Синтез функционализированных 2,3,5,6,7,8-гексагидроизохинолинов циклизацией 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сукач Светлана Михайловна

• Сукач Светлана Михайловна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Сукач Светлана Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЦИКЛИЧЕСКИЕ 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ОДНУ ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКУЮ СО-ГРУППУ, В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор)

1.1. Реакции 2-ацилциклоалканонов, не относящиеся к гетероциклизациям

1.1.1. Реакции по мезо-положению 1,3 -дикарбонильной системы

1.1.2. Реакции с электрофильной атакой, затрагивающей О-атом экзоциклической или эндоциклической карбонильной группы

1.1.3. Превращение в енамины

1.2. Реакции, приводящие к замыканию азотсодержащих гетероциклов

1.2.1. Получение производных индола, индолина и индолона

1.2.2. Получение пиразолов и оксазолов

1.2.3. Формирование пиридинового цикла посредством циклизаций

с участием аминов, иминов и метиленактивных тиоамидов

1.2.4. Формирование пиримидинового цикла

1.2.5. Формирование пиранового и фуранового кольца

1.2.6. Формирование 1,4-диазепинового цикла

1.3. Спироциклизации

1.4. Прямая внутримолекулярная циклизация 1,3-дикарбонильных соединений

1.5. Реакции, ведущие к образованию в циклическом фрагменте непредельных связей или к его ароматизации

1.6. Реакции с раскрытием цикла или изменением его размерности

ГЛАВА 2. ЦИКЛИЗАЦИЯ 3 -АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-2,4-ДИАЦЕТИЛ-

5-ГИДРОКСИ-5-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОНОВ (АДГМ) С ЦИАНМЕТИЛСОДЕРЖАЩИМИ РЕАГЕНТАМИ В ГИДРИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ И ИХ СВОЙСТВА

(обсуждение полученных результатов)

2.1. Синтез гидрированных изохинолинов по реакции З-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с метиленовыми основаниями. Свойства полученных соединений

2.1.1. Циклизация АДГМ с цианотиоацетамидом и цианоселеноацетамидом. Синтез 8-арил(гетерил)-7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-3-селеноксо(тиоксо)-2,3,5,6,7,8-гекса-гидроизохинолин-4-карбонитрилов и их ^^-алкил-производных

2.1.2. Объединение процессов циклизации с тиоацетамидом и 5-алкилирования в общую однореакторную многокомпонентную конденсацию. Поведение реакции в режиме дополнительной стадии тиофеновой циклизации и синтез гидрированных

тиено[2,3-с]изохинолиновых структур

2.1.3. Циклизация АДГМ с 2-цианометилбензимидазолом

2.1.4. Циклизация АДГМ с малононитрилом (его димером) и алкилирование циклических продуктов

2.1.5. Циклизация АДГМ с 5-амино-2-фенил-2,4-дигидро-3Я-пиразол-3-оном как метод получения 1Я-пиразоло[3,4-с]изохинолин-1-оновых структур, способных к дальнейшему региоселективному алкилированию

ГЛАВА 3. ДАННЫЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРИ

ПОМОЩИ ПРОГРАММЫ PASS

3.1. Прогнозирование биологической активности полученных соединений при помощи программы PASS

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Рентгеноструктурный анализ

4.2. Синтез исходных реагентов

4.3. Синтез новых замещенных частично гидрированных изохинолинов

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Результаты виртуального скрининга

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Данные рентгеноструктурного анализа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез функционализированных 2,3,5,6,7,8-гексагидроизохинолинов циклизацией 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. 3 -К-2,4-Диацетил-5 -гидрокси-5-метилциклогексаноны впервые были получены Ганчем еще в 1885 году [1]. С тех пор методы их получения развиваются и совершенствуются, изучаются химические свойства. До настоящего времени существует лишь одна работа обобщающего характера по данной тематике [2], включающая оригинальные исследования авторов Кривенько А. П. и Сорокина В. В. в этой области.

Циклические у^-кетолы представляют собой доступные реагенты в синтезе биологически активных гетероциклов - производных изохинолинов, в которые они превращаются в основном по реакции с различными аминами. Известны также реакции этих кетолов с СН-кислотами, но они изучены в гораздо меньшей степени, несмотря на то, что позволяют получить простыми и доступными способами различные гетероциклические производные. Это дает основание полагать, что исследование химии циклических у0-кетолов является перспективным научным направлением.

Да и сами по себе циклические у^-кетолы представляют практический интерес для биоскрининга, так как для некоторых представителей ряда обнаружена биологическая активность. Так, соединения А обладают умеренным бактериостатическим действием в отношении бактерий кишечной палочки и золотистого стафилококка [3, 4], а 2-(2-(нитро-4-трихлорметилбензоил)цикло-гексан-1,3-дион В является ингибитором 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы

[5].

О Аг О

Я

Я

О

ОН

А

В

Я = ОМе, КНАт

Цель и задачи исследования. Целями диссертационной работы явились разработка методов синтеза гетероциклов из 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и разнообразных СН-кислот по реакционной последовательности, включающей реакцию Кнёвенагеля и последующую гетероциклизацию, а также изучение строения и возможных направлений дальнейшей трансформации полученных таким путем гетероциклических соединений, в частности, по реакции алкилирования. Для достижения этих целей было намечено решить следующие задачи:

1) получить из 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов по вышеуказанной схеме новые частично гидрированные изохинолины, которые представляют немалый интерес ввиду широкого распространения изохинолиновых структур в живой природе;

2) в рамках решения задачи, указанной в п. 1), исследовать возможность гетероциклизации 3 -арил(гетерил)-2,4 - диацетил-5 -гидрокси-5-метилцикло-гексанонов такими метиленактивными реагентами, как цианотиоацетамид, цианоселеноацетамид, 5-амино-2-фенил-2,4-дигидро-3Я-пиразол-3-он, 2-(1Я-бензо[^]имидазол-2-ил)ацетонитрил, малонодинитрил и его димер;

3) изучить возможные направления функционализации полученных соединений, в том числе методами региоселективного алкилирования;

4) установить строение и изучить физико-химические свойства впервые полученных соединений;

5) дать прогноз биологической активности полученных соединений при помощи компьютерной программы PASS.

