Системные изменения и методы их коррекции у женщин с синдромом поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Кирмасова, Алла Викторовна

• Кирмасова, Алла Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кирмасова, Алла Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Цель и задачи исследования.

Положения, выносимые на защиту.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Апробация работы и публикации.

Структура и объем диссертации.

ГЛАВА 1. СПКЯ КАК ЭНДОКРИНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Клиника и диагностика СПКЯ.

1.2. Влияние инсулинсенситайзеров на состояние соматического и гинекологического здоровья женщин с СПКЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика исследуемой группы больных.

3.1.1. Клинико-лабораторная характеристика I группы пациенток.

3.1.2. Клинико-лабораторная характеристика II группы пациенток.

3.2. Анализ эндокринно-метаболических изменений у пациенток с СПКЯ.

3.2.1. Эндокринно-метаболические нарушения у пациенток молодого возраста с СПКЯ.1.

3.2.2. Эндокринно-метаболические нарушения у пациенток старшего возраста с СПКЯ.

3.2.3. Результаты орального глюкозо-толерантного (ОГТТ) теста у женщин с СПКЯ.

3.2.4. Результаты анализа степени выраженности клинических и метаболических нарушений у больных молодого возраста с СПКЯ.

ГЛАВА 4. ТЕРАПИЯ ЭНДОКРИННЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК С СПКЯ

4.1. Принципы терапии эндокринных и метаболических нарушений у больных молодого возраста с СПКЯ.

4.2. Принципы терапии эндокринных и метаболических нарушений у больных старшего возраста с СПКЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системные изменения и методы их коррекции у женщин с синдромом поликистозных яичников»

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее часто встречающейся эндокринной патологией у женщин репродуктивного возраста. По данным разных авторов его частота составляет 5 — 15% в популяции женщин [2,4,30,31], а при хронической ановуляции колеблется от 47,9 до 73%. При этом клинические проявления в виде гиперандрогении, бесплодия и нарушения менструального цикла встречаются по данным различных авторов у 18,4 - 85% [7,13].

Патогенез синдрома до настоящего времени окончательно не ясен, несмотря на большое число предложенных теорий его развития.

Ряд авторов отметили, что СПКЯ часто сопровождается ожирением, инсулинрезистентностью, дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности, предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [6,9]. A. Conway и соавторы [126] определили перечисленные изменения как факторы риска развития атеросклероза и кардиоваскулярных нарушений у женщин с СПКЯ. Другими исследователями было выявлено, что у женщин с СПКЯ в возрасте сорок-пятьдесят лет возрастает риск развития гиперплазии эндометрия в 3 раза, а инфаркта миокарда в 7 раз [5,32].

Однако, несмотря на значительное число проведенных исследований, последние десять лег внимание исследователей привлечено к изучению роли гиперинсулинемимии и инсулинрезистентности в формировании и течении СПКЯ. На сегодняшний день нет единого мнения относительно влияния коррекции гиперинсулинемии на уровень андрогенов, массу тела пациентки, восстановление менструального цикла и фертильности [148,128].

G.A. Burghen и соавт. (1980) впервые описали взаимосвязь между гиперинсулиниемий и гирсутизмом у женщин с СПКЯ. В этот период было проведено много исследований, направленных на изучение взаимосвязи между ожирением, гиперандрогенией, инсулинрезистентностью и метаболическими нарушениями у пациенток с СПКЯ [40].

Сформировавшееся в результате проведенных исследований мнение о том, что инсулинрезистентность патогномонична для СПКЯ, привело к широкому клиническому использованию препаратов, влияющих на периферическую инсулинрезистентность. К ним относят тиазолидиндионы (глитазоны (ролиглитазон, пиоглитазон, троглитазон)) и бигуаниды (метформин (сиофор, глюкофаж)).

Тиазолидиндионы (глитазоны - росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон) — синтетические лиганды PPARy, которые располагаются преимущественно в ядрах клеток мышечной и жировой ткани, а также печени. Глитазоны потенцируют действие собственного эндогенного инсулина во всех периферических тканях, вторично снижая его базальную концентрацию в крови.

D.Ehrmann и соавт. (1997) выявили снижение уровня ингибитора активатора плазминогена I-фибринолитического фактора, повышение активности которого коррелирует с инсулинрезистентностью и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [143].

A.Dunaif и соавт. (1996) отметили снижение уровня ЛГ и андрогенов без изменения секреции ФСГ у 25 пациенток после терапии троглитазоном, из этих женщин, у 2 была диагностирована овуляция. Однако применение тиазолидиндионов в широкой клинической практике ограничено в связи с его гепатотоксическим действием [141].

Наиболее используемым являются препарат класса бигуанидов - метформин (сиофор, глюкофаж). Механизм действия этого препарата основан на блокаде глюконеогенеза в печени и снижении уровня инсулина в плазме крови, что способствует улучшению утилизации глюкозы в периферических тканях. Было показано, что повышение уровня инсулина приводит к активации 17а-гидроксилазы в яичниках и к повышению концентрации андрогенов в плазме крови [18].

Следовательно, метформин, снижая уровень инсулина, может приводить к снижению андрогенов.

