Дифференцированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Тиканова, Влада Владимировна

• Тиканова, Влада Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тиканова, Влада Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В РАЗВИТИИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА НА ФОНЕ ОЖИРЕНИЯ. (Обзор литературы).

1.1. Ожирение как причина и компонент метаболических и эндокринных расстройств.

1.2. Нарушения менструального цикла у больных с ожирением.

1.3. Лечение нарушений менструального цикла у больных с метаболическими расстройствами.

Глава II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Особенности менструальной и репродуктивной функций и структу -ра гинекологических заболеваний у больных с ожирением.

3.2. Характеристика обменных и эндокринных нарушений у обследованных больных.

3.3. Эхографические показатели состояния матки и яичников у женщин с нарушением менструальной функции и ожирением.

3.4. Клинико - лабораторная оценка эффективности ксеникала в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции.

3.5. Клинико - лабораторная оценка эффективности метформина в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения»

Актуальность проблемы. Роль метаболических нарушений в патогенезе эндокринных гинекологических заболеваний в настоящее время не подвергается сомнению [3,18,19,28,40,47]. Особого внимания заслуживает проблема возникновения нарушений менструальной функции при избыточной массе тела и ожирении. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, ожирением страдает более 30% населения планеты [35,180], а частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела [143]. Известно, что ожирение является, с одной стороны, наследственно детерминированным состоянием, а с другой стороны, следствием переедания, низкой физической активности, то есть нездорового образа жизни. Патологические процессы, связанные с изменением обмена жиров, углеводов, в частности, инсулинорезистентность, пшерлишщемия, нарушение толерантности к глюкозе, обусловливают формирование ожирения и, в то же время, усугубляются при увеличении массы тела. Метаболические нарушения, взаимосвязанные с ожирением, могут стать основой аномального яичникового стероидогенеза, приводящего к гиперандрогении, хронической ановуляции, относительной гиперэстроге-шш, гиперпластическим процессам эндометрия. Но механизм возникновения нарушений менструального цикла при ожирении до настоящего времени недостаточно изучен. Это определяет отсутствие однозначного подхода к тактике ведения больных с нарушениями менструальной функции и ожирением.

По данным литературы, своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации менструального цикла [48] и восстановлению фертильности [160] даже без применения дополнительной терапии [131].

Существует мнение, что в основе этого лежит нормализация уровня инсулина и вторичное снижение яичниковой гиперандрогении. Следовательно, коррекция нарушений менструальной функции при ожирении может быть достигнута двумя способами: уменьшением массы тела либо улучшением чувствительности тканей к инсулину. Однако до настоящего времени не определены показания к применению препаратов, снижающих массу тела и улучшающих чувствительность к инсулину у женщин с нарушениями менструальной функции. Не существует дифференцированного подхода к выбору метода лечения в зависимости от особенностей метаболических и гормональных показателей. Эти обстоятельства заставляют оценить роль ожирения и связанных с ним метаболических нарушений в щменениях гормональной функции яичников, а также значение снижения массы тела в нормализации менструального цикла.

Цель исследования - разработать дифференцированный подход к лечению больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения на основе изучения патогенетических взаимосвязей ожирения и нарушений гормонального гомеостаза.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности формирования и структуру нарушений менструального цикла у больных с ожирением.

2. Исследовать исходное состояние параметров гормонального профиля и негормонального гомеостаза (липидного спектра, показателей углеводного обмена) у больных с нарушениями менструального цикла при ожирении.

3. На основании клинических и лабораторных данных оценить эффективность препаратов ксеникал и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением.

4. Обосновать критерии оптимального выбора терапии для больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения с учетом влияния препаратов ксеникал и метформин на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.

Научная новизна.

Впервые описаны особенности формирования нарушений менструального цикла у больных с ожирением; определено влияние ожирения и метаболических нарушений на показатели гормонального гомеостаза; на основании клинических и лабораторных данных произведена оценка эффективности препаратов ксеникал и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением, а также обоснованы критерии оптимального выбора терапии с учетом влияния препаратов на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.

Практическая значимость.

Выявленные особенности формирования нарушений менструальной функции у больных с ожирением позволяют определить показания к негормональной коррекции этих нарушений и повысить эффективность комплексной терапии.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Результаты исследований внедрены в клиническую практику поликлиники и гинекологического отделения Центральной клинической больницы Гражданской авиации г. Москвы. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии РМАПО.

Положения, выносимые на защиту.

1. У женщин, страдающих ожирением, нарушения менструального цикла обусловлены гиперандрогенией, сформировавшейся в условиях нарушений углеводного и липидного обмена.

2. Дифференцированный подход к назначению лечения женщинам с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения предполагает снижение массы тела и коррекцию метаболических и эндокринных расстройств с использованием ксеникала у больных с высокой степенью ожирения и выраженной дислипидемией, метформина - у пациенток с инсулинорезистентностью и лабораторными признаками гиперандроге-нии.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 64 отечественных и 145 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 139 страницах машинописи, иллюстрирован 35 таблицами, 10 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Тиканова, Влада Владимировна

выводы

1. Нарушения менструальной и репродуктивной функции в 88,5% наблюдений сочетаются с андроидным типом ожирения, в 11,5% случаев - с гипоидным типом ожирения II степени (ИМТ>35).

