Терапия угрозы прерывания и невынашивания беременности утрожестаном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Эльжорукаева, Жаннета Азретовна

• Эльжорукаева, Жаннета Азретовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Эльжорукаева, Жаннета Азретовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиопатогенетические аспекты невынашивания и угрозы прерывания беременности.

1.2. Оплодотворение. Формирование плаценты.

1.3. Клиника угрозы прерывания беременности.

1.4.УЗИ и допплерометрия-методы диагностики угрозы прерывания беременности.

1.5. Роль отдельных биогенных регуляторов в невынашивании беременности.

1.6. Гормональные аспекты невынашивания беременности.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных беременных.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.3. Методы статистической обработки данных.

2.4. Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.5. Схема лечения.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Показатели уровня гормонов фетоплацентарного комплекс (ХГ, ЭЗ, Prog) при физиологическом и осложнённом течении беременности, до и после терапии утрожестаном в I триместре.

3.1.1. Хорионический гонадотропин.

3.1.2. Эстриол.

3.1.3. Прогестерон.

3.2. Факторы роста при физиологическом и осложненном течении беременности, до и после терапии утрожестаном в I триместре.

3.2.1. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в I триместре беременности.

3.2.2. Эндотелин-1 при физиологическом и осложненном течении беременности в I триместре.

3.2.3. Фактор некроза опухоли а при физиологическом и осложненном течении беременности.

3.3. УЗИ и допплерометрическое исследование как скрининговые маркеры физиологического и осложненного течения беременности.

3.3.1. Ультразвуковая диагностика.

3.3.2. Маточная гемодинамика как скрининговый маркер физиологического и осложненного течения беременности в I триместре.

3.4. Корреляционные связи уровней гормонов, факторов роста и допплерометрии при осложненном течении беременности в I триместре.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапия угрозы прерывания и невынашивания беременности утрожестаном»

Актуальность проблемы.

Одной из актуальных медико-социальных проблем акушерства и перинаталогии на пороге третьего тысячелетия является невынашивание беременности. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области профилактики и лечения угрозы прерывания и невынашивания беременности в последние годы, отсутствует тенденция к их снижению. Согласно обобщенным литературным данным, по данным ВОЗ 15-20% клинически диагностированных беременностей заканчиваются спонтанным прерыванием, при этом на долю I триместра приходится 75-80% (ЮЛ. Лоенко и соавт., 1997; J.A. Hill, B.C. Cboi, 2000).

Невынашивание беременности, являясь наиболее частым осложнением беременности, интенсивно изучается учеными с позиции поиска наиболее адекватных методов лечения.

Полиэтиологический симптомокомплекс НБ можно расценивать как проявление дисбаланса сосуществования репродуктивной системы и других, в первую очередь жизненно важных систем организма.

Многочисленные исследования функционального состояния иммунной системы, системы системы гемостаза у женщин с НБ, выявляют в них нередко изменения противоречивого характера. Совершенно очевидно, что система крови и сосудистая система играют наибелее важную роль как в локальных процессах физиологического восприятия беременности и последующего пролонгирования, так и в процессах прерывания беременности (Е.М. Демидова и соавт., 2005).

Изучение механизмов формирования угрозы прерывания и невынашивания беременности, ставит перед практическими врачами новые задачи: поиск новых доклинических маркеров осложненного течения беременности и разработку эффективных методов профилактики и лечения.

Эти маркеры позволяют выделить пациенток с неывнашиванием, у которых уже имеются заболевания, чтобы своевременно провести лечение (Н. Nanno et al., 1998). Поиск скрининговых маркеров в рамках стремительно формирующейся и одновременно развивающейся системы, возможен только в процессе динамического наблюдения за течением беременности (О.А. Гомазков, 1999; А.В. Орлов, 2006).

Исходя из сказанного, в свете поставленных задач, ответ можно получить в ходе изучения тех физиологических процессов, которые являются основопологающими в I триместре беременности. Такими процессами являются формирование гемодинамической подсистемы, перестройка маточной гемодинамики, уникальные процессы ангио- и васкулогенеза, морфофункциональная перестройка спиральных артерий с образованием маточно-плацентарных сосудов.

Вышеуказанные процессы закладывают фундамент будущей беременности и его прочность зависит от множества факторов. Анализ данных литературы позволяет сделать вывод о том что, основные виды акушерской патологии «свои корни» имеют уже в I триместре и лишь огромные резервы функциональной системы «мать-плацента-плод» позволяют отсрочить их клиническую манифестацию. Врач практически лишен возможности контролировать эти важнейшие процессы, прогностическую роль которых трудно переоценить. Вместе с тем, имеется достаточное количество подходов, позволяющих отслеживать эти события с учетом позиции доминантного построения репродуктивной системы (К.Ю. Сагамонова, 2001; В.Е. Радзинский и соавт., 2004; N.M. Page et al., 2002).

