Взаимосвязь яичниковой гиперандрогении с метаболическими нарушениями у больных с синдромом поликистозных яичников и оптимизация методов их терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Валуева, Лика Гурамовна

• Валуева, Лика Гурамовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Валуева, Лика Гурамовна

Введение.

Глава 1. Современные представления о синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). (Обзор литературы).

Введение.

1.1. Этиология и патогенез СПКЯ.

1.2. Клинические проявления и диагностика гормональных и метаболических нарушений при СПКЯ.

1.3. Основные направления в лечении СПКЯ.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Особенности гормональных взаимоотношений и состояние метаболических процессов у больных с

СПКЯ.

3.1. Характер секреции инсулина и толерантность к глюкозе у больных с СПКЯ.

3.2. Характер гормональных нарушений у больных с СПКЯ.

3.3. Особенности липидного спектра крови у больных с СПКЯ.

Глава 4. Влияние различных видов терапии на эндокринные, метаболические параметры и репродуктивную функцию у женщин с СПКЯ.

4.1. Оценка эффективности применения метформина у больных с СПКЯ.

4.2. Оценка эффективности применения сибутрамина у больных с СПКЯ.

4.3. Оценка эффективности сочетанного применения андрокура и диане-35 у больных с СПКЯ.

Глава 5. Обсуждение результатов проведенных исследований.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь яичниковой гиперандрогении с метаболическими нарушениями у больных с синдромом поликистозных яичников и оптимизация методов их терапии»

Актуальность проблемы.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одна из наиболее частых форм эндокринопатий, являющихся ведущей причиной гиперандрогении у женщин и ановуляторного бесплодия. [53,95,118,149,170,172]. Несмотря на высокую частоту СПКЯ, составляющую 5-10% среди женщин репродуктивного возраста, и многолетнюю историю его изучения, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения синдрома до сих пор являются наиболее дискутабельными. Многообразие теорий возникновения СПКЯ и клинических его проявлений указывают на сложность патогенеза данного патологического состояния, что, безусловно, затрудняет как диагностику синдрома, так и методы коррегирующей терапии, которые в большей степени носят симптоматический, чем патогенетический характер.

В последние годы все большее внимание ученых привлекает вопрос о . вкладе гиперинсулинемии (ГИ) в развитие СПКЯ. Известно, что в 50-70% случаев СПКЯ сочетается с ожирением, ГИ и изменениями липидного спектра крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и приводит к снижению средней продолжительности жизни. [118,126,205]. Многие исследователи указывают на генетическое детерминирование метаболических нарушений при СПКЯ, проявление которых усугубляется при наличии избыточной массы тела [57,168,181].

Хотя на сегодняшний день механизмы возникновения гиперандрогении (ГА) и ГИ недостаточно изучены, бесспорной является взаимосвязь этих двух патологических процессов при СПКЯ [14,57,122,142,164,172]. Большинство исследователей связывают ГИ со снижением чувствительности периферических тканей к действию инсулина - инсулинорезистентностью (ИР) [57,87,117,152,159,164]. Однако не исключено, что в развитии ГИ играет роль дисфункция клеток поджелудочной железы [1,129,175]. Указанные изменения могут приводить к изменению состава иммунореактивного инсулина (ИРИ), что требует доказательств путем проведения соответствующих исследований.

Экспериментальными и клиническими исследованиями было показано, что снижение ГИ приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла [3,103,119,149], в то время как коррекция ГА может не оказывать влияния на степень выраженности ГИ [10,135,155]. В связи с этим большинство исследователей склоняются к мнению, что именно ГИ лежит в основе гиперпродукции андрогенов тека-клетками яичников, а ожирение усугубляет это состояние. В литературе обсуждаются различные механизмы влияния инсулина на синтез яичниковых андрогенов. Так, инсулин путем воздействия на собственные рецепторы и рецепторы ИРФ-1 может оказывать стимулирущее влияние на стероидогенез в яичниках посредством активации ключевого фермента биосинтеза андрогенов - цитохрома Р450с17а [117,164]. Кроме того, инсулин способствует снижению секреции ИРФ-1 -связывающего-белка, повышает активность ИРФ-1, что приводит к увеличению секреции андрогенов и возрастанию активности пролиферативных процессов [18,151,164,182]. Известно также о взаимосвязи ГИ и уменьшении синтеза тестостерон-эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ) в печени, сопровождающееся повышением уровней свободных фракций андрогенов [18,140,149,180].

Наличие тесной взаимосвязи яичниковой ГА и ГИ позволило с новых позиций подойти к терапии больных с СГЖЯ и применить препараты, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину и снижающие ГИ, такие как метформин, троглитазон и диазоксид. Одним из наиболее перспективных и безопасных препаратов является метформин, который снижает уровень инсулина, уменьшает ГА и восстанавливает фертильность [43,94,119,133,134,149]. Однако результаты исследований о влиянии метформина на массу тела, метаболические параметры и эффективность его использования для восстановления функции репродуктивной системы у больных с ожирением и нормальной массой тела носят неоднозначный характер [15,59]. Это определяет актуальность проведения клинической работы в данном направлении.

Интересен также вопрос о влиянии снижения массы тела на функцию репродуктивной системы больных с СПКЯ и ожирением. Прогресс в фармакотерапии ожирения позволил создать препарат сибутрамин, обладающий двойным механизмом действия: снижающий потребление пищи и увеличивающий расход энергегии. Данные о влиянии сибутрамина на метаболические и гормональные параметры больных с СПКЯ в литературе отсутствуют. Однако можно полагать, что снижение массы тела при его применении может оказать положительное влияние на функцию репродуктивной системы.

Заслуживает внимания также аспект проблемы, касающийся традиционной терапии СПКЯ- сочетанного применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и стероидных антиандрогенов, поскольку в литературе имеются указания на увеличение риска развития метаболических нарушений: увеличение массы тела и ухудшение показателей углеводного и липидного обменов [10,125,155]. Хотя в ряде других исследований отмечено лишь положительное влияние подобной терапии на гормональные параметры, уменьшение степень выраженности гирсутизма и характер менструального цикла у больных с яичниковыми формами гиперандрогений [37,75,113].