Таким образом, объектами исследования явились гетероциклические системы, построенные на основе 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, а предметом исследования - реакции конденсации 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с СН-кисло-тами как тот инструмент, с помощью которого эти гетероциклические системы и предполагалось построить.

Методы исследования. Для достижения поставленных в диссертационной работе задач использовались методы теоретического исследования (анализ с целью конструирования новых гетероциклических соединений, допущение, индукция и дедукция для объяснения и предсказания реакционной способности соединений, системный подход для установления закономерностей протекания реакций).

Результаты такого теоретического анализа проверялись далее экспериментально. При этом значительное внимание уделялось оценке синтетического потенциала обнаруженных реакций. Для их мониторинга широко использовался метод ТСХ. Продукты реакций были исследованы и охарактеризованы комплексом информативных физико-химических методов, таких как ИК и ЯМР спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА. В необходимых случаях для идентификации веществ использован встречный синтез. Оценка возможной биологической активности проводилась методом виртуального скрининга при помощи компьютерной программы PASS.

Научная новизна полученных результатов. Путем гетероциклизации 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с различными СН-кислотами, в том числе гетероциклическими, впервые синтезирован представительный ряд новых, полифункционализированных изохинолинов и некоторых изохинолинсодержащих конденсированных систем. Конкретно, речь идет о 7-ацетил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-6-гидрокси-1,6-диметил-3-оксо(се-леноксо,тиоксо)-8-арил(гетерил)изохинолин-4-карбонитрилах, 6-арил(гетерил)-7-ацетил-2,4,6,7,8,9-гексагидро-8-гидрокси-5,8-диметил-2-фенил-1Я-пиразоло[3,4-с]изохинолин-1 -онах и 9-ацетил-8-гидрокси-8,11 -диметил- 10-фенил(2-фурил)-6-циано-7,8,9Д0-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-&]изохинолинах. Показаны возможности некоторых дальнейших трансформаций полученных соединений, в частности, по реакции региоселективного алкилирования.

Предложен также (в качестве нового подхода) вариант совмещения гетероциклизации с последующей трансформацией ее продукта, при котором реакция проводится в режиме многокомпонентной конденсации с участием в

качестве дополнительных реагентов алкилгалогенидов. Это позволило разработать оригинальные методы синтеза ранее неизвестных и также полифункционализированных 3-алкилсульфанил-8-арил(гетерил)-7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-4-циано-5,6,7,8-тетрагидроизохинолинов, 1 -амино-6-

арил(гетерил)-7-ацетил-8-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидротиено[2,3-с]изохинолинов и 3,3'-[этан-1,2-диилбис(сульфандиил)]бис-(7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-8-(2-фурил)-4-циано-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, представляющих интерес в качестве объектов для поиска биологически активных структур, особенно с учетом их полифункционализированности.

Установлено, что замена в рассматриваемой многокомпонентной конденсации цианотиоацетамида с 2-(1Я-бензо[^]имидазол-2-ил)ацетонитрилом привела к остановке реакции на стадии замещенных 9-ацетил-8-гидрокси-8,11-диметил- 10-фенил(2 -фурил)-6-циано -7,8,9,10 -тетрагидробензо [4,5] имидазо[1,2 -¿]изохинолинов, а не ожидаемых 8-алкилоксипроизводных.

Таким образом, проведенное исследование позволило разработать оригинальные, региоселективные, простые и удобные методы синтеза и функционализации потенциально биологически активных соединений. Их строение подтверждено комплексом химических и физических методов, в том числе ИК и ЯМР спектроскопией, масс-спектрометрией, элементным анализом, методом рентгеноструктурного анализа.

Уникальность предложенных методов синтеза замещенных частично гидрированных изохинолинов состоит в построении изохинолинового ядра с набором функциональных групп в одну технологическую операцию из простых и доступных реагентов в однотипных, причем довольно-таки мягких условиях.

Практическое значение полученных результатов. По результатам исследований предложены удобные препаративные методы синтеза ранее неизвестных частично гидрированных изохинолинов и производных на их основе; в общей сложности синтезированы и охарактеризованы 56 новых соединений, которые имеют элементы структурного сходства с известными биологически активными соединениями.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 7-ацетил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-6-гидрокси-1,6-диметил-3-оксо(селеноксо,тиоксо)-8-арил(гетерил)изохинолин-4-карбонитрилов, 6-арил-(гетерил)-7-ацетил-2,4,6,7,8,9-гексагидро-8-гидрокси-5,8-диметил-2-фенил-1Я-пиразоло[3,4-с]изохинолин-1-онов и 9-ацетил-8-гидрокси-8,11-диметил-10-фенил(2-фурил)-6-циано-7,8,9,10-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-6]изохиноли-нов на основе 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и СН-кислот, региоселективность их алкилирования и дальнейшая трансформация полученных веществ.