Острота такой постановки вопроса связана с необходимостью развития единых подходов в ведении беременных, позволяющих выявить доклинические формы будущей акушерской патологии (Г.М. Савельева, 2004).

По данным В.Е. Радзинского и соавт., (2005) поиск и внедрение скрининговых маркеров физиологического и осложненного течения беременности является тем шагом, без которого нельзя надеяться на существенный прогресс в решении современных акушерских проблем.

Скрининговые маркеры, предупреждающие о последующем развитии тех или иных осложнений, будут способствовать выявлению женщин, требующих клинического наблюдения за течением беременности и проведения превентивной терапии до начала клинической манифестации (J.R. Hiqqins, 1998; М. Moretti et al., 2004).

Несмотря на огромные усилия клиницистов, частота прерывания беременности в разные сроки, снизившись до определенного уровня, длительное время остается постоянной и не зависит от успехов фармакотерапии (Э.К. Айламазян и соавт., 2004). Одним из механизмов угрозы прерывания и невынашивания беременности в I является недостаток прогестерона и использование препаратов прогестерона обоснована.

Утрожестан- препарат натурального прогестерона, в микронизированной форме, для перорального и интравагинальног применения, разработанный в 1980г. (лаборатории Безен Интернасиональ, Франция) Он обладает всеми свойствами природного прогестерона и не оказывает побочного действия наобменные процессы, артериальное давление и систему гемостаза. Утрожестан назначают с целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания, невынашивании беременности, программах экстракорпорального оплодотворения (В.М. Сидельникова, 2002; О.А. Пустотина, 2005).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

С целью уменьшения медикаментозной нагрузки на плод в ранние сроки беременности, определить эффетивность действия препаратов прогестерона (утрожестана) при угрозе прерывания беременности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить этиопатогенетические механизмы угрозы прерывания и невынашивания беременности в I триместре у женщин обследуемых групп.

2. Изучить уровни гормонов фетоплацентарного комплекса (ХГ,Э3, Prog) в сыворотке крови у женщин исследуемых групп, до и после лечения утрожестаном.

3. Изучить содержание факторов роста (СЭФР, ФНОа, эндотелина-1) в сыворотке крови женщин исследуемых групп, до и после лечения утрожестаном.

4. Изучить показатели маточно-плацентарной гемодинамики Vs/Vd женщин исследуемых групп до и после лечения утрожестаном.

5. На основе полученных данных разработать схемы лечения угрозы прерывания и невынашивания беременности в I триместре с использованием утрожестана.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые изучено содержание гормонов фетоплацентарного комплекса (ХГ, Э3, Prog) до и после лечения утрожестаном (монотерапия) в группе с угрозой прерывания беременности в I триместре.

Впервые проведен сравнительный анализ содержания в сыворотке крови факторов роста (стимуляторов ангио- и васкулогенеза), до и после лечения утрожестаном в I триместре, при физиологическом и осложненном течении беременности.

Впервые изучено влияние утрожестана на показатели маточно-плацентарной гемодинамики, в I триместре и при осложненном течении беременности.

Впервые с целью снижения медикаментозной нагрузки на плод в ранние сроки беременности предложена схема монотерапии утрожестаном, при угрозе прерывания беременности.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В I триместре беременности скрининговыми маркерами осложненного течения является патологическая повышенная экспрессия (по сравнению с физиологическим течением) сосуд исто-эндотелиального фактора роста, эндотелина-1, фактора некроза опухоли а.

2. При проведении монотерапии утрожестаном в I триместре беременности отмечается стабилизация экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста, эндотелина-1 и снижение уровня фактора некроза опухоли а

3. Наряду с нормализацией экспрессии факторов роста (СЭФР, эндотелина-1, ФНОа), отмечается рост уровня прогестерона и восстановление асимметрии в показателях маточно-плацентарной гемодинамики.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ:

Полученные данные внедрены в работу консультативной поликлиники и отделения патологии беременных ФГУ «Ростовского НИИ акушества и педиатрии Росздрава»; МЛП УЗ «Родильный дом №5» г. Ростов-на-Дону; МЛП УЗ «Родильный дом №2» г. Ростов-на-Дону.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА:

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них в изданиях рекомендованных Перечнем ВАК МО РФ - 2 статьи, опубликован автореферат.

Автор принимал личное участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов. Автор участвовал в клиническом обследовании и лечении пациенток в условиях стационара.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ:

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель включает 171 работ, из них 84 отечественных и 87 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Эльжорукаева, Жаннета Азретовна

ВЫВОДЫ

1. Основными этиопатогенетическими механизмами угрозы прерывания и невынашивания беременности в I триместре являются эндокринные факторы, нарушение процессов ангио- и васкулогенеза.