La Магса А. и соавт (1999) представили данные о клиническом эффекте метформина, основанном на нормализации веса, дислипидемии, снижении инсулинрезистентиости и гиперанрогении, что в свою очередь способствовало у ряда женщин с СГТКЯ восстановлению менструального цикла, овуляции и наступлению спонтанной беременности, или более успешному проведению контролируемой индукции овуляции и программ ЭКО [83].

Тем не менее, несмотря на длительный период исследования клинической эффективности препаратов, влияющих на глюконеогенез, значительное число работ, посвященных этой проблеме, положительную оценку терапевтических эффектов бигуанидов, представленную во многих из них, однозначного мнения о месте этого вида лечения у больных с СПКЯ не прослеживается, что обуславливает необходимость продолжения исследований в этой области.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: разработать тактику ведения больных с СПКЯ в зависимости от варианта течения заболевания, возраста пациенток, состояния репродуктивного и соматического здоровья.

Задачи исследования

1. Изучить состояние репродуктивного здоровья и параметры эндокринной системы женщин с СПКЯ в различные возрастные периоды их жизни.

2. Изучить состояние углеводного и липидного обмена, свертывающей системы крови, частоту соматических заболеваний у женщин молодого и старшего возраста.

3. Установить частоту инсулинрезистентиости, гиперандрогении, ожирения и его типа у пациенток и оценить их влияние на состояние эндокринной системы, углеводный и липидный обмен.

4. На основании анализа клинических лабораторных характеристик пациенток выделить варианты течения заболевания, оценить риск развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений у выделенных групп бальных.

5. Провести лечение пациенток в зависимости от варианта заболевания, оценить его влияние на эндокринные параметры, углеводный и липидный обмен и предложить дифференцированную тактику направленную на сохранение здоровья женщины в течение ее жизни.

Положения, выносимые на защиту

1. Современные репродуктивные технологии обеспечивают высокую эффективность лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. С возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но возрастает частота гинекологических и соматических заболеваний.

2. Синдром поликистозных яичников характеризуется выраженным разнообразием клинических и лабораторных признаков и имеет три варианта течения: андрогенный, инсулинрезистентный и сочетаниый; в каждом из них могут встречаться пациентки с нормальным ИМТ и различными типами ожирения. Особенно ярко «классические» симптомы СПКЯ проявляются у женщин с сочетанием гиперандрогении и инсулинрезистентности при висцеральном типе ожирения.

3. Фактором высокого риска развития кардиоваскулярных нарушений и диабета II типа является сочетание симптомов гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения, при этом степень риска составляет 5%. У пациенток с СПКЯ и нормальным ИМТ риск развития кардиоваскулярных нарушений не превышает популяционный (2%). При гиноидном типе ожирения риск зависит от степени выраженности ожирения.

4. Лечение пациенток с СПКЯ необходимо проводить в зависимости от варианта течения заболевания. Инсулинсенситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на ИМТ, липидный обмен и менструальную функцию, в связи с чем они могут быть использованы лишь при наличии инсулинрезистентности, но не с целью лечения бесплодия и ожирения. При ИМТ >25 кг/м2 всем больным, не зависимо от варианта течения СПКЯ, необходима терапия, направленная на снижение веса.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка клинико-лабораторных характеристик синдрома поликистозных яичников у женщин в течении их жизни. На современном методологическом уровне рассмотрены особенности возрастных аспектов СПКЯ: показано, что с возрастом у этих женщин самостоятельно и/или вследствие предыдущего лечения происходит коррекция эндокринных нарушений, но отмечается высокая частота гинекологических и соматических заболеваний.

Определены клинические и лабораторные характеристики различных вариантов течения СПКЯ: андрогенный, ипсулинрезистентный и сочетанный.

Изучено состояние углеводного и липидного обмена у женщин с СПКЯ в течении их жизни и выявлены факторы кардиоваскулярного риска у данного контингента больных. Продемонстрировано, что «классические» признаки СПКЯ наиболее характерны для женщин с сочетанием гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения.

Определено, что инсулинсенситайзеры нормализуют обмен глюкозы, но не влияют на индекс массы тела (ИМТ), липидный обмен и менструальную функцию.

Практическая значимость

Выделены три варианта течения СПКЯ у женщин молодого возраста, на основании чего разработан дифференцированный подход к ведению пациенток.

Обоснованы показания для назначения инсулинсенситайзеров (ИС) у пациенток с СПКЯ, показано их значение для коррекции нарушений углеводного обмена.

Определен риск развития кардиоваскулярных заболеваний в зависимости от эндокринных, метаболических показателей и типа ожирения.

Разработан алгоритм ведения пациенток с СПКЯ в различные возрастные периоды с учетом особенностей течения заболевания, эндокринных и метаболических нарушений.

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ГОУ ВПО «Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова» от 31 марта 2010 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций приложения и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 11 рисунков, 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 148 источников, из них 33 отечественных и 115 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кирмасова, Алла Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинико-лабораторных характеристик молодых пациенток с СПКЯ позволил выделить три основных варианта течения заболевания: андрогенный, составляющий 39,4% от общей группы пациенток, инсулинрезистентный 42,7% и сочетанный— 17,9%.

2. Андрогенный вариант характеризуется выраженной гиперандрогенией, проявляющейся клинически и биохимически у всех пациенток, высоким уровнем ЛГ у 93,4% женщин, наличием поликистозных яичников и симптома «ожерелья» у 80%, ожирением у 63%, при этом висцеральный тип ожирения выявлен у 34,8%, гиноидный у 28,2%.