2. Особенности и направление многокомпонентной конденсации 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, цианотио-ацетамида и алкилирующих реагентов как оригинальный метод синтеза 3-алкилсульфанил-8-арил(гетерил)-7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-4-циано-

5.6.7.8-тетрагидроизохинолинов, 1 -амино-6-арил(гетерил)-7-ацетил-8-гидрокси-

6.7.8.9-тетрагидротиено[2,3-с]изохинолинов и 3,3'-[этан-1,2-диилбис(сульфан-диил)]бис-(7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-8-(2-фурил)-4-циано-5,6,7,8-тетра-гидроизохинолинов, обладающих потенциальной биологической активностью.

3. Синтез и региоспецифичное алкилирование замещенных частично гидрированных изохинолин-3(2Я)-илиденмалононитрилов, протекающее по атому С-2 малонитрильного фрагмента молекулы с образованием С-алкилпроизводных 2-[тетрагидроизохинолин-3(2Я)-илиден]малононитрилов.

4. Региоуправляемый синтез И4- и СЮ-алкилпроизводных пиразоло[3,4-с] изохинолинов.

Личный вклад соискателя состоит в изучении и систематизации литературных данных, участии в постановке задач исследования, разработке программы и схем исследований, проведении синтетических экспериментов, включая синтез исходных соединений, разработке методов синтеза и изучении химических превращений гетероциклических систем, полученных в результате взаимодействия 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогекса-нонов с СН-кислотами, как перспективных биоактивных соединений,

исследовании закономерностей протекания реакций и оптимизации их условий, интерпретации физико-химических и спектральных характеристик полученных соединений, обсуждении и обобщении результатов, формулировании научных выводов, подготовке и написании литературного обзора, тезисов докладов, статей, диссертации и автореферата.

Измерение спектральных характеристик полученных веществ проведено совместно с сотрудниками Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН (г. Москва).

Рентгеноструктурные исследования синтезированных соединений

проведены совместно с доктором химических наук Шишкиным О. В.|(НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины, г. Харьков).

Автор выражает благодарность научному руководителю доктору химических наук, профессору Дяченко В. Д. за помощь, оказанную в постановке задач исследования, обсуждении полученных результатов, а также за моральную поддержку; доктору химических наук Морковнику А. С. за консультирование и помощь в обсуждении результатов исследования.

Апробация результатов диссертации. Результаты диссертационного исследования докладывались и обсуждались на II Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород - и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2017 г.), Международной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры органической химии Пермского государственного национального исследовательского университета (Пермь, 2018), III Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Химические проблемы современности» (Донецк, 2018 г.), Международной научно-практической конференция и школе молодых ученых «Химия, химическая технология и экология: наука, производство, образование» (Махачкала, 2018 г).

Публикации. Результаты диссертации опубликованы в 11 научных работах, в их числе 7 статей в специализированных научных журналах, входящих в список,

одобренный ВАК, и 4 тезиса докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка литературы (245 наименований), приложений. Содержит 8 рисунков и 12 таблиц. Объем диссертации 157 страниц.

ГЛАВА 1. ЦИКЛИЧЕСКИЕ 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ОДНУ ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКУЮ СО-ГРУППУ, В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (литературный обзор)

В соответствии с целями и задачами диссертационной работы представленный литературный обзор включает анализ реакционной способности циклических 1,3-дикарбонильных соединений.

3-К-2,4-Диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны обладают высокой химической активностью благодаря наличию нескольких реакционноспособных групп. За исключением реакций внутримолекулярной циклизации и дегидратации, большинство реакций протекает с участием 1,3-дикарбонильного фрагмента исходного кетола. Благодаря выгодному взаиморасположению карбонильных групп происходит образование гетероциклов в реакциях с бинуклеофильными реагентами. Поэтому химические свойства 3-^-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов во многом схожи с другими 1,3-дикарбонильными соединениями, как карбо-, так и гетероциклическими и их производными и будут рассмотрены нами ниже. Обзор включает в себя в основном литературу с 2000 года, т.к. до этого времени химия у^-циклокетолов подробно описана в работе [2].

1.1. Реакции 2-ацилциклоалканонов, не относящиеся к гетероциклизациям

1.1.1. Реакции по мезо-положению 1,3-дикарбонильной системы

Эти реакции, обычно протекающие, как можно полагать, через образование енолят-аниона, явились предметом многочисленных исследований, что в значительной мере связано с ценностью их продуктов как исходных соединений для проведения дальнейших гетероциклизаций. Данные превращения по результату могут быть подразделены на следующие типы:

1) присоединение по активированной кратной связи реагента;

2) С-алкилирование;

3) галогенирование;

4) другие реакции.

К реакциям первого типа относится, например, присоединение 2-этокси(метокси)карбонилциклогексанона 1.1 к бут-3-ен-2-ону 1.2, являющееся превращением Михаэлевского типа, которое протекат весьма легко, уже при комнатной температуре, либо при умеренном нагревании [6-7] в подходящем растворителе, или без него (схема 1.1). Интересно, что для этой реакции вместо обычных оснований часто используют более сложные катализаторы, такие как соединения палладия (II) [8], иттербия (III) [9-11], индия (III) [12], циркония [13], лантана [14], железа (III) [15-17], меди (II) [18], серебра [19], некоторые полимерные соединения [20, 21]. Наиболее эффективными из них в этой реакции, являются соединения иттербия (III), обеспечивающие практически количественное (до 99%) образование трикарбонильных соединений 1.3. Показано, что аналогично реагируют и производные дикетонов 1.1, дополнительно замещенные по циклогексановому циклу [22].