В структуре нарушений менструального цикла у женщин с ожирением преобладающим типом расстройств является олнгоменорся -59,6%, частота метроррагнй составляет - 21,2%, вторичной аменореи -19,2%. Для данной категории больных характерна высокая частота нарушений генеративной функции (53,9%), из них: первичное бесплодие наблюдается в 40,4% случаев, вторичное бесплодие - 13,5% случаев.

2. У пациенток с менструальной дисфункцией на фоне ожирения выявлены следующие метаболические изменения:

• нарушения липидного обмена - 84,6%: гиперхолестеринемия -73,1%, пониженный уровень ЛПВП - 73,1%, повышенное содержание ЛПНП - 55,8%, гипертриглицеридемия - 34,6%;

• расстройства углеводного обмена: инсулинорезистентность -88,5%, гиперинсулинемия - 76,9%, нарушение толерантности к глюкозе — 46,2%.

3. Гормональный профиль пациенток с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения характер ту ется гиперандрогенией у 55,7% больных: изолированное повышение уровня андростендиона и/или тестостерона - 25% наблюдений; синдром поликистозных яичников — 19,2%; надпочечниковая гиперандрогения - 11,5% случаев.

4. Терапия ксеникалом (орлистатом) на фоне низкожировой гипокалорийной диеты и дозированной физической нагрузкой у женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения способствует восстановлению регулярных менструаций в 53,8% наблюдений, снижению массы тела на 14,7% от исходных значений, уменьшению индекса массы тела (ИМТ) на 15%. Наиболее значимые положительные изменения выявляются в обмене липидов (уменьшение ТГ в сыворотке крови на 38,6%, ЛПНП - на 23,9%, ОХС - на 21,1%, повышение содержания ЛПВП - на 15%).

5. Лечение метформином (сиофором) на фоне гипокалорийной диеты с дозированной физической нагрузкой у женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения способствует восстановлению регулярных менструаций в 61,5% наблюдений, снижению массы тела на 10,5% от исходных значений, уменьшению ИМТ на 11%. Наиболее значимые положительные изменения выявляются в углеводном обмене (снижение тощакового ИРИ и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку, увеличение соотношения Глюкоза/Инсулин натощак и через 2 часа в ходе ГТТ). Нормализация углеводного обмена сопровождается достоверным снижением концентрации андрогенов.

6. Ксеникал и метформин могут использоваться в комплексе лечения больных с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения. Применение ксеникала предпочтительнее у женщин с выраженным ожирением и нарушением липидного обмена, метформина — у пациенток с нарушениями углеводного обмена и гиперандрогенией.

ПРАКТИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Женщины, имеющие шбыточную массу тела или ожирение, абдоминальный тип отложения жировой ткани (ОТ/ОБ более 0,80) или гипоидный с высокой степенью ожирения (ИМТ>35), нуждаются в диспансерном наблюдении гинекологом-эндокринологом, с целью раннего выявления и коррекции метаболических и гормональных нарушений.

2. При обследовании женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения следует определять: антропометрические параметры (массу тела, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), показатели липидного спектра крови (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП), углеводного обмена (конце!ггращно глюкозы, ИРИ и соотношение Глюкоза (мг/дл)/Инсулин (мкЕд/мл) натощак и через 2 часа в ходе стандартного теста толерантности к глюкозе), гормонального профиля (концентрацию гонадотропинов, тестостерона, андростендиона, ДГЭА, СССГ); шмерять АД; проводить УЗИ органов малого таза.

3. Применение Ксеникала показано больным с преобладанием высокой степени ожирения (ИМТ) и выраженной дислипидемии. Рекомендуемая доза препарата по 120 мг - 3 раза в день с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее, чем через 1 час после еды, ежедневно) в сочетании с низкожировой гипокалорийной диеты и стандартным комплексом поливитаминов.

4. Применение Метформина показано больным с выраженными нарушениями углеводного обмена (при установлении инсулинорезистентности) и гиперандрогенией (СПКЯ). Следует назначать комбинированную терапию: метформин (сиофор) в дозе 500 мг - 2 раза в день (ежедневно), гипокалорийную диету и дозированную физическую нагрузку не менее 4-х месяцев.

5. Эффективность лечения следует оценивать по антропометрическим параметрам; показателям липидного, углеводного обмена и гормонального профиля; а также УЗ - картине органов малого таза после курса проведенной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тиканова, Влада Владимировна, 2005 год

1. Агеева В.В. Коррекция метформином метаболических нарушений у больных туловищным ожирением на ранних стадиях синдрома инсулинорезистентности: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Ст-Петербург, -2001. 20 с.

