Синдром задержки роста плода: патогенез, прогнозирование, акушерская тактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, доктор медицинских наук Тимохина, Елена Владимировна

• Тимохина, Елена Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Тимохина, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ,

ПРОФИЛАКТИКЕ И ДИАГНОСТИКЕ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РОСТА

ПЛОДА (обзор литературы).

1.1 Этиология и патогенезндрома задержки роста плода

1.2 Классификация и диагностика плацентарной недостаточности и СЗРП.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

11.1. Клиническая характеристика обследованных беременных.^

11.2. Методы исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава III.1. Факторы риска синдрома задержки роста плода, особенности его течения, осложнения (по данным ретроспективного исследования).

Глава III.2. Основные патогенетические звенья развитияндрома задержки роста плода.

111.2.1. Роль факторов роста при физиологической беременности и в развитии СЗРП.

111.2.2. Значение наследственных дефектов гемостаза в генезендрома задержки роста плода.

III. 2.2.1.Роль материнских наследственные тромбофклии в развитииндрома задержки роста плода различнойепени тяжести.

III. 2.2.2. Роль фетальных наследственных тромбофилий в развитииндрома задержки роста плода различнойепени тяжести.

111.2.3. Роль антифосфолипидных антител и их кофактров в генезе СЗРП различнойепени тяжести.

111.2.4. Морфологические изменения в плаценте приндроме задержки роста плода различнойепени тяжести.

111.2.5. Роль апоптоза и пролиферации в развитииндрома задержки роста плода различнойепени тяжести.

Глава III.3. Результаты клинического и комплексного ультразвукового исследованиястемы мать-плацента-плод, артериальной и венозной гемодинамики плода СЗРП.193 III.3.1. Особенности кровотока встеме мать-плацента-плод, артериального и венозного кровообращения плода при СЗРП Iепени

III.3.1. Особенности кровотока встеме мать-плацента-плод, артериального и венозного кровообращения плода при СЗРП IIепени.

III.3.1. Особенности кровотока встеме мать-плацента-плод, артериального и венозного кровообращения плода при СЗРП Iепени.

Глава Ш.4. Клиническое значение изучения факторов роста, морфологических изменений в плаценте, АФА и антител к их ко-факторам, апоптоза и пролиферации в диагностике и прогнозировании течения СЗРП.

Система обследования беременных группы риска СЗРП.

Глава П1.5. Оценка эффективности комплексной терапии

Глава Ш.6. Акушерская тактика и перинатальные исходы при СЗРП различнойепени тяжи

Глава III.7. Клиническое значение дифференцированного подхода к акушеой тактике при СЗРП

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром задержки роста плода: патогенез, прогнозирование, акушерская тактика»

Актуальность проблемы.

Синдром задержки роста плода (СЗРП) имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности, достигая 40% (Савельева Г.М., Панина О.Б., Сичинава Л.Г., 2009; Chatelain Р., 2000; Diamond F.B., 2001), а репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение детей с СЗРП, причиняют значительный социальный и экономический ущерб (Рыбкина H.JL, 2000). Поэтому стремление снизить перинатальную заболеваемость и смертность при синдроме задержки роста плода послужило поводом для поиска основных принципов ранней профилактики, своевременной диагностики и адекватной терапии данного осложнения беременности (Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., 2009; Макаров И.О., 2009; Сидельникова В.М., 2002; Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., 2007,2009; Торчинов A.M., 2006).

Исследование СЗРП, как основного проявления плацентарной недостаточности (ПН), является актуальным в акушерской практике и имеет важное социальное значение для рождения будущих здоровых поколений.

Частота заболеваемости новорожденных при плацентарной недостаточности составляет до 802%о (Савельева Г.М., 1991; Стрижаков А.Н., 2000; Серов В.Н., 2003). В 60,7% случаев с мертворождениями и в 55% - при смерти в раннем неонатальном периоде течение периода гестации у матери сопровождалось развитием верифицированной при беременности ПН (Бурлев В.А., Павлович C.B., 1997).

Дети, рожденные от женщин с СЗРП, относятся к группе риска по перинатальной и детской заболеваемости и смертности, а также отклонений развития в последующие годы (Сидорова И.С., 2009; Торчинов A.M. и соавт., 2007). ПН является одной из основных причин нарушений физического и умственного развития, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на 1-м году жизни (Курцер М.А.

2010; Сичинава Л.Г. и соавт., 2009). В структуре неонатальных осложнений при синдроме задержки роста плода лидируют гипотрофия - 81,8%, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС - 25,4%, дыхательные нарушения - 10,1%, аспирационный синдром - 4.8%. В 19,3% наблюдений требуется перевод новорожденного в специализированные отделения и в 6,3% - оказание реанимационных мероприятий.

При развитии детей, рожденных с СЗРП, отмечаются нарушения психомоторного развития: двигательные нарушения - 53.3%, нарушения поведения - 40%, эмоционально-волевые нарушения - 26%, нарушения внимания - 18,5%, агрессивность - 11.2%, цереброастенический синдром -8,5% (Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., 2009).

Эти данные послужили основанием для включения ПН в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти как основного диагноза патологического состояния плода и новорожденного.

Исходом плацентарной недостаточности для плода являются синдром задержки роста плода (СЗРП), внутриутробная гипоксия плода или гибель плода. У детей с синдромом задержки роста плода уже в раннем возрасте наблюдаются особенности клинических проявлений патологии нервной системы, характеризующиеся более частым сочетанием нескольких неврологических синдромов, рано проявляющимся и длительно сохраняющимся синдромом двигательных нарушений.

Патогенез плацентарной недостаточности и СЗРП сложен и затрагивает основные этапы развития беременности: имплантации, инвазии цитотрофобласта и гестационной перестройки спиральных артерий, становления маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, функционирования плаценты.

Несмотря на многочисленные исследования данной проблемы до настоящего времени продолжается поиск новых методов профилактики, ранней диагностики, прогнозировании течения и рациональной акушерской 7 тактики при СЗРП, позволяющих снизить перинатальную заболеваемость и смертность при этом осложнении беременности.

Цель исследования:

Разработать систему обследования и тактику ведения беременных с СЗРП на основании определения наиболее значимых этиологических факторов, механизмов патогенеза и рациональной профилактики, прогнозирования течения и терапии СЗРП для снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели и структуру заболеваемости новорожденных, а также перинатальной смертности при СЗРП.

2. Провести ретроспективный анализ соматического, акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения беременности женщин с СЗРП для выявления факторов риска данного осложнения;

3. Установить основные патогенетические звенья СЗРП, определить их взаимосвязь и клиническое значение в диагностике и ведении данного осложнения беременности.

4. Определить роль ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного фактора роста I типа, сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 в развитии, прогнозировании и оценке степени тяжести СЗРП;

5. Оценить значение генетических материнских и фетальных тромбофилий в развитии СЗРП и выявить наиболее значимые виды и формы генетических материнских и фетальных тромбофилий в генезе СЗРП различной степени тяжести;

6. Определить диагностическую ценность циркулирующих антифосфолипидных антител и антител к их ко-факторам в крови матери и новорожденного, их корреляцию с гемодинамическими нарушениями для прогнозирования развития СЗРП, степени его тяжести, и эффективности проведения терапии

7. Оценить характер морфологических изменений в плаценте при СЗРП.

8. Выявить корреляционную зависимость между морфологическими проявлениями плацентарной недостаточности и частотой и тяжестью гемодинамических нарушений маточно-плацентарного кровотока при СЗРП различной степени тяжести.

9. Изучить уровень плацентарного апоптоза, и пролиферации, динамику маркеров апоптоза в сыворотке крови матери и плода при неосложненной беременности и СЗРП различной степени тяжести.

10. Определить последовательность изменения маточно-плацентарной и плодовой гемодинамики по мере нарастания степени тяжести СЗРП.

11. Изучить влияние уровня апоптоза и факторов роста на эффективность терапии СЗРП.

12. Оценить эффективность комплексного патогенетически обоснованного дифференцированного подхода к ведению беременных с СЗРП различной степени тяжести.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное исследование СЗРП с изучением основных патогенетических звеньев данного осложнения беременности для профилактики, ранней диагностики, проведения патогенетически обоснованного лечения и ведения беременных.

Изучена динамика продукции ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного, сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 при неосложиенной беременности. Разработаны нормативные показатели ангиогенных факторов роста для периодов гестации 16-22, 23-29, 30-36 и 37-40 недель.

Определена патогенетическая роль факторов ангиогенеза (сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты, их растворимый плазменный рецептор (СЭФР-Р1)) и инсулиноподобного фактора роста I типа в формировании системы мать-плацента-плод и развитии плода, и их клиническое значение в комплексе с допплерометрическим изучением гемодинамики в сосудах фетоплацентарной системы для прогнозирования и оценки степени тяжести СЗРП. С позиций динамики факторов ангиогенеза дано научное обоснование акушерской тактики при СЗРП различной степени тяжести.

Проведено комплексное исследование наследственных материнских и фетальных тромбофилий в зависимости от степени тяжести СЗРП. Выявлены этиологически наиболее значимые формы генных дефектов гемостаза у матери и плода, ответственные за развитие различных форм СЗРП. Установлено прогностическое значение мультигенных тромбофилий у матери и плода в развитии тяжелых форм СЗРП.

