Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Прусакова, Анна Сергеевна

• Прусакова, Анна Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Прусакова, Анна Сергеевна

Введение.

Глава 1. Методы синтеза, строение, реакционная способность и биологическая активность 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (обзор литературы).

1.1 Методы синтеза 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

1.2 Строение 2,4-дизамещенных 3-арил

5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

1.3 Кето-енольная таутомерия.

1.4 Химические свойства 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

1.4.1 Взаимодействие 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с мононуклеофильными реагентами.

1.4.2 Взаимодействие 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бинуклеофильными реагентами.

1.5 Биологическая активность 2,4-дизамещенных 3-арил

5 -гидрокси-5-метилциклогексанонов.

Глава 2. Синтез, строение и свойства 3-арил-2,4-диацетил-(дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан

1 ,Здикарбоксилатов.

2.1 Синтез и строение 3-арил-2,4-диацетил(дибензоил)

5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил

6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилато в.

2.1.1 Синтез и строение 3-арил-2,4-дибензоил

5 -гидрокси-5-метилциклогексанонов.

2.1.2 Синтез и строение 3-арил 2,4-диацетил -5-гидрокси

5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси

6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 -дикарбоксилатов.

2.2 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 -дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами.

2.2.1 Взаимодействие ди-трега-бутил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с И,1чГ-диалкил-1,3-пропандиамином.

2.3 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-алкил-2,4-диацетил(дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бинуклеофильными реагентами.

2.3.1 Взаимодействие с гидразином.

2.3.2 Взаимодействие с фенилгидразином.

2.3.3 Взаимодействие с тозилгидразидом.

2.3.4 Взаимодействие с гидразидом салициловой кислоты.

2.3.5 Взаимодействие с гидразидом изоникотиновой кислоты.

2.3.6 Взаимодействие с тиосемикарбазидом.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Глава 4. Биологическая часть.

4.1 Противомикробная активность.

4.2 Анальгетическая активность.

4.3 Жаропонижающая активность.

4.4 Противовоспалительная активность.

4.5 Острая токсичность.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов»

Актуальность работы. Химия [3-циклокетолов привлекает внимание исследователей, как в теоретическом, так и в практическом аспектах. Замещенные циклогексанолоны доступны, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открываются перспективы для синтеза широкого ряда соединений, в том числе биологически активных и малотоксичных.

В настоящее время ведутся обширные исследования замещенных (3-циклокетолов в области стереохимии, таутомерии, изучены реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами, представлены пути возможного использования (антимикробная, антиоксидантная, антифаговая активности, анальгетическое, жаропонижающее и криопротекторное действия, интермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако неизученными остаются реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов с участием таких биогенных алифатических аминов, как фенилэтиламин, гомовератриламин, триптамин. Немногочисленны имеющиеся в литературе сведения по взаимодействию замещенных циклокетолов с бинуклеофильными реагентами (гидразингидратом, тозилгидразидом, фенилгидразидом, тиосемикарбазидом, гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот). Изучение этих реакций создает перспективу выявления новых возможностей химии данного класса соединений и позволяет найти новые соединения, обладающие высокой биологической активностью.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез нового класса биологически активных и малотоксичных соединений ряда 3-арил-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных, установление их строения, выявление путей практического использования синтезированных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной дели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез новых циклогексанонов (3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов) реакцией бензоилацетона с ароматическими альдегидами и синтез 2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

2. Изучить взаимодействие синтезированных соединений с различными моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Провести анализ результатов исследований биологической активности синтезированных соединений, дать рекомендации по целенаправленному синтезу биологически активных соединений.

Научная новизна работы. Осуществлен синтез 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, определены оптимальные условия их получения.

Установлено, что при взаимодействии диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-гарет-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином и гомовератриламином образуются соответствующие диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6метил-3-циклогексен-1,3-Дикарбоксилаты.

Показано, что диэтоксикарбонилзамещенные циклогексаноны реагируют с гидразингидратом с образованием тетрагидроиндазолов — этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов.

При взаимодействии циклокетолов с фенилгидразином образуются соответствующие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноимино-циклогексан-1,3-дикарбоксилаты и фенилгидразоны 2,4-диацетил (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

Впервые получены диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толил-сульфониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилаты взаимодействием (3-циклокетолов с тозилгидразидом.

Установлено, что взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом салициловой кислоты протекает с образованием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(2/-гидрокси-бензоиламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Установлено, что взаимодействие диметил (ди-шрега-бутил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом изоникотиновой кислоты протекает с образованием диметил (ди-шре/я-бутил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридилкарбониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Обнаружено, что при взаимодействии диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с . тиосемикарбазидом образуется спиросистема диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты.