2. Айвазян Л.Г., Демин Ю.М., Мириманова Р.П. Клинические, метаболические и эндокринные эффекты при лечении больных синдромом поликистозных яичников метформином. // Сборник тезисов. «Новые горизонты гинекологической эндокринологии». -Москва. 2002. - С. 8.

3. Алексеев Л.П., Дедов И.И. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету. // Сахарный диабет. 1998. -№ 1. С. 19-21.

4. Артымук Н.В. Жировая ткань и ее роль в патологии репродуктивной системы у женщин с гипоталамическим синдромом. // Проблемы репродукции. 2003. - Т. 9, № 1. - С. 40-43.

5. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2. // Consilium Medicum.2001. Т. 3, №11.- С. 535-540.

6. Балаболкин М.И. Ожирение. // Руководство для врачей: Диагностика и лечение внутренних болезней. / Под редакцией Е.В. Гембицкого. Москва: «Медицина», - 1991. - Том. 2. - Глава 29. - С. 456-464.

7. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). // Ст-Петербург: «Наука», - 1998. - 172 с.

8. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.: Медицина,2002. 295 с.

9. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров А.С., Нессен Т., Хенриксен Р., Кирнловас Д. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы). // Проблемы репродукции. 2000. - Т. 6, № 2. - С. 5-10.

10. Ю.Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский Медицинский Журнал (РМЖ). 2001.- Т. 9, №2.-С. 56-60.

11. Бутрова С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении. // Лечащий врач. 1999. - № 7. - С. 32-36.

12. Валуева Л.Г., Чернуха Г.Е. Сравнительная оценка эффективности метформина и сибутрамина при лечении больных с СПКЯ и ожирением. // Сборник тезисов. «Новые горизонты гинекологической эндокринологии». Москва. - 2002. - С. 23.

13. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запорожан В.Н., Кузнецова М.Н. и другие. // Руководство по эндокринной гинекологии. / Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Медицинское информационное агентство. - 2002. -768 с.

14. Вознесенская Т.Г. Расстройства пищевого поведения при ожирении и их коррекция. // Ожирение и метаболизм. 2004. - № 2. - С. 2-6.

15. Гплязутдинова З.Ш., Гплязутдпнов И. А. Бесплодие при нейроэндокринных синдромах. 1993. Ташкент.

16. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Синдром инсулинорезистентности. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 1. - С. 40-43.

17. Гланц Стентон. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.-459 с.

18. Гогаева Е.В. Ожирение и нарушение менструальной функции. // Гинекология. 2001. - Т. 3, № 5. - С. 174-176.

19. Голикова Т.П. и соавторы. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. //М.: Academia. 1997. - С. 141-142.

20. Дедов В.И., Бутрова С.А., Мищенко Б.Н. Применение метформина (Сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения. // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 5. - С. 25-29.

21. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.2000.-320 с.

22. Кан Н.И., Каримова Д.Ф. Функциональное состояние гипофшарпо-яичниковой и гипофизарно-тиреоидной систем у женщин с различными формами ожирения. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2001. - № 1. - С. 25-28.

23. Кан ГШ., Каримова Д.Ф. Особенности функционального состояния гипофизарно-яичниковой системы у женщин с различными формами ожирения. //Акушерство и гинекология. 2001. - № 5. - С. 35-38.

24. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков. // Руководство для врачей, издание 2-е. Москва.2001.-С. 89-90.

25. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что уже можем сделать. // Проблемы эндокринологии. 1999. - Т. 45, №1. - С. 36-41.

26. Крапивина Н.А., Артымук Н.В., Ушакова Г.А. Патогенетические аспекты нарушений менструальной функции у пациенток сожирением. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - Т. 5, № 1.-С. 16-20.

27. Кузнецова И.В. Патогенез, диагностика и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у женщин с патологическим становлением менструальной функции: Дисс. .д-ра мед. наук. М. - 1999. - 210 с.

28. Кузнецова И.В., Коновалова В.Н. Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология. -2004.-№4.-С. 9-12.

29. Кузнецова И.В., Черемных A.IO. Применение метформина при индукции овуляции у больных с синдромом поликистозных яичников. // Сборник тезисов. «Новые горюонты гинекологической эндокринологии». Москва. - 2002. - С. 45.

30. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: понятие, диагностика и пути профилактической коррекции. // Южно-Российский медицинский журнал. 1998. - №3. - С. 39-42.

31. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кухаркина О.Б. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С. 18-21.

32. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. // Русский Медицинский Журнал. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 82-87.

33. Мишиева Н.Г., Иазаренко Т.А., Фанченко Н.Д. Опыт лечения метформином больных с СПКЯ. // Сборник тезисов. «Новые горшонты гинекологической эндокринологии». 2002. - С. 49.

34. Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д. Диагностика и лечение гиперинсулинемии у больных с синдромом поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С. 21-25.

35. Мкртумян A.M. Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома. // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 72-73.

36. Мкртумян A.M. Почему и как следует осуществлять коррекцию массы тела женщины без ущерба ее репродуктивной системы? // Гинекология. 2004. - Т. 6, № 4. - С. 164-167.