3. Инсулинрезистентный вариант характеризуется наличием инсулинрезистентности, определяемой по результатам ОГТТ и индексу НОМА, ожирением — 94%; при этом висцеральный тип ожирения выявлен у 72%, гиноидный — у 22%; преимущественно (у 94,7%) мультифолликуляриым строением яичников, при незначительно выраженных клинических и биохимических признаках гиперандрогении и значениях ЛГ в пределах базального уровня.

4. Сочетание «классических» признаков СПКЯ: гиперандрогении, инсулинрезистентности и висцерального типа ожирения, выявленного у 47,6% пациенток, является фактором высокого риска развития кардиоваскулярных нарушений (степень риска кардиоваскулярных нарушений составляет 5%). Риск развития кардиоваскулярных и метаболических нарушений у пациенток с гиноидным типом ожирения зависит от степени выраженности ожирения и составляет при избыточной массе тела 2 — 3%, при ожирении II степени — 4 — 5% (высокий риск >5%), независимо от наличия или отсутствия гиперандрогении и/или инсулинрезистентности у части из них.

5. Использование метформина у пациенток с инсулинрезистентностью приводит к нормализации показателей углеводного обмена у 83,3% женщин, однако метформин не влияет на состояние липидного обмена и восстановление овуляции. При сочетании инсулинрезистентности с избыточной массой тела дополнительная терапия ожирения приводит к нормализации показателей липидного обмена у 62,5% пациенток.

6. При андрогепном варианте заболевания использование антиандрогенных препаратов в сочетание с низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой в случае избыточной массы тела приводит к компенсации эндокринных нарушений у 56,5% пациенток, а последующее применение методов вспомогательной репродукции — к наступлению беременности у 40,4% женщин.

7. С возрастом у пациенток с СПКЯ происходит самостоятельная и/или вследствие лечения нормализация эндокринных показателей, но возрастает частота гинекологической и соматической патологии (миома матки - 26,9%, гиперпластические процессы - 13,4%, заболевания молочных желез - 26,9%, сосудистые заболевания - 40,3%, гипертоническая болезнь - 46,1%, диабет II типа — 7,6%), что требует проведения комплексных лечебно-профлактических мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с СПКЯ необходимо проводить комплексное клинико-лабороторное обследование для выяснения варианта течения заболевания, при этом проведение глюкозо-толерантного теста обязательно при ожирении, особенно висцеральном его типе, сочетающимся с гиперандрогенией, так как инсулинрезистентность у этой категории больных диагностирована в 60,6% случаев.

2. Метформин является средством, нормализирующим показатели углеводного обмена, но не влияющим на показатели массы тела и липидного обмена. При наличии инсулинрезистентиости и избыточной массы тела необходимо сочетание метформина по 1500 мг в сутки с диетотерапией и лечебной физкультурой, так как это приводит к нормализации показателей углеводного обмена и снижению веса. Для коррекции показателей липидного обмена необходимо снижение массы тела на 8 кг и более.

3. Метформин как монотерапия, так и в сочетании с диетой и лечебной физкультурой, скорее всего нельзя рассматривать как эффективные лечебные мероприятия для нормализации менструального цикла и восстановления фертильности. Этот вид терапии следует расценивать как подготовку перед использованием методов вспомогательной репродукции.

4. Женщинам с «андроидным» фенотипом СПКЯ, но без инсулинрезистентиости следует проводить терапию андрогенснижающими препаратами - Диане 35 в течение 6 месяцев, причем пациенткам с избыточной массой тела целесообразно дополнять это лечение диетой и лечебной физкультурой. Подобное комплексное лечение нормализует эндокринные нарушения и приводит к повышению эффективности и снижению осложнений при проведении стимуляции яичников с целью достижения беременности.

Тактика лечения пациенток старшего возраста с СПКЯ должна состоять из двух аспектов: первый - компенсация относительной гиперэстрогении; второй - компенсация метаболических нарушений.

Для достижения этих целей целесообразно использовать препарат прогестерона (Дюфастон) 30 мг в день с 16 дня цикла 10 дней, сочетая его с метформином 1500 мг в сутки, низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой. Следует не менее 1 раза в 3 месяца проводить осмотр пациенток, УЗИ органов малого таза и молочных желез, исследование уровней глюкозы и липидов крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кирмасова, Алла Викторовна, 2010 год

1. Алиева Э.А. Результаты терапии эндокринного бесплодия Текс.:/ Э.А. Алиева, Т.Я. Пшеничникова, Н.И. Волков // Акуш. и Тин. 1987. - №4. -С.11-13.

2. Алиева Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста Текст.: дис. .док. мед. наук. 14.00.01/Москва. Алиева Элида Агаевна- Москва, 1991. 366с. - Библиогр.: с. 312 - 366.

3. Аншина М.Б. История и эволюция методов лечения бесплодия Текст.: / М.Б. Аншина // Проблемы репродукции. 1995. - №1. - С.9 - 13.

4. Атаниязов О.А., Сметник В.П. Современное представление о патогенезе. Диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников Текст. О.А. Атаньязов, В.П. Сметник // Акуш. и Гинекол. 1997. - №9. - С.9 - 12.