Осуществлен синтез 105 соединений. На основании ИК, ЯМР'Н и масс-спектров установлена структура полученных соединений.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогекса-нонов, диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов, этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламино-иминоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и фенилгидразонов 2,4-диацетил (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбок-силатов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(2/-гидроксибензоиламино-имино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов, спиросистем диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты, диметил(ди-тре/и-бутил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридилкарбонил-аминоимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Фармакологическому скринингу подвергнуто 68 соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Всероссийской конференции (Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008), на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов: материалы региональной научной конференции» (Пермь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в которых освещены положения диссертационной работы, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, одно положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 160 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, содержит 33 таблицы. Список литературы включает 96 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Прусакова, Анна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что взаимодействие бензоилацетона с ароматическими альдегидами в соотношении 2:1 в присутствии основного катализатора приводит к 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонам.

2. При использовании в трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов и эфи-ров ацетилуксусных кислот образуются диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцик-логексан-1,3-дикарбоксилаты.

3. Установлено, что реакция диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-т/?ет-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином, гомовератриламином и 14,Ы-диалкил-1,3-пропандиамином протекает с образованием соответствующих диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов.

4. Реакцией диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с гидразингидратом получены этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилаты.

5. Установлено, что реакция диалкоксикарбонилциклокетолов с фенилгидразином приводит к диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноиминоциклогексан-1,3-дикарбоксилатам. В случае замены сложноэфирной группы на ацетильную или бензоильную и присутствия электронодонорных заместителей в ароматическом радикале в пара-положении, образуются тетрагидроиндазолы.

6. Реакция диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-арил-2,4-диацетил(дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексано-нов с тозилгидразидом, гидразидом салициловой кислоты, гидразидом изоникотиновой кислоты приводит к соответствующим гидразонам в положении 4 цикла.

7. Обнаружено, что взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом в отличие от ранее изученных гидразидов протекает с образованием диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновых кислот.

8. Синтезированно 86 новых веществ, структура которых подтверждена ИК, ЯМР'Н и масс-спектрами.

9. Анализ результатов изучения анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной активностей, а также острой токсичности свидетельствует о том, что исследования среди производных З-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метициклогексанонов перспективны.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 .Соедиение диизопропил 2-фенил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфонил-аминоимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилат (ХУПг) рекомендуется для углубленных исследований с целью дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства.

2. Соединение диметокси 2-фенил-6-гидрокси-4-(2/-гидроксибензоил-аминоимино)-6-метилциклогексан-1,3-дикарбоксилат (ХУШб) рекомендуется для углубленных исследований в качестве препарата, обладающего жаропонижающим действием.

3. Соединение диметокси 4-(2-фенилэтиламино)-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат (1X6), обладающее противовоспалительной активностью при низкой токсичности, рекомендуется для проведения углубленных исследований с целью создания нового препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Прусакова, Анна Сергеевна, 2011 год

1. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогексанонов / В.В. Сорокин и др. // Химия и технология фурановых соединений: сборник. Краснодар, 1995. - С. 15 - 20.

2. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогексанонов / В.В. Сорокин и др. // Журн. ор-ганич. химии. 1994. - Т. 30, вып. 4. - С. 528 - 530.

3. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-Я-5т гидрокси-5-метилциклогексанонов / В.В. Сорокин и др. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1996.-С. 70.

4. Антимикробная активность 3-Т1-2,4-диацетил(диэтоксикарбо-нил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования /В.В. Сорокин и др. // Химия для медицины и ветеринарии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1998. - С. 180 - 181.

5. Взаимодействие 2,4-диаллилкарбоциклогексанонов с гидразингид-ратом / A.A. Зорина и др. // Актуальные проблемы органической химии: материалы молод еж. науч. шк. по органич. химии. Новосибирск, 2003. - С. 204.

6. Гейн, Н.В. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бензиламином / Н.В. Гейн, B.J1. Гейн // Молодежная школа Прикамья: материалы конф. — Пермь, 2002. — С. 148 149.

7. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / В.Л. Гейн и др. // Журн. общ. химии. 2004. - Т. 74, вып. 10. - С. 1687 -1692.

8. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных цикло-гексанолонов и их азотсодержащих производных / А.П. Кривенько и др. // Журн. органич. химии. 2000. - Т. 36, вып. 8. - С. 1152 - 1155.

9. Гейн, Н.В. Взаимодействие 3-арил-2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидразингидратом / Н.В. Гейн, B.JI. Гейн, А.П. Кривенько // Материалы молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 2002. - С. 134.