37. Овсянникова Т.В. Синдром поликистозных яичников, как причина нарушения репродуктивной функции. // РМЖ. 2000. - Т. 8. - С. 755-758.

38. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции. // Кардиология. 2001. - № 3. - С. 44-49.

39. Петунина Н.А. Современные подходы к лечению ожирения. // Гинекология. 2002. - Т. 4, №1. - С. 32-35.

40. Пищулин А.А., Карпова Е.А Овариальная гиперандрогенпя и метаболический синдром. // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 93-98.

41. Прилепская В.Н. Ожирение в практике акушера-гинеколога. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 5. - С. 59-61.

42. Прилепская В.Н., Гогаева Е.В. Ожирение у женщин в различные возрастные периоды. // Гинекология. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 30-32.

43. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены. // Гинекология. 2000.- Т. 2, № 2. С. 47-52.

44. Светлаков А.В., Яманова М.В., Михалова Н.А., Филиппов О.С. Особенности гормонального статуса у женщин с абдоминально-висцеральным и глютеофеморальном ожирении. // Проблемы репродукции. 2001: - № 3. - С. 16-18.

45. Серов В.Н., Кан Н.И. Клинико-патогенетические варианты гормональной недостаточности яичников у женщин с метаболическим синдромом. // Акушерство и гинекология. 2004. -№ 5. - С. 29-33.

46. Серов В.Н., Кан Н.И. Ожирение и репродуктивное здоровье (обзор литературы). // Проблемы репродукции. 2004. - Том. 10, № 3. - С. 16-19.

47. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я., и другие. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. -М.: Русфармамед. 1995. - 426 с.

48. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Ожирение и репродуктивная система женщины. // Гинекологическая эндокринология. Москва: «МЕДпресс-информ». - 2004. - Глава 11.- С. 283-320.

49. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии. М. -1996.-230 с.

50. Сулеймшюва С.Д., Апресян В.В., Семятов С.Д., Орлова С.В. и другие. Особенности становления репродуктивной системы девочек и девушек-подростков с нарушением жирового обмена. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». Москва. -2004. - С. 497.

51. Чернуха Г.Е., Перова Н.В., Валуева Л.Г., Ананьев Е.В., Аметов А.С. Особенности липидного спектра крови у больных с синдромом поликистозных яичников. // Проблемы репродукции. 2003. - Т. 9, № 1. - С. 34-39.

52. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. // Проблемы репродукции. 2001. - Т. 7, № 1. - С. 36-40.

53. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореферат дне. .д-ра мед. наук. М. - 1999. - 39 с.

54. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома. // РМЖ. 2002. - Т. 10, № 27. - С. 12551257.

55. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром X: предпосылки к развитию артериальной гипертонии иатеросклероза. (Ч. 1) // Клиническая фармакология и терапия. -2001. -Т. 10, №4.-С. 44-47.

56. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А Метаболический синдром: возможности применения метформина. // РМЖ. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 77-81.

57. Acbay О., Gundogdu S. Can metformin reduce insulin resistance in polycystic ovary syndrome. // Fertil Steril. 1996. -Vol. 65. - P. 946-949.

58. Amos A.F. et al. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. // Diabet Med. 1997.-Vol. 14. - Suppl. 5.-S 1.

59. Andre\v R., Phillips D.I., Walker B.R. Obesity and gender influence Cortisol secretion and metabolism in man. // J Clin Endocrinol Metab. -1998. Vol. 83, № 5. - P. 1806-1809.

60. Arroyo A., Laughlin G.A., Morales A.J., Yen S.S. Inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome: influense of adiposity. // J Clin Endokrinol Metab. 1997. - Vol. 82, № 11. - P. 3728-3733.

61. Azziz R., Nestler J. E., Dewailly D. Androgen Excess Disorders in Women. Philadelphia, 1997. - 831 P.

62. Baczkowska Т., Gaciong Z. The role of leptin in pathogenesis of obesity. [Review] [20 refs] [Polish] Rola leptyny w patogenezie otylosci. // Przeglad Lekarski. 1997. - Vol. 54, № 5. - P. 344-347.

63. Balen A.H. Polycystic ovary syndrome a systemic disorder. // Clin Obstet Gynaecol. - 2003. - Vol. 17, № 2. - P. 263-274.

64. Balen A.H., Conwey G.S., Katlas G. et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. // Hum Reprod. 1995. -Vol. 10.-P. 2107-2111.

65. Barbieri R.L. Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistance. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2000. - Vol. 183, № 6. - P. 1412-1418.

66. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism. // Fertil Steril. 1988. -Vol.50.-P. 197-212.

67. Betteridge D.J. In: Obesity and cardiovascular disease. USA. 1998. - P. 11-25.

68. Bjonrtorp P. Metabolic implications of body fat distributions. // Diabetes Care.-1991.-Vol. 14.-P. 1132-1143.

69. Bjonrtorp P. Abdominal fat distribution and disease: An overview of epidemiological data. // Ann Med. 1992. - Vol. 24. - P. 15-18.