Изучена роль АФА и их ко-факторов в развитии и течении СЗРП различной степени тяжести. Впервые установлены пороговые концентрации АФА, антител к аннексину V, (32- гликопротеину I, протромбину, в кровотоке матери и плода, которые позволяют прогнозировать развитие СЗРП, его прогрессирование, выраженность гемодинамических нарушений в фетоплацентарном комплексе, а также возможность их медикаментозной коррекции.

На основании патоморфологического исследования плацент и комплексного допплерометрического исследования кровотока в системе "мать-плацента-плод" установлены корреляционные параллели, позволяющие обосновать дифференцированную терапию при СЗРП различной степени тяжести с гемодинамическими нарушениями кровотока и без таковых.

Впервые проведено исследование апоптоза и пролиферации в плаценте при СЗРП, выявлена динамика данных биологических процессов по мере нарастания степени тяжести СЗРП, установлена взаимосвязь между уровнем апоптоза и пролиферации в плаценте и эффективностью проводимой терапии, что позволило с иммуногистохимических позиций дать обоснование акушерской тактики при СЗРП различной степени.

Комплексное изучение основных факторов, предопределяющих патогенез СЗРП, позволило с современных позиций разработать комплексную систему обследования беременных высокого риска СЗРП, дать патогенетическое обоснование целесообразности использования новых технологий в исследовании становления и функционирования системы "мать-плацента-плод".

Представленная новая концепция диагностики, профилактики, прогнозирования течения и степени тяжести СЗРП дает патогенетическое обоснование рациональной медикаментозной терапии и акушерской тактики при данном осложнении беременности, позволяющие снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Практическая значимость.

Проведенное комплексное исследование синдрома задержки роста плода с применением современных методов позволило установить основные звенья патогенеза данного осложнения беременности.

На этом основании разработан комплексный патогенетический подход к прогнозированию, профилактике, раннему выявлению нарушений в системе мать-плацента-плод с применением современных технологий обследования и ведения беременных с синдромом задержки роста плода. Опираясь на основные звенья патогенеза СЗРП, разработана схема обследования беременных группы высокого риска данного осложнения, показания, сроки проведения и состав профилактических мероприятий.

Разработанная система оценки показателей ангиогенных факторов роста (ИФР, СЭФР, ФРП и СЭФР-Р1) и уровня циркулирующих АФА и антител к ко-факторам АФА у матери и новорожденного, проводимая комплексно с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями системы мать-плацента-плод, а также кардиотокографией позволяют осуществлять мониторинг состояния фетоплацентарной системы у беременных группы риска по синдрому задержки роста плода с ранних сроков беременности. Определено значение материнских и плодовых генных дефектов гемостаза в развитии СЗРП различной степени тяжести, установлены наиболее значимые виды и формы генетических тромбофилий и их сочетаний в развитии данного осложнения, а также необходимый спектр обследования беременных группы риска по развитию СЗРП.

Установлен характер морфологических изменений в плаценте при СЗРП и их корреляция с гемодинамическими показателями в сосудах маточно-плацентарного комплекса. Определена роль апоптоза и пролиферации в плаценте, выявлена динамика маркеров апоптоза в сыворотке крове матери и плода при синдроме задержки роста плода различной степени тяжести. Установлена взаимосвязь между интенсивностью апоптоза и пролиферации и эффективностью проводимой терапии, которая дает обоснование акушерской тактики при СЗРП различной степени.

Изучение основных звеньев патогенеза СЗРП позволило разработать критерии прогнозирования и ранней диагностики синдрома задержки роста плода, которые позволяют своевременно проводить профилактику этого осложнения, а при развитии клинической картины - оценку степени тяжести, контроль за эффективностью терапии и осуществлять выбор рациональной акушерской тактики, направленной на снижение перинатальной заболеваемости и смертности.

Основные положения, выносимые на защиту.

Изучение основных звеньев патогенеза синдрома задержки роста плода - ангиогенных (сосудисто-эндотелиальный, фактор роста плаценты и их растворимый плазменнй рецептор) и метаболических (инсулиноподобный) факторов роста, генетические дефекты гемостаза, циркулирующие антифосфолипидные антитела и антитела к их ко-факторам, нарушенные процессы апоптоза и пролиферации позволяет оптимизировать ведение беременных с данным осложнением с целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Ангиогенные (сосудисто-эндотелиальный, фактор роста плаценты и их растворимый плазменнй рецептор) и метаболические (инсулиноподобный) факторы роста, генетические дефекты гемостаза, циркулирующие антифосфолипидные антитела и антитела к их ко-факторам, процессы апоптоза и пролиферации предопределяют становление, развитие и функционирование системы мать-плацента-плод. Их патологические изменения вызывают комплекс морфофункциональных нарушений в плаценте, предопределяющий развитие плацентарной недостаточности и СЗРП. Комплексная оценка основных патогенетических звеньев СЗРП позволяет разработать рациональную систему обследования беременных группы риска СЗРП для профилактики, ранней диагностики и своевременной коррекции этого осложнения.

Тактику ведения беременных с СЗРП следует строить исходя из учета клинических данных, объективных методов оценки состояния плода (ультразвуковое, допплерометрическое, кардиотокографическое), высокотехнологичных лабораторных методов обследования, позволяющих обеспечить профилактику, прогнозировать течение, проводить комплексную патогенетически обоснованную терапию и бережное родоразрешение с целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Тимохина, Елена Владимировна

выводы

1. Применение высокотехнологичных лабораторных и инструментальных методов исследования позволяет установить новые звенья патогенеза синдрома задержки роста плода и разработать оптимальную систему обследования, прогнозирования, профилактики, патогенетически обоснованной терапии и дифференцированной тактики ведения беременных группы высокого риска данного осложнения, что способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности.

2. Синдром задержки роста плода характеризуется высокой перинатальной смертностью - 22,92%о и заболеваемостью новорожденных - 801 %о, обусловленной гипотрофией -57,9%, гипоксически-ишемическим поражением ЦНС - 32,5%, синдромом дыхательных расстройств - 15,8%, аспирационным синдромом -4,8%. Реанимационные мероприятия при рождении требовались 6,3% новорожденных, перевод в специализированные отделения - 28,8%.

3. Значимыми факторами риска развития СЗРП являются: наличие экстрагенитальных заболеваний (мочевыделительной, сердечнососудистой, эндокринной систем), указание на плацентарную недостаточность, антенатальную гибель плода и преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты в анамнезе, гестоз (67,5%), анемия (24,8%), аномальное расположение плаценты (14,0%) и внутриутробное инфицирование (12,1%).

4. Основными патогенетическими механизмами СЗРП являются изменения в функционировании факторов роста, наследственные и приобретенные тромбофилии, нарушения процессов апоптоза и пролиферации в плаценте, приводящие к морфофункциональным изменениям в ней и гемодинамическим нарушениям в системе мать-плацента-плод.

5. Определение уровня факторов роста позволяет прогнозировать развитие и оценивать степень тяжести синдрома задержки развития плода. При формировании СЗРП наблюдается прогрессирующее снижение ИФРI на протяжении всей беременности. Уровень СЭФР при СЗРП II степени повышен в 3 раза, а при СЗРП III степени - в 3,5 раза. Концентрация СЭФР > 67,12 пг/мл в 16-22 нед.и 121 пг/мл в 23-29 нед. указывает на высокий риск развития критического состояния плода. ФРП при СЗРП снижен на 47,16-72,84% на протяжении гестации. Низкие показатели ФРП ( < 133,67 пг/мл в 16-22 нед. и < 177,4 пг/мл в 23-29 нед.) указывают на развитие СЗРП II и III степени. СЭФР-Р1 при СЗРП повышается в 2,4-4,6 раз. Значения рецептора > 9,48 нг/мл в 16-22 нед. и 11,15 нг/мл в 23-29 нед. указывают на развитие критического состояния плода.

6. Наличие наследственных дефектов гемостаза предопределяет степень тяжести СЗРП. Наследственные дефекты гемостаза отмечаются у здоровых беременных и новорожденных со сравнимой частотой - 8,10% и 6,67% соответственно. При СЗРП I степени их частота у матери и плода одинакова (16,33% и 16,7% соответственно), при СЗРП II и III степени - у матери в 1,7 раз выше (93,11 % и 55,6%; 100% и 60% соответственно). Первое место по частоте встречаемости и у беременной и у плода занимает мутация С677Т в гене MTHFR - 67,1% и 30,53%; второе место - полиморфизм гена PAI-I 4G/4G -42,9% и 23,53%; мутация в гене протромбина G20210A - 17,47% и 17,40%. Мулътигенная тромбофилия и сочетание материнской и фетальной тромбофилии отмечено только при СЗРП средней и тяжелой степени.

7. При СЗРП выявлена высокая частота циркулирующих АФА и антител к ко-факторам АФА в крови матери и новорожденного. Прогностически неблагоприятной по развитию СЗРП, нарастанию его степени тяжести и низкой эффективности проводимой терапии являются: концентрация АФА > 0,6 ед/мл, уровень антител к аннексину V > 0,2 ед/мл; титр антител к протромбину > 2,1 ед/мл.

Сочетанная циркуляция АФА и AT к ко-факторам АФА в материнском и плодовом кровотоке приводит к развитию СЗРП III степени.

