Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и енаминов, N,O-содержащих гетероциклов на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Сорокин, Виталий Викторович

• Сорокин, Виталий Викторович
• доктор химических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор химических наук Сорокин, Виталий Викторович

Введение.

Глава 1. Синтезы З-Я-2,4-диацетил(диалкоксикарбо-нил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и изучение их строения.

1.1. Образование продуктов, отличных от (З-цикло-кетолов. ф 1.1.1. Образование а,р-непредельного кетона

1.1.2. Дегидратация-декарбалкоксилирование р-цикло-кетолов.

1.2. Дикетонная конденсация с образованием (З-цикло-кетолов.

1.2.1. Выделение индивидуальных изомеров кетолов и установление их строения.

1.2.2. Таутомерия. Выделение и изучение индивидуальных таутомеров.

1.3. Спектральные исследования 3-Е1-2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

1.3.1. УФ-спектры.

1.3.2. ИК спектры.

1.3.3. ЯМР и ЯМР 13С спектры.

1.4. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов. Качественная и количественная оценка.

1.5. Комплексные соли на основе (5-кетолов.

Глава 2. Реакции р-циклокетолов с азотсодержащими мононуклеофильными реагентами.

2.1. Реакции р-кетолов с ароматическими, жирно ароматическими, алициклическими и алифатическими аминами.

2.1.1. Синтез 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-Ы-К'-1-циклогексениламинов.

2.1.2. Синтез 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-метил-N-R'-1,5-циклогексадиениламинов.

2.2. Исследование строения 2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-3-К-5-гидрокси-5-метил-Ы-К'-1-циклогексениламинов и 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил) -З-Я-Б-метил-Ы- R'-1,5-циклогексадиениламинов.

2.2.1. УФ-спектры.

2.2.2. ИК спектры.

2.2.3. Спектры ЯМР ХН, ЯМР 13С. РСтА.

2.2.4. Масс-спектры.

2.2.5. Качественная и количественная оценка внутримолекулярной водородной связи в ряду циклогексенил (диенил) ариламинов.

2.3. Ароматизация циклогексенил- и циклогекса-диенилариламинов. Синтез 5-MeTwi-3R-2,4-диэтоксикар-бонил-Ы-ариланилинов.

2.4. Каталитические превращения р-кетолов и енаминов.151 3. Реакции р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами. Синтез N-, 0-, S-содержащих гетероциклов.

3.1. Реакции с 1, 2-бинуклеофильными реагентами.

3.1.1. Ароматизация азолов.

3.1.2. Спектральные исследования 5-ацетилэтоксикарбонил) -6-гидpoкcи-6-мeтил-ЗR2-4R1-2R

4,5,6,7-тетрагидроиндазолов, 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-мeтил-ЗR -4R -индазолов, 6-ацетил-5-гидрокси-5, 9-диметил-7-К-1-окса-2-азабицикло [4.3.0] нон-2, 8-диенов

3.2. Реакции с 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.

Глава 4. Направления возможного практического использования ß-циклокетолов и соединений, полученных на их основе.

4.1. Новые классы криопротекторов и антиоксидантов на основе ß-циклокетолов.

4.1.1. Антифаговая активность.

4.1.2. Антиоксидантная активность

4.1.3. Криопротекторная активность.

4.2. Антимикробная активность.

Глава 5. Экспериментальная часть.

5.1. Основные физико-химические методы, катализаторы, используемые в работе.

5.2. Синтез ß-кетолов и халконов

5.3. Разделение кетонных и енольных форм ß-кетолов.

5.4. Синтез циклогексенил-Ы-К-аминов

5.4.1. Синтез 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси- 5 -метил- 3 -R-N-R' -1 -цикло ге ксениламинов

52-99 (типовая методика).

5.4.2. Синтез 5-метил-ЗЧЯ-2,4-диэтоксикарбонил-N-R'-1,5-циклогексадиениламинов (111-123) (типовая методика).

5.5. Синтез дифениламинов.

5.6. Каталитическое гидроаминирование кетолов и восстановление енаминов.

5.7. Синтез гетероциклических соединений на основе ß-кетолов.

5.7.1. Синтез изоксазолов 143-150 и оксимов 151

5.7.1.1. Общая методика.

5.7.2. Синтез тетрагидроиндазолов 156-170,172и гидразона 171.

5.8. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-метил-индазолов (179-182).

5.8.1. Реакции р-кетолов с о-фенилендиамином.

5.8.2. Синтез спирооксоланов 195,

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и енаминов, N,O-содержащих гетероциклов на их основе»

Актуальность проблемы

Одним из направлений развития современной органической химии является синтез и изучение сложнопостроенных полифунк-циональнозамещенных соединений, в том числе структурно близких к природным. В этом плане особое значение имеют 2, 4-диацетил (диалкоксикарбонил) -3-К-5-гидрокси-5-метилцикло-гексаноны (р-циклокетолы). Экономическая целесообразность применения указанных соединений как синтонов обусловлена их доступностью, т.к. в качестве исходных используются продукты основного органического синтеза - альдегиды и кетоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов. (3-Циклокетолы указанного строения за счет своей полифункциональности предоставляют богатые синтетические возможности для конструирования на их основе гетероорганических и гетероциклических соединений различного типа. За счет особого взаимного расположения функциональных групп [З-циклокетолы и соединения, полученные на их основе, являются удобными модельными объектами для изучения таких вопросов теоретической органической химии, как взаимное влияние функциональных групп, таутомерия, конформации и др.

Химия р-кетолов - традиционное научное направление кафедры органической и биоорганической химии СГУ, однако особое внимание уделялось семи- и трициклическим (3-кетолам, являющимся синтетическими аналогами соответствующих 1,5-дикетонов. Моноциклические (З-циклокетолы не ведут себя в реакциях как 1,5-дикетоны и имеют существенно иную химию, которая систематически стала изучаться нами в последние 15 лет.

Первые представители моноциклических (Ъ-циклокетолов были получены Ганчем в конце 19 века [1] , но многие вопросы фундаментальной химии этих веществ оставались открытыми, т.к. изучение таких объектов требует использования современных теоретических представлений и физико-химических методов анализа.

Мало изученным оставался раздел теоретической химии р-циклокетолов, касающийся их таутомерных превращений. До наших работ таутомерные превращения р-кетолов были изучены лишь на единичных примерах [2, 3, 4] , что не позволяло установить закономерности между строением и способностью к енолизации. Есть работы лишь о том/ как зависит кето-енольное равновесие от растворителя, и выводы из этих работ достаточно тривиальны. Как енолизация зависит от строения самих кетолов не анализировалось.

Имеющиеся в литературе сведения о реакциях р-циклокетолов указанного типа немногочисленны. Неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием аминирующих агентов ароматического ряда (отдельные ариламинопроизводные р-циклокетолов получены как побочные продукты реакции Ганча с выходом 5-10%), 1,4-бинуклеофилов, недостаточно были представлены какие-либо количественные корреляции между строением и химическими свойствами, а также спектральными характеристиками.

Не менее актуальны прикладные аспекты, т.к. сами р-циклокетолы, а также соединения, полученные на их основе проявляют биологическую активность (успокаивающее, снотворное, антимикробное действие).

Работа выполнена в соответствии с тематикой госбюджетных исследований кафедры органической и биоорганической химии СГУ по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереостроения 0-, N-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами, в том числе функциональнозамещенных» (per. № 3.66.96), при поддержке ГК РФ ВО (грант 61/26 «Исследование в области синтеза и технологии биологически-активных веществ»), Конкурсного Центра фундаментального естествознания при С.-Петербургском государственном университете (грант 97-94-322), Научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (УР № 05.01.019), а также в рамках договора о творческом сотрудничестве с РосНИПЧИ «Микроб» (г.Саратов).

Цель исследования

Синтез (3-циклокетолов ряда 3-R-2,4-диацетилдиалкоксикарбонил) -5-гидрокси-5-метилциклогексанона, изучение их стереостроения, таутомерии, реакций с азот-, кислородсодержащими moho-, бинуклеофильными реагентами для установления новых направлений превращений, особенностей строения и свойств полученных соединений, изыскания возможных путей практического использования.

Научная новизна

Установлено, что конденсация ароматических альдегидов с ацетилацетоном (эфирами ацетоуксусной кислоты) в зависимости от природы и положения заместителей в карбонильной компоненте и строения метиленовой компоненты приводит к образованию |3-циклокетолов, продуктов их дегидратации декарбалкоксилирования (циклогексенонов), халконов, продуктов гетероциклизации последних. При этом синтезированы ранее неизвестные З-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны, содержащие в различных положениях ароматического кольца электронодонорные и электроно-акцепторные группы (F, Cl, ОН, 0СН3, N(CH3)2, N02) и изучено их строение. Показано, что внутримолекулярные взаимодействия вследствие сближение функциональных групп |3-циклок:етолов существенно влияют на их реакционную способность, таутомерные превращения и образование водородных связей различных типов. Развиты теоретические представления в области кето-енольной таутомерии (3-кето-(У -кетолов, реакционной способности и конформационного анализа циклических полифункциональных систем.

Впервые показано влияние природы и положения заместителей в ароматическом кольце (Ь-циклокетолов на их способность к кето-енольной таутомерии и устойчивость индивидуальных кетонных и енольных форм. Выделены индивидуальные таутомерные формы, строение которых установлено химическими (образование хелатов) и спектральными методами (УФ, ИК, ЯМР) . Установлено, что при наличии заместителя в орто-положении ароматического кольца наблюдается внутримолекулярное содействие енолизации. С помощью квантовохимических расчётов проведена оценка способности кетонных форм к енолизации и найдены параметры, определяющие эту способность, что может быть использовано в приложении к однотипно построенным соединениям.

Установлено, что (3-циклокетолы являются доступными строительными блоками многоцелевого назначения для конструирования на их основе полифункциональнозамещенных циклогексенил(циклогексадиенил)аминов, дифениламинов, циклогекса[в]пиразолов, -изоксазолов, диоксаспиро

4,5]деканов, родственных веществ.