70. Bray G.A. Pathophysiology of obesity. // Am J Clin Nutr. 1992 Feb. -Vol. 55 (2 Suppl.). - P. 488S-494S.

71. Bringer J., Lefebvre P., Boulet F. et al: Body composition and regional fat patterning in polycystic ovarian syndrome: relationship to hormonal and metabolic profiles // Ann NY Acad Sci. 1993. - Vol. 687. - P. 115123.

72. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. // J Clin Endocrinol Metab. 1980. - Vol. 50. - P. 113-116.

73. Carmina E. Prevalense of Adrenal Androgen Excess in PCOS. // Androgen excess disorders in women. 1997. - P. 385-391.

74. Caro J.F. Insulin resistance in obese and nonobese men. // J Clin Endocrinol and metab. -1991. Vol. 73. - P. 691-695.

75. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., Kriauciunas A., Stephens T.W. et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in normal-weight and obese humans. // N. Engl. J. Med. - 1996 Feb. - Vol. 334, № 5.-P. 292-295.

76. DeFronzo R.A. Insulin resistence and hyperinsulinemia: the link between NIDDM, CAD, hypertension and dyslipidemia. // In: New horizons in diabetes mellitus and cardiovascular disease. USA. 1998. - P. 11-25.

77. DeFronzo R.F., Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease. // Diabetes Care. -1991. Vol. 4, № 3. - P. 173-194.

78. De Leo V., La Marca A., Orvieto R. et al. Effect of metformin on insulin-like growth factor (IGF) I and IGF-binding protein I in polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 2000 Apr. - Vol. 85, № 4. -P. 1598-1600.

79. Despres J.P., Mooijani S., Lupien P.J., Tremblay A., Nadeau A., Bouchard C. et al. Regional distribution of body fat, plasma lipoproteins, and cardiovascular disease. // Arteriosclerosis. 1990. - Vol. 10, № 4. -P. 497-511.

80. Dewailli D. Definition and significance of polycystic ovaries. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1997 Jun. - Vol. 11, № 2. - P. 349368.

81. Diamanti-Kandarakis E., Kouli Ch., Tolis G. Применение метформина в лечении больных синдромом поликистозных яичников. //

82. Abstracts of 10 tli International Congress of Endocrinology (June 12-15, 1996. San-Francisco, USA). - Vol. 1. - P. 336.

83. Diamanti-Kandarakis E., Kouli C., Tsianateli Т., Bergiele A. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. // Eur J Endocrinol. 1998 Mar. - Vol. 138, №3. - P. 269-274.

84. Dunaif A. Insulin Resistance and Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for pathogenesis. // Endocrinol Reviews. -1997. Vol. 18, № 6. - P. 774-800.

85. Dunaif A. In: Polycystic ovary syndrome and obesity. Obesity. Bjorntorp P., Brodoff B.N. eds. Philadelphia: J.B. Lippincott Co. 1992. - P. 594605.

86. Dunaif A., Graf M., Mandeli J., Laumas V., Dodrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance and/or hyperinsulinemia. // J Clin Endocrinol Metab. 1987. - Vol. 65. - P. 499-507.

87. Dunaif A., Xia J., Book C-B., Schenker E., Tang Z. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. //J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 801-810.

88. Dunaif A., Finegood D.T. (i-Cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 942-947.

89. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J. et al. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. -1997.-Vol. 82.-P. 524-530.

90. Ehrmann D.A. Insulin-lowering therapeutic modalities for polycystic ovary syndrome. // Endocrinol Metab. Clin. North Am. 1999. - Vol. 28, № 2. - P. 423-438.

91. Elmer K.B., George R.M. HAIR-AN syndrome: a multisystem challenge. // Am. Fam. Physician. 2001. - Vol. 63, № 12. - P. 23852390.

92. Emons G., Schroder В., Ortmann O. et al. High affinity binding and direet antiproliferative effects of luteinizing hormone-releasing hormone analogs in human endometrial cancer cell lines. // J Clin Endocrinol Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 1458-1464.

93. Ferrannini E. Physiological and metabolic consequences of obesity. //Metabolism. 1995. - Vol. 44 (9 Suppl. 3). - P. 15-17.

94. Ferranini E., Haffner S.M., Mitchell A.D., Stern M.P. Hyperinsulinemia: the key feature of cardiovascular and metabolic syndrome. //Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - P. 416-422.

95. Ferriman D., Gallwey J., Clinical Assessment of body hair growth in women. // J. Clin. Endocrin. Metab. 1961. - Vol. 21. - P. 14401447.

96. Fonbonne A., Charli A. The Insulin resistance. Syndrome and the Paris Prospective Study. // Cardiovascular Risk Factors. 1993. - Vol. 3, № 1. - P. 36-43.

97. Gardner C.D., Fortmann S.P., Krauss R.M. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. // J Am Med Assoc. 1996. - Vol. 276, № 11.-P. 875-881.