8. Результаты морфологического исследования плацент при СЗРП выявили, что при СЗРП I степени преобладает патология межворсинчатого пространства - 32,0% в виде афункциональных зон, равномерного сужения, инфарктов и тромбоза. При СЗРП II степени возрастает частота изменений в строении ворсинчатого дерева до 42%, характерна патологическая незрелость ворсин и их хаотичное склерозирование. При нарастании степени тяжести СЗРП значительно возрастает сочетанная патология в межворсинчатом пространстве и ворсинчатом дереве - при СЗРП I - в 12%, при СЗРП II - 20%, при СЗРП III - 60% наблюдений.

9. Морфологические изменения в плаценте коррелируют с гемодинамическими нарушениями в системе мать-плацента-плод. При IA степени- нарушениях в паточно-плацентарном звене - преобладают морфологические нарушения в межворсинчатом пространстве (45,6%), при IB степени - в ялодово-плацентарном звене - доминирует патология ворсинчатого дерева (38,2%) . При сочетанном нарушении кровотока и в АП и в МА (II степень) изолированная патология ворсинчатого дерева и ее сочетание с патологией межворсинчатого пространства встречается со сравнимой частотой (33,3 и 38,9% соответственно). При критическом состоянии плодового кровотока (III степень) превалируют сочетанные изменения и в межворсинчатом пространстве и ворсинчатом дереве-56,3%.

10. При СЗРП закономерно меняется интенсивность процессов ano птоза и пролиферации. При неосложненном течении беременности отмечается низкий уровень апоптоза в плацентарной ткани (уровень экспрессии Вс1-2 составил 2,8±0,1). СЗРП характеризуется нарастанием процессов апоптоза. По мере прогрессирования СЗРП изменяется уровень маркеров апоптоза: антитела к аннексину V возрастают от 24,0% при

338 легкой степени до 65,7% при тяжелой степени СЗРП, антиапоптозный белок Вс1-2 снижается от 2,3±0,1 до 0,3±0,2 соответственно. При развитии и нарастании степени тяжести СЗРП отмечается снижение пролиферативной активности в плаценте. В плацентах при неосложненной беременности экспрессия маркера пролиферации Кл-67 составляет 56,3±1,2 на 100 клеток. При СЗРП I степени -34,2, СЗРП II - 12,2 и при СЗРП III - всего 6,2. Более того, меняется локализация активно пролиферирующих клеток: при СЗРП I ст активно размножающиеся клетки располагались в синцитиотрофобласте, при СЗРП III степени - в строме ворсин.

11. Нарастание степени тяжести СЗРП обусловлено прогрессирующими нарушениями маточно-плацентарного и плодового кровотоков. При СЗРП I степени гемодинамические нарушения в системе мать-плацента-плод выявлены в 72,2% (преимущественно в МА 76,8%), показатели артериального и венозного кровотоков плода не изменяются, при СЗРП II степени допплерометрические показатели нарушены в 86,5% (из них в 17% сочетанные изменения в МА и АП), в 36,5% отмечается централизация кровообращения плода. СЗРП III сопровождается выраженными гемодинамическими нарушениями плодово-плацентарного кровотока: критическое состояние кровотока плода выявлено в 45,7%, централизация артериального кровообращения развивается в 80,7% наблюдений, из которых в 45% сопровождается нарушениями в венозном протоке и/или нижней полой вене плода, что говорит об истощении его компенсаторных возможностей.

12. Основные патогенетические факторы СЗРП влияют на эффективность терапии этого осложнения. Уровень апоптоза предопределяет компенсаторный потенциал плаценты и эффективность терапии СЗРП. Чем выше уровень апоптоза, тем достоверно ниже эффективность лечения. При СЗРП II при высоком уровне апоптоза эффективность терапии составила 17,6%, при умеренном уровне апоптоза - 53,3%, при СЗРП III при крайне высоком уровне апоптоза - 7,1%, при высоком -16,7 % соответственно. Высокий и крайне высокий уровень апоптоза при СЗРП III степени сочетался с критическим состоянием плодового кровотока в 92,8%).

Уровни факторов роста после проведения комплексной патогенетической терапии СЗРП приближаются к физиологическим показателям. Эффект терапии зависит от гестационного срока, на котором начато лечение: в 23-29 недель произошло увеличение уровня фактора роста плаценты на 56%, в 30-36 недель - на 35%, а в 37-40 недель - лишь на 13%.

Комплексный патогенетически обоснованный дифференцированный подход к ведению беременных с СЗРП позволяет пролонгировать беременность на 2-4 недели при недоношенном сроке гестации и улучшить перинатальные исходы. Частота перинатальных потерь снизилась в 2,5 раз, синдрома дыхательных расстройств - в 2,6 раз. гипоксически-ишемического поражение ЦНС плода - в 1,7 раз, необходимость в проведении реанимационных мероприятий - в 1,4 а перевода на II этап выхаживания в специализированные отделения - в 1,47.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Беременным группы риска по развитию плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода (тяжелые форы гестоза и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, неблагоприятные перинатальные исходы предыдущих беременностей, тромботические и тяжелые соматические заболевания, осложненное течение беременности), с I триместра необходимо проводить комплексное эхографическое и допплерометрическое исследование, а также определять уровни ангиогенных факторов роста, проводить исследование на наличие генетических тромбофилий (мутации С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, полиморфизм гена PAI-I 4G/4G и мутацию в гене протромбина G20210A) , циркулирующие АФА и антитела к ко-факторам АФА (протромбину, /32-гликопротеину I, аннексину V), маркеры апоптоза (ATк аннексину V) в сыворотке крови.

Для прогнозирования СЗРП у беременных группы риска следует определять:

S показатели инсулиноподобного фактора роста I: при его значениях равных или ниже 150 нг/мл наблюдается высокий риск развития СЗРП тяжелой степени, поэтому следует проводить профилактическую терапию с последующим контролем фето- и допплерометрии, уровня этого фактора роста через 2-3 недели.

S уровень сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их рецептора. При выявлении отклонений от нормы, необходимо назначить профилактическую терапию в амбулаторных условиях в течение 2-3 недель, с последующим клинико-лабораторным контролем.

S наличие генетических тромбофилий. В случае выявления гомозиготных форм или мультигенной тромбофилии риск развития

ПН тяжелой степени следует считать высоким, поэтому необходимо

341 проводить профилактику данного осложнения в установленные сроки с регулярным контролем фето- и допплерометрии, а также показателей системы гемостаза (определение показателей плазменного звена гемостаза (АЧТВ, ПИ, MHO), и маркеров тромбофилии (D-димер, TAT, F 1+2) •f Циркуляцию АФА и антител к ко-факторам АФА При концентрации АФА - более 0,6 ед/мл, антител к аннексину V -более 0,2 ед/мл, антител к протромбину I - более 2,1 ед/мл, а также их сочетаний при отсутствии клинической картины ПН риск развития СЗРП с выраженными гемодинамическими нарушениями в плацентарной системе следует считать высоким, поэтому, необходимо проводить профилактику ПН и СЗРП в установленные сроки с регулярным контролем фето- и допплерометрии, а также показателей системы гемостаза, маркеров тромбофилии и концентрации АФА и антител к ко-факторам АФА. > В комплекс профилактических мероприятий развития СЗРП следует включать:

• Препараты, улучшающие реологические свойства крови и микроциркуляцию - антиагреганты и антикоагулянты (аспирин, дипиридамол, пентоксифиллин)

• Антиоксиданты и мембранстабилизаторы - препараты полиненасыщенных жирных кислот, поливитаминные комплексы, витамин Е, эссенциале. При выявлении гомозиготных и мультигенных форм генетических тромбофилий, положительных маркеров тромбофилий следует использовать препараты низкомолекулярного гепарина под контролем параметров коагулограммы и маркеров тромбофилии

• При выявлении исходных дефектов в гене MTHFR, гипергомоцистеинемии, необходимо назначение в лечебных дозах фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 и полиненасыщенных жирных

342 кислот.

• Патогенетическое лечение сопутствующих осложнений беременности (угрозы прерывания, анемии, инфекций мочевыводящих путей, внутриутробного инфицирования). При развитии клинической картины плацентарной недостаточности для выбора рациональной тактики ведения беременности необходимо исследовать: уровень факторов роста в сыворотке материнской крови: показатели СЭФР равные и выше 121 пг/мл в 23-29 недель, и 276,7 пг/мл в 30-36 недель; значения ФРП равные или ниже 177,4 пг/мл в 23-29 недель и 132 пг/мл в 30-36 недель; значения СЭФР-Р1 равные или выше 7,0 нг/мл в 23-29 недель и 9,41 нг/мл в 30-36 недель указывают на развитие суб- и декомпенсированной форм плацентарной недостаточности и требуют госпитализации беременной для проведения комплексной терапии, динамического наблюдения в условиях акушерского стационара, и, при необходимости - для родоразрешения по перинатальным показаниям.

Динамическое исследование уровня факторов роста в комплексе с другими современными методами обследования позволяет контролировать эффективность лечения. Показатели следует определять через 2-3 недели после начала терапии. ^ Наличие дефектов системы гемостаза: генетические формы тромбофилий а также концентрации циркулирующих АФА и антител к ко-факторам АФА, маркеры апоптоза (антитела к аннексину V)

Выявленные гомозиготные и мультигенные форм тромбофилий, а также высокие титры антител (АФА более 0,6 ед/мл, антитела к аннексину V более 0,2 ед/мл, антитела к протромбину I более 2,1 ед/мл) указывают на высокий риск прогрессирования СЗРП,

343 гемодинамических нарушений в плацентарном комплексе, низкой эффективности проводимой терапии и требуют госпитализации беременной для проведения комплексной терапии под контролем кардиотокографии, допплеро- и фетометрии.