2. При угрозе прерывания беременности имеется дисбалланс между гормонами фетоплацентарного комплекса, проявляющееся в снижении концентрации хорионического хорионина и эстриола.

3.При угрозе прерывания беременности в I триместре имеется повышение экспрессии СЭФР, эндотелина-1, ФНОа.

4. Лечение утрожестаном приводит к плавному росту уровня гормонов фетоплацентарного комплекса, останавливает экспрессию СЭФР, эндотелина-1, ФНОа, что косвенно свидетельствует о снижении гипоксемии и нормализации процессов анио- и васкулогенеза в месте инвазии трофобласта.

5. Лечение утрожестаном не оказывает отрицательного влияния на показатели маточно-плацентарной гемодинамики.

6. Монотерапия утрожестаном позволило снизить медикаментозную нагрузку на плод в ранние сроки беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным в I триместре беременности проводить контроль гормонов фетоплацентарного комплекса, с учетом их концентрации, взаимосвязи между собой и динамики прироста.

2. Целесообразно включение в алгоритм обследования определение содержания факторов роста СЭФР, эндотелина, ФНОа в I триместре беременности.

5. Эффективность проводимого лечения в ранние сроки беременности утрожестанм необходимо оценивать по восстановлению нормативных параметров гормонов фетоплацентарного комплекса, факторов роста, УЗИ и допплерометрического исследования.

4. Полученные результаты в изменениях изучаемых параметров в ходе исследования позволяют рекомендовать в качестве монотерапии утрожестана, с целью снижения медикаментозной нагрузки на плод. Препарат может быть использован как с лечебной так и с профиллактической целью в ранние сроки беременности. Рекомендуемая доза препарата с профиллактической целью 200 мг в сутки. С лечебной целью препарат назначается 300-600 мг в сутки, как внутрь так и иитравагинально.

5. Эффективность монотерапии утрожестаном превышает реультаты полученные после альтернативной терапии. Это позволяет акушерам-гинекологам отказаться от полипрогмазии при лечении угрозы прерывания беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Эльжорукаева, Жаннета Азретовна, 2006 год

1. Абухамад А. УЗИ плода // Акушерство: Справочник Калифорнийского университета,- 1997. Гл.25. - С.478-495.

2. Айламазян Э.К. Акушерство: Санкт- Петербург: Специальная литература.-1997.-493 С.

3. Айламазян Э.К., Павлов О.В., Сельков С.А. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности // Акушерство и гинекология. 2004, -№2. - С. 9-11.

4. Апресян С.В. Оптимизация восстановления фертильности у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 2003. -16 с.

5. Базина М.И., Егорова А.Т., Пашов А.И.// Невынашивание беременности.: Учебное пособие. СПб., Красноярск. - 2004. - 43 с.

6. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев Н.В. Геном человека и гены, предрасположенности". СПб., 2000. -С.95-113.

7. Башмакова Н.В., Данькова И.В.// Материалы II Российского форума „Мать и дитя". М., 2000. -С.454-455.

8. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса: Дис. .канд. мед. наук. М., 1998.

9. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., 1997.

10. Ю.Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Междунар. Мед. Журн.-2001.-№3.-С.202-207.

11. П.Бурлёв В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин (обзор литературы) // Пробл. репрод. -1999. -№5. -С.16-13.

12. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. М.: Медпресс-информ. -2004. -С.400.

13. З.Владимирова М.Ю., Когут Е.П., Наговицина Е.Б. и др. // Акуш. и гин. — 1997. -№ 6.-С. 23-25.

14. М.Гомазков О. А. Система эндотелиальных пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий // Вопр. мед. химии. 1999. Т.45, № 4. - С. 290-303.

15. Горин B.C., Серов В.Н., Жабин С.Г. и др. // Проб, репрод. -2000. -№ 2. С. 11-19.

16. Громыко Г.Л. Актовегин. Опыт применения в акушерской практике. -СПб., 1997.-С. 70.

17. Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Мельников А.П., Демидов Б.С., Коваленко М.А. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. -2005.- № 6. С. 11-13.

18. Доброхотова Ю.Э. // Утрожестан в лечении невынашивания беременности: Учебно-методическое пособие.: Москва., 2005.-16 с.

19. Инге- Вечтомова С.Г. гены ,, внешней среды " и мультифакториальные болезни // Исследования по генетике. СПб., 1999. - С. 117- 123.

20. Калинина Е.А., Смолникова В.Ю., Леонов Б.В. Применение препарата утрожестан после переноса эмбрионов в полость матки в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки // Гинекология. 2000. - Т. 2, № 4. - С. 121-123.

21. Кира Е.Ф. Невынашивание беременности: Метод, рекомендации. СПб., 1999.- 18 с.