Все вышеизложенное делает актуальным проведение исследования, направленного на оптимизацию методов консервативного лечения больных с СПКЯ, в зависимости от их клинико-лабораторных характеристик и с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе яичниковых форм гиперандрогении.

Целью настоящего исследования явилось совершенствование дифференциального подхода к терапии больных с СПКЯ на основе оценки взаимосвязи функционального состояния репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.

Для реализации поставленной цели определены следующие задачи:

1. Уточнить особенности гормональных взаимоотношений у больных с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Оценить характер секреции инсулина, толерантность к глюкозе и основные показатели липидного спектра крови у больных с СПКЯ при нормальной массе тела и ожирении.

3. Определить уровни ИФР-1, проинсулина и ростстимулирующей активности крови у обследованных больных

4. Проанализировать взаимосвязь яичниковой гиперандрогении с метаболическими нарушениями у больных с СПКЯ.

5. Определить характер и эффективность воздействия метформина, сибутрамина и стероидных антиандрогенов на антропометрические, метаболические параметры и эндокринную функцию репродуктивной системы больных с СПКЯ.

Научная новизна.

В работе представлен комплексный подход к изучению проблемы СПКЯ, позволивший выявить взаимосвязь изменений функционального состояния репродуктивной системы с метаболическими нарушениями.

В ходе проведенного исследования определен характер метаболических нарушений у больных с СПКЯ, проявляющихся ГИ и дислипопротеидемией (ДЛИ), сопровождающейся повышением атерогенного потенциала крови и значительным возрастанием риска коронарной болезни сердца. Показана роль ожирение, как дополнительного неблагоприятного фактора, усугубляющего степень выраженности метаболических расстройств и нарушений функции репродуктивной системы.

В работе представлены новые аспекты патогенеза СПКЯ, свидетельствующие о том, что ГИ может быть как следствием снижения чувствительности периферических тканей к инсулину, так и результатом изменения состава ИРИ с повышением форм инсулина с ростовой активностью. Выявлена взаимосвязь увеличения ростовых форм инсулина с повышением ростстимулирующей активности крови больных с СПКЯ.

Получены данные о положительном влиянии различных видов негормональной терапии (метформина и сибутрамина) на секрецию инсулина, содержание липопротеидов в сыворотке крови, а также гормональные параметры больных с СПКЯ, позволившие обосновать целесообразность их применения у данной категории больных. Изучено влияние стероидных антиандрогенов на основные показатели углеводного и липидного обмена больных с СПКЯ без ГИ, показано увеличение риска возникновения на их фоне метаболических нарушений. В результате проведенной работы научно обоснованы дифференцированные подходы к терапии больных с СПКЯ.

Положения, выносимые на защиту.

1. СПКЯ следует рассматривать как мультифакторную патологию, в генезе которой важная роль принадлежит как яичниковой гиперандрогении, так и нарушениям секреции инсулина, степень выраженности которых зависит от наличия ожирения.

2. Развитие ГИ при СПКЯ происходит как в условиях ИР, так и на фоне дисфункции Р клеток поджелудочной железы, приводящей к изменению состава ИРИ, что сопряжено с увеличением ростстимулирующей активности крови.

3. Фармакотерапия ожирения или использование бигуанидов у больных с СПКЯ приводят к коррекции метаболических и гормональных нарушений, проявляющихся равнозначной нормализацией функции репродуктивной системы, в то время как применение стероидных антиандрогенов способствует формированию метаболических расстройств.

Практическая значимость.

На основании изучения гормональных и метаболических нарушений обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации консервативных методов лечения больных с СПКЯ, включающие совершенствование методологических подходов к обследованию больных и принципы их терапии.

Показана целесообразность включения в комплекс гормонального обследования больных с СПКЯ определения содержания в сыворотке крови, СТГ, ТЭСГ и вычисления свободного андрогенного индекса. Обоснована необходимость оценки секреции инсулина, толерантности к глюкозе и липидных показателей сыворотки крови для выявления ГИ, ИР и ДЛП. Выявление этих нарушений, составляющих основу метаболического синдрома, указывает на высокую вероятность развития сахарного диабета 2 типа и коронарной болезни сердца.

Результаты исследования доказывают, что при выборе терапии необходимо учитывать не только выраженность гормональных нарушений, но и метаболические особенности, в частности наличие ожирения и ГИ. С учетом этого предложен дифференцированный подход к ведению больных с СПКЯ. Показана высокая эффективность адекватного снижения избыточной массы тела у больных с ожирением для коррекции гормональных и метаболических нарушений. Определены прогностические критерии эффективности применения метформина при СПКЯ с целью регуляции менструального цикла и восстановления фертильности. Показана высокая вероятность развития метаболических нарушений на фоне применения стероидных антиандрогенов у больных с СПКЯ, указывающая на необходимость мониторинга метаболических показателей.

Реализация полученных результатов. Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с СПКЯ используется в клинической практике отделения эндокринологии ЦКБ МПС РФ и отделения эндокринной гинекологии НЦ АГ и П РАМН. Материалы диссертационного исследования включены в программу лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 2-х глав, посвященных анализу данных, полученных в ходе работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 190 машинописных страницах, содержит 49 таблиц, 13 рисунков. Библиография включает в себя 207 литературных источников, в том числе 14 отечественных и 193 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Валуева, Лика Гурамовна

ВЫВОДЫ

1. СПКЯ более чем у половины больных протекает на фоне метаболических нарушений (ГИ, НТГ, ДЛП), в генезе которых важную роль играет как яичниковая гиперандрогения, так и абдоминальное ожирение.