Комплексная терапия СЗРП в условиях стационара должна включать:

• Инфузионную терапию с использованием препаратов, улучшающих микроциркуляциюи (дипиридамол, петоксифиллин) и метаболические агенты (актовегин) и нейропротекторы (инстенон).

• При развитии СЗРП на фоне гестоза - инфузии 10% раствора гидроксиэтилированного крахмала целью коррекции гиповолемии, улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции в плаценте.

• Антиоксиданты, мембранстабилизаторы - препараты полиненасыщенных жирных кислот, эссенциале, витамин Е в терапевтических дозах.

• При выявлении генетических тромбофилий, высоких концентраций циркулирующих АФА и их ко-факторов следует использовать препараты низкомолекулярного гепарина (фраксипарин, клексан) под контролем параметров коагулограммы и маркеров тромбофилии (D-димер, TAT, F 1+2)

• Лечение сопутствующих осложнений беременности (гестоза, угрожающих преждевременных родов, анемии, внутриутробного инфицирования) и экстрагенитальных заболеваний.

Перинатальные исходы при СЗРП определяются оптимальной акушерской тактикой в зависимости от степени тяжести данного осложнения:

•S При СЗРП I степени беременные подлежат динамическому наблюдению в амбулаторных условиях с использованием эхографии, допплерометрии и кардиотокографии с интервалом 7 дней. При ухудшении показателей фето- и допплерометрии, а также выявлении отклонений в концентрации факторов роста (показатели СЭФР равные и выше 121 пг/мл в 23-29 недель, и 276,7 пг/мл в 30-36 недель; значения ФРП равные или ниже 177,4 пг/мл в 23-29 недель и 132 пг/мл в 30-36 недель; значения СЭФР-Р1 равные или выше 7,0 нг/мл в 23-29 недель и 9,41 нг/мл в 30-36 недель), наличии мультигенных и/или гомозиготных форм наследственных тромбофилий (мутация С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, полиморфизм гена PAI-I 4G/4G и мутацию в гене протромбина G20210A), высоких концентраций АФА и антител к ко-факторам и маркеру апоптоза (АФА более 0,6 ед/мл, антитела к протромбину I более 2,1 ед/мл, антитела к аннексину V более 0,2 ед/мл),. показана госпитализация в акушерский стационар для ежедневного контроля за состоянием плода и проведением дифференцированной терапии.

При положительной динамике от проводимого лечения возможно пролонгирование беременности до доношенного срока.

S При СЗРП II степени беременные подлежат обязательной госпитализации в акушерский стационар для проведения комплексного лечения и допплерометрического и кардиотокографического контроля за состоянием плода. Критериями пролонгирования беременности при СЗРП II степени являются: наличие адекватного прироста фетометрических показателей при контрольном УЗИ исследовании через 5 дней; отсутствие выраженных нарушений маточно-плацентарного кровотока (односторонние, с нормальным спектром кровотока в маточных артериях) при гестозе средней степени и отсутствии его прогрессирования, начальные признаки гипоксии по данным кардиотокографии при отсутствии или начальной централизации артериального плодового кровотока; отсутствие мультигенных и/или гомозиготных форм наследственных тромбофилий; отсутствие или низкие концентрации АФА, AT к кофакторам и маркеру апоптоза в сыворотке крови(АФА менее 0,6 ед/мл,

345 антитела к аннексину V менее 0,2 ед/мл, антитела к протромбину I менее 2,1 ед/мл), показатели ростовых факторов в пределах нормативных значений (показатели СЭФР <121 пг/мл в 23-29 недель, и <276,7 пг/мл в 30-36 недель; значения ФРП >177,4 пг/мл в 23-29 недель и >132 пг/мл в 30-36 недель; значения СЭФР-Р1 < 7,0 нг/мл в 23-29 недель и <9,41 нг/мл в 30-36 недель) S При СЗРП III степени родоразрешение проводится путем операции кесарево сечение. Показаниями к срочному родоразрешению явялются: СЗРП тяжелой степени с критическим состянием плодового кровотока и признаками выраженной централизации артериального кровотока плода с признаками среднетяжелой гипоксии по данным КТГ; прогрессирование гестоза на фоне комплексной терапии с выраженными нарушениями маточно-плацентарного кровотока (двусторонние нарушения с дикротической выемкой на спектре).

Пролонгирование беременности при недоношенном сроке гестации (28-34 нед.) возможно при нормативных показателях венозного кровотока при ежедневном кардиотокографическом и допплерометрическом контроле. В комплекс лечения при сроке гестации менее 34 недель обязательно включат глюкокортикоиды для ускорения созревания плода и профилактики дистресс-синдрома. При появлении признаков нарушения венозного кровотока (нулевой или ретроградный кровоток в позднюю диастолу в венозном протоке или нарастание реверсного потока в нижней полой вене), а также нарастание степени тяжести гипоксии плода по данным КТГ (спонтанные децелерации) родоразрешение проводится в экстренном порядке.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Тимохина, Елена Владимировна, 2012 год

1. Абрамченко В.В., Киселев А.Г., Орлова О.О., Абдулаев Д.Н. Ведение беременности и родов высокого риска СПб.: Б. и., - 1995 - 188с.

2. Авруцкая В.В., Агаджанова A.A., Айламазян Э.К. Акушерство М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

3. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. М.: Видар 2000:112

4. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь. М.: МонографияМ, 2000. — 118с.5.

5. Аль Садык Али Авад Оценка эффективности актовегина в лечении внутриутробной задержки развития плода. Автореф. дисс. . канд. мед.наук М, 1995.

6. Андреев К.П. Использование малых доз аспирина для профилактики и лечения позднего гестоза и задержки внутриутробного развития плода. Здоровье семьи и репродуктивная функция 1993:26-33.

7. Аржанова О. Н., Кошелева Н. Г., Ковалева Т. Г. и др. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. Спб.: Нордмед-Издат, 2002.

8. Афанасьева Н.В. Акушерская тактика при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. Автореф. дисс. канд.мед.наук. М., 2004.

9. Баймурадова С.М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002. - 23с.

10. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2007. - 46с.

11. Бапаева Г.Б., Мамедалиева Н.М., Дзоз J1.C. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов// Проблемы репродукции 2005; 6.

12. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М: Ньюдиамед, 2003.-48с.

13. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике// Акушерство и гинекология. 1999. -№5. - с.23-25

14. Боярский К.Ю. Молекулярные основы фоликулогенеза// Проблемы репродукции 2006, т. 12 №4 с.26-37.

15. Бубнова Н.И., Тютюнник В. Л., Зайдиева З.С. Морфологическая характеристика плацентарной недостаточности при инфекции// Материалы III Российского форума «Мать и дитя». М., 2001. - с.27

16. Бунин А.Т. Задержка внутриутробного развития плода (патогенез, диагностика и акушерская тактика): Автореф. дис. .док.мед. наук М, 1993.

17. Бурлев В.А., Павлович C.B. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин// Проблемы репродукции -1999; 5.

18. Бурлев В.А., Гаспаров A.C., Аванесян Н.С. и др. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников. Пробл репрод 1998;3:17-25.

19. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JL, Кравченко Н.Ф., Коноводова E.H. Роль факторов роста в развитии фетоплацентарной недостаточности // Проблемы репродукции 1999; 5:6: 7-12.

20. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI. Клинико-диагностическое значение определения плацентарной щелочной фосфатазы у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и инфекцией// Проблемы репродукции 2000; 6:5: 56-60.

21. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI. Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных // Проблемы репродукции 2001; 5.

22. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI., Ильясова H.A. Системный и локальный ангиогенез у беременных с акушерской патологией// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007; 6.

23. Буштырева И.О., Микашинович З.И., Шестопалов A.B., Борисенко О.В. Роль апоптоза в развитии плаценты// РОАГ. 2007. - №2 - с.4-7

24. Веденеева М.В. Роль апоптоза иммунокомпетентных клеток в патогенезе синдрома задержки развития плода: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Иваново., 2006. 24с.

25. Вихляева Е.М., Супряга О.М. Артериальная гипертензия у беременных // Терапевтический архив. 1998. - №10. - с. 29-32.

26. Волощук И. Н. Морфологический основы и патогенез плацентарной недостаточности//Автореф дисс .докт.мед.наук. М. 2002

27. Вошева Т. П. и соавт. Особенности центральной гемодинамики у женщин с нормальным и патологическим течени ем беременности // Журнал акушерства и женских болезней. -2002.

28. Горбунов A.JI. Клиническое значение допплерометрии в оценке плодово-плацентарного кровообращения при неосложненной беременности и фетоплацентарной недостаточности: Автореф. дис. .канд. мед. наук М, 1988:23

29. Грищенко О.В., Лахно И.В., Зеленин Ю.В. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности // Провизор. 2001. -№ 16.-С. 34-35.