С помощью химических реакций, а также квантовохимических расчетов показана и объяснена относительная активность различных реакционных центров (3-циклокетолов. Установлено, что вследствие электронных и пространственных факторов наиболее активной является карбонильная группа алицикла, а карбонильная группа ацетильного(алкоксикарбонильного) заместителя при атоме С4 остается инертной во всех изучаемых реакциях.

Выявлены закономерности и особенности реакций циклогексанолонов с ароматическими, жирноароматическими и алициклическими аминами, а также с 1,2- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.

Установлено, что взаимодействие (3-циклокетолов с аминами различной нуклеофильной силы протекает, в присутствии либо отсутствии кислотного катализатора, избирательно по наиболее активной алициклической карбонильной группе с сохранением, либо элиминированием гидроксильной функции и образованием соответствующих продуктов енаминного строения циклогексенил (N-11) аминов и циклогексадиенил (N-11) аминов) , альтернативного предложенному ранее в литературе иминному.

Переаминирование енаминов под действием гидроксиламина протекает по р-углеродному атому олефиновой связи с обменом аминных оснований, что приводит к оксимам или продуктам гетероциклизации - тетрагидробензизоксазолам.

Установлено, что реакции (З-циклокетолов с бинуклеофильньми реагентами (гидразины, гидроксиламин, этаноламин, этиленгликоль) в зависимости от их активности протекают с участием карбонильной группы алицикла с образованием продуктов нуклеофильного замещения (гидразоны, оксимы, циклогексенил ^-оксиэтил)амины, 7,10-диоксаспиро[4,5]деканы) , либо с участием 1,3-диоксофрагмента и образованием продуктов гетероциклизации (циклогекса-[в]пиразолы, циклогекса[в]изоксазолы).

Разработаны условия ароматизации циклогексенил-Ы-К-аминов, циклогексадиенил-Ы-К-аминов, циклогекса[в]пиразолов. При этом получены новые представители ряда дифениламина, индазола. Выявлены и объяснены с помощью масс-спектров особенности химического поведения в условиях ароматизации тетрагидроиндазолов, тетрагидробензизоксазолов.

Направления изучаемых реакций, строение образующихся продуктов интерпретированы с помощью методов УФ, ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, хромато-масс-спектрометрии, ВЗЖХ, РСтА, квантовохимических расчётов. Выявлены характерные спектральные особенности всех полученных типов соединений.

Методом ИК спектроскопии дана количественная оценка энергии внутримолекулярной водородной связи в ряду Р~ циклокетолов (=0.Н-0-) , а также полученных на их основе цик-логексенил-Ы-1Я-аминов (=0.Н-0-, =О.Н-Ы~) и циклогексадиенил-Ы-К-аминов (=О.Н-Ы-) .

Практическая значимость

Разработаны способы получения новых поли-функциональнозамещенных циклогексенил (циклогексадиенил) ариламинов, конденсированных пиразолов, изоксазолов, дифенил-аминов, спирооксоланов. Изучена антимикробная (Пермская фармацевтическая Академия), антифаговая активность, антиокси-дантное и криопротекторное действие (РосНИПЧИ «Микроб», г.Саратов) синтезированных соединений. Среди исследованных веществ выявлены циклогексенил-ЬТ-К-амины, обладающие выраженной антифаговой активностью по отношению к фагу Т4; циклогексенил-Ы-К-амины и циклогексадиенил-М-Н~амины, подавляющие свободнорадикальное окисление биологических молекул; циклогексенил-Ы-К-амин и (Ъ-циклокетол, превышающие по антимикробной активности этакридина лактат в 2 и 50 раз; циклогекса[в]пиразол и циклогекса[в]изоксазол, увеличиваюцие срок хранения лиофилизированных бактерий, перспективные для углубленных испытаний в качестве криопротекторов.

Значение методического аспекта работы заключается в использовании материалов исследования в учебном процессе на химическом факультете Саратовского госуниверситета, при написании учебно-методического пособия (Кривенько А. П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны // Учебное пособие, Саратов, Изд-во Сарат. ун-та, 1999, 56с.) и книги (Сорокин В. В., Кривенько А. П. Биологическая активность N,0,S-содержащих гетероорганических соединений / Саратов. Изд-во Сар.ун-та. 2002. 201 е.).

Автор защищает перспективное научное направление: «развитие химии полизамещенных циклогексанонов», основой которого является синтез, изучение стереохимии, таутомерии, избирательной реакционной способности поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и продуктов их превращений под действием Ы,0-нуклеофильных реагентов.

Апробация работы

Материал диссертационной работы обсуждался на V, VII Совещаниях по химическим реактивам (Уфа, 1992, 1994 гг.), Всесоюзной конференция «Биоповреждения в промышленности» (Пенза,1993), Международной конференции молодых учёных «Органический синтез: история развития и современные тенденции» (Санкт-Петербург, 1994), Симпозиуме по органической химии «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург,

1995) , III Международной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины» (Бишкек,

1996), V Межвузовской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1992), VI и IX Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000), VIII Международном конгрессе по бактериологии и прикладной микробиологии (Астрахань, 1996), I, II, III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999, 2001, 2003), Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), VII Межвузовской конференции «Новые достижения в органической химии» (Саратов, 1997), I Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии» (Луга, 2001), I International conference of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids (Moscow, 2001), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), электронной конференции в сети Интернет «Российские Интернет-ресурсы по химии, биологии и медицине; их развитие и применение в образовании, науке и малом наукоемком бизнесе» (http://www.cheinnet.ru, 2002), 17 Менделеевском съезде (Казань, 2003), Международной конференции «Кислород- и серусодержащие гетероциклы» (Москва, 2003) , Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 ) .

Публикации

По теме диссертации опубликовано 55 работ, в том числе монография (в соавторстве), 32 статьи, из них 16 статей в центральной печати (1 обзор), 16 статей в сборниках научных трудов, учебно-методическое пособие, 21 тезисов докладов.

Личное участие автора в работах выразилось в постановке проблемы, теоретическом обосновании задач, выборе подходов к их решению, непосредственном участии на разных этапах исследований, проведении синтезов, теоретической обработке и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста и включает введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 302 наименований и приложение. В первой главе приводятся результаты исследований по синтезу, изучению строения и таутомерных превращений З-К-2,4-диацетил (диалкокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. Глава вторая содержат обсуждение результатов исследования реакций (Ъ-кетолов с мононуклеофильными реагентами, третья глава - с

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сорокин, Виталий Викторович

Выход

Найдено,%

Вычислено,%

Брутто-формула

ИК спектр (см-1) , тонкая пленка С Н

195

138139

66

68.72

7.45

С19Н24О

68.66

7.28

3432, 17161694, 1156, 1120, 1076, 1040

Б, ЗН, С -СНз) ,

1.23

1.51 (э, ЗН, СиСОСНз), 1.94 (э, ЗН, С6СОСН3), 2.51 (с!, 1Н, ^15 Нг, С10-На), 2.59 (с1, 1Н, 3=12 Нг, С8-Н) , 2.89 (с1, 1Н, 12 Яг) , С6-Н, 3.14-3.49 (ш, 4Н, ОСН2СН20) , 3.90 (с1, 1Н, ^15 Яг, С10-Не) , 4.03 (1:, 1Н, 12 Яг, С7-Н), 4.45 (б, 1Н, С9-ОН) , 6.91-7.15 (га, 5Н, СёНБ)

196

129130

63

64.66 64.27

7.29

С21Н28О7

7 .19

35083400, 17301726, 1706, 1170, 1145, 1090, 1036

0.48 а, ЗН, 3=6,11 Яг, С8СОСН2СН3) , 0.79 (1:, ЗН, 3=6,11 Нг, С6СОСН2СН3), 1.02 (б, ЗН, С9-СН3), 1.81 (с! о£ с!, 1Н, J=15 Нг, ^1.8 Нг, С10-На) , 2.62 (с1, 1Н, J=15 Нг, С10-Не) 2.64 (с1, 1Н, 3=12 Нг, С8-Н) , 3.383.66 (ш, 5Н, 0СН2СН20 апс! С6-Н), 3.74 (с1, 1Н, ^1.8 Нг, С9-ОН) , 3.70-3.98 (ш, 4Н, С6СОСН2СН3 апс!

С8СОСН2СН3), 4.23 (1:, 1Н, 3=12 Нг, С7-Н) , 7.0-7.2 (т, 5Н, С6Н5)

Глава 4. Направления возможного практического использования р-циклокетолов и соединений, полученных на их основе

Известно, что замещенные р-циклокетолы обладают биологической активностью [52,231]. Так, 5-гидрокси-З,5-диметил-2,4-ди-этоксикарбонилциклогексанон 18 запатентован в США. в качестве успокаивающего и снотворного средства [231]. Ацетилзамещенные кетолы проявляют антимикробную активность [52].

СН3

ЕЮОС^ ^СООЕ\.

18

Образующиеся на основе кетолов соединения обладают широким спектром биологического действия. Так, 3-азабициклононаны являются потенциальными антимикробными агентами [7 6] . Производные последних [232] обладают седативной, психолептической, гипогликемической активностью [76]/ цитраты имеют анальгетическое действие [233], четвертичные соли проявляют антихолинэстеразную активность [234].

Аг

Я = СН2-РЬ, С6Нц

Среди соединений, содержащих изоксазольный цикл, найдены представители проявляющие ингибиругацую активность против следующих организмов: Activity against: Ancylostoma ceylanicum: in vivo: inactive (hamster); Nematospiroides dubius: in vivo: inactive (mice); Nipponstrongylus brasiliensis: in vivo: inactive (rat) Hymenolepis nana: inactive (mice) [235].