5. Вихляева Е.М. О возможных путях разрешения дискуссионных аспектов проблемы синдрома склерокистозных яичников Текст. Е.М. Вихляева // Акуш. и Гинекол. 1981. - №7. - С.58 - 61.

6. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у пациенток с ПКЯ Текст.: дис. .док. мед. наук. 14.00.01/Москва. Гаспаров Александр С ; науч. рук. .- Москва, 1996. 274с. - Библиогр.: с. 252 - 27.

7. Геворкян М.А. Метаболические нарушения у больных с синдромом поликистозных яичников, текст. / М.А. Геворкян и [др.] // Пробл. репродукции.-2000.-Т.6., №6.- С.38-42.

8. Дедов И.И. Синдром поликистозных яичников. Текст. / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко — М.: Медицинское информационное агентство, 2007. -361с.

9. Железнов Б.И. Спорные и неясные вопросы терминологии, морфологии, диагностики и лечения склерокистозных яичников Текст.: / Б.И. Железнов // Акуш. и Гинекол. 1982. - №2. - С.10 - 16.

10. Кононенко И.В. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем, и что мы уже можем сделать Текст. / И.В. Кононенко, Е.В. Суркова, М.Б. Анциферов // Проблемы эндокринологии. -1999. № 2. - С. 36-41.

11. Кулаков В.И. Лечение женского и мужского бесплодия. Текст. / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 592 с. -Библиогр.: - С. 413-425.

12. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы) Текст.: / И.Б. Манухин [и др.] // Проблемы репродукции. 1999. - №4. - С. 7 - 13.

13. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы) Текст. / И.Б. Манухин [и др.] // Проблемы репродукции. 1999. - №6.-С. 13-18.

14. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией Текст. / Т.В. Овсянникова [и др.] // Проблемы репродукции. -1999. -№2. -С.34-38.

15. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии Текст. / А.Д. Макацария [и др.] М.: Медицинское информационное агентство, 2006. -447с.59

16. Метаболический синдром у женщин Текст. / Н.А. Белякова [и др.]. С.-П.: «Издательский дом СПбМАПО», 2005. - 439с. - Библиогр.: с. 22-28.

17. Моисеев B.C. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз клиникие проявления метаболического синдрома X Текст. / B.C. Моисеев, А.Я. Ивлева, Ж.Д. Кобалава// Вестн. Рос. Акад. Мед. наук. - 1995. - №5. - С. 15-18.

18. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников. Текст. / Т.А. Назаренко М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 272с.

19. Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обусловленное нарушением процесса овуляции Текст.: дис. . док. мед. наук. 14.00.01/ Назаренко Татьяна Алексеевна; Москва, 1998. - 170с. - Библиогр.: с. 154 - 168.

20. Памфамиров Ю.К. Современные аспекты диагностики синдрома поликистозных яичников Текс.:/ Ю.К. Памфамиров, В.А. Голубев, А. Фержауи // Акуш. и Гин. 1991. - №2. - С.20-23.

21. Пищулин А.А., Карпова У.А. // Мать и дитя: Матер. III Рос. форума. -М.,2001.-С.43 9-440.

22. Подзолкова Н.М. Ожирение и репродуктивная функция женщин Текст. / Н.М. Подзолкова, И.В. Кузнецова, O.JI. Глазкова // М. 2006. Учебное пособие. -27с.

23. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии Текст. / В.И. Серов [и др. ] М.: Русфармамед, 1995. - 440с.

24. Различные формы поликистозных яичников и их ответ на лечение метформином Текст. / И.Б. Мгалоблишвили [и др.] // Проблемы репродукции. -2000. -№5. -С.8-10.

25. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром Текст.: / Г.Е. Ройтберг // М.: «МЕДпресс-информ». 2007. 224с.

26. Руководство по эндокринной гинекологии Текст. / Под ред. Е.М. Вихляевой. М., Медицинское информационное агентство. - 2002. - 765с.

27. Синдром поликистозных яичников Текст./, Т.В. Чеботникова, Ж.Л. Холодова // Учебно-методическое пособие Под ред. И.И. Дедова. М: 2008. 53 с. - Библиогр.: - С. 41-45.

28. Современные принципы ультразвуковой, клинической и лабораторной диагностики синдрома поликистозных яичников (обзор литературы) Текст.: / А.К. Гус [и др.] // Гинекология. 2002. - Т. - 4. - №10. - С. 14-19.

29. Струков А.В. Возможности эхографии в диагностике СПКЯ Текст.: А.В. Струков, В.Н. Демидов, Э.А. Алиева // Акуш. и Гинекол. 1991. - №1. - С. 40 - 42.

30. Чернуха Г.Е. СПКЯ кардноваекулярные риски и влияние на них терапию сиофором Текс.:/ Г.Е. Чернуха, И.В. Блинова // Журнал «Трудный пациент». -2008. -№01. -С. 13-17.

31. Adiponectin and resistin in PCOS: a clinical, biochemical and molecular genetic study Text. / H.F. Escobar-Morreale [et al.] // Hum Reprod 2006. - Vol. 9. -P.2257-2265.

32. Adolescence and hyperinsulinemia: it is always the first step towards PCOS? Text. / A.M. Fulghesu [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.- 2004.- Vol.18. N l.-P.137-138.