98. Garg A. Dislipoproteinemia and diabetes. // Endocrinol Metab Clin North Am. 1998. - Vol. 27. - P. 613-625.

99. Garrow J. Flushing away the fat. // BMJ. 1998. - Vol. 317. - P. 830-831.

100. Gilling-Smith C., Willis D.S., Beard R.W., Franks S. Hyper -secretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. // J Clin Endocrinol Metab. 1994 Oct. - Vol. 79, № 4. - P. 1158-1165.

101. Glueck C.J., Wang P., Fortaine R. et al. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrheic women with the polycystic ovary syndrome. // Metabolism. 1999. - Vol. 48, № 4. - P. 511-519.

102. Glueck C.J., Streicher P., Wang P. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin-lowering agents. // Expert Opin Pharmacother. -2002 Aug. Vol. 3, № 8. - P. 1177-89.

103. Gonzales F., Chang L., Horab Т., Lobo R.A. Evidence for heterogeneous etiologies of adrenal dysfunction in polycystic. // Fertil Steril. 1996 Sep. - Vol. 66, № 3. - P. 354-361.

104. Greenlund K., Liu K., Dyer A., Kiefe C., Burke G., Yunis C. Body mass index in young adults: Associations with parental body size and education in the CARDIA Study. // Am J Public Health. 1996 Apr. -Vol. 86, № 4.-P. 480-485.

105. Guillaume M., Lapidus L., Beckers F., Lambert A., Bjorntorp P. Familial trends of obesity through three generations: the Belgian-Luxembourg child study. // Int J Obes Relat Metab Disord. 1995 Sep. -19. Suppl 3. - S 5 - S 9.

106. Guy-Grand В., Apfelbaum M., Crepaldi G., Gries A., Lefcbvre P., Turner P. International trial of long-term dexfenfluramine in obesity. // Lancet. 1989 Nov. 11.- Vol. 2 (8672). - P. 1142-1145.

107. Guzick D. Polycystic ovary syndrome: Symptomatology, pathophisiology, and epidemiology. // Am J Obstet and Gynecol. -1998. Vol. 179, № 6. - P. 89- 93.

108. Hakala P., Rissanen A., Koskenvuo M., Kaprio J., Ronnemaa T. Envirion-mental factors in the development of obesity in identical twins. // Int J Obes Relat Metab Disord. 1999 Jul. - Vol. 23, № 7. - P. 746-753.

109. Hamilton-Fairley D., Kiddy D. Association of moderate obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with low dose gonadotrophin. // Br J Obstet Gynaecol. 1992.-Vol. 99.-P. 128-131.

110. Hartz A.J. The association of obesity with infertility and related menstural abnormalities in women. // Int J Obes. 1979. - Vol. 3, № 1. -P. 57-73.

111. Heck A.M., Yanovski J.A., Calis K.A. Orlistat, a new lipase inhibitor for the management of obesity. // Pharmacotherapy. 2000. -Vol. 20. - P. 270-279.

112. Hennes M.M., Shrado E., Kissebah A.H. Receptor and postreceptor effects of free fatty acids (FFA) on hepatocyte insulin dynamics. // Int. J Obesity. 1990 Oct. - Vol. 14, № 10. - P. 831-841.

113. Heymsfield S.B., Segal K.R., Hauptman J. et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. // Arch Intern Med. 2000. - Vol. 160. - P. 1321-1326.

114. Hollander P.A., Elbein S.C., Hirsch I.B. et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1-yearrandomized double-blind study. // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 1288-1294.

115. Hollmann M., Runnebaum В., Gerhard I. Effects of weight loss on the hormonal profile in obese, infertile women. // Hum Reprod. 1996 Sep.-Vol. 11, №9.-P. 1884-1891.

116. Holte J. Disturbances in insulin secretion and sensitivity in women with the polycystic ovary syndrome. // Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1996 Apr. - Vol. 10, № 2. - P. 221-247.

117. Jahanfar S., Eden J.A. Genetic and non-genetic theories on the etiology of polycystic ovary syndrome. // Gynecol. Endocrinol. 1996 Oct. - Vol. 10, № 5. - P. 357-364.

118. James W.P. What are the health risks? The medical conseguences of obesity and its health risks. Review. [17 refs]. // Experimental & Clin Endocr & Diabetes. 1998. - Vol. 106, № 2. - P. 1-6.

119. Jebraili R., Kaur S., Kanwar A.J., Kataria S., Dash R.J. Hormone profile & polycystic ovaries in acne vulgaris. // Indian J Med Res. -1994 Aug. Vol. 100. - P. 73-76.

120. Kahn R. Diabetes Care. Consensus development conference on insulin resistance (American Diabetes Association). 1998. - Vol. 21. -P. 310-314.

121. Khoury M.Y., Baracat E.C., Pardini D.P., Haidar M.A., da Motta E.L., de Lima G.R. Polycystic ovary syndrome: clinical and laboratory evaluation. // Rew Paul Med. 1996 Jul. - Vol. 114, № 4. - P. 12221225.