2. Характерными гормональными нарушениями при СПКЯ являются: — повышенные Т (87%), уровни ЛГ (52,2%), ДЭАС (40,9%) в сыворотке крови больных и сниженное содержание СТГ (35,7% ) и ТЭСГ (74,8%). При ожирении почти в 3 раза чаще отмечается снижение СТГ и ТЭСГ, однако в 1,5 раза реже -увеличение ЛГ.

3. Для СПКЯ свойственны нарушения углеводного обмена, проявляющиеся у 55,6% больных ГИ и у 22,6% - НТГ. При наличии ожирения указанные нарушения отмечаются примерно в 3 раза чаще, чем при нормальной массе тела (ГИ у 72,9% и 28,9% больных, НТГ у 31,4% и 11,1%)

4. ГИ при СПКЯ, может быть не только следствием ИР, выявляемой по индексам CARO у 43,0%, НОМА- R у 47,0% больных, но и результатом дисфункции (3-клеток поджелудочной железы, приводящей к изменению состава ИРИ, с повышением форм инсулина с ростовой активностью, сочетающейся с увеличением ростстимулирующей активности крови.

5. Нарушения липидного спектра крови, выявленные у 70,4% больных с СПКЯ (у 80% с ожирением и у 55,6% с нормальной массой тела), свидетельствуют о повышении атерогенного потенциала крови, что наиболее ярко выражается в увеличении соотношения апопротеинов В/А1(0,88±0,03 при СПКЯ и 0,57±0,03 - в контроле).

6. При СПКЯ в независимости от наличия или отсутствия ожирения в структуре ДЛП преобладает изолированная гиперхолестеринемия (43,5%) и гипоальфалипопротеидемия (27,0%), тесно связанные с яичниковой гиперандрогенией, тогда как гипертриглицеридемия (6,1%) преимущественно обусловлена избыточной массой тела.

7. Терапия метформином приводит к достоверному снижению уровней ИРИ (на 47,6%), Т (на 42,9%), к четырехкратному повышению СТГ и к двукратному ТЭСГ, что сопровождается восстановлением регулярного менструального цикла у 70,5% больных с ожирением и у 46,2% с нормальной массой тела, частота наступления беременности в этих группах больных соответственно составляет 32,3% и 23,1%.

8. Снижение массы тела на фоне применения сибутрамина у больных с СПКЯ и ожирением приводит к коррекции липидных нарушений, двукратному снижению уровня ИРИ, уменьшению Т (на 31,7%), повышению ТЭСГ (на 33,0%) и СТГ в 3 раза, что сопровождается регуляцией ритма менструаций у 55,6% больных. На функцию репродуктивной системы оказывает влияние снижение массы тела более 5% .

9. Сочетанное применение андрокура и Диане-35 у больных с СПКЯ без ожирения и ГИ, равнозначно нормализует гормональные параметры, и вместе с тем, способствует развитию метаболических нарушений, что проявляется увеличением массы тела у 16,7% больных, возникновением ГИ у 50,0% больных и ухудшением показателей липидного спектра крови у 55,0% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Система ведения больных с СПКЯ предусматривает:

- .клинико-лабораторное обследование до начала терапии

- проведение курса терапии, с учетом степени выраженности ГА, наличия или отсутствия метаболических нарушений

1. Клинико-лабораторное обследование больных с СПКЯ должно включать:

- оценку наличия и характера ожирения на основе вычисления ИМТ и индекса ОТ/ОБ

- гормональное обследование, предусматривающее определение не только уровней ЛГ, ФСГ, Т, ДГАС, но и ТЭСГ, с последующим вычислением индекса свободных андрогенов.

- изучение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, а также спектра липопротеидов сыворотки крови.

- Для выявления ИР могут использоваться расчетные индексы CARO (менее 4,5) и R-HOMA (более 3,0), диагностика ГИ должна основываться не только на анализе базальных уровней инсулина, но и на количественной оценке его секреторной реакции на введение глюкозы. Больные с ГИ и и НТГ могут быть отнесены к группе риска по развитию СД 2 типа, больные с ДЛП — к группе риска по возникновению атеросклероза и коронарной болезни сердца.

- УЗ диагностику органов малого таза с обязательной оценкой объема яичников и их эхоструктуры.

2.Консервативная терапия больных с СПКЯ должна быть направлена на коррекцию как гормональных, так и метаболических нарушений.

-У больных с СПКЯ и ожирением лечение целесообразно начинать со снижения массы тела, в качестве фармакотерапии может быть использован сибутрамин. На фоне терапии кроме антропометрических параметров следует проводить оценку характера менструального цикла, гормональных и метаболических показателей. Терапию следует проводить для достижения потери массы тела более 5%.

-Для лечения больных с СПКЯ и ГИ, как с нормальной массой тела, так и с ожирением может быть рекомендован бигуанид- метформин, в суточной дозе 1500мг.

Прогностическими критериями эффективности применения метформина у больных с СПКЯ и ГИ являются:

1. уровень ЛГ<16,0 МЕ/л

2. индекс ЛГ/ФСГ<2,5

3. объем каждого из яичников <18,0 и ЯМИ<4,3

4. задержки менструального цикла не превышающие 4-х месяцев.

- Начинать лечение стероидными антиандрогенами можно лишь у больных с СПКЯ, нормальной массой тела без ГИ, с обязательным контролем не только гормональных показателей, но и антропометрических и метаболических параметров (уровней глюкозы, инсулина и показателей липидного спектра крови).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Валуева, Лика Гурамовна, 2004 год

1. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали.// Проблемы репродукции 2002. — N.3. — С.31-37.

2. Беловалова И.М. Изучение качественного состава иммунореактивного инсулина у больных сахарным диабетом с нормальной массой тела и ожирением.//Дисс.к.м.н. Москва 1988. С.161-171.

3. Берштейн Л.М., Цырлина Е.В., Мешкова И.Е., Порошина Т.Е., Новик В.И., Красильникова Л.А., Коваленко И.Г. Опыт применения бигуанида сиофора при поликистозе яичников.// Проблемы эндокринологии — 2004. — Т.50. -№1.-С.41-44.

