- Vol.1, N 3.-P. 185-190.

202. Palmer R.M. A novel citrulline-forming enzyme implicated in the formation of nitric oxide by vascular endothelial cells / R.M. Palmer, S. Moncada // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1989.- Vol. 158, N 1.- P. 348-352.

203. Pangas S. A. Activin signal transduction pathways / S.A. Pangas, T.K. Woodruff// Trends Endocrinol. Methab.- 2000.-Vol. 1 l.-P. 309-314.

204. Paria B.C. Cellular and molecular responses of the uterus to embryo implantation can be elicited by locally applied growth factors /B.C. Paria, W. Ma, J. Tan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 2001.- Vol.98, N 3.- P.1047-1052.

205. Pearce W. Hypoxic regulation of the fetal cerebral circulation / W. Pearce //J. Appl. Physiol.-2006.-Vol. 100.-P. 731-738.

206. Piek E. Specificity diversity, and regulation in TGF-beta superfamily signaling / E. Piek, C.H. Heldin, P. Ten Dijke // FASEB J.- 1999.-Vol. 13.-P. 21052124.

207. Pourcelot L. Application cliniques de 1 examen Doppler traskutanie / L. Pourcelot // Velometric Ultrasonor. Doppler 1974 - Vol. 34.- P. 625-627.

208. Pualokka I. Serum ferritin as a measure of iron during pregnancy / I. Pualokka, O. Lame, A. Pakarinen et al. // Acta, obstet. gynec. Scand- 1980-Suppl. 95- P.43-51.

209. Ribatti D. Postnatal vasculogenesis / D. Ribatti, A. Vacca, B. Nico et al. // Mech. Dev.-2001,- Vol.100, N 2.-P.157-163.

210. Roberts J.M. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy / J.M. Roberts , G.D. Pearson , J.A. Cutler // National Heart Lung and Blood Institute. Hypertens Pregnancy. 2003. -Vol. 22, N. 2. P. - 109-127.

211. Roberts J.M. Oxidative stress in preeclampsia. / J.M. Roberts , C.A. Hubel // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. -Vol. 190, N. 5. - P. 1177-1178.

212. Roberts J.M. Uric acid is as important as proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension / J.M. Roberts , L.M. Bodnar, K.Y. Lain et al. // Hypertension. 2005. -Vol. 46, N. 6.- P. 1263-1269.

213. Salafia C.M. Placental pathology of fetal growth restriction / C.M. Salafia//J. Clin.Obstet. Gynecol.-1997.-Vol. 4.-P. 740-749.

214. Severinghans J.W. Cerebral blood flow in man at high altitude / J.W. Severinghans, H. Chiodi, E.J. Eder, B. Brandstater // Circ Res. -1996. -Vol.19.-P. 274-282.

215. Shearer J.D. Differential regulation of macrophage arginine metabolism: a proposed role in wound healing / J.D. Shearer, J.R. Richards, C.D. Mills, M.D. Caldwell // Am. J. Physiol. 1997.-Vol.272, N 2, Pt. 1. - P. El 81-190.

216. Shijubo N. Vascular endothelial growth factor and osteopontin in tumor biology / N. Shijubo, T. Uede, S. Kon et al. // Crit. Rev. Oncog- 2000-Vol.l 1, N 2- P.135-146.

217. Shore V.N. Vascular endotelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast / V.N. Shore, T.N. Wang, T.L. Wang et al. //Placenta.- 1997.-Vol. 18.-P. 657-669.

218. Simón C. Embryonic regulation in implantation / C. Simón, J.C. Martin, A. Galan et al. // Semin. Reprod. Endocrinol. 1999. Vol.17, N. 3. - P.267-274.

219. Simón C. Paracrine regulators of implantation / C. Simón, J.C. Martin, A. Pellicer // Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000.-Vol.14, N.5. - P. 815-826.