O O

O O

R'

O

К^

Я

O

1.1

1.3

1.2

R = OMe, OEt

Эффективными непредельными реагентами для 2-ацилциклоалканонов могут служить и нитроолефины, что было показано в работе [23] на примере энантио- и диастереоселективной реакции метил 2-оксоциклопентанкарбоксилата 1.4 с нитростиролом 1.5, приводящей к нитропроизводному 1.6 (схема 1.2). Схема 1.2

О о Р РЬ

1.4

ОМе + РЬ'

N0,

1.5

С02Ме 1.6 (94%)

Другим показательным примером реакций присоединения по кратным связям непредельных реагентов является показанная на нижеприведенной схеме реакция метил 2-оксоиндан-1-карбоксилата 1.7 с малеинимидами 1.8, с помощью которой были получены сукцинимиды 1.9 (схема 1.3). Отметим, что в этом случае реакция проводилась в режиме катализа природными основаниями - хинином или хинидином [24].

Схема 1.3

COOMe O

Р

ы-я

я

O 1.8

COOMe O

1.7 1.8 1.9 (45-95%)

я = Н, РИ, ¿-Би, Вп

Не меняется ход реакции и при использовании альдиминов [25], а также алкинов [26, 27]. Такой подход был использован для синтеза из 1,3-дикетона 1.10 соединений 1.11 и 1.12, для которого в качестве реагентов были использованы соединения 1.13 и 1.14 соответственно (схема 1.4).

+

+

1.11 (86%) 1.10 112 (81%)

R = Me, Et

Аналогичные превращения, как было показано на примере 2-бензоилциклогексанона 1.15, могут идти и с азодикарбоксилатами 1.16. В этом случае катализатором служит комплекс и образуется гидразиновый аддукт 1.17 [28] (схема 1.5). Схема 1.5

0 0 о о

1.15 1.16 1.17 (54-87%)

R= Bn, Et

По-разному протекает реакция замещенных 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов 1.18 с фармальдегидом и аминами. Так, при нагревании реагентов в присутствии K2CO3 образуется производное 1.19, а при кипячении -бицикл 1.20, проявляющий анальгетические свойства (схема 1.6). Такой же результат дает и реакция, проводимая при микроволновом облучении [29].

Схема 1.6

R1 = первичный амин; R2= CзH7, C6H7; X = ^ О, OCHз, Ш2, Ш3 При структурной модификации дикарбонильных соединений за счет подобного типа реакций с введением подходящих заместителей возможна

дальнейшая гетероциклизация аддуктов. Примером может служить внутримолекулярная циклизация продукта присоединения 2-(этокси-карбонил)циклопентанона 1.4 к 2-бромпропеноату 1.21 в присутствии диэтиламино(триметил)силана, метил 2-бром-3-[1 -(этоксикарбонил)-2-оксоциклопентил]пропаноата 1.22, катализируемая 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундек-7-еном и приводящая к образованию производного циклопента[^]фурана 1.23 [30] (схема 1.7). Аналогичная реакция протекает с циклическими аналогами соединений 1.21 [31] и с бициклическим 1,3-дикарбонильными соединениями типа 1.4 [32].

Схема 1.7

1.4 1.21 1.22 1.23 (86%)

Под действием определенных факторов возможна внутримолекулярная свободнорадикальная циклизация замещенных 2-ацилциклогексанонов 1.24 в положение 2 с образованием бициклического продукта 1.25. Данная реакция используется в синтезе noncytotoxicagainst L1210 murmeleukemia [33]. Дальнейшее окисление приводит к(±)-Yezo'otogirin C 1.26 (схема 1.8), обладающего противоопухолевой активностью [34].

Схема 1.8

к1

R1 = Ph, Me; R2 = OMe, z-Pr, Bu Взаимодействие 1,3-дикетонов типа 1.1 с галогеналканами и бензилгалогенидами 1.27 в подходящем растворителе в основной среде, необходимой для предварительного генерирования из субстратов С-анионов,

приводит к С-алкилированию (бензилированию) по а-углеродному атому 1,3-дикарбонильной системы с образованием продуктов 1.28 [35-54] (схема 1.9). Схема 1.9

0 0 0 0 ¿тЧ ^ ¿т^"'

я2

1.1 1.27 1.28 (82-100%)

я1 = 0Е11, Ме; Я2 = Аг, винил, Н, I, Вг; На1 = С1, Вг, I Введение аллильного фрагмента в молекулу 2-оксоциклогексан-карбоксилата 1.1 возможно при взаимодействии его с аллилацетатом 1.29. Реакция, приводящая к образованию аллилпроизводного 1.30 (схема 1.10), протекает в толуоле и требует присутствия палладиевого катализатора [55]. Схема 1.10

0 0 0 0

1.1 1.29 1.30 (86%)

Те же методы используются для введения алкильных, аллильных и бензильных заместителей в а-положение циклических 1,3-дикетонов по отношению к циклической карбонильной группе при иной чем в соединениях 1.1 размерности карбоцикла [56], а также циклических 1,3-дикетонов, конденсированных с бензольным ядром [57].

По тому же самому наиболее реакционноспособному положению рассматриваемых дикарбонильных соединений 1.1 может быть проведено и галогенирование. Эффективными реагентами для такого галогенирования являются А-галогенсукцинимиды 1.31. Реакция заканчивается образованием хлор-, бром- и йодпроизводных а-ацилциклогексанонов 1.32 [58-66] (схема 1.11). Наибольший выход характерен для бром- (98%) и хлорпроизводных (95%), наименьший - для йодпроизводных (72%) [58].