33. Adrenal androgen excess in women: lack of role for 17,20-lyase dysregulation Text.: / R. Azziz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -Vol.80.-P. 400-405.

34. An antidiabetic thiazolidinedione is high affinity ligand for peroxisone proliferactoractivated receptor gamma (PRAR gamma) Text. / J.M. Lehmann [et al.] //J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 12953-12956.

35. An association between leptin and hormonal and metabolic profile in hyperandrogenic women, text. / S. Radowicki [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.- Vol. 18. -Nl.- P.210.

36. An the polycystic on spontaneous and clomiphen-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome Text.: / J.E. Nestler [et al.] // NJEnge. IMed. 1998. -Vol.-336,-№2.-P. 1876- 1880.

37. Androgen Excess in Women: Experience with Over 1000 Consecutive Patients Text.: / R. Azziz [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab., February. 2004. -Vol.89(2). - P. 453 - 462.

38. Arlt W. Thiazolidinediones but not metformin dircctly inhibit the steroidogenic enzymes P450cl7 and 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase, Text. / W.

39. Arlt, R.J. Auchus, W.L. Miller // J Biol Chem. 2001. - Vol.l8;276.,N20. - P.16767-16771.

40. Assessment of the adrenalovarian contribution by short term dexamethasone and ACTH tests in hyperandrodenizedpatients Text.: / A.M. Fulgeshu [et al.] // Gynecol. Endocrinol. 1991. - Vol.5. - P. 3748 - 3752.

41. Attallah H. Visceral obesity, impaired glucose tolerance, metabolic syndrome, and growth hormone therapy, Text. / H. Attallah, A.L. Friedlander, A.R. Hoffman // Growth Horm IGF Res.-2006. Vol.16.- P.62-67.

42. Azziz R. High level of androgens is a main feature of polycystic ovary syndrome Text. / R. Azziz // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 80. - P. 323-331.

43. Azziz R. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. PCOS/Troglitazone Study Group, text. // Clin Endocrinol Metab.-2001.-Vol.86.-N4.-P.1626-1632.

44. Azziz Ricardo. Troglitazone decreases adrenal androgen levels in women with polycystic ovary syndrome, Text. / Ricardo Azziz // Fertil Steril.-2003.-Vol.79., N 4.-P.932-937.

45. Azziz Ricardo. Troglitazone decreases adrenal androgen levels in women with polycystic ovary syndrome, text. /Fertil Steril.-2003.- Vol.79., N 4.-P.932-937.

46. Barbieri R.I. Iiyperandrogenic disorders Text. / R.I. Barbieri // Clin Obstet Gynec. 1990. - Vol. 33. - N3. - P.640-654.

47. Bomimoliistochemical localization of P450cl7 with correlation to steroidogenic enzyme expression in cycling human ovaries and sex-cord stromal tumors Text.: / K. Takayama [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. -P. 2815 - 2821.

48. Briggs G.G. Classification of drugs for teratogenic risk: an anachronistic way of counseling: a reply to merlob and stahl. text. / G.G. Briggs, R.K. Freeman, S.J. Yaffe // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol-2003.- Vol.67.,N3.-p.207-208.

49. Briggs G.G. Classification of drugs for teratogenic risk: an anachronistic way of counseling: a reply to merlob and stahl. text. / G.G. Briggs, R.K. Freeman, S.J. Yaffe // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol-2003.-Vol.67.,N3.-p.207-208.

50. Broekmans F.J. Diagnostic criteria for polycystic ovarian syndrome, Text. / F.J Broekmans, B.C. Fauser // Endocrine. 2006. - Vol. 30. - P.3-11.

51. Brunzell J.D. Dyslipidemia of central obesity and insulin resitance Text. / J.D. Brunzell, J.E. Hokanson // Diabetes Care. -. 1999. № 22. - P. 10-13.

52. Burghen C.A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease Text. / C.A. Burghen, J.R. Givens, A.E. Kitabchi // J.Clin. Endocrinol Metab. 1980.-Vol. 50. -P. 113-116.

53. Burghen C.A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease Text. / C.A. Burghen, J.R. Givens, A.E. Kitabchi // J.Clin. Endocrinol Metab. I980.-Vol. 50. -P. 113-116.

54. Burghen G.A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease Text. / G.A. Burghen, J.R. Givens, A.E. Kitabehi // Endocrin. Metabol.- 1980.-Vol. 50. P 113-116.

55. Cara J., Nongonadotropic regulation of ovarian function: insulin Text. J. Cara III n «Ovulation induction: Basic Science and Clinical Advances» ed. by Filicori M. and Flamigni. 1994. - P 65-72.

56. Cara J., Nongonadotropic regulation of ovarian function: insulin. Text. / J. Cara // Gynecological Endocrinology Florence.- 2005.- Vol.18. N1.- P. 181190.

57. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man. text. / F. Caro // J Clin Endocrinol Metabol-1991.- Vol.73.- P.691-695.

58. Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome Text. / T.P. Ciaraldi [et al.] // J. din. Endocrinol. Metab. -1992. -Vol. 75. -P. 577-583.

59. Cheatham B. Insulin action and the insulin-signaling network Text. / B. Cheatham, C.R. ICalm // Endocr. Rev. -1995. Vol. 16. - P. 117-142.