22. Кисилев С.М., Луценко С.В., Северин С.Е., Северин Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза//Биохимия.- 2003.- Т.68, Вып. 5.-С. 611-631.

23. Козинец Г.И., ВысоцкийВ.В., Погорелов В.И. // Кровь и инфекция. М., 2001.- С. 21-23.

24. Кондриков Н.И. //Журнал практической гинекологии. -1999. -Т.1, № 1.- С. 9-12.

25. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. // Мир медицины. -1998. № 11-12. -С.43-46.

26. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. и др. // Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение: Учебное пособие. СПб.: ООО Издательство H-JI ".- 2002. - 59с.

27. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н., Павлов Р.В. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии // Журн. Акуш. и женск. бол.- 2000.- Т.49, Вып. 4.- С. 82-85.

28. Кулаков В.И., Серов В.Н., Баршнев Ю.И. и др.//Руководство по безопасному материнству. М., 1998.- 35с.

29. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Кан Н.Е., Верясов В.Н., Ордженикидзе Н.В. Содержание цитокинов в амниотической жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутриутробной инфекцией // Акушерство и гинекология. -2005. -№ 5.- С. 14-17.

30. Лоенко Ю.Н., Артюков А.А., Козловская Э.П., Зостерин. Владивосток. -1997.- С.-212.

31. Макацария А.Д. и соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике-М., ,,Russo".-2001.- С.16-18.

32. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы: Харьков; ТОРСИНГ; 2000.- С. 10-20. Медведев М.В., Курьяк А.Н., Юндина Е.В. Допплерография в акушерстве.-М.: РАВУЗДПГ. Реальное время.- 1999.-191с.

33. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиол. и экспер. тер.- 2005.- 6-7.

34. Медведев М.В. (ред.) Допплерография в акушерстве / Б.И. Зыкин, М.В. Медведев, Е.В. Юдина и др.- М.: Реал. Время, 1999.- С. 65-68.

35. Мещерякова А.В. Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: Дис. .кан. мед. наук.- М., 2000.

36. Милованов А.П. Функциональная морфология и механизмы регуляции плацентарно-плодного кровообращения // Вест. Росс, ассоц. акущ. гин. — 1999.-№2.-С. 50-56.

37. Мясник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности: Автореф. дис. .канд. мед. наук,- М., 2004.

38. Неберидзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии // Кардиология. -2004.-№ З.-С. 31-38.

39. Несяева Е.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика // Акуш. и гинекология. -2005. -№ 2.- С. 3-7.

40. Овсянникова Т.В., Сидорова И.С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности // Гинекология. -2004. -Т.6, С. 73-76.

41. Орлов А.В. Центро-периферическая интеграция в функциональной системе "мать-плацента-плод " и ёё клиническое значение: Дисс. .канд. мед. наук: 14.00.01.- Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии, 1999.-152с.

42. Орлов А.В. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста при физиологическом и осложненном течении беременности // Известия Высших Учебных Заведений. -2005. -№ 3. С.6-8.

43. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: Дис. .д-ра мед. наук. -Ростов н/Д, 2006. -С. 274.

44. Павлов О.В., Сельков С.А., Селютин С.А., Ананьев В.В. // Бюл. экспер. биол. -1999. Т.128, № 7. - С. 97-100.

45. Павлов О.В., Сельков С.А. Иммунология репродукции: старые догмы и представления // Журнал акуш. и жен. болезней. -2004. № 53:1. - С. 9897.

46. Панина О.Б. Развитие плодного яйца в I триместре беременности: диагностика и прогнозирование перинатальной патологии: Автореф. дис. . .д-ра мед. наук. -М., 2000. 37с.

47. Панков Ю.А.// Биохимия. -1998.-Т.63. -вып. 12.- С. 1600-1615.

48. Побединский Н.М., Волощук И.Н., Ляшко Е.С. и др. Морфофункциональная характеристика маточно-плацептарного кровотока // Акуш. и гин. -1999.-№ 2. С. 7-9.

49. Побединский Н.М.Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. // Акуш. и гин. -2000.- №3,- С. 5-8.

50. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Нестерова А.А., Львова А.Г. // Невынашивание беременности: Учебно-методическое пособие.- М., 2004.-32с.

51. Подгребельный А.Н., Смирнов О.М., Дедов И.И. Роль фибробластов в развитии сахарного диабета и его осложнений // Пробл. эндокринол.-2005.- Т. 51, №2.-С. 14-22.

52. Подтетенева А.Д., Братчикова Т.В., Орлов Е.Н. Стероид. Гормоны и их роль в течении берем. М., 2000. - 222с.

53. Пустотина О.А. Обоснование к применению Утрожестана во второй половине беременности // Трудный пациент.- 2005.- Т.З, №9.-С.-12-14.