10. Гейн, Н.В. Синтез 3-арил-2,4-ди(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / Н.В. Гейн, B.JI. Гейн, А.П. Кривенько // Журн. общ. химии. 2003. - Т. 73, вып. 3. - С. 523 - 524.

11. Гидрометил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона / А.П. Кривенько и др. // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, вып. 9.-С. 1581 - 1582.

12. Григорьева, Э.А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил(диэтокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этаноламином / Э.А. Григорьева, М.Н. Матюшкина, А.П. Кривеиько // Материалы молодёжной научной школы-конференции. -Новосибирск, 2003. С. 171.

13. Григорьева, Э.В. Реакции 3-фенил-2,4-диацетид-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем / Э.В. Григорьева, М.Н. Матюшкина, В.В. Сорокин // Молодежь и химия: материалы междунар. науч. конф. Красноярск, 2002. - С. 203 - 206.

14. Емелина, Е.Е. Спектры ЯМР 13С и 'Ни строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами / Е.Е. Емелина, В.А. Гиндин, Б.А. Ершов // Журн. органич. химии. 1987. - Т. 23, вып. 12. - С. 2565 -2570.

15. Замещенные циклогексанолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами / В.В. Сорокин и др. // Реактив-94: материалы VII совещ. по органич. реактивам. Уфа, 1994. - С. 31.

16. Зорина, A.A. Синтез, свойства и биологическая активность диал-лил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбок-силатов и их производных: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. — Пермь, 2006.- 17 с.

17. Касьянов, П.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами / П.В. Касьянов, Э.А. Григорьева, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы IV всерос. конф. молодых учёных. Саратов, 2003. - С. 72.

18. Козлова, Э.В. Региоселективная спирокетализация З-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона под действием этиленгликоля /

19. Э.В. Козлова, М.Н. Матюшкина, А.П. Кривенько // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы III всерос. конф. молодых ученых. Саратов, 2001. - С. 113.

20. Кривенько, А.П. Синтезы и реакции 3-Я-2,4-диацетил(диэтокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ / А.П. Кривенько, В.В. Сорокин // Журн. органич. химии. 1999. - Т. 35, вып. 8. - С. 1127-1142.

21. Левандовская, Е.Б. Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбокс-амидов и их производных : автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. Пермь, 2008. - 22 с.

22. Новые классы криопротекторов и антиоксидантов для хранения коллекционных штаммов возбудителей особо опасных инфекций / О.П. Плотников и др. // Материалы VIII международного конгресса бактериологии и прикладной микробиологии. Астрахань, 1996. - С. 15.

23. Носова, Н.В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-Я-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксила-тов: автореф. дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Н.В. Носова. Пермь, 2005. - 19 с.

24. Пономарев, O.A. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми ß-дикетонами / O.A. Пономарев, Н.С. Пивненко, В.Ф. Лаврушин // Укр. хим. журн. 1980. - Т. 46, № 9. - С. 972 - 977.

25. Рамазанов, А.К. Синтез замещенных циклогексенилариламинов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеров, сообщ. 2002. — № 6. - С. 79 - 80.

26. Рамазанов, А.К. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нона-диенов-6,9 / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеров, сообщ. 2002. — № 6. - С. 81 - 82.

27. Рамазанов, А.К. Синтез циклогексаЬ.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещенных циклогексанолонов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин // Материалы V молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2002. - С. 367.

28. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э.А. Григорьева и др. // Изв. высш. учеб. заведений. Химия и хим. технология. — 2004. — Т. 50, вып. 5. — С. 131 — 133.

29. Синтез диметил- и ди-га/?ет-бутил-4-фенетиламино(триптамино)-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов / Н.В. Носова и др. // Материалы молодежной научной школы по органической химии. — Екатеринбург, 2004. С. 245.

30. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов / В.В. Сорокин и др. // Журн. органич. химии. 2000. - Т. 36, вып. 6. - С. 815 -818.

31. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексиламинов / В.В. Сорокин и др. // Хим.-фармац. журн. 2001. -Т. 35, №9.-С. 24-25.

32. Синтез и антифаговая активность 3-К-2,4-диацетил(диэтокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования / О.П. Плотников и др. // Химия для медицины и ветеринарии / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1998. - С. 182 - 183.

33. Синтез и биологическая активность 2,4-диалкоксикарбонил-З-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / B.JI. Гейн, и др. // Человек и лекарство: материалы VII рос. нац. конгр. М., 2000. - С. 486.

34. Синтез и биологическая активность замещенных 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9 / Н.О. Смирнова [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1995. -№ 3. - С. 44 - 46.