122. Kolodziejczyk В., Duleba A.J., Spaczynski R.Z. et al. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. // Fertility and sterility. 2000. - Vol. 73. - P. 1149-1154.

123. Kopelman P.G., Albon L. Obesity, non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. // Br Med Bull. 1997. - Vol. 53, № 2. - P. 322-340.

124. Kurabayashi M., Garey D.G., Morrison N.A. The beta-3.adrenergic receptor gene Frp 64 Arg mutation is overrepresented in obese women. // Diabetes. 1996. - Vol. 45, № 10. - P. 1358-1363.

125. Laakso M. Insulin resistance and coronary heart disease. // Curr Opin Lipidol. 1996 Aug. - Vol. 7, № 4. - P. 217-226.

126. Lake J.K., Power C., Cole T.J. Women's reproductive health: the role of body mass index in early and adult life. // Int J Obes Relat Metab Disord. 1997. - Vol. 21. - P. 432-438.

127. La Marca A., Morgante G., Paglia Т., Ciotta L., Cianci A., De Leo V. Effects of metformin on adrenal steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome.// Fertility and sterility. 1999 Dec. - Vol. 72, №6.-P. 985-989.

128. Marine N., Ilershman J.M., Maxwell M.H., Dornfeld L.P., Schroth P. Dietary restriction on serum thyroid hormone levels. // Amer. J Med Sci. -1991 May. Vol. 301, № 5. - P. 310-313.

129. Mather K.J., Kwan F., Corenblum B. Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular riskindependent of obesity. // Fertility and sterility. 2000 Jan. - Vol. 73, № l.-P. 150-156.

130. Miklos J., Rockenbauer M., Czeizel E. Euphenic prevention of obesity at the Optimal Family Planning Service in Hungary. // Hetil. -1996.- 10:-Vol. 137, №45. P. 2517-2522.

131. Misbin R.I., Green L. Lactic Acidosis in Patients with Diabetes Treated with Metformin. // N Engl J Med . 1998. - Vol. 338. - P. 265266.

132. Modan M.M., Or J., Karasik A., Drory Y., Fuchs Z., Lusky A., Chetrit A., Halkin H. Hyperinsulinemia, sex, and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. // Circulation. 1991 Sep. - Vol. 84, № 3. - P. 1165-1175.

133. Morin-Papunen L.C., Koivunen R.M., Ruokonen A. Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome. // Fertility and sterility. 1998. - Vol. 69. - P. 691-696.

134. Murakawa H., Hasegawa I., Kurabayashi Т., Tanaka K. Polycystic ovary syndrome. Insulin resistance and ovulatory responses to clomiphene citrate. //J Reprod Med . 1999. - Vol. 44. - P. 23-27.

135. Nestler J.E. Obesity, insulin, sex steroids and ovulation. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - Vol. 2, № 24. - P. 71-73.

136. Nestler J.E. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications. // Semin. Reprod. Endocrinol. 1997 May. - Vol. 15, № 2. - P. 111-122.

137. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S. et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. // N Engl J Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1876-1880.

138. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Reamer P. et al. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. //N Engl J Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1314-1320.

139. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450cl7alpha activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in women with polycystic ovary syndrome. // N Engl J Med. 1996. - Vol. 335. - P. 617-623.

140. Norman R.J., Masters S., Hague W. I-Iyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome. // Fertil Steril. 1996 Dec. - Vol. 66, № 6. - P. 942-947.

141. Pao C.J., Farmer P.K., Begovic S. et al. Regulation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-binding protein I gene transcription by hormones and provision of amino acids in rat hepatocytes. // Mol Endocrinol. 1993. - Vol. 7. - P. 1561-1568.

142. Pasquali R., Antenucci D., Casimirri F., Venturoli S., Paradisi R., Fabbri R. et al. Clinical and hormonal characteristics of obese and amenorrheic women before and after weight loss. // J Clin Endocrinol Metab. 1989. - Vol. 68. - P. 173-179.

143. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin. // Drugs. 1999. - Vol. 58. - Suppl. 1. - P. 4146; discussion 75-82.

144. Rao G. Insulin Resistance Syndrome. // American Family Physician.-2001.-Vol. 63, №6. -P. 1165-1166.

145. Reaven G., Segal K., Ilauptman J., Boldrin M., Lucas C. Effect of orlistat-assisted weight loss in decreasing coronary heart disease risk in patients with syndrome X. // Am J Cardiol. 2001. - Vol. 87. - P. 827831.

146. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

147. Reusch J.E. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. // The American Journal of Cardiology. 2002. - Vol. 90, № 5. - P. 19-26.

148. Sakkinen P.A., Wahl P., Cushman M., Lewis M.R., Tracy R.P. Clustering of procoagulant, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. // Am J Epidemiol. 2000. - Vol. 152. - P. 897-907.

149. Saleh J., Sniderman A.D., Cianflone K. Regulation of Plasma fatty acid metabolism. // Clin Chim Acta. 1999 Aug. - Vol. 286 (1-2). - P. 163-180.