4. Бирюкова М.С. Синдром склерокистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя).// Эндокринные заболевания и синдромы. ВИРИЛИЗМ. -Москва 2000. - С.81-112.

5. Бутрова С.А. Сибутрамин (Меридиа) в лечении ожирения: опыт применения в России. // Клиническая фармакология и терапия — 2001. -№2. С.71-74.

6. Вейнберг М.Э. Некоторые показатели функционального состояния репродуктивной системы.//Автореф. . канд.мед.наук. Тбилиси 1998.

7. Глазкова О.И., Silva P.D. Обзоры. Возможности стимуляции овуляции у больных с синдромом поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология 1997.- №3. - С.9-11.

8. Дедов И.И., Бутрова С.А., Мищенко Б.П., Дзгоева Ф.Х. Применение метформина (сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения. // Пробемы эндокринологии — 2000. №5 — С.25-29.

9. Мамедов М.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала.// Кардиология. 2000. - N.2. - С.83-89.

10. Ю.Манухина Е.И., Манухин И.Б., Геворкян М.А., Раджабова З.Г. Терапия гирсутизма у больных синдромом поликистозных яичников: сравнениеэффективности диане-35 и бусерелина в сочетании с мерсилоном.// Проблемы репродукции 2002. - №6. - С.37-39.

11. П.Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Антиандрогены в лечении гирсутизма у инсулинорезистентных больных синдромом поликистозных яиничков.// Проблемы репродукции — 2002. — №5. С.44-46.

12. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы).// Проблемы репродукции 1999. - №3. - С.6-16.

13. И.Старостина Е.Г., Древаль А.В., Богомолов В.В., Мисникова И.В. Сравнительная оценка эффективности орлистата и метформина у больных сахарным диабетом типа 2 и ожирением.// Проблемы эндокринологии 2002. - №5. - Т.48 - С.40-44.

14. Шилин Д.Е. Коррекция метаболических и эндокринных нарушений при лечении гиперандрогенииу девочек и девушек.// Фарматека — 2003. — Т.79. №16. - С.65-73.

15. Acbay О., Gundogdu S. Can metformin reduce insulin resistance in polycystic ovaiy syndrome?// Fertil and Steril 1996. — N.5. - V.65. — P.946-949.

16. Ajossa S., Guerriero S., Paoletti A.M., Orru M., Mellis G.B. The antiandrogeniceffect of flutamide improves uterine perfusion in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril 2002. - N.6. - V. 77. - P. 11361140.

17. Aquino C. P., Hernandez V. M., Hicks Gomez J.J., Fonseca Yerena M.E. The role of insulin-like growth factor in polycystic ovary syndrome. // Ginecol Obstet Мех 1999. - Jun. 67. - P.267-271.

18. Balen A.H., Conwey G.S., Katlas G. et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients.// Hum Reprod 1995. - V.10. — P.2107-2111.

19. Balen A.H., Tan S.L., Jacobs H.S. Hypersecretion of luteinizing hormone: a significant cause of infertility and miscarriage.// British J of Obstet and Gynecol 1993. - V.100. - P. 1082-1089.

20. Barbieri R.L. Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistance. // Am J Obstet Gynecol — 2000. — V.183.-P. 1412-1418.

21. Barnes R.B. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism.// Baill Clin Obstet Gynecol 1997. - N.2 - P.369-396.

22. Baysal B., Batucan M., Batucan C. Biochemical and body weight changes with metformin in polycystic ovary syndrome.// Clin Exp Obstet Gynecol — 2001. — V.28. P.212-214.

23. Berga S. LH-dependent PCOS. // In " Ovulation induction: Basic Science and clinical Advances " ed. by M. Filicori and C Flamingi., 1994, Elsevier Science B.V., P.91-101.

24. Berga S.L. The obstetrician-gynecologist's rple in the practical management of polycystic ovary syndrome.// Amer J of Obstet and Gynecol 1998. — N.6.1. V.179. —P.109-113.

25. Bjorntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans.// Intern J of Obes 1996. -V.20. -P.291-302.

26. Bloomgarden Z.T. Insulin resistance: current concepts.// Clin Ther 1998.1. V.20. — P.116-121.

27. Boostanfar R., Jain J.K., Mishell D.R. Jr, Paulson RJ. A prospective randomized trial comparing clomiphene citrate with tamoxifen citrate for ovulation induction,// Fertil and Steril 2001. - N.5. - V.75. - P. 1024-1026.

28. Bucolo G., David H. Quantitative determination of serum triglicerides by the use of enzymes.// Clin. Chem. 1973. - Vol.19.- P.476-479.

29. Calvo R.M., Villuendas G., Sancho J., San Millan J.L., Escobar-Morreale H.F. Role of the follistatin gene in women with polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril -2001. -N.5. V.75. -P.1020-1023.

30. Castelo R. Outcome of longterm treatment with the 5 alpha-reductase inhibitor finasteride in idiopathic hyrsutism.// Fertil Steril 1996. — N.5. -V.66.-P. 734-740.

31. Cara J. Nongonadotropic regulation of ovarian function: insulin. //In " Ovulation induction: Basic Science and clinical Advances " ed. by M. Filicori and C Flamingi., 1994, Elsevier Science B.V., P.65-72.

32. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man.//J Clin Endocrinol Metabol 1991. - V.73. - P.691-695.

33. Carmina E., Gonsalez F., Viladi A., Stanczyk F.Z., Ferin M., Lobo R.A. The contributions of oestrogen and growth factors to increased adrenal androgen secretion in polycystic ovary syndrome.// Hum reprod — 1999. — N.2. -V. 14.-P. 307-311.

34. Carmina E. and Lobo R.A. Treatment of hyperandrogenic alopecia in women.// Fertil and Steril 2003. - N.l. - V.79. - P.91-95.

35. Catlin E.A., Uitvlugt N.D., Donahoe P.K. Mullerian inhibiting substance bloks EGF receptor phosphorylation in fetal rat lung membranes.// Metabol — 1991.-V.40.-P.1178.