30. Громыко Г.А. Дифференциальный подход к лечению плацентарной недостаточности. Автореф. дисс. .канд. мед. наук М, 1995:23

31. Демидов В.Н., Розенфельдт Б.Е. Ультразвуковая компьютерная фетометрия. Определение массы и роста плода в III триместре беременности //

32. Ультразвуковая диагностика. — 1996. — № 2. — С. 14-19.

33. Демидов В.Н., Розенфельдт Б.Е. Использование компьютернойультразвуковой фетометрии в диагностике гипотрофии плода // Ультразвуковая диагностика в акуш., гин. и педиатр. — 1995. — № 2. — С. 31-39.

34. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Файзуллин JI.3. Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша// Русский медицинский журнал. 2005. - №13(17). -С.1110—1113

35. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопросы медицинской химии. 2001. - т. 47. - №6. - с.561 -581.

36. Жердев В.П., Бойко С.С. Фармакодинамика и фармакокинетика трентала у беременных с хронической плацентарной недостаточностью. Химико-фармакологический журнал 1993;2:51-53

37. Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Степанян M.J1. Тромбофилии в акушерской практике. Методические рекомендации. Под ред. Э.К. Айламазяна, H.H. Петрищева. СПб.: Издательство H-JI, 2005. - 46с.

38. Зубаиров Д.Н. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань.: ФЭК, 2002. - 367.

39. Игнатко И.В. Клиническое значение исследования внутриплацентарного кровотока в оценке степени тяжести и прогнозировании течения беременности. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М,1996:23

40. Игнатко И.В. Беременность высокого риска перинатальной патологии: патогенез плацентарной недостаточности, ранняя диагностика и акушерская тактика. Автореф. дисс. . докт.мед.наук. -М., 2005.

41. Кварацхелия Е.Е. Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременных с гипертензивным синдромом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 2007. 23с.

42. Коколина В.Ф., Картелишев A.B., Васильева O.A. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика): Руководство для врачей. М.: Медпрактика-М, 2006. - 224с.

43. А. В. Колобов 1, 2, Д. И. Соколов2, JI. И. Королева2, И. И. Евсюкова2,

44. С. А. Сельков2, И. М. Кветной Роль нарушений ангиогенеза в формировании плацентарной недостаточности при герпесвирусной инфекции.

45. Коржевский, Д.Э. Отеллин, В.А. Старорусская, А.Н. Павлова, Н.Г. Локализация антиапоптозного белка BCL-2 в плаценте человека // Морфология. 2007. - Т. 132. -№6. - с.75-76

46. Курцер М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения // Международный медицинский журнал. 2000. - №1 - с. 58-60

47. Кулаков В.И., Сидорова И.С., Макаров И.О. Руководство по акушерству. -М.:МИА,2006.

48. Курцер М.А. Организационные аспекты снижения перинатальной заболеваемости и смертности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - № 4. - С. 42-45.

49. Липатов И.С., Тезиков Ю.В.; Быков A.B., Насихуллина Р.Н., Ергунова Г.А. Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности // Вестник Самарского государственного университета. -2006. №4. - с.220-226

50. Лубяная С.С., Чибисова И.В. Фетоплацентарная недостаточность. -Луганск, 2001.

51. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Гасанова С.Р., Попова О.П. Гестоз как проявление иммунного эндотелиоза //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. - Т.8.- № 6. - с. 17-22.

52. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина C.B. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. М: МИА 2006;54—74, 115—161, 177—241.

53. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003. - 904с.

54. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. M.: Russo, 2001. - 703с.

55. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина C.B. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: Руководство для врачей. М.: МИА, 2007 - 1064с.

56. Максимова О. Г. Состояние фетоплацентарной системы у беременных с гипертонической болезнью и сочетанным гестозом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Иркутск., 2000. - 19с.

57. Малютина Е.С., Степаненко Т.А., Ермаков В.Д., Павлова Т.В. Проблема плацентарной недостаточности при сахарном диабете у матери // Фундаментальные исследования. 2007. - № 12 - с.24-27

58. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002.-23с.

59. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999. - 448с.

60. Милованов А.П., Никонова Е.В., Кадыров М., Рогова Е.В. Функциональная морфология плацентарного ложа матки // Архив патологии. 1995. - №2. - с.81-85

61. Медведев М.В., Юдина Е.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве. М.: Видар, РАВУЗДПГ 1997: 340с.

62. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. М.: РАВУЗДПГ, 1998: 208

63. Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. -М.: РАВУЗДПГ, 1999. 157 с.

64. Медведев М.В., Юдина Е.В. Ультразвуковой скрининг // Основы пренатальной диагностики. —М.: Реальное время, 2002. — 184 с.

65. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1996. - Т. 2.

66. Мурашко Л.Е., Бадаева Ф.С. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология 1996 №4 -с. 43-44.

67. Мусаев З.М. Клинико-диагностическое значение исследования маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока у беременных с гестозом. Дисс. . канд.мед.наук. -М., 1989.

68. Мусаев З.М. Системные нарушения материнской и плодовой гемодинамики при гестозах (патогенез, современные методы диагностики и акушерская тактика): Автореф. дис. . док. мед. наук. М, 1998.

69. Мусаев З.М., Баев О.Р., Наумчик Б.И., Кузьмина Т.Е. Хроническая фетоплацентарная недостаточность: лечение и акушерская тактика. // Материалы II Российского форума "Мать и дитя", М., 2001, с. 101-103.

70. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004. -440с.

71. Наумчик Б.И. Дифференцированный подход к диагностике, лечению и акушерской тактике у беременных с СЗРП: ближайшие и отдаленные результаты. Дисс. .канд.мед.наук. М.:2001

72. Нисвандер К., Эванс А. Акушерство. Справочник калифорнийского университета. М.:Практика 1999: 740 с.

73. Панина О.Б., Цайтлер Н.Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2002.-Т. 1, № 2. С. 61-66.

74. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В. и др., Ведение беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности. Торнадо, Харьков, 2001.

75. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В., Шевченко О.И. Фетоплацентарная недостаточность // Учебное пособие. Харьков: ХГМУ, 1999.

76. Пасман Н.М. Прогнозирование возникновения гестоза и его профилактика в группе высокого риска. Проблемы акушерства, 1996:168

77. Пасман Н.М. Клинико-морфологическая характеристика адаптационных реакций при беременности. Автореф. дисс. . док. мед. наук, 1996.

78. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия. 2002. - Т.67. - №1. - с.40-55

79. Пахомова Ж.Е., Каримов А.Х. Диагностическое значение биофизического профиля плода у беременных с риском на реализацию инфекции. Ультразвуковая диагностика 1996; 3: 13-15.

80. Радзинский В. Е. Проблемы материнской смертности в мировой перспективе // Вестник акушеров-гинекологов. 1997. № 2. С. 5-9.

81. Резниченко Ю.Г. Влияние хронической плацентарной недостаточности на течение беременности, родов и состояния плода // Здравоохранение 2000 - №1 - с.6-9.

82. Рыбин М.В. Плацентарная недостаточность при гестозах: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика. Автореф. дисс. . докт.мед.наук. -М., 2007.

83. Рыбкина H.JI. Недоношенные дети: фетоинфантильные потери, заболеваемость, гормональные особенности периода адаптации: Автореф. дис. канд. мед. наук. Казань., 2000. - с.24

84. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность.-М.: Медицина, 1991:276

85. Савельева Г.М. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов. Акуш гинекол 1992;3(7): 14-17

86. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов. Акушерст. и гинекол., 1998;5: 6-9

87. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Роль интранатальной охраны плода в улучшении перинатальных исходов // Акушерство и гинекология. -2000.-№5.-С. 3-8.

88. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Шалина Р.И. Улучшение перинатальных исходов одна из основных проблем современного акушерства // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - № 6. - с.56-60

89. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Стрижаков А.Н. Акушерство: Учебная литература для студентов медицинских вузов; Под ред. Г.М.Савельевой. -М.: Медицина, 2000. 816с.

90. Светлаков A.B., Яманова М.В., Егорова А.Б., Михуткина C.B. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных. // Проблемы репродукции 2002; 2.

91. Сенчук А.Я., Венцковский Б.М. Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и гинекологии. Казань.: Макком, 2002. - 359с.

92. Серов В.Н., Пасман Н.М., Стуров В.Г., Дробинская А.Н. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога (Клиническое значение, диагностика, тактика, методы терапии) Методические рекомендации. Новосибирск.: ИД Сова, 2007. - 88 с.

93. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство. М.: Медицина 1997:512

94. Серов В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 1. - С. 889-93.

95. Серов В.Н., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. М.: Медиздат, 2003. - 704 с.

96. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002-304с.

97. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребёнок. М: Гэотар-медицина, 2006 - 448с.

98. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико диагностические аспекты - М.: Знание - М, 2000 - с. 127.

99. Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B., Веденеева М.В. Исследование маркеров иммунокомпетентных клеток при синдроме задержки внутриутробного развития плода // Российский вестник акушера -гинеколога. 2007. - №2 - с 8-11

100. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. М.: Медицина, 1990

101. Стрижаков А.Н. и др. Сравнительная оценка данных доплерографии и кардиотокографии при критическом состоянии плодово-плацентарного кровотока // Акушерство и гинекология. 1990. - № 3. - С. 3.

102. Стрижакова М.А. Клинико-морфологическое обоснование допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологической и осложненной беременности. Дисс. .канд. мед. наук. М.: 1992

103. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. М.: Медицина, 2000. - 379 с.

104. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Кузьмина Т.Е. Беременность и рады после кесарева сечения, Москва, изд-во ММа им. И.М. Сеченова, 2003, с.62.

105. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В. Физиология и патология плода. М.: Медицина, 2004. - 356 с.

106. Стрижаков А.Н., Тимохина Т. Ф., Баев О. Р., Рыбин М. В. Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь. // Акушерство и гинекология. 2000;5:8-12

107. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003 - т2 - № 2 - с. 53 - 64.

108. Стрижаков А.Н., Игнатко И В. Потеря беременности. М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 224 с.

109. Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Многоплодная беременность. Осложнения, система ведения и выбора метода родоразрешения. Новые технологии в гинекологии, акушерстве и перинатологии. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2003:209-218

110. Федорова М.В, Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Медицина, 1986. - 253с.

111. Фукс М.А., Грибань А.Н. Ультразвуковая диагностика у беременных группы риска по внутриутробному инфицированию. Акуш и гин 1991; 8: 37-40.

112. Чайка В.К., Могилевкина И.А. Перинатальная гипоксия как фактор риска дезадаптации новорожденных // Буковинський медичний вюник. -2001. Т.5. - №2-3. - с. 201 -203

113. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы. Пробл репрод 1996;2:8-13.

114. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Дисс. .докт. мед. наук. М.: 1995

115. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада, 1999. - 816 с.

116. Ширяева Т., Князев Ю. Гормональные факторы и задержка внутриутробного развития. Врач 1998; 5: 22-24.

117. Шляхтенко Т.Н., Тышкевич О.В. Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности// Акушерство и гинекология. 2004. -№6. - с.50-51

118. Agata К.В., Anita S., Urszula K.K., Agnieszka N.K., Grzegorz B. Expression of caspase-3, Bax and Bcl-2 in placentas from pregnancies complicated by treated and non-treated fetal growth restriction. // Ginekol Pol. 2009. - V.80, №9. -p.652-6

119. Allaire A.D., Ballenger K.A., Wells S.R., Mc Mahon M.J., Lessey В .A. Placental apoptosis in preeclampsia // Obst. Gynecol. 2000 - V.96. - №2-p.271-276

120. Anasti J.N., Kalantaridou S.N., Kimzey L.M. et al. Human follicle fluid vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneously developing follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1144-П47.

121. Araki-Taguchi M, Nomura S, Ino K, Sumigama S, Angiotensin II mimics the hypoxic effect on regulating trophoblast proliferation and differentiation inhuman placental explant cultures. Life Sci. 2008 Jan 2;82(l-2):59-67. Epub 2007 Nov 4.

122. Aschkenazi S., Straszewski S., Verwer K.M. et al. Differential regulation and function of the fas/fas ligaand system in human trophoblast cells // Biol.Reprod. 2002. - V.66. - №6. - p.1853 - 1861

123. Asherson R.A., Cervera R., Merrill J.T., Erkan D. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: clinical significance and treatment // Semin Thromb Hemost. 2008 - V.34. - №3. - p. 256-66.

124. Athanassiades A., Hamilton G.S., Lala P.K. Vascular endothelial growth factor stimulates proliferation but not migration or invasivness in human extravillous trophoblast. Biol Reprod 1998; 59: 643-654.

125. Athanassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness. Placenta 1998; 19: 465-73.

126. Atkinsar M.W., Maher J.E., Owen J. et al. The predictive valus of umbilical artery Doppler studies for preeclampsia or fetal growth retardation in a preeclampsia prevention trial. Obstet-Gynecol 1994; 83(4): 609-612

127. Axtifliender R., Friedrich M., Kordina A. et al. The immunolocalization of Bcl-2 in human term placenta // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2001. - V. 28. -№3. - P. 144-147

128. Barren W.M., Lindheimer M.D. Management of hypertension during pregnancy // Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management / eds. Laragh J. H., Brenner B. M. — 2-d ed. — N. Y.: Raven Press, 1995 p.2427-2450

129. Black S., Kadyrov V., Kaufmann P., Ugele B., Emans N., Huppertz B. Syncytial fusion of human trophoblast depends on caspase 8 // Cell Death and Differentiation. 2004. - VI1. -№1 - p. 90-98

130. Brenner B. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2006 - V.33. -№3. - p.443-56

131. Brewster J.A., Shaw N.J., Farquharson R.G. Neonatal and pediatric outcome of infants born to mothers with antiphospholipid syndrome // J Perinat Med. -1999. V.27. -№3 - p. 183-7

132. Buhimschi CS, Norwitz ER, Funai E, Richman S, Guller S, Lockwood CJ, Buhimschi IA: Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:73441.

133. Burgos H. Angiogenic and growth factors in human amniochorion and placenta. Eur J Clin Invest 1983; 13: 289-296.

134. Callen P.W. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. WB Saunders company, 2000:1078

135. Cao Y.H., Lindel P., Shima D. et al. In vivo angiogenic activity and hypoxia induction of heterodimers of placenta growth factor vascular endothelial growth factor. J Clin Invest 1996; 98: 11: 2507-2511.

136. Carney E., Lye S., Paek W. et al. Cellular localization of basic fibroblast growth factor within human placenta throughout gestation. Proc Soc Gynecol Invest 1992; 39: Abstr. 533.

137. Cervera R., Balasch J. Autoimmunity and Recurrent Pregnancy Losses // Clin Rev Allergy Immunol. 2010. -V.39, №3. - p. 148-52

138. Cetin I, Antonazzo P.The role of the placenta in intrauterine growth restriction (IUGR).Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 Jun;213(3):84-8. Epub 2009 Jun 17.

139. Chatelain P. Children born with intra-uterine growth retardation (IUGR) or small for gestational age (SGA): long term growth and metabolic consequences // Endocr Regul. 2000 - V.34. - №1 - p.33-6

140. Cheung C., Singh M., Brace R. Expression of vascular endothelial growth factor and its ribonucleinic acid in ovine placenta and fetal membranes. Proc Soc Gynecol Invest 1995; 42: Abstr. P393.

141. Chiu P.M., Ngan Y.S., Khoo U.S. Cheung A.N. Apoptotic activity in gestational trophoblastic disease correlates with clinical outcome: assessment by the caspase-related M30 CytoDeath antibody // Histopathol. 2001. - V.38. -№ 3. - p. 243 -247

142. Damario M.A., Liu H.C., Meie C.A. et al. Immunohistochemical analysis of insulin-like growth factor-binding proteins -1, -2, -3 in implantation sites of the mouse. J Ass Reprod Genet 1998;15:8:513-520.

143. Di Simone N., Castellani R., Caliandro D., Caruso A. Antiphospholid antibodies regulate the expression of trophoblast cell adhesion molecules // Fertil Steril. 2002 - V.77.- №4. - p.805-11

144. Diamond F.B. Jr. Fetal growth programs future health: causes and consequences of intrauterine growth retardation // Adv Pediatr. 2001. V.48. -p.245-72

145. Ding F. et al. Effect of abnormal apoptosis in human decidual tissue during early gestation onpregnancy // Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Xue. Bao. 2002. -V.2,№2.-p. 145-147

146. Dhara S., Lalitkumar P.G.L., Sengupta J., Ghosh D. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors I and II at the primary implantation site in the Rhesus monkey. Mol Hum Reprod 2001;7:365-371.

147. Diab AE, El-Behery MM, Ebrahiem MA, Shehata AE. Angiogenic factors for the prediction of pre-eclampsia in women with abnormal midtrimester uterine artery Doppler velocimetry. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Aug; 102(2): 146-51. Epub 2008 Apr 18.

148. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029-1039.

149. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029-1039.

150. Endo H, Okamoto A, Yamada K, Nikaido T, Tanaka T Frequent apoptosis in placental villi from pregnancies complicated with intrauterine growth restriction and without maternal symptoms. Int J Mol Med. 2005 Jul;16(l):79-84.

151. Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A., Kerber R., Mineau G., Carrillo J., Varner M.W. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia // N Engl J Med. 2001. - V.22. - №12. - p.867-72

152. Evans P.W., Wheeler Т., Anthony F.W., Osmond C.A. Longitudinal study of maternal serum vascular endothelial growth factor in early pregnancy. Hum Reprod 1998; 13:1057-1062.

153. Fliender R., Friedrich M., Kordina A. et al. The immunolocalization of Bcl-2 in human term placenta// Obstetric and Gynecology. 2001. - V.28. -№ 3. -p.144- 147

154. Fowler D. и соавт. Роль фосфоизоформ протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 (ПСИФР-1), в нарушении функции плаценты, выявленном посредством допплерометрии. Human Reproduction 1999; 11

155. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442-444.

156. Galan A., O'Connor J.E., Valbuena D., Herrer R., Remohi J., Pampfer S., Pellicer A., Simon C. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion// Biology and Reproduction. 2000. - V.63. -p.430-439

157. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome: pathophysiology, clinical relevance and treatment // Ann Med Interne (Paris). 1996. - V.147. -№1. -p.24-7

158. Gao F., Fug.O., Ding F., Li Y.X. Apoptosis during placentation// Obstetric and gynecology 2001. - V.25. - № 6. - p.409 - 413

159. Girolami A., Zanon E., Zanardi S., Saracino M.A., Simioni P. Thromboembolic disease developing during oral contraceptive therapy in young females with antiphospholipid antibodies // Blood Coagul Fibrinolysis. 1996. -V.7. - №4 - p.497-501

160. Ghosh D., Sharkey A., Charnock-Jones et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (P1GF) in conceptus and endometrium during implantation in the rhesus monkey. Mol Hum Reprod 2000;6:10:935-941.