Для введения атома фтора требуется использование таких специфических фторирующих агентов, как 8е1есШиогТМ Е-ТЕБА-ВЕ4 (1,4-диазоний-4-фтор-1-

хлорометилбицикло[2,2,2]октанбис(тетрафторборат)) или Accufluorм NFSi ^-фторобензосульфонимид), реагирующих в отсутствие растворителя [67, 68]. Схема 1.11

Рассматриваемые дикарбонильные соединения могут подвергаться не только гетеролитической, но и свободнорадикальной по своему механизму гетероциклизации под действием в качестве источника радикалов систем, содержащих подходящий по строению фенол и окислитель. Примером может служить циклизация этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата 1.1 с у0-нафтолом 1.33 в присутствии хлорида железа (III) в подходящем растворителе или без него при нагревании до 70°С, продуктом которой с выходом 35-97% (в зависимости от условий) является тетрациклическое производное с фурановым циклом 1.34 [69] (схема 1.12).

Схема 1.12

O O

O O

1.1

1.32

R = OEt, Me; И^ = О, Br, I

1.34 (35-97%)

1.1.2. Реакции с электрофильной атакой, затрагивающей 0-атом экзоциклической или эндоциклической карбонильной группы

Для 2-ацилциклогексанонов возможны реакции с электрофильной атакой по любой из двух имеющихся карбонильных групп, хотя в целом они менее характерны, чем протекающие по атому а-углерода.

Реакции по циклической CO-группе протекают в разных условиях. Так, например, реакция 2-ацилциклогексанона 1.35 с трифторметансульфо-ангидридом 1.36 протекает в диэтиловом эфире в присутствии гидрида натрия в атмосфере азота при температуре 0°С [70]. По всей вероятности, реакция начинается с электрофильной атаки либо непосредственно дикарбонильного соединения, либо его енольной формы. Продукт реакции 1.37 при действии арилбороновых кислот 1.38 дает биологически активные С-арилпроизводные 1.39 (схема 1.13), являющиеся ингибиторами транспортеров дофамина человека (hDAT) [71].

Схема 1.13

° 0 135 1.37

Tf = CFзS0з

Образование О-замещенных производных, но в более сложном варианте, характерно и для реакции этилового эфира циклогексанон-2-карбоновой кислоты 1.1 с триметилхлорсиланом 1.40. При нормальных условиях в бензоле при катализе триэтиламином реакция идет по циклической C0-группе так, что образуется О-триметилсилилпроизводное 1.41. В тетрагидрофуране же при 40°С атакуются оба карбонильных кислорода и получается смесь изомерных продуктов бис-О-триметилсилилирования 1.42 и 1.43, различающихся положением двух сопряженных С=С связей, в соотношении 4:1 с общим выходом 93% [72] (схема 1.14).

Схема 1.14

1.41 (89%)

По-иному протекает реакция 2-ацетилциклопентанондикетона 1.44 с трифенилфосфаном 1.45, результатом которой является замена экзоциклической ОН-группы енольной формы на атом хлора и образование смеси (Е) и (2) у^-хлоровинилкетонов 1.46 и 1.47 с общим выходом 72-78% [73] (схема 1.15). Схема 1.15

1.44 1.45 1.46 1.47

При нагревании дикетона 1.48 в присутствии соединений рутения (II) возможно восстановление одной или обеих кетогрупп до образования спиртов 1.49 и 1.50 соответственно (схема 1.16). Реакция является стереоселективной и протекает с высокими выходами продуктов - около 99% [74]. Схема 1.16

R = Я, 5-Бг, 6^, 7^, 7-^^ Перекисное окисление 2-ацетилциклопентанона 1.44 приводит к образованию промежуточных продуктов 1.51 и 1.52 и заканчивается формированием бициклической системы гексагидро-3-метилцикло-пента[с][1,2]диоксол-3,6а-диола 1.53 [75] (схема 1.17). Схема 1.17

1.44 1.51 1.52 1-53 (67%)

1.1.3. Превращение в енамины

Наиболее распространенной и изученной реакцией 2-ацилциклоалканонов с одной экзоциклической группой является взаимодействие с аминами, при котором атаке может подвергаться любая из двух карбонильных групп. Обычно продукт первоначального аминирования кетогруппы обладает способностью к последующей гетероциклизации под действием соответствующих реагентов с образованием нового азотистого гетероцикла.

Чаще всего первичной атаке, которая может происходить в самых различных условиях, подвергается циклическая кетогруппа. Одним из примеров реакций с такой атакой служит взаимодействие этилового эфира циклогексанон -2-карбоновой кислоты 1.1 с газообразным аммиаком при его пропускании через реакционную смесь при 50°С, которое дает енамин 1.54. Он с успехом может быть использован для дальнейшей циклизации в гидрированный хинолин 1.55 [76] (схема 1.18). Вместо аммиака может быть применен ацетат аммония в метиловом спирте при комнатной температуре [77]. Аналогично аммиаку реагируют и замещенные амины в условиях кислотного катализа при нагревании в подходящем растворителе [78-80].

Схема 1.18

о O OH O

^-^мп о

N я

1.1 1.54 (94%) 1.55

я = п, аллил, СП(/-Рг)С(0)КЕ12, СН(РИ)Ме Реакции замещенных 2-ацетилциклогексанонов 1.56 с ароматическими аминами 1.57 а протекают несколько труднее - при кипячении реагентов в бензоле [81], толуоле [82] в условиях кислотного катализа (СН3СООН), с тиосемикарбазидом 1.57 Ь - при кипячении реагентов в этиловом спирте [83]. Микроволновое облучение значительно ускоряет реакцию, что дает возможность

проведения синтеза без катализатора [84]. Установлено, что образующиеся таким путем енамины 1.58 (схема 1.19), проявляют ингибирующий эффект в отношении бактериофага кишечной группы Т4 [85] и антимикробный эффект в отношении St. aureus и E. coli [82].