60. Cheung A.P. Pulsatile gonadotropin secretion in women with polycystic ovary syndrome after gonadotrophin-releasing hormone treatment, Text. / A.P. Cheung, J.K. Lu, R.J. Chang // Hum. Reprod. 1997. - Vol.12. - N 6.- P.l 156 - 1164.

61. Chin J.E. Activation of protein kinase С inhibits insulin-stimylated tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate Text. / J.E. Chin, F. Lui, R.A. Roth // Mol. Endocrinol. 1994. - Vol. 8. - P. 51-58.

62. Cinnamic acid based thiazolidinediones inhibit human P450cl7 and 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase and improve insulin sensitivity independent of PPARgamma agonist activity, text. / W.J. Arlt [et al] // Mol Endocrinol.-2004.-Vol.32., N 2.- p.425-436.

63. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome Text. // Human Reproduction. 2008. N3. P 462-477.

64. Diagnosis and management of PCOS. A supplement to «Contemporary ОВ/GYN». Oregon. July. - 1998.

65. Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation (PCOS): a uniquedisoder of insulin action associated with an increased risk of no-insulin-dependent diabetes mellitus Text. / A. Dunaif// Am. J. Med. -1995. Vol. 98. (suppl 1A). - P. 335-395.

66. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis Text. / A. Dunaif//Endocrinol. Rev. 1997. -Vol. 6.- P. 774-800.

67. Early effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective randomized double-blind placebo-controlled trial, text. / S.J. Eisenhardt [et al] // Clin Endocrinol Metab.-2006.- Vol.9L, N 3.-P.946-952.

68. Effect of rosiglitazone on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome, text. / Z. Zheng [et al] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2002,- Vol.37., N 5.- P.271-273.

69. Effect of rosiglitazone on insulin resistance, C-reactive protein and endothelial function in non-obese young women with polycystic ovary syndrome, text. / I. Tarkun [et al] // Eur J Endocrinol. 2005.- Vol. 153N 3-P. 115-121.

70. Effect of rosiglitazone on insulin resistance, growth factors, and reproductive disturbances in with Polycystic Ovary Syndrome, text. / S.H Belli [et al] // Fertil Steril.-2004.- Vol.81., N 3.- p.624-629.

71. Effect of rosiglitazone on ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome, text. / C.L. Zhang [et al] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2004.- Vol.39., N 3,-P.173-175.

72. Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome, text. / G. Ghazeeri [et al] // Fertil Steril. 2003.- Vol.79., N 3,- P.562-566.

73. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome, Text. / N.J. Brettenthaler [et al] // J. Clin Endocrinol Metab.-2004.-Vol.89., N 8.- P.3835-3840.

74. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome, text. / N.J. Brettenthaler [et al] // J. Clin Endocrinol Metab.-2004.- Vol.89., N 8.- P.3835-3840.

75. Effect of troglitazone on endocrine and ovulatory performance in women with insulin resistance -related polycystic ovary syndrome Text. / J. Hasegawa [et al.] //Fertility and sterility. -1999. -Vol. 71. -N2. -P.33-327.

76. Effects of metformin on clinical and biochemical parameters in polycystic ovary syndrome, text. / A. ICriplani [et al] // N.J.Reprod. Med.-2004.-Vol.49., N 5,-P.361-367.

77. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome Text.: / A. La Marca [et al.] // Fertil. Steril. 1999. -Vol.-72,-№8. - P. 2-5.

78. Effects of metformin on spontaneos and clomiphen-induced oviilation in tlie polycystic ovary syndrome Text. / J.E. Nestler [et al.] // N. Engl. J. Med. -1998. Vol. 338. - № 26.-P. 1876-1880.

79. Endocrine and metabolic effects of rosiglitazone in non-obese women with polycystic ovary disease, text. I. D. Dereli [et al] // Endocr J.-2005.- Vol.52.,N3.-P.299-308.

80. Endocrine and metabolic phenotype and modulation of GH levels in lean patients with PCOS. text. / P.M. Spritzer [et al] // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.- 2004.- Vol.18. N1.- P.211.

81. Endocrine conscquences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women Text. / D. Guzick [et al.] // Fertil Steril. 1994. - Vol.61. -N4. - P.598-604.

82. Ericson G. Nongonadotropic regulation of ovarian function: growth; hormone and IGFS Text. / G. Ericson. // Feril. Steil. 2006. - Vol 9. - N 2. - P. 623-631.

83. Evidence for distinctive and intrinsic defect in insulin action in polycystic ovary syndrome Text. / A. Dimaif [et al.] //Diabetes. -1992. Vol. 41. - P. 1257-1266.

84. Franks S. Follicular dynamics in polycystic ovary syndrome Text.: / S. Franks, H. Mason, D. Willis // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. - Vol. 63. - №5. - P. 49 -52.

85. Franks S. Hie polycystic ovary syndrome: a changing perspective Text.: / S. Franks // Clin. Endocrinol. 1989. - Vol. 31. - P. 87-120.

86. Freemark M. The effects metformin on body mass index and glucose tolerance in obsess adolescents with hyperinsulinemia and a family history of Type 2 diabetes, text. / M. Freemark, D. Bursy // Pediatrics.-2001.-Vol.107., N 4.-P.55-60.