54. Радзинский В.Е., Милованов А.П. Экстараэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности.- М.: МИА.-2004.- С.-393.

55. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Акуш. и гин.-2005.-№6.-С. 24-29.

56. Резников А.Г. Препараты прогестерона: фармакологические особенности, преимущества, клиническое применение // Практикующий врач. 2004. -№ 3. - С. 5.

57. Репина М.А., Лебедева Н.Е., Жданюк Л.П., Иванова А.В. Агонист прогестерона дидрогестерон (дюфастон) как препарат для лечения угрожающего аборта. // Журн. Акуш. и женск. болезней.- 2000.-Т. XLIX.-№ 1.-С. 36-38.

58. Репина М.А., Корнилов Н.В. Препараты натурального прогестерона для заместительного гормонального лечения в репродуктологии // Журнал акуш. и женск. болезней. -2000. -XLIX (1).-С.9-45.

59. Савельева Г.М. Интранатальная охрана здоровья плода. Дискуссионные и нерешенные вопросы // Вопр. гин., акуш. и перинатол.- 2004.- Т.З, №4.- С. 7-11.

60. Сагамонова К.Ю. Пути оптимизации программ ЭКО и ПЭ: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- Ростов н/Д., 2001.- 38 с.

61. Саидова Р.А., Семенова Ю.И., Макацария А.Д. // Основные принципы гормональной коррекции эндокринных нарушений при невынашивании беременности в первом триместре. СПб.: М., 2004. -28с.

62. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение): Дис. .д-ра мед. наук: Саратов, 1998.

63. Сеидова Г.Б. Дисфункция эндотелия и развитие ИБС у женщин в пре- и постменопаузе // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.-2005. -Т.4.-С. 13-19.

64. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству: М.: ООО Медицинское информационное агентство ".- 1997. -424с.

65. Серова Л.Д., Манишкина Т.В. и соавт. Иммунологический HLA статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар): Методические рекомендации.- М., № 98/195., 1998.

66. Серова О.Ф. // Вестн. Росс, ассоц. акуш.- гин. -2000. №3. -С. 1-2.

67. Серова О.Ф. Consilium Medicum (экстравыпуск), 2000.-С.- 11-12.

68. Серова О.Ф., Милованов А.П. // Акуш. и гин. -2001.-№1.-С.19- 23.

69. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар): Методические рекомендации.- М., № 98/195., 1998.

70. Сидельникова В.М. привычная потеря беременности: М.: „Триада-Х".-2002.-304с.

71. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности: М.: „ Триада-Х".-2005. -303 с.

72. Сидорова И.И. и др. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки // Рос. вест, акуш.-гин. -2004. -№ 1. -С. 811.

73. Сметник В.П., Тумилович Н.М. Неоперативная гтнекология // Медицина. 1999. С. 7-69.

74. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе // Биохимия.- 2005.- Т. 22, №1.- С. 5-11.

75. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В., Дуболазов В.Д. Клиническое значение исследования гемодинамики матери и плода при физиологической и осложненной беременности // Вести. РАМН.- 2004.- № 11.- С. 3-8.

76. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: Дис. .канд. мед. наук.- М., 2000.

77. Тихомиров A.JL, Лубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний // Русский медицинский журнал.-2003. -Т.11, № 16 (118). С. 935-938.

78. Фофанова И.Ю. Применение утрожестана у беременных с угрозой прерывания беременности на фоне микоплазменной инфекции // Гинекология. -2004. -Т.З, № 2. С. 41-42.

79. Чистякова Г.Г., Газиева И.А., Ремизова И.И. Изменение цитокинового профиля в динамике физиологически протеакающей беременности: Материалы VI Российского форума „ Мать и дитя". -М., 2004.- С.262.

80. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции.-Екатеринбург, 1999.- 35с.

81. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Моисеев О.М. Клеточные и молекулярно-генетичесике аспекты эндотелиалыюй дисфункции // Вест. РАМН.- 2004.-№10.-С.50-52.

82. Шмагель К.В., Черешнёв В.А. Иммунитет беременной женщины: -М.: Медицинская книга. Нижний Новгород: НГМА. - 2003. -226 с.

83. Эрни Р., Пике Ф., Прувост К., Гамер М., Мале К., Сермен X., Барра Дж. Пероральный приём прогестерона при угрозе преждевременных родов // Проблемы репродукции, -2004. -№ 4. С. 65-69.

84. Янчук Т.В., Портнов И.Г., Коновалов В.И. Профиллактика невынашивания беременности после лечения в программах вспомогательных репродуктивных технологий при различных формах бесплодия // Проблемы репродукции. -2003. -№ 3. С. 64-66.