161. Gol M, Tuna B. Effect of fetal sex on apoptosis-regulating proteins in trophoblasts of full-term human placenta. Gynecol Obstet Invest. 2009;67(l):53-6. Epub 2008 Oct 9.

162. Gordon J., Shifren J.L., Foulk R.A. et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 688-697.

163. Gosling R.G., King D.H. Arterial assessment by Doppler-shift ultrasound. Proceedings of the Royal Society of Medicine 1974;67;447-449.

164. Graham C.H., Lala P.K. Mechanisms of placental invasion of the uterus and their control. Biochem Cell Biol 1992; 70: 867-874.

165. Guillermina Girardi, Dmitry Yarilin, Joshua M. Thurman, V. Michael Holers, and Jane E. Salmon Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. JEM, Volume 203, Number 9,2165-2175

166. Guleria I., Khosroshahi A., Ansari M., Habicht A., Azuma M., Yagita H., Noelle R., Coyle A., Mellor A., Khoury S., Sayegh M. A critical role for the programmed death ligand 1 in fetomaternal tolerance // JEM. 2005. V.202, № 2.-P. 231 -237.

167. Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome: an overview //CMAJ. 2003. -V.168. -№13. - p.1675-82

168. Hill D.J., Petrik J., Arany E. Growth factors and the regulation of fetal growth. Obstet Gynecol 1998; 92: 2: 179-183

169. Ho S. et al. The role of BcI-2 expression in EGF inhibition of TNF-a-IFN-y-induced villoustrophoblast apoptosis // Placenta. 1998. - V.39. - №1. - p. 423-430

170. Hoffman R., Brenner B. Thrombophilia related issues in women and children // Semin. Thromb. Hemost. 2005. - V.31. - № 1. - p.97-103

171. Hung T.H., Skepper J.N., Charnock Jones D.S., Burton G.J. Hypoxia, reoxigenation: a potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia // Circ.Res. 2002. - V.90. - № 12. -p.1274- 1281

172. Huppertz B., Kingdom J.C. Apoptosis in the trophoblast, role of apoptosis in placental morphogenesis // J Soc. Gynecol. Investig. 2004. - V. 11. - №6. -p.353 - 362

173. Huppertz B., Frank H.G., Kingdom J.C.P., Reister F., Kaufmann P. Villous cytotrophoblast regulation of the syncytial apoptotic cascade in the human placenta//Histochem. Cell Biol. 1998. - V.110. -№5 -p.495-508

174. Jojovic M., Wolf F., Mangold U. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture. Anat Embryol (Berl) 1998; 198: 2: 133-139.

175. Kendall RL, Thomas KA. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc Natl Acad Sci 1993, 90.

176. Khaliq A., Li X.F., Shams M., Sisi P., Acevedo C.A., Whittle M.J., Weich H., Ahmed A. Localization of placenta growth factor (PLGF) in human term placenta. Growth Factors 1996; 13: 243-250.

177. Khamashta M.A., Hughes G.R. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome // Curr Opin Rheumatol. 1995. - V.7. -№5. -p.389-94

178. Kim YN, Lee DS, Jeong DH, Sung MS, Kim KT. The relationship of the level of circulating antiangiogenic factors to the clinical manifestations of preeclampsia. Prenat Diagn. 2009 May;29(5):464-70.

179. Krauss T, Pauer HU, Augustin HG. Prospective analysis of placenta growth factor (P1GF) concentrations in the plasma of women with normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2004;23(1): 101-11.

180. Kurz H., Wilting J., Sandau K. et al. Automated evaluation of angiogenic effects mediated by VEGF and PLGF homo- and heterodimers. Micro vase Res 1998; 55: 1:92-102.

181. Kutteh W.H., Triplett D.A. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss // Semin Reprod Med. 2006. - V.24 -№1. - p.54-66

182. Kutteh W.H. Recurrent pregnancy loss: an update // Curr Opin Obstet Gynecol. 1999. V.ll. -№5. -p.435-9

183. Lala P.K., Lysiak J.J. Autocrine-paracrine regulation of human placental growth and invasion by locally active growth factors. Hum Reprod 1995; 235249.

184. Lala P.K. & Hamilton G.S. Growth factors, proteases and protease inhibitors in maternal-fetal dialogue. Placenta 1996; 17: 545-555.

185. Laurini R., Laurin J., Marsal K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73(7): 529534.

186. Lennard S.N., Gerstenberg C., Allen W.R. et al. Expression of epidermal growth factor and its receptor in equine placental tissues. J Reprod Fertil 1998; 112:1:49-57.

187. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA: Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350:672-83.

188. Li R.H., Zhuang L.S.,Hum U.Z. The effects of growth factors on human normal placental cytotrophoblast cell proliferation. Reprod 1997; 12:4.

189. Machaalani R, Makris A, Thornton C, Hennessy A.Vascular endothelial growth factor receptor 1 (Fit 1) and apoptosis in the preeclamptic placenta and effects of in vivo anti-hypertensive exposure.Hypertens Pregnancy. 2008;27(4):361-73.

190. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649-658.

191. Maulik D, Frances Evans J, Ragolia L.Fetal growth restriction: pathogenic mechanisms. Clin Obstet Gynecol. 2006 Jun;49(2):219-27. Review.

192. Me Cowan L., Erskine L., Ritchie J. Umbilical artery Doppler blood flow studies in the preterm small for gestational age fetuses. Am J Obstet Gynecol 1987;156(3):655-659

193. Moll SJ, Jones CJ, Crocker IP, Baker PN, Heazell AE. Epidermal growth factor rescues trophoblast apoptosis induced by reactive oxygen species. Apoptosis. 2007 Sep; 12(9): 1611-22.

194. Mor G., Straszewski S., Kamsteeg M. Role of the Fas/Fas ligand system in female reproductive organs: survival and apoptosis// Biochemical pharmacology. 2002. - V.64. -№9 -p.1305-1315

195. Munir S., Xu G., Wu Y., Yang B., Lala P., Peng C. Nodal and ALK7 inhibit proliferation and induce apoptosis in human trophoblast cells// Biological Chemistry. 2004. - V.279. -№30. - p.31277 - 31286

196. Musial J. Beta2 glycoprotein-I~the main antigen in antiphospholipid syndrome // Pol Arch Med Wewn. 2007 - V.l 17 - p.59-60

197. Noel L.P., Botash A.S., DeSilva A. Maternal antiphospholipid antibodies and vitreous hemorrhages in the newborn: a case report // Arch Ophthalmol. 2001. -V.l 19. -№6. -p.914-6

198. Ogura Y., Takakura N., Yoshida H., Nishikawa S. Essential role of platelet -derived growth factor receptor Alpha in the development of the intraplacental yolk sac sinus of Duval in mouse placenta. Biol Reprod 1998; 58: 1: 65-72.

199. Okesina A.B., Donaldson B., Lacelles P.T., Moris P. Effect of gestational age on levels of serum alkaline phosphatase isoenzymes in healthy pregnant women. Obstet Gynec 1995; 48: 1: 25-29.

200. Passam F.H., Rahgozar S., Qi M., Raftery M.J., Wong J.W., Tanaka K., Ioannou Y., Zhang J.Y., Gemmell R., Qi J.C., Giannakopoulos B., Hughes W.E.,

201. Hogg P.J., Krilis S.A. Beta2 glycoprotein I is a substrate of thioloxidoreductases

202. Blood. 2010. - V. 16. -№116(11). - p. 1995-7

203. Poon LC, Zaragoza E, Akolekar R, Anagnostopoulos E, Nicolaides KH.Maternal serum placental growth factor (P1GF) in small for gestational age pregnancy at 11 (+0) to 13(+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008 Dec;28(12):l 110-5.

204. Rampello S, Frigerio L, Ricci E, Rota E, Lucianetti M, Parazzini F. Transabdominal uterine arteries Doppler at 12-14th and 20-24th week of gestation and pregnancy outcome: A prospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Aug 26.

205. Randhawa RS.The insulin-like growth factor system and fetal growth restrictionn. Pediatr Endocrinol Rev. 2008 Dec;6(2):235-40. Review.

206. Rayburn W., Sander C., Compton A. Histologic examination of the placenta in the growth-retarded fetus. Am J Obstet Gynecol 1989; 160(4):401-402.