Конденсированные изоксазолы и пиразолы, полученные на основе р-циклокетолов, проявляют антимикробную активность и используются в качестве интермедиатов в синтезе антигельминтных препаратов [9, 52, 182, 236-238]. Так [52], З-ацетил-4-гидрокси--4,9-диметил-2-(3-нитрофенил)-7-аза-8-оксабицикло[4.3.0] нонади-ен-6,9 197 ингибировал 5 видов бактерий: Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк), Bacillus subtilis (сенная палочка), Eschirichia coli (кишечная палочка), Proteus vulgaris, Pseudomonos ovalis (псевдомонада овальная) . З-Ацетил-4-гидрокси--4,9-диметил-2-(4-нитрофенил)-7-аза-8-оксабицикло[4.3.0]нонади-ен-6,9 аналогичного строения обнаружил высоко избирательную активность по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis. Индазолы с бензимидазол-2-карбаматным заместителем 198 проявили умеренную активность в отношении к L.carinii хлопковой крысы, Н.папа мыши и A.ceylanicum [182].

197

198

R= Н,да2,С1,-С6Н4-ОСНз,-С6Н4-СНз; R1= Ac,Et,C02Et; R2= CH3,OH б-Арил-1, 5-диметоксикарбонил-2-метил-4-морфолино-1, 3-цикло-гексадиены являются антагонистом ионов кальция [239].

О Аг О

Полученные на основе |3-циклокетолов 1,2-дигидро-ЮН-фенотиазины и фенотиазины проявляют анальгетическую и жаропонижающую активность [221]

О Ar О

Н3С—N 3 Н

О Ar

Н3С—N 3 Н

Н,С

Н-,С

Антимикробным действием обладают и другие соединения, полученные на основе р-кетолов. В частности, еноны и енолы с бензимидазол-2-карбаматным заместителем 199-201 ингибировали А.сеу1ап1сиш [182] .

С02СН3 Н3СОС

199

200

СОСН, R

ЫН-С02СН3

Известно, что соединения 202, содержащие Ы-ариленаминокетон-ный фрагмент, обладают противовоспалительной активностью [240,241] и применяются в синтезе анальгетиков [242].

206 R R X

Ar—NH"

202 R= H, CH3

Из анализа литературы следует, что биологическая активность азотсодержащих соединений, полученных на основе циклокетолов, исследовалась мало.

Синтезированные нами 40 новых соединений типов циклогексениламинов 52, 55, 64, 76, 77, 7 9, 80, 92, 93, 99 и циклогексадиениламинов 111, 112, 113, 119, 122, конденсированных изоксазолов 143,144,147,150, пиразолов 157-164 енон 39, а также сами (З-циклокетолы 1, 2, 3, 4, 9, 13, 16, 20, 22, 24, 27, 28 впервые были испытаны на антифаговую, антиоксидантную и криопротекторную активности (РосНИИПЧИ «Микроб», г.Саратов), антимикробное действие (Пермская фармацевтическая Академия) [243, 244, 245].

С. , R ОС R

COR Et02C

1-4, 9, 13, 16, 20, 22, 52, 55, 64, 76, 77, 24, 27, 28 19> 80' 92' 93' 99

C02Et

NH-Ar Н3(Г "NH-Ar

111-113, 119, 122

R СН3ОС

СН3 Et02C

157-164

143,144, 147, 150

4.1.Новые классы криопротекторов и антиоксидантов на основе р-циклокетолов

Актуальной задачей является надежная консервация и длительное сохранение в исходном состоянии коллекционных культур природных микроорганизмов или созданных результате генетических или других манипуляций [246, 247]. Разработка эффективных методов консервации микроорганизмов представляет интерес как с практической, так и с теоретической точек зрения. Так, что механизмы обратимого перевода вегетативных клеток микроорганизмов в анабиотическое состояние продолжают оставаться неясными [248]. Возрастает потребность микробиологической науки и промышленности в высокожизнеспособных и стабильных по всем показателям культурах микроорганизмов. Одними из основных методов длительного хранения микроорганизмов, широко используемых в крупнейших коллекциях разных стран [249] , являются лиофилизация и криоконсервация [247, 24 9-2 60].

В процессе лиофилизации микробные клетки подвергаются воздействию отрицательных температур и вакуума.

Лиофилизированные культуры могут храниться в течение длительного времени без доступа кислорода, влаги и света при пониженных температурах (обычно при 4°С) [253, 261] . Лиофилизация обеспечивает большую стабильность для широкого круга микроорганизмов и сохраняет их жизнеспособность в течении многих лет [253, 262].

Низкотемпературная консервация (криоконсервация) при температурах от -20 °С до -130 °С используется в последние годы во все возрастающем масштабе. Криоконсервация осуществляется различными способами, в частности путем непосредственного погружения ампул с микроорганизмами в раствор криопротектора в жидкий азот со скоростью охлаждения ~ 400 град/мин. Преимущества криоконсервации перед лиофилизацией и высушиванием заключается в неограниченном времени хранения культур, высокой жизнеспособности и сохранении биохимической активности и генетической стабильности. Микроорганизмы, плохо переносящие лиофилизацию и высушивание могут успешно храниться методом криоконсервации [263, 264].

Одной из причин гибели клеток при лиофилизации и криоконсервации является окислительный стресс, в результате которого происходит образование супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода и чрезвычайно реакционноспособного гидроксил-радикала [265, 266], под воздействием которых повреждаются определенные биологические мишени, такие как остатки гистидина, триптофана, метионина, тирозина и цистеина в белках, гуаниновые остатки в нуклеиновых кислотах, ненасыщенные жирные кислоты в мембранах [252, 267-271].

Антагонистами свободных радикалов в клетке являются клеточные антиокислители или антиоксиданты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, церулоплазмин, пероксидаза, цитохромоксидаза, протеолитические ферменты клетки и др. ) [272, 273]. Антиоксиданты неферментного действия представлены жирорастворимыми (токоферолы, убихинон, тканевые липиды, витамины К и А) [274] и водорастворимыми (аскорбиновая кислота, рутин, глутатион, стероидные гормоны, катехоламины, альбумин) и другими соединениями [275, 276] . Механизм антиоксидантного действия этих соединений различен. Например, ферменты необходимы для реакций инактивации свободных радикалов, антиоксиданты неферментного действия могут служить ловушкой» свободных радикалов и участвовать в создании условий для предотвращения свободнорадикальных реакций, а антиоксиданты-синергисты лишь способствуют действию других антиоксидантов.

В настоящее время появилось значительное количество синтетических антиоксидантов. Антиоксиданты синтетического происхождения, которые оказались нетоксическими для живых организмов, были выделены в группу биоантиоксидантов. По механизму действия синтетические антиокислители можно разделить на 3 класса:

1. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с перекисными радикалами: фенолы, ароматические амины, аминофенолы и др;

2. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами: хиноны, нитроксильные радикалы;

3. Ингибиторы, разрушающие гидроперекись: сульфиды, дисульфиды, эфиры фосфористой кислоты.

Вопросы повышения устойчивости микроорганизмов к воздействию неблагоприятных факторов при лиофилизации и криоконсервации решаются в последнее время с использованием синтетических и природных антиоксидантов и криопротекторов.

Механизмы защитного действия на клетки микроорганизмов суспензионных защитных сред при лиофилизации и криопротекторов при замораживании окончательно не выяснены [277] . Возможно, что эти вещества влияют на количество влаги, остающейся в клетках при дегидратации, защищают от вредного воздействия кислорода. Введение криопротекторов в суспензию микроорганизмов может приводить к снижению концентрации внутриклеточных и внеклеточных электролитов, поэтому криопротекторы наиболее эффективны при медленных скоростях охлаждения. Отмечена способность криопротекторов изменять структуру воды внутри и вне клеток, возможно воздействие криопротекторов и защитных сред на поверхность клеток микроорганизмов, на проницаемость клеточных мембран. Установлено, что предварительный контакт клеток с криопротектором вызывает их дегидратацию, торможение активности ряда ферментов и подготавливает биологические объекты к действию низких температур, предотвращая повреждения, связанные с температурным и осмотическим шоком [277]. Криопротекторы играют роль искусственных адаптогенов, обуславливающих обратимые физико-химические изменения и конформационные перестройки биомакромолекул [277] . В связи с тем, что механизм защитного действия криопротекторов изучен недостаточно, для каждого нового объекта необходим индивидуальный подбор своего оптимального криопротектора и установление его эффективной концентрации [277] .

В связи с необходимостью создания генетических банков микроорганизмов, обеспечения гарантированного хранения фондов коллекций культур, и обеспечения микробиологической промышленности стабильными по всем возможным показателям культурами микроорганизмов, исследования по поиску эффективных криопротекторов и антиоксидантов являются в настоящее время весьма актуальными.

Полученные нами соединения имеют фрагменты, обусловливающие их антиоксидантную активность (сложноэфирный, ариламинный, диеновый фрагменты) . С целью поиска новых классов криопротекторов и антиоксидантов для хранения коллекционных штаммов возбудителей особо опасных инфекций нами протестировано 34 соединений ряда р-циклогексанолона (2-4, 9, 16, 20, 22, 28), енон (39) и ранее неизвестные енамины 52, 55, 64, 76, 77, 79,

80, 92, 93, 99, и диенамины 111, 112, 122, а также изоксазолы 143, 144, 147, 150 и пиразолы 157-164. В тесте с бактериофагом E.coli-T4 оценивалось наличие биологической агрессии - ЕА+ (выживаемость фага стремится к нулю) или ее отсутствие - БА-(выживаемость фага близка к контрольным цифрам). Вещества ЕА-рассматривались как потенциальные криопротекторы и антиоксиданты; последние были тестированы в системе свободнорадикального окисления методом хемилюминесценции. Исследования антифаговой, антиокислительной, криопротекторной активности проводились в РосНИИПЧИ «Микроб» (г.Саратов).

4.1.1.Антифаговая активность

Антифаговое действие определялось на модели бактериофага кишечной группы Т4 по методике [278] на индикаторной культуре

Escherichia coli В двухслойным агаровым методом*. Антифаговую активность выражали в процентах инактивации по формуле Со

А = — хЮ0%, где С0 - количество выживших фаговых корпускул в Ск опыте; С к - то же в контроле.