85. Andersen S. Factors in fibroid grouth. //Baill Clin Obstet Gynecol.- 1998; Vol.2, №12.-P. 225-243.

86. Ashton S.V., Whitley G.S., Dash P.R. et al. Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by extravillous trophoblasts through Fas/Fasl interactions // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2005.- Vol.25, №1.-P. 102-108.

87. Barnea E.R., Feldman D. Et al. The dual effect of epidermal growth factor upon human chorionic gonadotropin secrecion by the fist trimestr placenta in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 71, №4. -P. 923-928.

88. Bennett W.A., Lagoo Deenadaylan S., Whitwoth N.S. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -1999. -Vol, 41, № 1. -P. 70-78.

89. Beer A.E., Kwak J.Y.H. Reproductive Medicine Program. Finch University of Htalth Science. Chicago, 1999,- P. 26-29.

90. Benyo D.F., Miles T.M., Conrad K.P. hypoxia stimulates cytokine prodution by villous explants from the human placenta // J. Clin. Endocrinol. Metabol.-1997.- Vol. 82, № 5.- P. 1582-1588.

91. Campbell S., Dias-Recasens J., Gpiffin D.R. et al. New Doppler technique for assessing utero-placental blood flow // Lancet.-1983.- P. 675-677.

92. Carbillon L., Perrot N., Uzan M. et al. Doppler ultrasonography and implantation: a critical review // Fetal Diagn. Ther.- 2001.-Vol. 16.-№ 6.-P. 327-332.

93. Cboi B.S. et al. Hum. Reprod.- 2000.-VoI. 15.-P. 46-59.

94. Challis S.R.G., Matthews S.G., Gibb W. et al. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm. Endocrinol Rev.2000.-Vol. 21, № 5.- P. 514-550.

95. Christiansen O.B. The possible role of classical human leurocyte antigens in recurrent miscarriage //Am. S. reprod. Immunol. 1999.-Vol. 42.- № 2.- P. 110115.

96. Cicinelli E., de Ziegler D. Transvaginal progesterone evidence for a97.new functional „ portal system " floo-wing from the vagina to the uterus. Human Reprod. Update.- 1999.-№ 5. -P. 365-72.

97. Cooke L. D., Lim K. An overview of uterine receptivity -XV 1 FIGO World Congress of Obstet. Gynec.- 2000.-P. 347-350.

98. Dafonceca E.B., R.E. Bittar, M.N.B. Carvalho, M. Zucaib // Проблемы репродукции. -2004. -№6. -C.65-68.

99. Delves et al. N. Engl. J. Med.- 2000.-Vol. 343.-P. 37-39.

100. Devoto L., Vega M., Kohen P., et al. Endocrine and paracrine-autocrine regulation pf the human corpus luteum during the mid-luteal phase // J. Reprod. Fertil. Suppl.-2000.-Vol. 55.-P. 13-20.

101. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathodenesis of preeclampsia: current concepts // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998. -Vol. 179, №5. -P. 1359-1375.

102. Demir R., Kayisli U.A., Seval Y et al. Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogenesis and angiogenesis // Placenta. -2004. -Vol. 25, №6. -P.560-572.

103. Dey S.K., Lim H., Das S.K. et al. Molecular cues to implantation // Endocr. Rev. -2004. -Vol.25, №3.-P. 341-373.

104. Ishihara N., Matsuo H., Murakoshi H. Et al. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterin growth retardion // Am. J. Obstet. Gynecol. -2002. -Vol. 186, №1. -P. 158-166.

105. Fancbin R., de Ziegler D., Bergeron G. et al. Transvaginal administration of progesterone. Obstet Gynaecol.- 1997.-Vol. 90, № 3.-P. 396-401.

106. Fauts Z.S. et al. Am. J. Reprod. Immunol.- 1999.- Vol.42 .-P. 71-75.

107. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects // Curr. Top. Microbiol. Immunol.-1999.-Vol. 237.-P. 1-30.

108. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of angiogenesis // Recent. Prog. Horm. Res. -2000. -Vol. 55. -P. 15-35.

109. Ficiaoglu C, Kutlu T.//J. Obstet. Gynecol.-2003.-Vol. 23, №2. -P. 134-137.

110. Frates M.C., Doubilet P.M., Browh D.L. et al. Role of Doppler ultrasonography in the prediction of pregnancy outcome in women with recurrent spontaneous abortion // J. Ultrasound Med.-1996.-Vol. 15.-№ 8.-P. 357-562.

111. Friedler S., Raziel A., Schachter M. et al. Human Reprod.- 1999.- Vol. 14.-P. 1944-1948.

112. Galan A., O'Connor J.E., Valbuena D. Et al. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion // Biol. Reprod. -2000. -Vol. 63, №2.-P.430-439.