Схема 1.19

O Ar O

R1

R1

h2n-r-

1.57a,b

2

R1

HO

1.56

O Ar O

R1 „R2

N H

1.58 (30-94%)

HO

R1 = Me, OEt, OMe; R2 = Ar (1.57 а), NHCSNH2 (1.57 Ь) Продуктом подобной реакции может являться и соответствующий имин 1.59, полученный при взаимодействии реагентов 1.56 и 1.60 [86] (схема 1.20). Схема 1.20

O Ar O

O

Ar O

OH

O

H

HN

O O

N

1.56

1.60

OH

1.59 (50-90%)

H

Nx v

O O

В литературе имеются, однако, и сообщения, из которых следует, что подобные реакции могут протекать по другому пути - посредством отщепления кислорода боковой ацильной группы и образования иминов 1.61. Это характерно для некарбоциклических 1,3-дикетонов 1.62, в цикле которых присутствует атом азота или кислорода. Взаимодействие с аминами 1.63 протекает как при нагревании, так и при комнатной температуре [87-89] (схема 1.21). Циклические амины реагируют с образованием смеси продуктов, в том числе образующихся в результате раскрытия гетерокольца [90].

Схема 1.21

о

N

-R

X

ХХГ'о 1.62

h2N-R

1.63 .

1 х; 1.61 (45-83%)

X = NH, O; R = OH, NHPh, Ar; n = 0,1

+

В то же время, взаимодействие 1,3-дикарбонильного соединения 1.64 с замещенным о-фенилендиамином 1.65 протекает без участия карбонильных групп и заканчивается замыканием гидрированного имидазольного цикла так, что образуется бензимидазолин 1.66 [91] (схема 1.22).

Схема 1.22

о.

щы

о

к

ын9

к

о

но

нч

1.64

1.65

1.66 (29-64%)

Я = н, Ме, N02, соон, СОРИ, 3,4-(ЫН2)2СбНз

1.2. Реакции, приводящие к замыканию азотсодержащих гетероциклов

+

1.2.1. Получение производных индола, индолина и индолона

Превращения циклических 1,3-дикарбонильных реагентов в соединения индольного ряда чаще всего включают начальную реакцию с амином, выделение образующегося енамина и дальнейшую циклизацию последнего.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сукач Светлана Михайловна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hantzch, A. Versuche zur Constitutionsbestimmung der Synthetischen Hydropyridinderivate / A. Hantzch // Berichte der deutschen Chemischen Geselshaft XVIII. - 1885. - Vol. 2. - № 2. - S. 2579 - 2586.

2. Кривенько, А. П. Замещенные циклогексанолоны: Учеб. пособие /

A. П. Кривенько, В. В Сорокин. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1999. - 56 с.

3. Гейн, В. Л. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(диметоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных /

B. Л. Гейн, Н. В. Гейн, Э. В. Воронина, А. П. Кривенько // Хим.-фарм. журн. -2002. - Т. 36. - № 3. - С. 23 - 26.

4. Gein, V. L. Synthesisand Antibacterial Activityof N,N'-Diaryl-2-aryl-6-hydroxy-6-methyl-4-oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides / V. L. Gein, E. V. Levandovskaya, N. V Nosova [et al.] // Pharm. Chem. J. - 2007. - Vol. 41. - № 12. - Р. 643 - 645.

5. Lin, Y.-L. SAR Studies of 3-Cyclopropanecarbonyloxy-2-cyclohexen-1-one as Inhibitor of 4-Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase / Y.-L. Lin, C.-S. Wu, S.-W. Lin [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - Vol. 10. - № 3. - Р. 685 - 690.

6. Tateiwa, J. / Pentacoordinate Organosilicate-Catalyzed Michael Addition of a-Keto Esters to 3-Buten-2-one / J. Tateiwa, A. Hosomi // Eur. J. Org. Chem. - 2001. -№ 8. - Р. 1445 - 1448.

7. Mori, Y. Michael reactions in water using Lewis acid-surfactant-combined catalysts / Y. Mori, K. Kakumoto, K. Manabe, S. Kobayashi // Tetrahedron Lett. -2000. - Vol. 41. - № 17. - Р. 3107 - 3112.

8. Drabina, P. Structure and catalytic activity of organopalladium(II) complexes based on 4,5-dihydro-1#-imidazol-5-one derivatives / P. Drabina, B. Broz, M. Sedlak, Z. Padelkova // J. Organomet. Chem. . - 2011. - Vol. 696. - № 4. - Р. 971 - 981.

9. Ding, R. Expanding the Scope of Lewis Acid Catalysis in Water: Remarkable Ligand Acceleration of Aqueous Ytterbium Triflate Catalyzed Michael Addition

Reactions / R. Ding, K. Katebzadeh, L. Roman [et al.] // J. Org. Chem. - 2006. -Vol. 71. - № 1. - P. 352- 355.

10. Aplander, K. a-Amino Acid Induced Rate Acceleration in Aqueous Biphasic Lewis Acid Catalyzed Michael Addition Reactions / K. Aplander, R. Ding, U. Lindstrom [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46. - № 24. - P. 4543 -4546.

11. Aplander, K. Asymmetric Lewis Acid Catalysis in Water: a-Amino Acids as Effective Ligands in Aqueous Biphasic Catalytic Michael Additions / K. Aplander, R. Ding, M. Krasavin [et al.] // Eur. J. Org. Chem. - 2009. - № 6. - P. 810 - 821.

12. Yadav, J. S. Indium(III) Chloride Catalyzed Conjugate Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds to ^-Unsaturated Ketones / J. S. Yadav, V. Geetha, B. V. S. Reddy // Synth. Commyn. - 2002. - Vol. 32. - № 22. - P. 3519 - 3524.