35. Синтез и биологическая активность фурилзамещенных циклогекса-нолонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации /В.В. Сорокин и др. // Химия и технология фурановых соединений: сборник. — Краснодар, 1997. -Ч. 2.-С. 33 -39.

36. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных / B.JL Гейн и др. // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, № 3. - С. 23 - 26.

37. Синтез и противомикробная активность 2-ацетил-5-гидроксим-5-метил-3-фенил-1-циклоексанона и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов / В.Л. Гейн и др. // Хим.-фармац. журн. -2010. Т. 44, № 5. - С. 13 - 15.

38. Синтез и реакции замещенных циклогексенилариламинов и их изо-логов / В.В. Сорокин и др. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы всерос. конф. молодых ученых. Саратов, 1997.-С. 134.

39. Синтез и свойства МД^-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Е.Б. Левандовская и др. // Техническая химия: достижения и перспективы: материалы конф. Пермь, 2006. — С. 130- 132.

40. Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 дикарбокси-латов / В.Л. Гейн и др. // Журн. органич. химии. - 2005. - Т. 41, вып. 7. - С. 1039 -1045.2 1

41. Синтез 3-Я -4-Я -5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метилинда-золов / В.В. Сорокин и др. // Химия гетероцикл. соединений. -1999.-№6.-С. 757-759.

42. Сорокин, В.В. База данных биологически активных N,0,8-содержащих гетероорганических соединений /В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Кислород- и серосодержащие гетероциклы : материалы конф. Саратов, 2003. -Т. 2.-С. 191

43. Сорокин, В.В. Биологическая активность Н.О,8-содержащих гетероорганических соединений / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько. — Саратов, 2002. -С. 210.

44. Сорокин, В.В. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами /В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1996. - С. 4.

45. Сорокин, В.В. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда и енамины на их основе / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Э.А. Григорьева // Научная книга. Саратов, 2004. - С. 33 - 34.

46. Сорокин, В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонильных соединений циклогексанового ряда и енаминов, Н,0-содержащих гетероциклов на их основе: автореф. дис. д-ра хим. наук: 02.00.03. —Саратов, 2004. — С. 52.

47. Федотова, О.В. Биологическая активность .Ч,0,8-содержащих гете-роорганических соединений / О.В. Федотова, В.Г. Харченко // Научная книга. -Саратов, 2004. С. 97 - 101.

48. Фурилциклогексеноны. Превращение 6-этоксикарбонилцикло-гексенонов в 4,5-дигидроиндазолы. Молекулярная структура 4-фенил-6-(5-метил-2-фурил)-4,5- дигидроиндазол-3-она / Е.Б. Усова и др. // Химия гетеро-цикл. соединений. 1997. -№11.- С. 1459 - 1465.

49. Щелочкова, O.A. Взаимодействие ß-циклогексанолонов с тиосеми-карбозидом / O.A. Щелочкова, С.А. Барабанов, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 2005. - С. 317.

50. Binns, T.D. Anodic Oxidation. Part I : The Electrolysis of Ethyl Sodio-acetoacetate in Ethanolic Systems / T.D. Binns, R. Brettle // J. Chem. Soc. 1996. -№ 3. - P. 336-341.

51. Binns, T.D. The Reaction of 2,4- Diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone with 2,4-Dinitrophenylhydrazine / T.D. Binns, R. Brette // J. Chem. Soc. 1967. - № 24. - P. 2676 - 2677.

52. Finar, I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. - № 2.-P. 674-679.

53. Horning, E.C. 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexene-l-ones / E.C. Horning, R.E. Field // J. Am. Chem. Soc. 1946. - Vol. 68, № 21. - P. 384 - 387.

54. Kingsbury, C.A. Structures and Reaction of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, № 9. - P. 2913-2918.

55. Martin, D.F. Bis-((3-diketones). II. The Synthesis and Spectra of Compounds of the Type (RCO)R'COCH.2CHR" / D.F. Martin, M. Shamma, W.C. Feme-lius // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 21. - P. 5851 - 5856.

56. Mastagli, P. Action Catalyzigue des Echangeurs d'iones dans la Condensation de Knoevenagel / P. Mastagli, P. Lambert, N. Andric // Bull. Soc. Chim. -1956.-№5.-P. 796-798.

57. Murthy, A.K. Synthesis and Physiological Activity of Hydroxyaryl Isoxazoles / A.K. Murthy, K.S.R.K.M. Rao, N.V Subba Rao // J. Indian Chem. Soc. -1972.-Vol. 42, № 10.-P. 1025- 1028.