113. Gohazkhay N., Stanczyk F.Z., Zhang L., Wing D.A. jj J. Matern. Fetal. Med. -2001.-Vol. 10(3).-P. 197-202.

114. Graham S.D., Clarke C.L. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrinol Rev.- 2000.- Vol.18, № 4.-P. 502-519.

115. Granger J.P., Alexander B.T., Linas M.T. et al. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction // Hypertension. -2001. -Vol.38, №3. -P.718-722.

116. Hasegava I., Yamamoto Y., Susuki M. et al. //Fertil. and Steril.-1998. -Vol.70, №6. -P.1044-1048.

117. Higgins J.R., Brennecke S.P. Pre-eclampsia-still a disease of theories? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -1998. -Vol. 10, №2. -P. 129-133.

118. Hill J.A.- Reccurent pregnancy loss-in. Kistner's Gynecology womens Health. 7 ed. Mosby, 1999.

119. Hill J.A., Cboi B.C. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure // Human implantation: recent advances and clinical aspects IEds. G. Simon et al. J. Reprod. Fertil.-2000.-Vol. 55.-P.911-97.

120. Holcberg G., Huleihel M., Sapir O. et al. Increased production of tumor necrosis factor-alpha TNF-alpha by IUGR human placetae // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2001. -Vol. 94, №1. -P.69-72.

121. Kahler C., Schleussner E., Moller A., Seewald H.J. Nitric oxide donors: effects on fetoplacental blood flow // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2004.-Vol. 115, №1. P. 10-14.

122. Katsuragawa H., Kanzaki H., Inoue T. et al. // Biol. Reprod. -1997. -Vol. 56. -P. 50-58.

123. Kodama Т., Нага Т., Okamoto Е. et al. // Hum/ Reprod. -1998. -Vol. 13, № 4.-P. 1036-1043.

124. Krussel J., Behr B. et al. Expression off vascular endothelial growth factor mRNA in human preimplantation embzyos derived from tripronuclear zygotes //Fertil. Steril.- 2000.- Vol. 74, № 6. -P. 1220-1226.

125. Kucera-Sliutz E., Schiebel I., Konig F. Et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and discrimination between abdominal intrauterine and ectopic pregnance // Hum. Reprod.- 2002.- Vol.17, №12.- P.3231-3234.

126. Ledee-Bataille N., Lapree-Delage G., Taupin J.L. et al. Concentracion of leukaemia inhibitory factor (LIF) in uterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation // Hum. Reprod.- 2002.- Vol.17, №1.- P.213-218.

127. Levran D., Mashich S.J.A. et al. -Zygote intrafallopian transter may improve pregnancy rate in patients with repeated failure of implantation Fertil. Steril.-1998.- Vol.69 .-P. 26-30.

128. Lockwood C.J., Krikun G., Schatz F. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. -Vol. 943. - P. 77-88.

129. Loke Y.W., King A. Immunological aspects of human implantation -J.Reprod. Fertil. Supplement.- 2000.-Vol.55.-P. 83-90.

130. Lyall F., Robson S.C. Defective extravillous fubction and preeclampsia // The Placenta: Basic science and clinical practice / Eds. E. Janieux, J.C.P. Kingdom.- London: RCOG press.- 2000,- P. 79-96.

131. Matsura A., Kowashima S., Yamoch W et al. // Biochem. Biophys. Res Coomun.- 1997.-Vol. 235, № 3.-P. 713-716.

132. Mayhew T.M. Villous trophoblast of human placenta: a coherent view of its turnover, repair and contributions to villous development and maturation // Histol. Histopathol.- 2001.- Vol.16, №4.- P.1213-1224.

133. Мог G., Straszewski S., Kamsteeg M. Role of the Fas/Fas ligand system in female reproductive organs: survival and apoptosis // Biochem. Pharmacol.-2002.- Vol. 64, №9.-P. 1184-1190.

134. Moretti M., Phillips M., Abouzeid A. et al. Increased breath marcers of oxidative stress in normal pregnancy and in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2004.- Vol. 190, №5. p. 1184-1190.

135. Miyagawa K., Rosch S., Stanczyk F., Hermsmeyer K. Medroxyprogesterone interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm. Nature Med.- 1997,-Vol. 3.-P. 324-327.

136. Mucci L.A., Lagiou P., Tamimi R.M. et al. // Cancer. Causes. Control. -2003. -Vol. 14, №4.- P.311-8.

137. Nanno J.H., Sagawa N., Itoh H. et al. Plasma nitric oxide metabolite levels are descreased in preeclampic women complicated with fetal distress // Prenat. Neonat. Med.- 1998.- Vol. 3.- P. 222-226.

138. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cellsurface morphology — prostaglandin production in early human pregnancy - Am. J. Obstet. Gynecol.-2000.-P. 183-191.