Полученные результаты приведены в таблице 4.1.1.1 [27 9281]. Наибольший ингибирующий эффект показали 3-фенил- и 3-(м-нитрофенил) замещенные енамины с этоксикарбонильными заместителями 79, 92. Из таблицы видно, что в целом, енамины проявляют большую антифаговую активность по сравнению с другими классами испытанных соединений. Особняком стоят енамины с фурильным заместителем (7 6, 77, 99) , под действием которых выживаемость фага снижалась всего лишь до 54-7 6%. Наименьшим ингибирующим действием обладали п-метоксифенилзамещенный кетол с ацетильными заместителями 4 (выживаемость фага 110%) , а также фурилзамещенный енон 3 9 (104%) , фенил- и фурилзамещенные кетолы с этоксикарбонильными заместителями 20, 28 (94% и 96%, соответственно) . Из азагетероциклов наибольшую антифаговую активность проявил 3-ацетил-4-гидрокси-4,9-диметил-2-(о-фторфенил) -7-фенил-аза-8-оксабицикло-[4 .3.0]-нонадиен-6, 9 (147) (выживаемость фага 18%) . Пиразолы с фурильным (164) и м-нитрофенильньм (163) заместителем обладают умеренным ингибирующим эффектом - выживаемость фага снижалась 52 и 58%, соответственно. Наименьшим ингибирующим действием из исследованных азолов на бактериофаг Т4 обладал изоксазол с фенильным заместителем 144, под действием которого выживаемость составила 89%. Для остальных конденсированных азолов эта величина составила от 61 до 66%.

Исходя из полученных результатов можно предположить, что ингибирующее действие енаминов может быть связано с наличием в молекуле фрагмента , где К - электроноакцептор, И1 — электронодонор.

Введение нитрофенильного заместителя в 3-е положение циклогексанового кольца приводит к усилению антифаговой активности до 2.5-3 раз, а введение фурильного заместителя -снижает таковую. В случае азолов корреляций между строением и антифаговой активностью выявить пока не представляется невозможным; необходимо дальнейшее накопление экспериментального материала.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Сорокин, Виталий Викторович, 2004 год

1. Hantzsch A. Versuche zur Constitutionsbestimmung der synthetischen Hydropyridinderivate 11 Ber. 1885. Bd.18. № 2. S.2579-2586.

2. Пономарев O.A., Пивенько П.С., Лаврушин В.Ф. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми Р~ дикетонами // Укр. хим. ж. 1980. Т.46. № 9. С. 972-977.

3. O'Loane J.К., Combs С.М., Griffith R.L. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Some Condensation Products of 2,4-Pentanedione with Formalin and Acetaldehyde // J.Org.Chem. 1963. Vol. 29. № 7. P. 1730-1736.

4. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Синтезы и реакции 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанов и родственных веществ. (обзор) // ЖОрХ. 1999. Т.35, вып.8. с.357-397.

5. В. В. Сорокин, А. К. Рамазанов, А. П. Кривенько. Синтез р-циклокетолов ряда 3-(o-R-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбо-нил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С.129-132.

6. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. № 2. P. 674-679.

7. Rehberg R., Kruhnke F. Michael-Additionen von 1,3-Diketonen an a,p-ungesflttigte Ketone // Lleb. Ann. 1968. Bd. 717. S. 91-95.

8. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols // Indian J. Chem. 1984. Vol. B23. № 7. P. 599-602.

9. Пономарев O.A., Орлов В.Д., Пивненко H.С., Лаврушин В.Ф. Конформационный анализ а-ацетил- и а-бензоиларилиденацетонов // ЖЭрХ. Т.15. Вып.8. 1979.

10. Методы получения химических реактивов и препаратов. Москва, ИРЕА, Вып. 26, 1974, С.130-131.

11. Nadeza A. Action catalytique des echangeurs d'anions et de cations sur la formation des derives homocycliques etheterocycliques // Ann.Chimie. 1960. Bd. S. 5. №9-10. S. 1373-1408.

12. Lowenbein A., Kats W. Uber substituiete spiro-dibenzopirane // Chem.Ber. 1926. Bd 59. S.1377-1383.

13. Petkov I., Ojilova A., Markov P. // Monatsh. Chem. 1990. Vol. 121. P.85.

14. Knoevenagel E., Wedemeyer K. Condensation von Acetesigester mit Furfurol // Lieb. Ann. 1898. Bd.303. S.244-247.

15. Mastagli P., Lambert P., Andric N. Action catalytique des echangeurs d'ions dans la condensation de Knoevenagel // Bull.Soc.chim. 1956. № 5. P. 7 96-7 98.

16. Kingsbury С. A., Egan R. S., Perun Т. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. № 9. P. 2913-2918.

17. Newman M.S., Mladenoric S. New Reactions Predicted by a 3.3.1.Bicyclic Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. P. 4523-4524.

18. Noyse D.S., Weingarten H.J. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexanecarbonylic Acids // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 3093-3098.

19. Perkin W. The bicyclolactones // J.Chem.Soc. 1904. Vol. 85. P. 654-658.

20. Rabe P. Ueber stereo- und desmotropisomere ben-zylidenbisacetessigester // Lieb. Ann. Bd.313. S.176-183.

21. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Erste Mittheilung) // Lieb. Ann. 1894. Bd.281. S. 25-276.

22. Martin D.F., Shaimia M., Fernelius W.C. Bis-(-ß-diketones). II. The Synthesis and Spectra of Compounds of the Type (RCO)R'COCHhCHR"1'2 // J.Amer. Chem. Soc. 1958 Vol.80. № 21. P. 5851-5856.

23. Rabe Р., Rahm F. Ueber Condensacionsproducte aus Acetessigester und Formaldehyd // Lieb. Ann. 1904. Bd.332. S.10-17.

24. Rabe Р., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1902. Bd. 323. S. 83.

25. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1904. Bd. 332. S. 1-9.

26. Rabe P. Ueber stereo- und desmotropisomere Ben-zylidenbisacetessigester // Lieb. Ann. 1900. Bd. 313. S. 129-165.

27. Knoevenagel E. Ueber Condensacionsproducte von Acetylaceton mit Aldehyden // Ber. 1903. Bd.36. № 2. S. 2136-2144.

28. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Dritte Mittheilung) // Lieb. Ann. 1898. Bd. 303. S.223-228.

29. Knoevenagel E. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Ber. 1903. Bd.36. S. 2118-2123.

30. Schiff R. Ueber die isomeren Formen des Ben-zalbisacetessigesters // Ber. 1899. Bd.32. S.332-337.

31. Rabe R., Spence D. Ueber einen vermeintlichen vall von Desmotropie // Lieb. Ann. 1905. Bd. 342. S. 328-336.

32. Rabe R.,Rahm F.Ueber die Constitution des sogenannten Hagemasm' sehen Esters //Ber. 1905. Bd.38. S.969-973.

33. Knoevenagel E., Hoffmann H. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd // Lieb. Ann. 1898. Bd. 303. S. 236-240.

34. Кривенько А. П., Сорокин B.B. Замещенные циклогексанолоны // Учебное пособие, СГУ, 1999, 56с.

35. Reacciones del benciltioacetaldehido у aldehidos derivados del glicolico con acetoacetato de etilo / F.J.1.pez Aparicio, P.G.Mendoza, F.Z.Benitez, F.S.Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 80C. P.83-90.

36. Reacciones del 2-metilpropanal, benciltioacetaldehido y aldehidos derivados del glicolico con 2,4-pentanodiona / F.J.Lopez Aparicio, F.Z.Benitez, P.G.Mendoza, F.S.Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1985. Vol. 81C. № 1. P.30-37.

37. Reacciones del bencilal y aldehidos derivados del glicolico con 2,4-pentanodiona / A San Feliciano, E. Caballero, P.Puebla, JAP Pereira, J.Gras, C.Valenti // Eur. J. Med. Chem. 1992. Vol. 27. № 5. P. 527-535.

38. Stereospecific long-range couplings of Hydroxyl protons of pyranoses / J.C.Jochims, G.Taigel, A.Seeliger, P.Lutz, H.Driesen // Tetrahedron Lett. 1967. №44. P. 43634369.

39. Stereospezifische 4J-Vernkopplungen von Hydroxyl-protonen in gesättigten Systemen / J.C.Jochims, W.Otting, A.Seeliger, G.Taigel // Ber. 1969. Bd.102.-S.255-268.

40. Jochims J.C., Taigel G. Steric requirements of 4JH-c-c-o-H- and 4Jh-c-c-s-h- coupling // Tetrahedron Lett. 1968. P. 54835488.

41. Stereospecific long-range couplings of Hydroxyl protons / C. W. Schoppee, F.P.Johnson, R.Lack, J.Shannon, S.Sternhell // Tetrahedron Suppl. 1966. Vol.8. Part II. P.421.

42. Bhacca N.S., Gurst J.E., Williams D.H. Spin-Spin Coupling Between Hydrogen and Steroid Angular Methyl Proton // J.Am.Chem.Soc. 1965. Vol. 87. P. 302-305.

43. Chapman O.L., King R.W. Classification of Alcohols by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy // J.Am.Chem.Soc. 1964. Vol. 86. P. 1256-1258.

44. Stereochemical dependence of vicinal H-C-O-H coupling constants / R.R.Fraser, M.Kaufman, P.Morand, G.Gavil // Can.J.Chem. 1969. Vol.47. P.403-409.

45. Rader C.P. Hydroxyl Proton Magnetic Resonance Study of Aliphatic Alcohols // J.Am.Chem.Soc. 1969. Vol. 91. P. 3248-3256.

46. Kiefer E.F. Geriche W., Amimoto S. Stereospecific Hydroxyl Proton Spin-Spin Coupling in a Primary Alcohol // J.Am.Chem.Soc. 1968. Vol. 90. P. 6246-6247.

47. Jefford C.W., Gunsher J., Ramey K.C. Muliple LongRange Couplings befuren Protons in the Bicyclo3.2. l.octene-2 Sholeton // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. P. 43844385.

48. Stanley J., Kingsbury C.A. Spectra of Isomeric Enols // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 13. P. 2539-2544.

49. Wilson B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensitive (3-Dicarbonyl Compounds // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 314-320.

50. Емелина E.E., П^ндин В.А., Ершов Б.А. Спектры ЯМР 13С и гН и строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами // ЖОрХ. 1987. Т.23. Вып.12. 2565-2570.