13. Smitha, G. ZrCU-Catalyzed Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyls and Enones under Solvent-Free Conditions / G. Smitha, S. Patnaik, Ch. S. Reddy // Synthesis -2005. - № 5. - P. 711 - 713.

14. Mori, K. Michael reaction of 1,3-dicarbonyls with enones catalyzed by a hydroxyapatite-bound La complex / K. Mori, M. Oshiba, T. Hara [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - № 25. - P. 4283 - 4286.

15. Shimizu, K. Fe3+-exchanged fluorotetrasilicic mica as an active and reusable catalyst for Michael reaction / K. Shimizu, M. Miyagi, T. Kan-no [et al.] // Tetrahedron Let. - 2003. - Vol. 44. - № 40. - P. 7421 - 7424.

16. Shimizu, K. Michael reaction of y0-ketoesters with vinyl ketones by iron (III)-exchanged fluorotetrasilicic mica: catalytic and spectroscopic studies / K. Shimizu, M. Miyagi, T.Kan-no [et al.] // J. of Catalysis. - 2005. - Vol. 229. - № 2. - P. 470 -479.

17. Vasiloiu, M. Iron catalyzed Michael addition: Chloroferrate ionic liquids as efficient catalysts under microwave conditions / M.Vasiloiu, P. Gaertner, K. Bica // Science Chin. Chem. - 2012. - Vol. 55. - № 8. - P. 1614 - 1619.

18. Yadav, J. S. Copper (II) Triflate Immobilized in [bmim]BF4 Ionic liquid: An Efficient Reaction Medium for Michael Addition of y0-Ketoesters to Acceptor-activated

Alkenes / J. S. Yadav, B. V. S.Reddy, G.Baishya, N. A.Venkat // Chem. Lett. - 2005. -Vol. 34. - № 1. - P. 102 - 103.

19. Yao, X. Highly Efficient, Reversible Addition of Activated Methylene Compounds to Styrene Derivatives Catalyzed by Silver Catalysts / X. Yao, C.-J. Li// J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - № 14. - P. 5752 - 5755.

20. Shibatomi, K. Michael Reactions in Water Using Amphiphilic Resin-Supported Quaternary Ammonium Hydroxides // K. Shibatomi, T. Nakahashi, Y. Uozumi // Synlett. - 2000. - № 11. - P. 1643 - 1645.

21. Bensa, D. P-BEMP: A New Efficient and Commercially Available User-Friendly and Recyclable Heterogeneous Organocatalyst for the Michael Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds / D. Bensa, Th. Constantieux, J. Rodriguez // Synthesis. -2004. - № 6. - P. 923 - 927.

22. Ge, H. M. Protecting Group-Free Total Synthesis of (-)-Lannotinidine B / H. M. Ge, L.-D. Zhang, R. X. Tan, Z.-J. Yao // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - Vol. 134. -№ 30. - P. 12323 - 12325.

23. Li, H. Stereocontrolled Creation of Adjacent Quaternary and Tertiary Stereocenters by a Catalytic Conjugate Addition / H. Li, Y. Wang, L. Tang [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. - 2005. -Vol. 44. - № 1. - P. 105 - 108.

24. Bartoli, G. Organocatalytic Asymmetric Conjugate Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Maleimides / G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. - 2006. - Vol. 45. - №30. - P. 4966 - 4970.

25. Yamaoka, Y. Chiral-Thiourea-Catalyzed Direct Mannich Reaction / Y. Yamaoka, H. Miyabe, Y. Yasui, Y. Takemoto // Synthesis. - 2007. - № 16. -P. 2571 - 2575.

26. Horino, Y. Rhenium-Catalyzed C-H and C-C Bond Activation / Horino Y. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46. - № 41. - P. 2144 - 2146.

27. Xi, Y. Synergistic Au/Ga Catalysis in Ambient Nakamura Reaction / Y. Xi, D. Wang, X. Ye [et al.] // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - № 1. - P. 306 - 309.

28. Marigo, M. Catalytic Highly Enantioselective Direct Amination of

1.3-Diketones / M. Marigo, N. Kumaragurubaran, K. A. Jorgensen // Synthesis. -2005. - № 6. - P. 957 - 960.

29. Rajveer, Ch. Synthesis of some Mannich base cyclohexanone derivatives and their pharmacological activities / Ch. Rajveer, B. Stephenrathinaraj, S. Sudharshini [et al.] // Res. J. Pharm., Biol. Chem. Sci. - 2010. - Vol. 1. - № 3. - P. 99 - 104.

30. Hagiwara, H. Domino Michael-O-alkylation reaction: one-pot synthesis of

2.4-diacylhydrofuran derivatives and its application to antitumor naphthofuran synthesis / H. Hagiwara, K. Sato, D. Nishino [et al.] // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -2001. - № 22. - P. 2946 - 2957.

31. Mekonnen, A. An Efficient and User-Friendly Strategy for the Senthesis of Cyclopropane and Dihydrofuran Rings from Difunctional Compounds / A. Mekonnen, R. Carlson // Synthesis. - 2006. - № 10. - P. 1657 - 1663.

32. Duan, Y.-N. Recyclable Hypervalent-Iodine-Mediated Dehydrogenative a,è'-Bifunctionalization of è-Keto Esters Under Metal-Free Conditions / Y.-N. Duan, L.-Q. Cui, L.-H. Zuo, C. Zhang // Chem. Eur. J. - 2015. - Vol. 21. - № 37. - P. 13052 -13057.

33. He, S. Bioinspired Total Synthesis of (±)-Yezo'otogirin C / S. He, W. Yang, L. Zhu [et al.] // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - № 2. - P. 496 - 499.