150. Sanz Paris A.A., Gullar Laborador A.M., Albero Gamboa R. Leptinin the endocrinology of obesity. // J An Med Interna. 1999. - Vol. 16, №10.-P. 530-540.

151. Scheen A. et al. Therapy for obesity-today and tomorrow. // Balleres Clinical Endocrinology and Metabolism. 1994. Abstr. - Vol. 80 (Suppl.3). - P. 705-727.

152. Scale F.G., Robinson R.D., Neal G.S. Association of metformin and pregnancy in the polycystic ovary syndrome. A report of three cases. //J Reprod. Med. 2000. - Vol. 45, № 6. - P. 507-510.

153. Sebire N.J., Jolly M. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London. // Int J Obes Relat Metab Disor. 2001. - Vol. 25. - P. 1175-1182.

154. Seidell J.C., Flegall K.M. Assessing obesity: classification and epidemiology. // Br Med Bull. 1997. - Vol. 53. - P. 238-252.

155. Seidell J.C. The impact of obesity on health status: some implications for health care costs. // Int J Obes Relat Metab Disord. -1995. Vol. 19, № 6. - P. 813-816.

156. Simpson E.R., Bulun S.E., Nichols J.E., Zhao Y. Estrogen biosynthesis in adipose tissue: regulation by paracrine and autocrine mechanisms. //J Endocrinol. 1996. - Vol. 150, (Suppl): S51-58.

157. SperofT L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecological Endocrinology and Infertility. // Baltimore: Williams & Wiekins. -1994.-P. 583-667.

158. SperofT L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecological Endocrinology and Infertility. // WW: Baltimore. 1995. - P. 651-667.

159. Stern M.P. Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypothesis. // Diabetes. 1995 Apr. - Vol. 44, № 4. - P. 369-374.

160. Stunkard A.J., Harris J.R., Pedersen N.L., McClearn G.E. The body-mass index of twins who have been reared apart. // N. Engl. J. Med. 1990 May 24. - Vol. 322, № 21. - P. 1483-1487.

161. Sullivan A.C., Hogan S., Triscari J. New developments in pharmacological treatments for obesity. // Ann N Y Acad Sci. 1987. -Vol. 499. - P. 269-276.

162. Szczesna A., Slopien R., Warenik-Szymankiewicz A. The influence of weight loss on lipid and hormonal profile of obese women with hyperandrogenism. // Gynecological Endocrinology. 2004. - Vol. 18 (suppl.l). - P. 370.

163. Taylor A.E. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications. // Am. J of Obstetrics and Gynecology. 1998. - Vol. 179, № 6. - P. 94-100.

164. Taylor A.E. Insulin-lowering medications in polycystic ovary syndrome. // Obstet. Gynecol. Clin North. Am. 2000 Sep. - Vol. 27, № 3. - P. 583-595.

165. Troisi R.J., Wolf A.M., Mason J.E., Klingler K.M., Colditz G.A. Relation of body fat distribution to reproductive factors in pre- and postmenopausa women. // Obes Res. 1995. - Vol. 3. - P. 143-151.

166. Vega G.L. Results of Expert Meetings: Obesity and Cardiovascular Disease. Obesity, the metabolic syndrome, and cardiovascular disease. //American Heart Journal. 2001. - Vol. 142, №6. - P. 1108-1116.

167. Velazquez M.E., Acosta A., Mendoza S.G. Menstrual cyclicity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome. // Obstet Gynecol. 1997. - Vol. 90, № 3. - P. 392-395.

168. Vessey M.P., Villard-Mackintosh L., McPherson K., Coulter A., Yeates D. The epidemiology of hysterectomy: findings in a large cohort study. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1992 May. - Vol. 99, № 5. - P. 402407.

169. Weiss D.J., Charles M.A., Dunaif A., Prior D.E., Lillioja S.,

170. Knovvler W.C., Herman W.H. Hyperinsulinemia is associated with menstrual irregularityand altered serum androgens in Pima Indian women. // Metabolism. 1994 Jul. - Vol. 43, № 7. - P. 803-807.

171. Wild R.A. Obesity, Lipids, cardiovascular risk, and androgen excess. // Am J Med. 1995. - Vol. 98. - P. 27S-32S.

172. Yen S.S.C. Chronic anovulation caused by peripheral endocrine disorders. In: Yen S.S.C., Jaffe R.B. // Reproductive endocrinology: Physiology, pathophysiology and clinical managment. Philadelphia: Saunders W.B. 1986. - P. 462-487.

173. Youdas V.T., Dumesic D.A. Polycystic ovary syndrome. // Endocrin Metal Clin North Am. 1997. - Vol. 26, № 4. - P. 893-912.

174. Zacur H.A. Polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism, and insulin resistance. // Obstetrics and Gynecology Clinics. North Am. -2001 Mar. Vol. 28, № 1. - P. 21-33.

175. Zumoff B. Hormonal abnormalities in obesity. // Acta Med. Scand. 1998. - Suppl., abstr. - № 723. - P. 153-160.