51. Metwally M.A., El-Hussiny M.S., El-Ablak. F.Z., Khalil A.M. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest // Pharmazie. 1989. Vol.44. №4. P.261-265.

52. A Mass Spectral Study of Stable Neutral Enols / D.A.Peake, J.Stanley, C.A.Kingsbury, M.L.Gross // OMS. 1986. Vol. 21. P. 565-569.

53. Florencio F., Garcia-Blanco S. 2,trans-4-diacetyl-cis-5-methyl-r-3-(p-nitrophenyl)-cyclohex-l-en-1,trans-5-diol, Ci7Pi9N06 // Crust. Struct. Commun. 1977. Vol. 6. № 3. P.561.

54. Rabe P., Bilmann A. Ueber desmotrop-isomere cyklische ß-KetonsÄureester // Lieb. Ann. 1904. Bd. 332. S.22-25.

55. Rabe P., Elze F. Aethylidenbisacetessigester und Methylenbisacetylaceton // Lieb. Ann. 1904. Bd.332. S.18-22.

56. MakareviK J., Л)каг1ж V. Synthesis of Stereoisomeric Diethyl l-Cyano-4-hydroxycyclohexane-l,3-dicarboxylates and Intramolecular Cyclisation of their 1-Aminomethyl and 1-Carbamoyl Derivatives // J. Chem. Research (S). 1988. P. 89.

57. Makarevic J., Skaric V. Synthesis of Multifunctional Hydroxymethylcyclohexanes and their Conversion into 3-0xa-and 3-Aza-bicyclo3.3.1.nonane Derivatives // J. Chem.Research (S) . 1989. P. 212-213.

58. Кривенько А.П., Голиков А.Г., A.B. Григорьев., В.В. Сорокин. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещённых циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып. 8. С.1152-1155.

59. Eliel E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds. McGraw-Hill Book Co., New York, 1962. 33lp.

60. Комаров В. А. Бета дикетоны и их применение в аналитической химии. Газохроматографическое определение металлов // ЖАХ. 1976. Т. 31. Вып.2. С. 366-378.

61. Gutsehe C.D. The Chemistry of carbonyl compounds. New York Prent. Hall. Inc. 1967. P.18.

62. Паперно Т.Я., Поздняков В.П., Смирнова A.A., Елагин Л.М. Физико-химические методы исследования в органической и биологической химии. Учеб. пособие для студентов пед. ин-тов. М. : Просвещение, 1977. С.37.

63. Иоффе Б.В., Костиков P.P., Разин В.В. Физические методы определения строения органических соединений. Учеб. пособие для химических вузов. М.: Высшая школа, 1984. С.50.

64. Fürst, A.; Pretsch, Е. Anal. Chim. Acta 1990, 229,17.

65. Pretsch, E.; Fürst, A.; Badertscher M.; Bürgin, R.; Münk, M. E. J. Chem. Inf. Comp. Sei. 1992, 32, 291-295.

66. Bürgin Schaller, R.; Pretsch, E. Anal. Chim. Acta 1994, 290, 295.

67. Bürgin Schaller, R.; Arnold, C.; Pretsch, E. Anal. Chim. Acta 1995, 312, 95-105.

68. Bürgin Schaller, R.; Münk, M. E.; Pretsch, E. J. Chem. Inf. Corrput. Sei. 1996, 36, 239-243.

69. Metwally M.A., Abdel-Galil M. Khalil. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes and Dibenzo[b,d]pyrans from 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones as Potential Antimicrobial Agents // J.Indian Chem. Soc. 1988. Vol.65. № 11. P. 7 66-7 67.

70. Шигорин Д. H. Водородная связь в системах с 71-электронами // Водородная связь. М: Наука, 1964, с. 195219.

71. Терентьев В.А., Штивель H.X. Новый метод спектрального определения энергии водородной связи // Журн. физ.хим. 1967. Т. 41. №2. С. 499-501.

72. Григорьева Э.А., Коминтерн Е.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Взаимодействие диацетилзамещенных циклогексанолон-ов с эфиратом трехфтористого бора / / Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2004 . Т. 5.№2 . С. 59-60.

73. Rabe Р. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1908. Bd.360. S.265-270.

74. Kucklander U., Hilgeroth A. Versuche zur Darstellung N-substituierter Dihydropyridine nach Hantzch // Arch.Pharm. 1994. Bd.327. №5. C.287-294.

75. Ариламинирование 2, 4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-З-фенил(2-фурил)-циклогексанонов / B.B.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова, Н.И.Кожевникова, А.П.Кривень-ко // ЖОрХ. 1994. Т.30. Вып.4. С. 528-530.

76. Органические реактивы на основе функциональнозамещенных циклогексанонолов / А.П.Кривенько,

77. B.В.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова // «РИОР» Международный ре кламмно-информационный бюл. Уфа, 1992. Вып.8. С.22.

78. Кривенько А.П., Смирнова Н.С., Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексанонолов и соединений на их основе // Тез. докл. Конф. «Биоповреждения в промьшленности». Пенза. 1993. 4.2.1. C.37-38.

79. Замещённые циклогексанонолы в реакциях с бинукле-офильными реагентами / В.В.Сорокин, Н.С.Смирнова, С. Г. Кузина, А.П.Кривенько // VII Совещание по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа, 1994, с.31.

80. Polucarbonyl compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines / A.P. Krivenko, V.V.Sorokin, T.G.Nikolaeva, P.V.Reshetov // Symposium on organic chemistry. S.-Peterburg. 1995. P.212-213.

81. Ариламинирование 2, 4-диацетил (диэтоксикарбонил) -5-гидрокси-5-метил-З-(2-фурил) циклогексанонов / В.В.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова, Н.И.Кожевникова, А.П.Кривенько // Сб. «Химия и технология фурановых соединений», Краснодар, 1995. С.15-20.

82. Сорокин В.В., Кривенько А. П. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, Изд-во Сарат. ун-та, 1996, с.4.

83. Щелочкова O.A., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Реакции ß-циклокетолов с бензидином // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С.20-21

84. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез замещённых циклогексениларил аминов / / Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.79-80.

85. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова Н.А., Плотников О.П. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арил-циклогексениламинов // Хим.-фарм.журн. 2001,Т.35,№9, С.24-25.

86. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. Синтез замещенных циклогексенил-, цикло-гексадиенилариламинов // ЖОрХ. 2000. Т.36, Вып.6. С.815-818.

87. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Рамазанов А. К. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда: достижения и перспективы // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Казань, 2003. т.1. С. 466.

88. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1908. Bd. 360. S.292-293.

89. Knott P.A., Mellor J.M. Synthesis of Bicyclo3,3, 1.-nona-3,7-diene-2, 6-diones and Bicyclo[3,3,1]nona-3, 6-diene-2,8-diones // J.Chem.Soc. 1971. P.670-674.

90. Forlani F.A., Marianucci C.A., Todesco R.S. Die Syntheses von 6,7-Dihydro-2H-pyrimido6,1-a.isochinolin-4(3H)-onen // J.Chem.Res. (Synop.), 1984, P.126.

91. Patai. The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond. Interscience, New York, 1970. P.64-83.

92. Haynes L.W. Methods and mechanisms of enamine formation // Cook A.G. Enamines: synthesis, structure and reactions. Marcel Dekker, New York, 1969. P.55-100.

93. Kuehne M.E. Enamines in organic synthesis // Cook A.G. Enamines: synthesis, structure and reactions. Marcel Dekker, New York, 1969. P.313-341.

94. Szmuszkovicz D.E. Synthesis of enamines // Adv. Org.Chem., 1963. 4. P.1-113.

95. Sandler G.E., Karo H.C. Organic Functional Group Preparacions. Academic Press, New York, 1972. Vol.2. P.86-94.

96. Haller R., Kohlmorgen R., Hansel W. Zur Srtuktur von 1,2,6-Triphenylpiperidon-Derivaten // Arch. Pharm. 1974. Bd.307. S.418-422.

97. Иноземцева О.А., Чукалина О.А., Сорокин В.В. Синтез полиароматических енаминокарбонильных соединений // Там же. С.107.

98. Мхитарян А.В. Енаминодикетоны. IV. УФ спектры 3-амино-2-ацетилциклогексен-2-онов-1 // Арм. хим.журн. 1981. Т.34. №2. С.98-102.

99. Соломко З.Ф., Прибега Ф.В., Авраменко В.И. Синтез и свойства этиловых эфиров 2-(о-аминоариламино)-1-циклопентенкарбоновой кислоты // ЖОрХ. 1978. Т.14. №2. С.316-321.

100. Ostercamp D.L. Vinylogous Imides. II. Ultraviolet Spectra and the Application of Woodward's Rules //J. Org.Chem. 1970. Vol. 35. №5. P.1632-1641.

101. Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М. : Мир, 1977. С.427.

102. Pohland А. Е., Benson W.R. p-Chlorvinyl Ketones. //Chem. Rev. 1966. Vol. 66. №2. P.161-167.

103. Ma1hotra S.K., Moakley D.F., Johnson F. Steric interferens in allylic and psevdoallylic sistems: A(1,2) strain between methyl group and hydrogen // Chem. Commun. 1967. №9. P. 448-449.

104. Jakobson H.J., Lawesson S.O., Marshall J.T.B., Schrol G., Williams D.H. // J. Chem. Soc. B. 1966. P. 940.

105. Jonson F. Allylic strain in six-membered rings // Chem.Rev. 1968. Vol. 68. № 4. P.375-413.

106. Маррел Дж., Кеттл С., Тедцер Дж. Химическая связь. М.: Химия, 1978. 382 с.(С. 358.)

107. Фрумина Н.С. Теория и практика применения реагентов дифениламинового класса в анализе. Саратов: Изд. Сар. ун-та, 1976. С.112.

108. Шейнкман А. К. Ароматизация дегидроароматических систем // Успехи хиьлии. 1980. С. 111-122.