139. Nikolaeva M.A., Kulakov V.I., Goukasian L. et al. // Fertil. and Streil. -1997. -Vol.67, № 4. -P.680-686.

140. Niswander M.D., Evans M.D., Kenneth R., Arthur T. Manual of Obstetrics Fifth Edition Little Brown and Company Boston / New York / Toronto / London, 1996.

141. Ong S., Lash Y., Baker P.N. // Best. Pract. Res. Chin. Obstet. Gynec. -2000.-Vol.l4,№ 6. -P. 969-980.

142. Oparil S., Levine R.L., Chen S.L. et al. (1997). Sexually dimorphic response of the ballon-injured vat carotin artery to hormone treatment. Curculation.-1995.- P. 1301-1307.

143. Page N.M., Kemp C.F., Butlin D.J., lowry P.J. Placental peptides as markers of gestation disease // Reproduction.- 2002.- Vol. 123, №4.- P. 487-495.

144. Piccini M.P., Maggi E., Romagnani S. // Biochem. Soc. Trans. -2000. -Vol. 28, №2.-P. 212-215.

145. Piva M., Fliegler О., Rider V. Grouth factor control of cultured rat uterine stromal an proliferation is progesterone dependent. Biol. Reprod.- 1996.-Vol. 55 ,№6.-P. 1333-42.

146. Radbupatby R. et al. Hum. Reprod.- 2000.- Vol.15.-P. 713-718.

147. Rajacumar A., Whitelock K.A., Weissfeld L.A. et al. Selective overexpres-sion of the hypoxia-inducible transcription factor., HIF-2alpha, in placentas from women with preeclampsia // Biol. Reprod. -2001.-Vol.64, №2.-P.499-506.

148. Rodgerl., Bick H.H. et al. Recurren miscarriage: causes, evaluation and treatment. //Medscape Womens Health.- 1998.-Vol.3, №3.-P.52-53.

149. Roman E., Aytoz A., Smitz J.E.J, et al. Human Rreprod. -2000.-Vol.15.-P. 1435-1439.

150. Rote N.S., Vogt E., De Vere G., Obringer A.K. // Am. J. Reprod. Immunol. -1998. -Vol. 39, № 2. -P. 125-136.

151. Rubatti D., Vacca A., Nico В., Ronsalia L. // Amer. J. Obstet. Gynec.-2001.-Vol. 1000. -P.157-163.

152. Saito S., Umekage H., Sakamoto Y. et al. Increased T-helper-I-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in patients with preeclampsia // Am. S. Reprod. Immunol. -2000. -Vol. 41, № 5. -P. 297-306.

153. Sharony R., Gzizxshpun-Cohen, Rabi K. et al.// Maternal. Fetal. Neonatal. Med. -2003. -Vol. 13, №5.- P. 300-4.

154. Sorensen K., Dorup I., Hermann A., Mosekide L. Combined hormone replacement therapy does not protect women against the age related decline in endothelium dependent vasomotor function. Circulation.-1997.-P. 1234-1238.

155. Straszewzki-Chavez S.L., Abrahams V.M., Мог G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy // Endocr. Rev.- 2002.- May 18; et al. Doi: 10.1210.-P. 2003-2005.

156. Szekeres-Bartho J. Solvei Farmaceutical Sympoz. Synergy Med. Education.-2002.-P. 4-7.

157. Spong C.Y., Ghidini A., Ossandon M. et al. Are the cytokines interleukin-6 and angiogenin stable in frosen amniotic fluid? // Am. J. Obstet. Gynecol.-1998. -Vol. 178, №4.- P. 783-786.

158. Thaete L.G., Dewey E.R., Neerhof M.G. Endotelin and the regulation of uterine and placental perfusion in hypoxia-induced fetal growth restriction // J. Soc. Gynecol. Investig.- 2004,- Vol. 11, №1. -P. 16-21.

159. Vanderslice P., Munsch C.L., Rochal P.E. et al. // Angiogenesis. -1998. -Vol. 2.-P. 265-275.

160. Vernon M.W., Wilson E.A. // Fertil. Steril. -1985; 44: 684-694.

161. Wilson I.D, Ralpb S.G., Sacrson F., Rutberford A.S. Lancet. -1999.- Vol. 354, № 9177.-P. 511.

162. Yoshida S., Ono M, Shono T. et al. // Mol. Cell. Biol. 1997. -Vol. 17. -P. 4015-4023.

163. Zebire N.S. Med. Hypotheses. -2001.-Vol. 56, №4.-P. 497-500.

164. Zeisler H., firecek S., Hohlagschwantner M. et.al. // Wien. Klin. Wochenscyr. -2002. -Vol. 114, №12.- P. 458-61.

165. ZicheM. et al.//Lab. Invest.- 1997.-Vol. 76.-P. 517-531.