36. Chun S., Eisenhauer K., Kubo M., Hsueh A. Interleukin -IB suppresses apoptosis in rat ovarian follicles by increasing nitric oxide production.// Endocrinilogy 1995. - V.136. - P.3120-3127.

37. Conwey G.S., Agrawal R., Betteridge D.G. et.al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome.// Clin. Endocrinol. 1992. - V.37. - P.119-125.

38. Costelo M.F. and Eden J.A. A systematic rewiew of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome.// Fertil and Steril 2003. - N. 1. - V.79. - P. 1 -13.

39. Crowley W.F., Hall J.E., Martin K.A., Adams J., Taylor A.E. An overview of the diagnostic consideration in polycystic ovary syndrome.// Ann NY Acad Sci 1993. - V.687. - P.235-241.

40. Dahlgren E., Janson P.O., Johansson S. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women.// Acta Obstet Gynecol Scand — 1992. — V.71. P.599-604.

41. D'Amelio R, Farris M, Grande S Feraudo E, Luliano A, Zichella L. Association between polycystic ovary and fibrocystic breast disease.// Gynecol Obstet Invest 2001. - N. 2. - V. 51. - P. 134-137.

42. Danforth E. Sibutramine and thermogenesis in humans.// Intern J of Obes — 1999. V.23.-P.1007-1008.

43. De Leeuw R., Mulders J., Voortman G., et al.// Structure-fimction relationship of recombinant follicle stimulating hormone (puregon).// Molec Hum Reprod 1996. - V.41. - P.844-848.

44. DeLeo V., La Marsa A., Ditto A., Morgante G., Ciancini A. Effects of metformin on gonadotropin induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome.// Fértil Steril 1999. - V.69. - P.691-696.

45. De Leo V., La Marsa A., Orvieto R., Morgante G. Effect of metformin on insulin-like growth factor (IGF) 1 and IGF-binding protein I in polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab 2000. - N.4. - V.85. - P. 15981600.

46. Dewailly D. Polycystic Ovary Syndrome. // J Gynecol Obstet Biol Reprod 2000. - N.3. - V.29. - P.298-301.

47. DÍ Clemente N., Goxe B., Remy J.J. Inhibitory effects of AMF upon the expression of aromatase and LH receptors by cultured granulóse cells of rat and porine immature ovaries.// Endocr Rev 1994. - V.2. — P.553-556.

48. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., Merriam G.R. The polycystic ovary syndrome.// Cambridge, M.A: Blackwell Scientific -1992.

49. Dunaif A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome.// Ann NY Acad Sci 1993. - V.57. - P.60-64.

50. Dunaif A. Insulin Resistance and Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for pathogenesis.// Endocr Reviews 1997. - N.6. - V.18. -P.774-800.

51. Dunaif A., Thomas A. Current concepts in polycystic ovary syndrome.// Annu Rev Med 2001. - V.52. - P.401-419.

52. Ericson G. Nongonadotropic regulation of ovarian function: growth; hormone and IGFs.// In " Ovulation induction: Basic Science and clinical Advances " ed. by M. Filicori and C Flamingi., 1994, Elsevier Science B.V., P.73-79.

53. Ericson G., Shimasaki S. Synergetic action between FHS and insulin / IGFs: modulation by growth factors // In "The Ovary: regulation, dysfunction and treatment" ed. by M. Filicori and C Flamingi., 1996, Elsevier Science B.V., P.71-78.

54. Fauser B.C.J.M. Step down FSH regimens in PCOS.// In Filicory M. and Flamigni C. eds Ovulation Induction: Basic Science and Clinical Advances, Excepta Medica Int Congress Series 1064. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier 1994. -P.153-162.

55. Ferranini E., Haffiier S.M., Mitchell A.D., Stern M.P. Hyperinsulinemia: the key feature of cardiovascular and metabolic syndrome.// Diabetologia — 1991. — V.34. P.416-422.

56. Filicori M., Cogningi G.E. Clinical review 126: Roles and novel regimens of luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in ovulation induction.// J Clin Endocrinol Metab 2001. -N.4. - V.86. - P.1437-1441.

57. Foster D.W. Diabetes Mellitus in Harrion's Principles of internal medicine.// Peterdorf R.G. ,Adams R.D., Braunwald E., Isselbacher K.J., Martin J.B., Wilson J.D. McGraw-Hill International Book company. — 1983. - P.676-677.

58. Fowler P., Tempelton A. The nature and function of putative gonadotopin surge-attenuating / inhibiting factor (GnSAF/IF).// Endocr Rev 1996 — V.17 — P.103-120.

59. Fox R. Prevalence of positive family history of type 2 diabetes in women with polycystic ovary syndrome.// Gynecol Endocrinol — 1999. — N.6. — V. 13. -P.390-393.

60. Franks S., Mason H., Willis D. Follicular dynamics in polycystic ovary syndrome.// Mol Cell Endocrinol 2000. - N.5. - V.63. - P.49-52.

61. Friedwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipopritein cholrsterol in plasma without use the preparative.// Clin Chem 1972. - V.18. - P.499-502.

62. Fruzzetti F., Bersi C., Parrini D., Genazzini A.R. Treatment of hirsutism: comparisons between antiandrogens with central and peripheral effects.// Fertil Steril 1999. -N.3. - V. 71. -P.445-451.

63. Garg A. Dislipoproteinemia and diabetes.// Clin Nort Am — 1998. — V.27. — P.613-625.

64. Garsia-Rudaz M.C., Ropelato M.G., Escobar M.E., Veldhuis D.J. and Barontini M. Amplified and orderly growth hormone secretion characterizes lean adolescents with polycystic ovary syndrome.// Europ J of Endocrinol — 2002.-V. 147.- P.207-216.

65. Geary N. The effects of estrogen on appetite.// Medscape Women's Health1998. — V.3. P.l-9.

66. Ghemigian A., Vulpoi C., Paun D., Preda C. The etiopathogenetic hypoteses in polycystic ovary. // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi — 1997. — N.3-4. — V. 101. — P.49-55.