109. Ferve G., Hamelin J. Existence d'une forme N-H stable de pyrazoline-4 lors de 1'aromatisation de pyrazolidines 3,3-disubstituees en pyrazole. Mecanisme de la reaction // Tetrahedron Lett. 1978. №46. P.4503-4506.

110. Masilamani D., Rogis Milorad M. Organic reactions of sulfur dioxide.5. Reactions with cyclic dienes: a dual pathway for aromatization of the 1,3- and 1,4-cyclohexadienes // Tetrahedron Lett. 1978. №40. P.3785-3788.

111. Nilsson M., Ullenius C., Wennerstru,m 0. Meisenheimer Compounds and Aryl-2,4,6-trinitrobenzenes from 2-furylcopperor 2-thienylcopper and 1,3,5-trinitrobenzene // Tetrahedron Lett. 1911. №29. P.2713-2716.

112. Ахрем A.A., Моисеенков A.M., Лахвич Ф.А. Ароматизация некоторых производных 2-ацетилдегидрорезорцина // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. №11. С.2625-2627.

113. Сорокин В.В., Григорьев A.B., Ковалев К.В., Кривенько А.П. Ароматизация полизамещенных циклогексенил (диенил)ариламинов // ЖОХ. 2001. Т.71, Вып.10. С. 1686-1688.

114. Сорокин В.В., Ковалев К.В., Иноземцева O.A. Ароматизация полифункциональнозамещенных енаминов // Сборник трудов «Новые достижения в органической химии». Саратов, Изд-во СГУ, 2000. С. 207-209.

115. Грандберг И.И., Дин Вэй-пы, Кост А.Н. Исследование пиразолов. VII. Дегидрирование фенилпиразолинов с функциональными группами в бензольном кольце // ЖСрХ. 1960. Т.30. Вып.4. С. 1373-1377.

116. Bondon D., Pietrasanta Y., Pucci В. Nouvelle methode d'aramatisation de cyclohexenones contenues dans des systèmes polycycliques // Tetrahedron Lett. 1977. №10. P.821-824.

117. Кривенько А.П., Николаева Т.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов. Учебное пособие для студентов химического факультета. Саратов, Изд-во Сарат. унта, 1991. 82 с.

118. Кривенько А.П., Сорокин В.В., Голиков А. Г., Григорьев A.B. Гидрометил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-ментил-З-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона // ЖОХ. 1999. Т.69, Вып.9. С.1581-1582.

119. Соколов С.Д. Успехи химии 1,2-азолов // Успехи химии. 1979. Т. 48. Вьш.З. С.533-560.

120. Kim J.I., Kim B.C., Moon S.W., Jahng Y. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes // Heterocycles. 1995. Vol. 41, № 7. P.1471-1478.

121. Threadgill M.D., Heer A.K., Jones B.G. Diben-zo£>,d.pyrans from cyclohexanones // J. Fluorine Chem. 1993. Vol.65. P.21-23.

122. Colotta V., Cecchi L., Melani F., Palazzino G., Filacchioni G. Synthesis of Dibenzob,d.pyrans // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. P. 5165.

123. De Ruiter J.,Carter D.A.,Arledge W.S.,Sullivan P.J. Synthesys and reactions of 4-isopropylidene-l-aryl-3-methyl2.pyrazolin-5-ones //J.Heterocycl.Chem. 1987. Vol.24. P.149.

124. Ghosh C.K., Mukhopadhyay K.K. Reaction of 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxylic acids with Phenylhydrazine, guanidine and hydroxylamine // Synthesis. 1978. P.779.

125. Левин П.А. Получение некоторых пиразолонов из ацето-ацетамида и ацетоацетата натрия // ЖПХ. 1961. Т.34. С.2803.

126. Grob С.А.,Rumpf J.А.Die Synthese von eis- und trans

127. Methyl-l-hydrindnon // Heiv.Chim.Acta. 1954.Vol.37. P.1479.

128. Gagnon P.E., Boivin J.L., Paquin R.J. // Can. J. Chem. 1953. Vol.31. P. 1025

129. Bernstein J. Derivatives of 2,6-diaminopyridine // J. Am. Chem. Soc. 1947. Vol. 69. P. 1157.

130. Jonson F., Shelberg F. Plan for distinguishing between some five- and six-membered ring ketones // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. P. 1745.

131. Barnes D., Brandon E. The properties of p-methoxydibenzoylmethane // J. Am. Chem. Soc. 1943. Vol. 65. P. 1070.

132. Barnes D., Spriggs S. Study of the direction of enolization of mesitoyl-m-nitrobenzoylmethane // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. P. 130.

133. Sekiya M., Morimoto Т., Suzuki K. Intramolekular Aldol Condensations of the Reaction Products formed from 2,4

134. Pentanedione and Aldehydes // Chem. Pharm. Bull. 1973. Vol. 21. № 6. P. 1213-1217.

135. Aromatic Enaminones / R.Bacardit, M.Moreno Manas, M.Prior, P.Smith Verdler, S.Garcia Blanco, F.Florencio // An.Quirn. 1979.- Vol. 75. P. 366.

136. Borch R.F., Newell R.G. A novel synthesis of 2-oxo-1,2,3,4-tetrohydrocarbazoles // J.Org.Chem. 1973. Vol. 38. P.2729.

137. Coffen D.L., Korzan D.G. Frangomeric and anchimeric processes in the preparation and reaction of a,ß-epoxy ketones // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. P.390.

138. Ruccia M., Vivona N., Piozzi F. Transformazione di derivati tetraidro-indossazenici in derivati tetrahidro-indazolici // Gazz. Chim. Ital. 1967. Vol. 97. P.1494.

139. Gelin S., Dolmazon R. An entry to 5,6,7,8-tetrahydrobanzo-3(2H)-furanone derivatives // Heterocycles. 1983. Vol. 20. P. 61.

140. El Hashash M.A., Afify A.A., Nagy A. Synthesis of 1,2,3, 4-tetrohydrocarbazoles // Indian J.Chem. 1979.Vol.17. P.581.

141. Nagakura M. et al. Synthesis of some carbazoles of pharmaceutical interest // J. Med. Chem. 1979 Vol. 22. P. 48.

142. Beam C.F., Sandifer R.M., Foote R.S., Hauser C.R. Synthesis of pyrazoles by the condensation of C-(a)-di- and trainions with esters // Synth. Commun. 1976. Vol. 6. P. 5.

143. Sucrow W., Mentzel C., Slopianka M. Enhydrazine. 6. Weitere Enhydrazone, Tetrahydroindazolone und Enhydrazine aus cyclischen ß-DicarbnylVerbindungen // Chem. Ber.1973.Vol.106.P.450.

144. Piozzi F., Umani-Ronchi A., Merlini L. Sintesi di derivati tetraidroindazolici // Gazz. Chim. Ital. 1965. Vol. 95. P. 814.

145. Kende A.S., Journet M. Synthesis of 5,7-Dimethoxy-3-methylindazole // Tetrahedron Lett. 1995. Vol.36.№18. P.3087-3090.

146. Schaus J.M., Huser D.L., Titus R.D. Synthesis of the dopamine agonist (-)-guinpirole // Synth. Commun. 1990. Vol. 20. №22. P. 3553.

147. Kashima C., Fukuchi I., Takahashi K., Hosomi A. Synthesis of 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxylic // Tetrahedron Lett. 1993. Vol. 34. № 51. P. 8305-8308.

148. Tang X.-Q., Hu C.-M. Convenient and versatile synthesis of 3-(polyfluoroalkyl)pyrazoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1995. № 8. P. 1039-1043.

149. Peet N.P., Letourneau M.E. Reaction of 4H-1-benzopyran-3-carboxylic acids with guanidine // Heterocycles. 1991. Vol.32. P.41.

150. Nan'Ya S., Katsuraya K., Maekawa E., Kondo K., Eguchi S. The condensation products of 2,3,6-trisubstituted-1,4-naphthoquinones with 2-aminothiophenol // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. P. 971.

151. Ainsworth C. Indazole. (lH-Indazole) // Organic Syntheses. 1963. Vol. 4. P. 536.

152. Stephenson F.M. Indazole // Organic Syntheses. 1955. Vol. 3. P. 4 75.

153. Porter H.D., Peterson W.D. 5-Nitroindazole // Organic Syntheses. 1955. Vol. 3. P. 660.

154. Huisgen R., Bast K. Indazole. (Benzopyrazole) // Organic Syntheses. 1973. Vol. 5. P. 650.

155. Cadogan J.I.G., Mackie R.K. 2-Phenylindazole. (Benzopyrazole) // Organic Syntheses. 1973. Vol. 5. P. 941.

156. Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Хакимова T.B., Спирихин JI.В., Докичев В.А., Юнусов М.С. Синтез и свойства 3-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонови их ß-кетолов // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып.12. С.1765-1771.

157. Rehberg R. Teil der Dissertation Univ. Gießen, 1966. S.52.

158. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола / Под.ред. В.Г.Харченко // Саратов, Изд. Сарат. ун-та., 1985. С.61.

159. Lipinski С.A., Blizniak Т.Е., Craig R.H. An improved preparation and use of 2-bromoacetoacetaldehyde in a new synthesis of 2-substituted-4-acetylimidazoles // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 3. P. 566.

160. South M.S. // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. P. 1003.

161. Tanaka K., Nomura K., Oda H., Yoshida S., Mitsuhashi K. // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. P. 907.

162. Jolivet, S.; Toupet, L.; Texier-Boullet, F.; Hamelin, J. // Tetrahedron TETRAB. 1996. Vol.52. № 16. P. 5819-5832.

163. Knoevenagel E., Faber W. Beitrag zur condensirenden Winkung des Diflthylamins // Ber. 1898. Bd.31. № 3. S.2773-2775.

164. Smith W.T., Kort P.G. The Synthesis of Substituted P-Arylglutaric Acids // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol.72. № 5. P. 1877-1878.17 9. Knoevenagel E., Ruschhaupt W. Synthesen in der Pyridinreihe (3 Mittheilung). Ueber cinige acetylirte

165. Pyridine und Dihidropyridine // Бег. 1898. Bd.31. S. 10251033.

166. Knoevenagel E., Ruschhaupt W. Ueber den Chemismus der condensirenden Wirkung des Ammoniaks und organischer Amine bei Reactionen zwischen Aldehyden und Acetessigester // Ber. 1898. Bd.31. S. 738-748.