207. Redman CW, Sargent IL: Latest advances in understanding preeclampsia. Science 2005; 308:1592-4.

208. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of preeclampsia// Gynecol. Obstet. Fertil. -2001. -V.29. -№ 7-8. -p.518 522

209. Reister F., Frank H.G., Kingdom J.C. et al. Macrophage induced apoptosis limits endovascular trophoblast invasion in the uterine wall of preeclamptic women//Lab. Invest. 2001. - V.81. -№8. -p.l 143 - 1152

210. Repesse X., Freund Y., Mathian A., Hervier B., Amoura Z., Luyt C.E. Successful extracorporeal membrane oxygenation for refractory cardiogenic shock due to the catastrophic antiphospholipid syndrome // Ann Intern Med. -2010. V5. - №153(7). - p.487-8

211. Reynolds L.P., Redmer D.A. Angiogenesis in the placenta. Biol Reprod 2001;64:4:1033-1040.

212. Risau V. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-674.

213. Rivard C., Rivard G.E., Yotov W.V., Genin E., Guiguet M., Weinberg C., Gauthier R., Feoli-Fonseca J.C. Absence of association of thrombophilia polymorphisms with intrauterine growth restriction// N Engl J Med. 2002. -Jul.-V.4.-347(1).-p.19-25

214. Roch C.R., Lee J.W., Kang B.H. et al. Differential expressions of fas and fas ligand in human placenta // J. Korean Med. Sci. 2002. - V. 17. - № 2. - P.213 -216.

215. Rote N.S., Vogt E., DeVere G., Obringer A.R., Ng A.K. The role of placental trophoblast in the pathophysiology of the antiphospholipid antibody syndrome // Am J Reprod Immunol. 1998. - V.39. - №2. - p.125-36

216. Rotmensch S., Liberati M., Luo J.S., Kliman H.J. Color Doppler flow patterns and flow velocity waveforms of the intraplacental fetal circulation in growth-retarded fetuses. Am J Obstet Gynec 1994;171(5): 1257-1264

217. Saigal R., Kansal A., Mittal M., Singh Y., Ram H. Antiphospholipid antibody syndrome // J Assoc Physicians India. 2010. - V.58. - p.176-84

218. Sattar N, Greer IA. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? Br Med J. 2002; 325

219. Savion S., Aroch I., Mammon K., Orenstein H., Fein A., Torchinsky A., Toder V. Effect of maternal immunopotentiation on apoptosis-associated molecules expression in teratogen-treated embryos // Am J Reprod Immunol. -2009. V.62. -№6. - p.400-11

220. Selvaggi L., Ribatti D., Loverro G. et al. Angiogenesis in pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 59: 83-89.

221. Sharkey A.M., Charnock J.D., Boocock C.A. et al. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta. J Reprod Fertil 1993; 99: 609-615.

222. Sharp A.N., Heazell A.E., Crocker I.P., Mor G. Placental apoptosis in health and disease // Am J Reprod Immunol. -2010. V.64 - №3. -p. 159-69

223. Shoenfeld Y., Sherer Y., Fishman P. Interleukin-3 and pregnancy loss in antiphospholipid syndrome // Scand J Rheumatol Suppl. 1998. -V.107. - p.19-22

224. Shingo Kajimura', Katsumi Aida, and Cunming Duan. Insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) mediates hypoxia-induced embryonic growth and developmental retardation. 2002 J. Endocrinol. 175, 3-18.

225. Shore V.N., Wang T.N., Wang T.L., Tony R.G., Caudle M.R., Tony D.S. Vascular endotelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997; 18: 657-669.

226. Simmons L.A., Hennessy A., Gillin A.G., Jeremy R.W. Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and preeclamptic pregnancy// BJOG. 2000. - V.107. - №5. - p.678-685

227. Simmons LA, Hennessy A, Gillin AG, Jeremy RW: Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and preeclamptic pregnancy. BJOG 2000; 107:678-85

228. Smith S.C., Baker P.N., Symonds E.M. Increased placental apoptosis in intrauterine growth restriction // Am J Obstet Gynecol. 1997. - V.177. - №6. -p.1395-401

229. Smith S.C., Baker P.N., Symonds E.M. Placental apoptosis in normal human pregnancy//American journal. Obstetric and gynecology. 1997. - V.177. -№1. - p.57-65

230. Smotrich D.B.; Stillman R.J.; Widra E.A.; Gindoff P.R.; Kaplan P.; Graubert M. Johnson K.E. Immunocytochemical localization of growth factors and their receptors in human pre-embryos and Fallopian tubes. Hum Reprod. 1996; 11(1): 184-90.

231. Sperati C.J., Streiff M.B. Acute renal failure in a patient with antiphospholipid syndrome and immune thrombocytopenic purpura treated with eltrombopag // Am J Hematol. 2010. - V.85. - №9. - p.724-6

232. Stanek J. Membrane microscopic chorionic pseudocysts are associated with increased amount of placental extravillous trophoblasts. Pathology. 2010 Feb;42(2): 125-30.

233. Staribratova D, Zaprianov Z, Milchev N. Proliferation of villous trophoblast and stroma in normal and pathologic pregnancies (preeclampsia) Akush Ginekol (Sofiia). 2005;44(2):20-2.

234. Stepan H, Jank A. Angiogenic factors and their role in pathogenesis and prediction of preeclampsia. Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 Jun;213(3):101-5. Epub 2009 Jun 17. German.

235. Stepan H., Unversucht A., Wessel N., Faber R. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Hypertension. 2007 Apr ; 49 (4) : 818-24

236. Stone S., Khamashta M.A., Poston L. Placentation, antiphospholipid syndrome and pregnancy outcome // Lupus. 2001. - V. 10. - №2. - p.67-74.

237. Tantbirojn P, Crum CP, Parast MM. Pathophysiology of placenta creta: the role of decidua and extravillous trophoblast. Placenta. 2008 Jul;29(7):639-45. Epub 2008 Jun 2.

238. Thakur A, Sase M, Lee JJ, Thakur V, Buchmiller TL. Ontogeny of insulinlike growth factor 1 in a rabbit model of growth retardation. J Surg Res. 2000 Jun 15 ;91(2): 135-40.

239. Tjoa ML, Oudejans CB, van Vugt JM, Blankenstein MA, van Wijk I Markers for presymptomatic prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. JHypertens Pregnancy. 2004;23(2): 171-89. Review.

240. Tomas SZ, Prusac IK, Roje D, Tadin I. Trophoblast apoptosis in placentas from pregnancies complicated by preeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 2011;71(4):250-5. Epub 2011 Jan 25.

241. Torry DS, Hinrichs M, Torry RJ.Determinants of placental vascularity.Am J Reprod Immunol. 2004 Apr;51(4):257-68. Review.

242. Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H. et al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor. Am J Obstet Gynaecol 1998; 179:1539-1544.

243. Van Os G.M., Urbanus R.T., Agar C., Meijers J.C., de Groot P.G. Antiphospholipid syndrome. Current insights into laboratory diagnosis and pathophysiology // Hamostaseologie. 2010. - V.30. -№3. - p.139-43

244. Vlachoyiannopoulos P.G., Routsias J.G. A novel mechanism of thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome // J Autoimmun. 2010. - V.35. - №3. -p.248-55

245. Voigt H. J., Becker V. Doppler flow measurements and histomorphology of the placental insufficiency. J Perinat Med 1992;20(2): 139-147

246. Wahl D., Membre A., Perret-Guillaume C., Regnault V., Lecompte T. Mechanisms of antiphospholipid-induced thrombosis: effects on the protein С system // Curr Rheumatol Rep. 2009. - V. 11. - №1. - p.77-81

247. Wallner W, Sengenberger R, Strick R, Strissel PL, Meurer B, Beckmann MW, Schlembach D. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction.Clin Sci (Lond). 2007 Jan;l 12(l):51-7.

248. Wallenburg H.C. Placental insufficiency: pathophysiology and therapetic approaches. Triangle 1990; 29: 4: 326-356.

249. Wei P, Jin X, Zhang XS, Hu ZY, Expression of Bcl-2 and p53 at the fetal-maternal interface of rhesus monkey. Reprod Biol Endocrinol. 2005 Jan 14;3:4.

250. Weintraub A.Y., Sheiner E., Levy A., Yerushalmi R., Mazor M. Pregnancy complications in women with inherited thrombophilia// Archive of gynecology and Obstetric. -2006. -Jun. -V.274. -№3 p. 125-1299

251. Wheeler T., Elcock C.L., Anthony F.W. Angiogenesis and the placental environment. Placenta 1995; 16: 289-296.

252. Wheeler T., Evans P. W., Anthony F.W. et al. Relationship between maternal serum vascular endothelial growth factor concentration in early pregnancy and fetal and placental growth. Hum Reprod 1999;14:6:1619-1623.

253. Widdows K, Kingdom JC, Ansari T. Double immuno-labelling of proliferating villous cytotrophoblasts in thick paraffin sections: integrating immuno-histochemistry and stereology in the human placenta. Placenta. 2009 Aug;30(8):735-8. Epub 2009 Jun 12.

254. Yacobi S., Ornoy A., Blumenfeld Z., Miller R.K. Effect of sera from women with systemic lupus erythematosus or antiphospholipid syndrome and recurrent abortionson human placental explants in culture // Teratology. 2002. - V.66. -№6. -p.300-8

255. Yetman D.L., Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy loss: prevalence of anticardiolipin antibodies compared with other antiphospholipid antibodies // Fertil Steril. 1996. - V.66. - №4. - p.540-6

256. Zabek J. Infections and antiphospholipid syndrome // Pol Arch Med Wewn. -2007-V.117.-p.61-4

257. Zorn TM, Zuniga M, Madrid E, Tostes R, Fortes Z, Maternal diabetes affects cell proliferation in developing rat placenta. Histol Histopathol. 2011 Aug;26(8): 1049-56.

258. Zygmynt M., Herr F., Munstedt K. et al. Angiogenesis and vasculogenesis inpregnancy. Obstst Gynecol 2003;! 10:3:10-18.