87. Gegick C.G. Comparison of effects of thiazolidinediones on cardiovascular risk factors: observations from a clinical practice, text. / C.G. Gegick, M.D. Altheimer// Endocr Pract.-2001- Vol.7., N 3.- P. 162-169.

88. Genetics of polycystic ovary syndrome Text. / E. Fratantonio [et al.] // Reprod. BioMed. Onl. 2005. - Vol. - 10. - №6. - P. 713-720.

89. Goldzieher J. W. Polycystic ovarian disease Text. / J. W. Goldzieher //Fertil. Steril. -1981. Vol35. -N4. -P. 371-394.

90. Haning R.V. Pathophysiology of the ovarian hyperstimulation syndrome Text. / R.V. Haning, E.Y. Straw, N.E. Nolten // Obstet. Gynecol.-1985.-Vol.66. № 2. - P. 220224.

91. Hie intraovarian IGF I system Text. / E.Y. Adashi [et al.] / / New Engl J Med.- 2007. Vol. 25. - N3. - P. 638-648.

92. Holte J. Polycystic ovary syndrome and insulin resistance: thrifty genes struggling with overfeeding and sedentary life style Text. / J. Holte // J. Endocrinol, Invest. -1998.-Vol. 21. P. 589-601.

93. Homburg R. Polycystic ovary syndrome, Text. / R. Homburg, L. Giudice, RJ. Chang // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. - P.465 - 466.

94. Horword L. Role of prolactin in polycystic ovary syndrome Text.: / L. Horword, E. Pozo, P. Falasclii // Scott. Med. J. 1980. - Vol. 25. - P. 89 - 93.

95. Insights into hypothalamicpituitaru dysfunction in polycystic ovary syndrome Text.: / J.E. Hall [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 1998. - Vol. - 9. - P. 602-611.

96. Insulin resistance in non obese patients with polycystic ovarian disease Text. / R.J. Chang [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. - Vol.57. - P. 356 -359.

97. Insulin sensitive, insulin secretion, and metabolic and hormonal parameters in healthy women and women with polycystic ovary syndrome, text. / L.C. Morin-Papunen [et al] // Hum Reprod.-2000.- Vol.6., N 15- P. 1266-1274.

98. Insulin sensitizing drugs increase the endogenous dopaminergic tone in obese insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome, text. / C. Ortega-Gonzalez [et al] // J Endocrinol.-2005,- VolA84., N 1.- P.233-239.

99. Insulin-sensitizing effect of rosiglitazone in a rat model of diet-induced obesity, text. / B. Wang [et al] // International Journal of 0besity.-2004.- Vol.28., N 1,-P.90-94.

100. Inzucchi S.E. Oral anthihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review, Text. / S.E. Inzucchi // JAWA 2002,- Vol.287.- P.360-372.

101. Kavardzhikova S. Effects of Diane 35 and metformin in women polycystic ovary syndrome, text. / S. Kavardzhikova // Presented at the 11th World Congress of Gynecological Endocrinology Florence.-2004.-Vol. 18.,N1.-P.319.

102. Kelly C.J. The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome, text. / C.J. Kelly, S. Gordon // Eur J Endocrinol-2002.- Vol.147.,N2.-P.217-221.

103. Lergo R. Hyperandrogenism and hyperinsiuinemia Text. / R. Lergo // In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra. 1997. - Vol 5. - P. 1-12.

104. Mason H. Follicular growth and fuction in polycystic ovary syndrome Text.: / H. Mason // Ed. R. Homburg, M. Dunitz Ltd. 2001. - P. 39 - 49.

105. Metformin improves endothelial function in normoinsulinemic PCOS patients: a new prospective Text. / D. Romualdi [et al.] // Hum Reprod. 2008. - N7. -P. 20-24.

106. Molecular scanning of the insulin receptor gene in women with polycystic ovarian syndrome Text. J.A. Talbot [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996. Vol. 81. -P. 1979-1983.

107. Moller D.E. Insulin resistance: mechanism, syndrome and implications Text. / D.E. Moller, J.F. Flier // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325.- P. 938-944.

108. Moller D.E. Insulin resistance: mechanism, syndromes and implications Text. / D.E. Moller, J.F. Flier // New Engl J Med. 1991. - Vol. 325. - N13. - P 938948.

109. Moller D.E. Insulin resistance: mechanism, syndromes and implications Text./D.E. Moller, J.F. Flier//New Engl J Med.- 1991.-Vol. 325.-N13.-P. 938948.

110. Mulders A.G. Influence of oral contraceptive pills on phenotype expression in women with PCOS Text. / A.G. Mulders, M. ten Kate-Booij, R. Pal // Reprod. Biomed. Online. 2005. - Vol. 11 (6). - P. 690-696.

111. Nestler J. Effect of insulin on steroidogenesis in vivo Text. / J. Nestler, J. Clore, W. Blackard // Blackwell Scientific Publication. 1997. - P. 265-278.

112. Ovulation induction with pulsatile luteinizing releasing hormone in women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary-like disease: Clinical results Text. / C.W. Burger [et al.] // Fertil. Steril. -1986. -Vol. 46.-N6.-P. 1045-1054.