167. Boudreault N., Leblanc Y. 5,7-Dimethoxy-3-methylindazole from 3,5-dimethoxyacetophenone // Organic Syntheses. 1997. Vol. 9. P. 264.

168. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. P. Syntheses & Anthelmintic Activity of 5(6)-Substitutedbenzimidazole-2-carbamates & N1,N2-Dimethoxycarbonyl-N3(p-substituted phenyl) guanidines // Indian J. Chem. 1985. Vol. B24. № 7. P. 747753.

169. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.212.

170. Knoevenagel E. Ueber die Einwirkung von Phenylhydrazin auf Benzylidenbisacetessigester // Ber. 1903. Bd.36. S. 2124-2129.

171. Binns T.D., Brette R. The Reaction of 2,4-Dietho-xycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone 11 J. Chem. Soc. 1967. Vol.24. P. 2676-2677.

172. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Di ketone // Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.103.

173. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Zweite Mittheilung) // Lieb. Ann. 1895. Bd.288. S. 321-323.

174. Азагетероииклы на основе 2,4-диацетил(диэток-сикарбонил) -3^-5-гидрокси-5-метилщ4Клогексанонов (I) / В.В.Сорокин, Н.В.Герасимова, Е.В.Зенина, О.П.Плотников //

175. Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, Изд-во Сарат. ун-та., 1996, с.70.

176. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., А.П.Кривенько. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9 // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.81-82.

177. Сорокин B.B., Кривенько А. П. База данных биологически активных N-, 0-, S-содержащих гетероорганических соединений // Сборник трудов конференции «Кислород- и серусодержащие гетероциклы», под ред. Карцева В.Г. М. : IBS PRESS. 2003. Т. 2. С. 191.

178. Сорокин В.В. 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами // Сб. «Новые достижения в органической химии». Саратов, Изд-во СГУ, 1997. С.59-60.

179. Касьянов П.В., Григорьева Э.А., Сорокин В.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами // Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современныепроблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.-2003. С.72.

180. Рамазанов А. К., Сорокин В. В. Синтез циклогексав.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещённых циклогексанолонов // Тез. докл. V Молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: УрГУ, 2002. С. 367.

181. Сорокин В.В., Кривенько А. П., Т.Г.Николаева, Смирнова Н.С. ß-Циклокетолы реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений // VII Совещание по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа, 1994. С.17.

182. Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А. К., Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-б-гидрокси-6-метил-ЗК-4К-индазолов // ХГС. 1999. №6. С.757-759.

183. Сорокин В.В., Герасимова Н.В., Плисс-Васильева Н.Е. Замещенные циклогексенилариламины в реакциях переаминирования // Тез. докл. Всеросс. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов, 1997. С.135.

184. Фрейдманис Я.Ф. Химия енаминокетоновг енаминоиминов, енаминотионов. Рига: Зинатне, 1974. 213 с.

185. Шрот В. Аспекты и перспективы химии органических гетероциклов // ХГС. 1985. № 11. С.1443-1470.

186. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2-азабицикло-4.3.0.-нондиенов-2,8 / Н.С.Смирнова, О.П.Плотников, Н.А.Виноградова, В.В.Сорокин, А.П. Кривенько

187. Хим.Фарм. журн. 1995. № 1. С. 44-46.

188. Mackie R.K. Regioselective enzymic hydrolysis in theisolation of isomers of mypirocin // Tetrahedron. 1987. Vol.43. P.5171.

189. Грандберг И.И., Кост А.Н., Ягужинский Л.С. Исследования пиразолов. IV. Новый метод синтеза тетрагидроиндазолов и индазолов // ЖОХ. 1959. Т.29. №8. С.2537-2541.

190. Hull R., et al. Facile synthesis of spirocyclodecane-1, 3' (4' H)-[2H.-thiazolo[3,2-b]-s-tetrazine // J. Chem. Soc. 194 6. P. 357.

191. El-Metwally M.H., Kandeel E.-E.-D.M., Abou-Elzahab M.M., Sadek E.G., Metwally M.A. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom // Croat. Chem. Acta. 1992. Vol. 65. № 4. P. 801-811.

192. Pujari H.K., Dahiya R. Facile synthesis of aminothiazoles // Indian J. Chem. 1986. Vol.25.№8. P.812-814.

193. Mcfadden H.G., Huppatz J.L. A novel and hithertounknown heterocyclic system // Aust. J. Chem. 1992. Vol. 45. № 6. P. 1045-1050.

194. Southwick P.L., Wagman A.S., Waggoner A.S. Synthesis of 2H.-thiazolo[3,2-b]-s-tetrazines // Org. Prep. Proced. Int. 1991. Vol. 23. № 6. P. 713-720.

195. Gupta R., Gupta A.K., Paul S., Kachroo P.L. Syntheses of isochinolin-4(3H)-ones // Indian J. Chem. Sect. B. 1995. Vol. 34. № 2. P. 151-152.

196. Jacquier R., Lassalvy C., Petrus F., Synthese de N-hydroxy- 1-uraciles // Bull. Soc. Chim. Fr. 1986. № 7-8. P. 595-599.

197. Langhals E., Balli H. Neue Dimethinmero-cyaninfarbstoffe mit J-Aggregation in stark verdünnter Lösung // Helv. Chim. Acta. 1985. Vol. 68. № 6. P. 1782-1797.

198. Chiba Т., Sato H., Kato Т. Reaction of haloacetoacetate with a-cysteine ethyl ester. Synthesis of 1,4-thiazine derivatives. Synthesis of furo3,4-d.pyrimidine derivatives using ethyl-4-bromoacetoacetate // Heterocycles. 1984. Vol. 22. № 2. P. 387-390.

199. Howarth G.A. New 4-ring fused heterocycle systems derived from pyrimido6,1-a.isoquinolin-4-ones. Potent c-AMP phosphodiesterase inhibitors // Heterocycles. 1989. Vol. 29. № 10. P. 1929-1941.

200. Yoneda F., Tanaka K., Yamoto H., Moriyama K., Nagamatsu T. Synthesis of bis(pyridodipyrimidines) as autorecycling redox catalysts and their remarkable turnover in the oxidation of alcohols // J. Am. Chem. Soc. 1989. Vol. 111. P. 9199.

201. Jones Jr W.D., Huber E.W., Grisar J.M., Schnettler R.A. // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. P. 1221.

202. Metwally M.A., Afsah E., Amer F.A. Condensation of 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with o-Phenylendiamine, Thiourea, a,ß-Unsaturated Ketones and Hydrazines // Z. Naturforsch. 1981. Teil В. Bd.36. S.1147-1148.

203. Синтез и химические свойства 8-арил-7-ацил-1,6-диметил-6-окси-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-З(2Н)-изохинолинонов и изохинолинтионов / А.И.Озолс, Ю.Э.Пелчер,

204. А.Калме, Ю.Ю.Попелис, И. В. Туров скис, Г.Я.Дубурс // ХГС. 1996. № 1. С. 59-66.

205. Sadanandam Y.S., Leelavathi Р., Ansari I.A. An unusual ring-cleavage of 2, 4-di-N-methylcarbamoylcyclo-hexanones into glutaconimide and cinnamamides // J. Chem. Res. 1992. Vol.5. P.1147-1158.

206. Sadanandam Y.S., Leelavathi P. Synthesis of new 10H-phenothiazine derivatives and their biological activity // Indian. J. Chem. 1991. Vol.ЗОВ. P.85-88.

207. Gas J., Valenti C. Synthesis and pharmacological activities of same pyrido 2,1-b. oxazines // J. Med. Chem. 1967. №1. P. 23-29.

208. N-Alicyclic-substituted derivatives of 2-aminoethanethiol and related compounds as antiradiation agents /R. D. Elliott, J. R. Piper, C. R. Jr. Stringfellow, T. P. Johnston. // J. Med. Chem. 1972. Vol.15. №6. P.595-600.

209. Srivastova R. M., Weissman K., and L. B. Clapp, J. Synthesis of Piperidylindoles // Heterocycl. Chem. 1967. Vol.4. P. 114.

210. Daasch L.W. Infrared Spectra and Structure of Reaction Products of Ketones and Ethanolamine // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol.73. P. 4523-4525.

211. Kelly T.R., Ananthasubramanian L. Spectral Study of Stable Neutral Enols // Tetrahedron. 1984. Vol. 40. №22. P. 4569-4577.

212. A.P.Kriven'ko, E.A.Kozlova, A.V.Grigor' ev and V.V.Sorokin. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methyl-cyclohexanones / Molecules. 2003. № 8. 251-255.

213. Григорьева Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В., Рамазанов А. К., Иноземцева О. А. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2004. Т.50. Вып.5. С.131-133.

214. Сорокин В. В., Шалабай А. В., Матюшкина М.Н. Замещенные циклогексаноны в реакциях с 1,4 -бинуклеофильными реагентами // Сборник трудов «Новые достижения в органической химии». Саратов, Изд-во СГУ, 2000. С.209-211.

215. Pat. 3718745 USA., кл. 424-311. Method of sedation / N.Koji, G.Jones. (РЖХим. 1973, 24H. 492П).

216. Tecle H., Hite G. // Probi.Drug.Depend. 1976. P.464. (C.A. 1978, 88. 69028) .

217. Effects of azabicyclane on the centcel nervous system / M.Mori, S.Kobayashi, N.Iwata, T.Hara, S.Aoshima // Sankyo Kenkyusho Nerrpo. 1971. Vol. 23. P. 139.

218. E.S.Nikitskaya, V.S.Usovskaya, M.V.Rubtsov. Synthesis of 7-methoxy-9-methyl-3, 9-diazabicyclo-3,3,1.-nonane and some of its derivatives // Khim. Geterotsikl. Soedin. , Sb. Asotsodersh. Geterots. 1967. P.455. (C.A. 1969, 70. 77832).