220. Soutif C. Interet du Doppler uterin systématique dies la femme primipare. A propos de 315 cas / C. Soutif, A. Prévost, M. Andre // J. Gyneeol. Obstet. Biol. Reprod. 1996. - Vol. 25, N 8. - P. 819-823.

221. Springer M.L. VEGF gene delivery to muscle: potential role for vascu-logenesis in adults / M.L. Springer, A.S. Chen, P.E. Kraft et al. // Mol. Cell. -1998.- Vol. 2, N 5.- P. 549-558.

222. Stoving R.K. Diurnal variation of the serum leptin concentration in patients with anorexia nervosa / R.K. Stoving, J. Vinten, J. Handaard // J. Clin. Endocrinol.- 1998.-Vol. 48, N 6.-P. 761-768.

223. Subai B. Pre-eclampsia / B. Subai, J. Dekker, M. Kupfer mine // Lancet. -2005. Vol. 365. - P. 785-799.

224. Surveyor G.A. Localization of connective tissue growth factor during the period of embryo implantation in the mouse / G.A. Surveyor, A.K. Wilson, D.R. Brigstock //Biol. Reprod. 1998. -Vol.59.-N. 5. - P. 1207-1213.

225. Taniguchi F. Paracrine effects of bFGF and KGF on the process of mouse blastocyst implantation / F. Taniguchi , T. Harada , S. Yoshida et al. // Mol. Reprod. Dev. 1998. - Vol. 50, N.l. - P.54-62.

226. Tjoa M.L. Plasma placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies / M.L. Tjoa , J.M. van Vugt, M.A. Mulders et al. // Obstet. Gynecol.-2001.- Vol. 98, №4.- P. 600-607.

227. Torry D.S. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor / D.S. Torry, H.S. Wang, T.H. Wang et. al. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1998.-Vol. 179, N6, Pt. l.-P. 1539-1544.

228. Trayhurn P. Leptin: fundamental aspects / P. Trayhurn, N. Hoggard, J.G. Mercer, D.V. Rayner // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 1999.-Vol. 23, N l.-P. 22-28.

229. Uzan M. Can unterine artery velocimetry be a predictor for IUGR and be an indication for ASA treatment? / M. Uzan, S. Uzan, G. Breart et al. // Fetal. Diagn. Ther. 1992. -Vol. 7. - P. 1.

230. Vainio M. Bilateral notching of uterine arteries at 12—14 weeks of gestation for prediction of hypertensive disorders of pregnancy / M. Vainio, E. Ku-jansuu et al. // J. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2005. - Vol. 84, N. 11. - P. 1062-1067.

231. Vuorela-Vepsalainen P. Vascular endothelial growth factor is bound in amniotic fluid and maternal serum / P. Vuorela-Vepsalainen, H. Alfthan, A. Orpana et al. //Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14, №5.- P. 1346-1351.

232. Weiner C.P. Induction of nitric oxide synthases early in pregnancy / C.P. Weiner, R.G. Knowles, S. Moncada // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994-Vol. 171, N3.-P. 838-843.

233. Wolff H.J. The cerebral circulation / H.J. Wolff// Physiol. Rev. 1936. -Vol. 16.-P. 545-596.

234. Woodruff T.K. Inhibin, activin and the female reproductive axis / T.K. Woodruff, J.P. Mather // Annu Rev. Physiol.- 1995-Vol. 57.-P. 219-244.

235. Yuen B.SJ. Abudance of leptine mRNA in fetal adipose Fissue is related to fetal body weight. / B. SJ.Yuen, J.C. Mc Millen, M.E. Symonds, P.C. Owens // J.Fndocrinol. 1999. - Vol.163. - P. RI-R4.

236. Ziehe M. Placenta growth factor-1 is chemotatic, mitogenic and angiogenic / M. Ziehe, D. Maglione, D. Ribatti et al. // Lab. Invest.- 1997.-Vol. 76.-P. 517-531.