58. New Route to Functionalized Cyclohexenes in Solvent-free. Conditions from Enamino Ketones and p-Oxo Alkenes / S. Ayoubi et al. // Synthesis. 1999. -№7.-P. 1112-1116.

59. Newman, M.S. New Reactions Predicted by a 3.3.1.Bicyclic Mechanism / M.S. Newman, S. Mladenovic // J. Amer. Chem. Soc. 1966. - Vol. 88, № 19.-P. 4523-4524.

60. Niwas, S. Synthesis and Anthelmentic Activity of 5(6)Substituted Ben-zimidazole-2-carbamates and N ,N~-Dimethoxycarbonyl-N -(p-substituted phenyl)guanidines / S. Niwas, S. Kumar, A.P. Bhaduri // Indian J. Chem. -1985. -Bd. 24, №7.-P. 747-753.

61. Niwas, S. Syntheses of Poly substituted Cyclohexanones & Cyclohexa-nols / S. Niwas, S. Kumar, A. Bhaduri // Indian J. Chem. 1984. - Bd. 23, № 7. - P. 599 - 602.

62. Noyse, D.S. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexane Carbocyclic Acids /D.S. Noyse, H.I. Weingarten // J. Amer. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79, № 12. - P. 3093 - 3098.

63. O'Loane, J.K. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Some Condensation Products of 2,4-Pentanedione with Formalin end Acetaldehyde / J.K. O'Loane, C.M. Combs, R.L. Griffith // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29, № 7. - P. 1730 - 1736.

64. One Pot Synthesis of 4-Carbalkoxy-3-methyl-5-substitutedphenyl-2-cyclohexen-1 -ones / S. Niwas et al. // Indian J. Chem. 1983. - Bd. 22, № 6. - P. 524-525.

65. Polycarbonil Compounds in the Synthesis of Azaheterocycles and Cyclohexenylarylamines / A.P. Kriven'ko et al. // Symposium on organic chemistry.- S.-Peterburg, 1995. P. 212 - 213.

66. Rao, C.J. Fused heterocycles. Part I : Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines / C.J. Rao, A.K. Murthy // J. Indian Chem.- 1978.-Bd. 16, №7.-P. 636-637.

67. Rehberg, R. Michael-Additiones von. 1,3-Diketonen an a,p-ungesattigte ketone / R. Rehberg, F. Krohnke // Lieb. Ann. 1968. - № 17. - P. 91 - 95.

68. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / A.P. Kriven'ko et al. // Molecules. 2003. - № 8. - P. 251 - 255.

69. Sekiya, M. Intramolecular Aldol Condensations of the Reaction Products Formed from 2,4- Pentanedione and Aldehydes / M. Sekiya, T. Morimoto, K. Suzuki // Chem. Farm. Bull. 1973. - Vol. 21, № 6. - P. 1213 - 1217.

70. Synthesis of Azaheterocycles from 3-R-2,4-Diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / V.V. Sorokin et al. // Kartsev, V.G. Nitrogen-Contaning Heterocycles and Alcaloids / V.G. Kartsev, G.A. Tolstikov. M., 2001. — Vol. 2.-P. 207.

71. Synthesis of same heterocycles of pharmaceutical interest / M.A. Metwally et al. // Pharmazie. 1989. - Vol. 44, № 4. - P. 261 - 265.

72. Smith, W.T. The Synthesis of Substituted p-Arylglutaric Acids / W.T. Smith, P.G. Kort // J. Amer. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72, № 5. - P. 1877 - 1878.

73. Stanley, J. Spectra of Isomeric Enols / J. Stanley, C.A. Kingsbury // J. Org. Chem. 1986. - № 13. - P. 2539 - 2544.

74. Wilson, B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensetive p-Dicarbonyl Compaunds // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 2. - P. 314-320.tS4

75. Обнаружено, что при взаимодействии ß-циклокетолов с мононуклеофилами образуются диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты, а реакция с гидразин-гидратом приводит к соответствующим индазолом.

76. Данные методы синтеза используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе при выполнении дипломных работ на кафедре органической химии.

77. Заведующий кафедрой органической химии, д.х.н., профессор1. JrT*-'* i1. В.И. ПанцуркинiSi

78. Обнаружено, что при ^взаимодействии ß-циклокетолов с мононуклеофилами образуются диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбо*ссилаты, а реакция с гидразин-гидратом приводит к соответствующим индазолом.

79. Данные методы синтеза испЬльзуются в научно-исследовательской работе и при выполнении дипломных работ на кафедре физической и коллоидной химии.

80. Заведующий кафедрой Физической и коллоидной химии,д.х.н., профессор1. В.Л. Гейн