219. Banerjee А.К., Bandyopadhyay S., Gayen A.K., Sengupta Т., Das A.K., et al. ARZNAD. Arzneim. Forsch. 1994. Vol. 44 № 7. P. 863-866.

220. Murty A.K., Rao K.S.R.K.M. & Rao N.V.S. Synthesis of Substituted Cyclohexanes and Derivatives // Indian J. appl. Chem. 1972. Vol.35. P. 90.

221. Rao C.J., Murty A.K., Reddy M.M. & Swami U.B.S. Synthesis of new Pesticides // Pesticides. 1981. Vol.15. P. 27.

222. Rao C.J., Murty A.K. Synthesis of 7, 8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16B. №7. P.636-637.

223. Nitta H., Tahimoto K., Ueda I. Synthesis and Structures of 6-Aryl-l,5-dimethoxycarbonyl-2-methyl-4-morpholino-1,3-cyclohexadienes and Related Compounds. // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol.40. №4. P.858-863.

224. Синтез N-ариленаминокетонов / С.И.Завьялов, О.Ф. Дорофеева, Е.Е.Румянцева, А.Г.Завозин // Хим.Фарм. журн. 1995. № 2. С.58.

225. Jirkovsky I. Studies on Enaminoketones // Canad. J. Chem. 1974. Vol. 52. № 1. P.55-65.

226. The condensations products of 2,4-Pentanedione and Aldehydes / K.Matsuo, M.Yoshide, M.Ohta, K.Tanaka // Chem.pharm.Bull. 1985. Vol.33. № 9. P. 4057-4062.

227. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Биологическая активность Ы, О,Б-содержащих гетероорганических соединений / Саратов. Изд-во Сар.ун-та. 2002. 201 с.

228. Сидякина Т.Н. Методы консервации микроорганизмов. Сер. Консервация генетических ресурсов. Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1988. 58 с.

229. Калакутский Л. В., Сидякина Т.М. Сохранение жизнеспособности микроорганизмами в природе и основные подходы к консервации лабораторных культур // Торможение жизнедеятельности клеток / Под. ред. М.Е. Бекера. Рига: Зинатие, 1987. С. 19-31.

230. Фатеева М.В. Коллекция микроорганизмов и методы длительного хранения коллекционных культур // Усп. микробиологии. 1983. № 18. С. 193-215.

231. Бекер М.Е., Дамберг Б.Э., Рапопорт Ф.И. Анабиоз микроорганизмов. Рига: Зинатие, 1981. 427с.

232. Аксенов С.И. О предельной продолжительности анабиоза у микроорганизмов // Микробиология. 1982. Т.51. № 5. С. 677-872.

233. Heckly R.J. Effect of oxygen on dried organisms // Dry biological system. New York: Acad. Press Inc., 1978. P. 257-278.

234. Banno J., Sakane T. Prediction of prospective viability of L-dried cultures of bacteria after long-term preservation // I.F.O. Res. Commun. 1979. Vol.10. P. 33-38.

235. Герна P. Хранение микроорганизмов. Методы общей бактериологии. М. :Наука, 1983. С. 512-534.

236. Rudge R.H. Maintenance of bacteria by freeze-drying // Maintenance of microorganisms. A manual of laboratory methods. Ed. by B.E.Kirsop and J.J.Snell. New York: Acad. Press Inc., 1984. P. 23-34.

237. Culture collections and preservation of bacteria / S.P.Lapage, J.E.Shelton, T.G.Mitchell et al. // Methods in microbiology. Ed. by J.R. Norris and D.W. Robbins. New York: Acad. Press Inc., 1970. Vol. 3a. P. 135-280.

238. Clark W.A., Sly L.J. Liquid nitrogen preservation of fungi in culture collection // Proceedings of the 1-st Int. Congress IAMS Y. 1974. P. 616-631.

239. Sakane T. Preservation of microorganisms by 1-drying // Int. Journ. refrig. 1982. Vol. 57. № 6. P. 767-775.

240. Sharp R.J. The preservation of genetically unstable microorganisms and the cryoconservation of fermentation seed cultures // And. Biotechnol. Progress. New York: Alan Liss Inc., 1984. P. 81-109.

241. Hill L.P. Preservation of microorganisms // Essays in Applied Microbiology. Ed. by J.R. Norris and M.H. Richmoond. J. Willey and Sons Ltd, 1981. Vol. 2. P. 4-31.

242. Viability of Freeze-Dried Rhizobium Cultures and Their Nitrogen-Fixing Abilities / P.Atthasampunna, W.Daengsubha, P.Budhaka, N.Boonkerd // Finnal Announcement of the VI International Congress of Culure Collections. Washington, 1988. P. 76.

243. James E.R. Maintenance of parasitic protozoaby criopreservation // Maintenance of microorganisms. A manual of laboratory methods. Ed. by B.E. Kir sop and J.J.S. Snell. New York: Acad. Press Inc., 1984. P. 725-731.

244. Thompson J.P. Criopreservation of Azotobacteraceae in liquid nitrogen // MIRCEN Journal. 1987. Vol. 3. P. 323336.

245. Гусев В. А., Брусов О.С., Панченко Л.Ф. Супероксидцисмутаза радиобиологическое значение и возможности (обзор) // Вопр.мед.хим. 1980. №3. С.291-301.

246. Лукьянова Л.Д. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М.:Наука, 1982. 301с.

247. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // Биологические мембраны. М.:Наука, 1972. 252с.

248. Суслова Т.Е., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // Биологические мембраны. М.:Медицина, 1973. С. 75-93.

249. Мерзляк М.Н., Соболев А.С. Роль супероксидных анион-радикалов и синглетного кислорода в патологии мембран // Биофизика. 1975. Т. 5. С. 118-127.

250. Илишенецкий А.А., Лысенко С.В., Писаренко Н.Ф. О некоторых особенностях микроорганизмов, подвергнутых воздействию вакуума // Микробиология. 1982. Т.51. Вып. 1. С. 107-110.

251. Белоус A.M., Цветков И. Д. Научные основы сублимационного консервирования. Киев: Наукова думка, 1985. 207 с.

252. Gutteridge J.M.C. A mechanism causing death during storage of dried microorganisms // FEBS Lett. 1983. Vol. 157. № 1. P. 37-40.

253. Storage of microorganisms / S.E.G.Fligiel, E.C.Lee, J.P. McCay et al. // Am. J. Path. 1984. Vol.115. P. 418-425.

254. Давиташвили Н.Г., Ерин A.H., Прилипко Л.Л. Анти-оксиданты неферментного действия // Биохимия. 1986. Вып.З. С. 472-477.

255. Сыромятникова Н.В., Гончарова В. А., Котенко Т. В. Me та болическая активность легких. Л.: Медицина, 1987. 161с.27 6. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Проблемы лиофилизации микроорганизмов // Вестн. АМН СССР. 1989. № 3. С. 10-18.

256. Пушкарь Н.С., Белоус A.M., Цветков Ц.Д. Теория и практика криогенного и сублимационного консервирования. Киев: Наук.думка, 1984. 261 с.

257. Актуальные вопросы современной медицины». Бишкек. 1996. С.24.

258. The use of a new group of antioxydants for storage of bacteria / O.Plotnikow, N.Vinogradova, T.Guseva, L.Markova // FEMS: International symposium on novel methods and standartisation in microbiology. Kojbice, Slovak Republic, 1996. P.31.

259. Папок К.К., Рагозин Н.А. Словарь по топливам, маслам, смазкам, присадкам и специальным жидкостям. 4-е изд. М.:Химия, 1975. С.23-24.

260. Химические добавки к полимерам. Справочник / Под ред. И.П.Масловой. 2-е изд. М.:Химия, 1981. С.5-84.

261. Антоновский В.Л. Органические перекисные инициаторы. М.:Химия, 1972. 447с.

262. Антоновский B.JI., Бузланова М.М. Аналитическая химия органических пероксидных соединений. М.:Химия, 1978. 308с.

263. The chemistry of peroxides / Ed. by Patai S. Chichester, 1983. 91p.

264. Плотников О.П., Виноградова H.A., Гусева И.В., Пуденкова О.С., Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Липатова Е.В.,

265. Печникова И.В., Тинкер А.И. Методика, определения термостабильности живых сухих вакцин и прогнозирования их жизнеспособности в процессе хранения (методические рекомендации). Ставрополь, 1985. 10 с.

266. Приказ МЗ СССР № 250 от 13 марта 1975. Об унификации методов определения чувствительности микроорганизмов к химиотерапевтическим препаратам.

267. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1986, т.2, с.409.

268. Dewar M.J.S., McKee M.L., Rzepa H.S. MNDO Parameters for Third Period Elements // J. Amer. Chem. Soc. 1978. Vol. 100, № 11. P. 3607.

269. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules.

270. The MNDO Method. Approximation and Parameters // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99, № 15. P. 4899-4907.

271. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules.

272. Results for Molecules Containing Hydrogen, Carbon, Nitrogen and Oxygen // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99, № 15. P.4907-4917.

273. Дзннис Дж., Шнабель Р. Численные методы безусловной оптимизации и решения целинейных уравнений / Под ред. Ю.Г. Евтушенко. М.: Мир, 1988. 440с.

274. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы / Под ред.

275. B.C. Мастрюкова и Ю.Н. Панченко. М. : Мир, 1990. 383с.

276. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10. № 2. P.209-220.

277. Stewart J.J.P. MOPAC, A Semi-empirical Molecular Orbital Program // QCPE. 1983. Program № 455.

278. Синтезы органических препаратов. M. : ИЛ. 1952. №3.1. C.448-449.

279. А.С. 188944 СССР, 12д, 4/01 МПК В01. Способ приготовления катализатора для гидрирования органических соединений / А.А. Пономарев, В.Н.Дюкарева, Н.С.Смирнова, Г.П.Шворова (СССР). № 1038754/23-4; Заявлено 24.11.65; Опубл. 17.11.66, Бюл. № 23. С.13.

280. Sheldrick G.M. // Acta crystallogr. А46., Suppl. 1990. P.467.