113. Pathophysiology of insulin resistance in human disease Text. / G.M. Reaven [et al] // Physiologycal reviews. 1995. - Vol 75. - N3. - P473-486.

114. Pathophysiology of insulin resistance in human disease Text. /G. M. Reaven [et al.] //Physiologycal reviews.- 1995.-Vol. 75. N3.-P.473-486.

115. PCO in non-obese and obese patients Text. / V. FlOInsler [et al.] // Hum Reprod. 1993. - Vol. 8. - N3. - P. 379-384.

116. Polycystic ovarian disease: sonographic spectrum Text. / L.E. Harm [et. al.] //Radiology. -1984.- Vol.l50.-№6. -P. 531-534.

117. Poretsky L. On paradox of insuhii-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states Text. / L. Poretsky // Endocr. Rev. 1991. - Vol. 2. - N1. - P. 3-13.

118. Regulation of androgen production in cultured thecal cells by IGF-I and insulin Text. / C. Bergh [et al.] // Feril. Steil. 1993. - Vol 59. - N 2. - P. 323-331.

119. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with polycystic ovary syndrome, Text.: / A.S. Conway [et al.] // Clin. Endocrinol. 1992. -Vol.-37.-P. 119-125.

120. Role inhibin in polycystic ovarian syndrome: / K.S. Hurkadli et al. // Int. J. Fertil. 1986. - Vol. -31. -№2. - P. 165- 169.

121. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the. polycystic ovary syndrome and it is clinical onplications Text.: / J.E. Nestler [et al.] // Sem. Peprod. Endocrin. 1997. - Vol. - 15. - №2. - P. 111 - 122.

122. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signaling Text. / X.I. Sun [et al.] //Natur. -1995. Vol. 377. -P. 173-177.

123. Role of obesity and insulin in development of anovulation Text. / J. Nestler [et al] // Ovulation induction. 1994.-P.103-113.

124. Rosenbaum D. Insulin resistance in polycystic ovariy syndrome: decreased exprssion of GLUT-4 glucose transporters in adipocytes Text. / D. Rosenbaum, R.S. Haber, A. Dunaif// Am. J. Physiol. -1993. Vol. 264. -P. 3197-3202.

125. Rosenfield R.L. Mechanism of hyperandrogenism in polycystic ovarian syndrom, Text. / R.L. Rosenfield // Ed. R. Homburg. 2001. - P.51 - 60.

126. Rosiglitazone and ethinyl estradiol/cyproterone acetate as single and combined treatment of overweight women with polycystic ovary syndrome and insulin resistance, text. / A. Lemay [et al] // Hum Reprod.-2006.-Vol.21.,Nl.-P.121-128.

127. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome, Text. //Fertil Steril.-2004. Vol.81., Nl.-P. 19-25.

128. Schoemaker J. Treatment with chronic low-dose FSH. in polycystic ovary syndrome Text.: / J. Schoemaker // Ed. R. Homburg, M. Dunitz Ltd. 2001. - P. 129 -141.

129. Serum interleukin-18 concentrations are increased in the polycystic ovary syndrome: relationship to insulin resistance and to obesity, text. / H.F. Escobar-Morreale [et al] // J Clin Endocrinol Metab.-2004.-Vol.89,- N 2.-P.806-811.

130. Specific CAPN10 gene haplotypes influence the clinical profile of polycystic ovary patients Text. / J.J. Galan [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2003. - Vol. - 88.- P.5529-5536.

131. Spontaneous pregnancy and its outcome after human menopausal gonadotropin human chorionic gonadotropin induced pregnancy Text. / Z. Ben-Rafael [et al] // Fertil. Steril. 1981. - Vol. 36. - N 5. - P.560-564.

132. The gonadotropic flmction of insulin Text. / L. Poretsky, M. Kalin // Endocr Rev. 1987. - Vol8. - N2. - P.132-141.

133. The human insulin receptor cDNA: the structural basis for hormoneactivated transmembrane signalling. Text. / Y. Ebina [et al.] // Cell. -1985. Vol. 40.-P. 747-758.

134. The msiilin sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in polycystic ovary syndrome Text.: / A. Dunaif [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. - 85. - №7. - P. 3299 - 3306.

135. The Polycystic Ovarian Syndrome Text. / A. Dunaif [et al.] // Fertil. Steril. -2006.-Vol. 81.-P. 523-531.

136. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions, Text. / A.II. Balen [et al] // Hum Reprod Update. 2003. - Vol. 9. -P.505-514.

137. Variants in the 5alpha-reductase type 1 and type 2 genes are associated with polycystic ovary syndrome and the severity of hirsutism in affected women. Text. / M.O. Goodarzi [et al] // Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol.91. - P.4085 -4091.

138. Variants in the 5alpha-reductase type 1 and type 2 genes are associated with polycystic ovary syndrome and the severity of hirsutism in affected women Text. / M.O. Goodarzi [et al.] //J Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol. 91.-P.1085-1091.

139. Velazquez E. Menstrual cyclity after metformin tlierapy in polycystic ovary syndrome Text. /Е. Velazquez, A. Acosta, S.G. Mendoza // Obstet. Gynecol. -1997. Vol. 90. -P. 392-395.

140. Polycystic ovary syndrome Text.: /S. Franks // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol.-3.-P. 33-35.