67. Giudice L.C. Growth factor action on ovarian function in polycystic ovary syndrome. // Endocrinol Metab Clin North Am 1999. - N.2. - V. 28. -P.325-339.

68. Glueck C.J., Wang P., Fontaine R., Tracy T., Sieve-Smith L. Metformin induced resumtion of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrheic women with polycystic ovary syndrome.// Metabolism 1999. — V.48. — P.511-519.

69. Glueck C.J., Wang P., Fontaine R., Tracy T., Sieve-Smith L. Metformin to restore normal menses in oligo- amenorrheic teenage girls women with polycystic ovary syndrome (PCOS).// J Adolesc Health 2001. - V.29. -P. 160-169.

70. Godsland I.F. The influence of female of sex steroids on glucose metabolism and insulin action.// J Intern Med 1996. - V.240. - P. 1-60.

71. Golland I.M., Elstein M.E. Results of an open one year study with Diane-35 in women with polycystic ovary syndrome.// Ann New York Acad Sci — 1993.- V.687. — P.263-271.

72. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses.// Endocrin Rev 1996. - V.17. - P.121-155.

73. Granberry M., Fonseca V. Insulin resistance syndrome: option for treatment.// South Med J. 1999. - N.l. - V.92 - P.2-15.

74. Groome N, Illingworth P, O' Brien M. et al. Measurement of dimeric inhibin B troughout the human menstrual cycle.// J Clin Endocrinol Metab — 1996. — V.81.-P. 1401-1405.

75. Guzick D. Polycystic ovaiy syndrome: Symptomatology, pathophisiology, and epidimiology.// Amer J of Obstet and Gynecol — 1998. N.6. — V.179 — P.89-93.

76. Hauptman J. Orlistat: Selective inhibitor of caloric absorption can affect long-term body weight. // Endocrine 2000. - N. 2. - V. 13. - P.201-206.

77. Heard M.J., Pierce A., Carson S.A., Buster J.E. Pregnancies following use of metformin for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril 2002. - V.4. - P.669-673.

78. Homburg R. Polycystic ovary syndrome-from gynaecological curiosity to multisystem endocrinipathy.// Hum Reprod 1996. - V.l 1. — P.29-39.

79. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension.// Arc Intern Med — 1989. — V.149. — P.1514-1520.

80. Kashar-Miller M.D., Nixon C., Boots L.R., Go R.C., Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS. // Fértil Steril 2001. -N.l - V.75 - P.53-58.

81. Kelly C.J.G. and Gordon D. The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome.// Europ J of Endocrinol — 2002. — V.147 — P.217-221.

82. Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D., Bush A., Short F., Anyaoku V., Reed M.J. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatmentof obese women with polycystic ovary syndrome.// Clin Endocrinol — 1992. — V.36. — P.105-111.

83. Kolodziejczyk B., Duleba A.J., Spaczynski R.Z., and Pawelzyk L. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. // Fertil and Steril 2000. — N.6. -V.73.-P.1149-1154.

84. Korytowsky M.T., Mokan M., Horwitz M.J., Berga S.L. Metabolic effects of oral contraceptives in women with polycystic ovary syndrome.// J Clin Endocrinol Metab 1995. - V.82. - P.3327-3334.

85. Kostner G.M., Steirer E., Zimmerman R. Metabolism of Lp(a): assembly and excretion. // Clin. Genet. 1997. - N.5. - V.52. - P. 347-354.

86. Krassas G.E., Kaltsas T.T., Pontikides N., Jacobs H., Blum W., Messinis I. Leptin levels in women with polycystic ovary syndrome before and after treatment with diazoxide.// Eur J Endocrinol 1998. - N.2 .- V. 139. - P.184-189.

87. Kubo M., Matsusava Y., Takami S. J. Contribution of Lp(a) to the occurrence of vascular disease correlation of several risk factors including diabetes mellitus.// Atheroscler. Thormb. 1995. - Suppl.l - V.2. - P22-25.

88. Kwock S.C.M., Sterner D.F., Rubestein A.H., Tager H.S. Identification of a point mutation in the human insulin gene giving rise to a structurally abnormal insulin (Insulin Chicago). // Diabetes 1983. - V.32. - P. 872-875.

89. Lackey B.R., Gray S.L., Henricks D.M. The insulin-like grouth factor (IGF) system and gonadotropin regulation: actions and interactions.// Cytokine Growth Factor Rev 1999. - N. 3-4. - V.10. - P.201-217.

90. Legro R. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia.// In "Gynecology and Obstretics" ed. by JJ Sciara. 1997. - V. 5. - chap.29. - P.l-12.

91. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: Current and future treatment paradism.// Am J of Obstet and Gynecol 1998. - N.6. - V. 179. - P. 101-108.

92. Levy D., Navarro J., Schattman G., Davis O., Rosenwaks Z. Exogenous LH: let s desing the future.// Hum Reprod 2000. - V.15. - P.2258-2265.

93. Liao W.X., Roy A.C., Ng S.C.// Preliminary investigation of follistatin gene mutations in women with polycystic ovary syndrome.// Mol Hum Reprod- 2000. N.7. - V.6. - P.587-590.

94. Lobo R.A. Polycystic ovary syndrome.// Estrogens and Progestogens in Clinical Practice. London Edinburgh Hew York Philadelfia San Francisko Sydney 1998. P. 405-417.

95. Lobo RA, Carmina E. The importance of diagnosing the polycystic ovary syndrome.// Ann Intern Med 2000. - N.12. - V.132. - P.989-993.

96. Loverro G., Lorusso F., G. De Pergola et al. Clinical and endocrinological effects of 6 months of metformin treatment in young hyperinsulinemic patients affected by polycystic ovary syndrome // Gynecol. Endocrinol. 2002. — V.161. P.217-224.

97. Lucas K.H., and Kaplan-Machlis B. More About Orlistat. // Pharmacotherapy 2000. - N.2. - V.20. - P.872-873.

98. Lynch A., McDuffie R., Murphy J., Faber K., Leff M., Orleans M. Assisted reproductive interventions and multiple birth.// Obstet Gynecol — 2001. N.2. - V.97. - P. 195-200.

99. Mason H., Carr L., Leake R., Franks S. Production of transforming growth factor-a by normal and polycystic ovaries.// J Clin Endocrinol Metab — 1995. — V.80 — P.2053-2056.

100. Mastoracos G., Koliopoulos C., Creatsas G. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives.// Fertil Steril 2002. - N.5. - V.77. - P.919-927.

101. Matsuzawa Y., Nakamura T., Shimomura I., Kotani K. Visceral fat accumulation and cardiovascular disease.// Obes Res — 1995. — Suppl.3. — P.5645-5647.

102. McMahon R.G., Fujioka K., Singh B.N., Mendel C.M., Rowe E., Rolston K., Johnson F., Mooradian A.D. Efficacy and Safety of Sibutramine in Obese White and African American Patients With Hypertension. // Arch Intern Med — 2000 .- V.160. P.2185-2191.

103. Milewicz A., Bidzinska B., Sidorowicz A. Perimenopausal obesity.// Gynecol Endocrinol 1996. - V.10. - P.35-40.

104. Morishita E., Matsuda T., Jokaji M. Hyperlipidemia and hemostatic system. // J. Atheroscler. Thormb. 1995. - V.2. - P.36-40.

105. Mulheron G.W., Schömberg D.W. The intraovarian TGF system, from the ovary.// New York: Raven Press 1993. - P. 337-362.

106. Mu Y.M., Yanase T., Nishi Y., Waseda N. Oda T., Tanaka A., Takayanagi R., Nawata H. Insulin sensitizer, troglitazone, directly inhibits aromatase in human ovarian granulose cells.// Biochem Biophys Res Commun 2000. - N.3. - V.271 - P.710-713.

107. Nestler J. et al. Role of obesity and insulin in development of anovulation/ In "Ovulation induction" ed. by M. Filicori and C Flamingi, 1994, Elsevier Science B.V., P.103-113.

108. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Reamen P. Ovulatory and metabolic effects of D-chiroinositol in the polycystic ovary syndrome.// N Engl J Med — 1999. — V.340. — P.1314-1320.

109. Parsanezhad M.E., Albrorzi S., Zarei A., Dehbashi S., Omrani G. Insulin resistance in clomiphene responders and non-responders with polycystic ovaries disease and therapeutic effects of metformin.// Int Gynaecol Obstet —2001. — V.75. P.43-50.

110. Pirwany I.R., Yates R.W., Cameron I.T., Fleming R. Effects of the insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with oligomenorrhoea.// Hum Reprod — 1999. -N.14. — P.2963-2968.

111. Pirwany I.R., Fleming R., Sattar N., Greer I.A. and Wallace A.M. Circulating leptin concentrations and ovarian function in polycystic ovary syndrome.// Europ J of Endocrinol 2001. - N. 145. - P.289-294.

112. Polycystic ovary syndrome: a risk factor for cardiovascular disease? (review)// BJOG 2000. - N. 1. - V. 107 - P. 11 -18.

113. Porcile A., Gallardo E. Longterm treatment of hirsutism: desogestrel compared with cyproterone acetate in oral contraceptives.// Fertil. Steril. — 1991. — N.55. -P.877-881.

114. Prelevic G.M., Wurzburger M.I., Trpkovic D. Effects of a low dose estrogen-antiandrogen combination (Diane-35) on lipid and carbohydrate metabolism in patients with polycystic ovary syndrome.// Gynecol. Endocrinol — 1990. — N.4. -P.157-168.

115. Prelevic G.M. Symtomatic treatment of acne and hirsutism. In: Polycystic ovary syndrome. Ed. by R. Homberg. London 2001.-P. 110-111.

116. Prevention of Coronary Heart Disease in clinical Practice (Recommendations of the Second Joint Task Force of the European and the

117. Societes on Coronary Prevention). // Eur Heart J. 1998. - V.19. - P.1434-1503.

118. Ravussin E., Swinburn B.A. // Pathophysiology of obesity. Lancet. 1992. - V.340. - p.404.

119. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. HUMANA PRESS 1999. - P.373.

120. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. HUMANA PRESS 1999. - P.373. Ravussin E., Swinburn B.A. Pathophysiology of obesity.// Lancet. - 1992. - V.340 - P.404.

121. Rebuffe-Scrive M., Lundholm K., Bjortorp P. Glucocorticosteroid hormone binding to human adipose tissue.// Eur J Invest — 1985. — V.15. — P.267-272.

122. Rittmaster R.S. Antiandrogen treatment of polycystic ovary syndrome.// Endocrinol Metab Clin North Am 1999. - N.2. - V.28. - P.409-421.

123. Roeschlau P., Bernt E., Gruber W. Enzimatische bestimmung des gesmtcholesterins in serum.// Z. Scand Klin Chem 1974 .— V.12. — P.226-231.

124. Rosenfield R.L. Polycystic ovary syndrome and insulin-resistant hyperinsulinemia.// J. Am Acad Dermatol 2001. - N.3. - V.45. - P.95-104.

125. Sakura H., Imamoto Y., Kyzuya T., Hirata H. Structuraly Abnormal Insulin in Diabetic Patient.//J. Clin. Invest. 1986. -V. 6 -P. 1666-1672.

126. San Millan J.L., Sancho J., Calvo R.M. and Escobar-Morreale H.F. Role of the pentanucleotide (tttta)n polymorphism in the promoter of the CYP 11a gene in the pathogenesis of hirsutism. // Fertil and Steril 2001. - V.75. - P.797-802.

127. Schoemaker J., van Weissenbruch MM, Scheele F, van dar Meer M. The FSH theshold concept in clinical ovulation induction.// Baillieres Clin Obstet Gyneacol- 1993. V.7.-P.297-308.

128. Spanczynski R.Z., Arici A., Dubela A.J. Tumor necrosis factor-alpha stimulates proliferation of rat ovarian theca-interstitial cells. // Biol Reprod — 1999.- N.4. — V.61. — P.993-998.

129. Sun X.J., Wang L.M., Zhang Y., Yenush L., Myers M.D., Glsheen E., Lane W.S., Pierce J.H., White M.F. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signaling.// Natur. 1995. - V.377. - P.173-177.

130. Sverrisdottir Y.B., Elam M., Herlitz H., Bengtsson B.A., Johannsson G. Intense sympathetic nerve activity in adults with hypopituitarism and untreated growth hormone deficiency.// J Clin Endocrinol Metab 1998. - N.6. - V.83. -P.1881-1885.

131. Tablott E., Guzick D., Clerici A. et aXJI Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome.// Arterioscler Thromb Vase Biol -1995. — V.15. -P.821-826.

132. Taylor A. E. // Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications // Am. J. of Obstetrics and Gynecology-1998.-V. 179.- N6.-P.94-100.

133. Thierry van Dessel H.J., Lee P.D., Faessen G., Fauser B.C., Guidice L.C. Elevated serum levels of free insulin-like growth factor I in polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab 1999. - N.9. - V.84. - P.3030-3035.

134. Tonetti D.A., Jordan V.S. Targeted antiestrogens to treat and prevent diseases in women.// Mol Med Today 1996. - N.5. - V.2. - P.218-223.

135. Unden A., Elofsson S., Knox S., Lewwit M.S., and Brismar K. IGF-I in a normal population: relation to psycholocial factors.// Clin Endocrinol — 2002. — V.57. — P.793-803.

136. Unluhizarci K., Kelestimur F., Bayram F., Sahin Y., Tutus A. The effects of metformin on insulin resistance and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome.// Clin Endocrinol 1999. - V.51. — P.231-236.

137. Van Sanbrink E.J.P., Hop W.C., van Dessel H.J.H.M., Fauser B.C.J.M. Decremental FSH and dominant follicle development during the normal menstrual cycle.//Fertil Steril 1995.-V.64.-P.37-43.

138. Van Santbrink E.J.P., Hop W.C., Fauser B.C.J.M. Classification of normogonadotropic infertility: polycystic ovaries diagnosed by ultrasound versus endocrine characteristics of polycystic ovary syndrome.// Fertil Steril — 1997. — V.67 P.452-458.

139. Vasiljevic M., Prorocic M., Dragojevic S., Tasic L., Ganovic R., Stanimirovic B. The role insulin-like growth-factor binding proteins in normal and polycystic ovaries. // Spr Arh Celok Lek 1998. - N.l 1-12. - V.126. -P.488-494.

140. Vigier B., Forest M.G., Eychenne B., Bezard J., Garrigou O., Josso N. AMH produses endocrine sex-reversal in fetal ovaries.// Proc Natl Acad Sci USA 1989. - V.86. - P.3684-3687.

141. Vinik A.I., Seno S., Funakoshi A. et al. Familial hyperinsulinemia associated with secretion of an abnormal insulin, and coexistance of insulin resistance in propositus.// Clin. Endocrinol. 1986. - N.4. - V. 62. - P. 645652.

142. VonEckardstein S., VonEckardstein A., Bender H.G., Sculte H.// Elevated low-density lipoprotein-cholesterol in women with polycystic ovary syndrome.// Gynecol Endocrinol 1996. - V. 10. - P.311 -318.

143. Vrbikova J., Hill M., Starka L., Vonda K. Prediction of the effect of metformin treatment in patients with polycystic ovary syndrome.// Gynecol Obstet Invest 2002. - V.53. - P. 100-104.

144. Weissman N., Tighe J.Jr., Gottdiener J., Gwynne J. Prevalence of valvular-regurgitation associated with dexfenfluramine three to five months after discontinuation of treatment. // J Am Coll Cardiol 1999. - N.7. - V.34. -P.2088-2095.

145. Weyer C., Bogardus C., Mott D.M., Pratley R.E. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the patogenesis of type 2 diabetes mellitus. // J Clin Invest 1999. - V.104. - P.787-794.

146. Wild R.A., Applebaum-Bowden D., Demers L.M., et al. Lipoprotein lipids in women with androgen excess: independ associations with increased insulin and androgen.// Clin Chem 1990. -N.2. - V.36. - P.283-289.

147. Wild R.A.// Obesity, lipids, cardiovascular risk, and androgen excess.// Am J Med 1995. - V.98. - P.27-32.

148. Willias D., Franks S. Insulin action in human granulose cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the type-insulin-like growth factor receptor.// J of Clin Endocr and Metab 1995. — V.80. - P.3788-3790.

149. Wu X., Zhang Z., Su Y. Lipoprotein lipids in polycystic ovary syndrome: independent associations with androgen excess and insulin resistance.// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1998. - N. 1. - V.33. - P.25-27.

150. Wu X., Sallinen K., Antilla L., Makinen M., Luo C., Pollanen P., Erkola R. Expression of insulin-receptor substrate-1 and -2 ovaries from women with insulin resistance and from controls.// Fertil Steril 2000. — N.3. — V. 74. — P.564-572.

151. Xita N., Georgiou I. And Tsatsoulis A. The genetic basis of polycystic ovary syndrome.//Europ J of Endocrinol — 2002. V. 147. - P.717-725.

152. Xu X., Hoebeke J., Bjontorp P. Progestin binds to the glucocorticoid receptor and mediates antiglucocorticoid effect in rat adipose precursor cells.// J Steroid Biochem 1990. - V.36. - P.465-471.

153. Ziegler O., Quilliot D., Guerci B., Drouin P. Macronutrients, fat mass, fatty acid flux and insulin sensitivity.// Diabates Metab — 2001. — N.2. — V.27. -P.261-270.