34. Yang, W. Systemic Study on the Biogenic Pathways of Yezo'otogirins: Total Synthesis and Antitumor Activities of (±)-Yezo'otogirin C and Its Structural Analogues / W. Yang, J. Cao, M. Zhang [et al.] // J. Org. Chem. - 2015. - Vol. 80. - № 2. -P. 836 - 846.

35. Anxionnat, B. Ring Expansion of Cyclic ß-Amino Alcohols Induced by Diethylaminosulfur Trifluoride: Synthesis of Cyclic Amines with a Tertiary Fluorine at C3 / B. Anxionnat, P. D.Gomez, J.Cossy [et al.] // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77. -№ 14. - P. 6087 - 6099.

36. Casey, M. Synthesis of bicyclic lactams using novel Schmidt reactions/ M. Casey, J. A. Donnelly, J. C. Ryan, S. Ushioda // ARKIVOC. - 2003. - № 7. -P. 310 - 327.

37. Schmidt, V. A. Metal-free oxyaminations of alkenes using hydroxamic acids / V. A. Schmidt, E. J. Alexanian // J. American Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - № 30. -P.11402 - 11405.

38. Fraga, C. A. M. Studies on diastereoselective reduction of cyclic y0-ketoesters with boron hydrides. Part 4: The reductive profile of functionalized cyclohexanone derivatives / C. A. M. Fraga, L. H. P.Teixeira, C. M. de A.Menezes [et al.] // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - № 12. - P. 2745 - 2756.

39. Ivkovic, A. Ring-Closing Metathesis/Fragmentation Route to Geometrically Defined Medium-Ring Cycloalkenes: Total Synthesis of (±)-Periplanone C / A. Ivkovic, R. Matovic, R. N. Saicic // Org. Lett. - 2004. - Vol. 6. - № 8. - P. 1221 - 1224.

40. Punirun, T. Synthesis of gem--Difluoromethylenated Bicyclo[m.«.0]alkan-1-ols and Their Ring-Expansion to gem-Difluoromethylenated Macrocyclic Lactones / T. Punirun, K. Peewasan, C.Kuhakarn [et al.] // Org. Lett. - 2012. - Vol. 14. - № 7. -P.1820 - 1823.

41. Taber, D. F. Convenient Access to Bicyclic and Tricyclic Diazenes / D. F. Taber, P. Guo // J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 73. - № 23. - P. 9479 - 9481.

42. Ito, H. Construction of Methylenecycloheptane Frameworks through 7-Exo-DigCyclization of Acetylenic Silyl Enol Ethers Catalyzed by Triethynylphosphine-Gold Complex / H. Ito, H. Ohmiya, M. Sawamura // Org. Lett. -2010. - Vol. 12. - № 19. - P. 4380 - 4383.

43. Lamarque, C. Preparation of 5-Membered Rings via Radical Addition-Translocation-Cyclization (RATC) Processes Mediated by Diethyl Thiophosphites/ C. Lamarque, F. Beaufils, F. Denes [et al.] // Advanced Synthesis and Catalysis. - 2011. - Vol. 353. - № 8. - P. 1353 - 1358.

44. Miura, T. Acyl 1,3-Migration in Rhodium-Catalyzed Reactions of Acetylenic b-Ketoesters with Aryl Boronic Acids: Application to Two-Carbon-Atom Ring Expansions / T. Miura, M. Shimada, M. Murakami // Angew. Chem., Int. Ed. - 2005. -Vol. 117. - № 46. - P. 7770 - 7772.

45. Kusama, H. Efficient Control for the Cationic Platinum(II)-Catalyzed Concise Synthesis of Two Types of Fused Carbocycles with Angular Oxygen Functionality /

H. Kusama, E. Watanabe, K. Ishida, N. Iwasawa // Chemistry - An Asian Journal. -2011. - Vol. 6. - № 9. - P. 2273 - 2277.

46. Iwai, T. Construction of Eight-Membered Carbocycles through Gold Catalysis with Acetylene-Tethered Silyl Enol Ethers / T. Iwai, H. Okochi, H. Ito, M. Sawamura // Angew. Chem., Int. Ed. - 2013. - Vol. 52. - № 15. - P. 4239 - 4242.

47. Hierold, J. Synthesis of Spirocyclic y-Lactones by Cascade Beckwith-Dowd Ring Expansion/Cyclization / J. Hierold, D. W. Lupton // Org. Lett. - 2012. - Vol. 14. -№ 13. - P. 3412 - 3415.

48. Reddy, C. Construction of Functionalized Carbocycles Having Contiguous Tertiary Carbinol and All-Carbon Stereogenic Centers / C. Reddy, S. A. Babu, N. A. Aslam, V. Rajkumar // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - № 12. - P. 2362 - 2380.

49. Hierold, J. The Grob/Eschenmoser fragmentation of cycloalkanones bearing ^-electron withdrawing groups: a general strategy to acyclic synthetic intermediates / J. Hierold, T. Hsia, D. W. Lupton // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2011. -Vol. 9. - № 3. - P. 783 - 792.

50. Chung, S. H. Facile Ring Expansions of a-Halomethyl ß-Keto Esters Mediated with SmI2 / S. H. Chung, M. S. Cho, J. Y. Choi [et al.] // Synlett. - 2001. -№ 8. - P. 1266 - 1268.

51. Nishikawa, K. Photoinduced Electron Transfer Promoted Radical Ring Expansion and Cyclization Reactions of a-(^-Carboxyalkyl) ß-Keto Esters / K. Nishikawa, T. Ando, K. Maeda [et al.] // Org. Lett. - 2013. - Vol. 15. - № 3. -P. 636 - 638.

52. Penning, M. Dihydropyridazine Derivatives with Cyclopenta-, Benzo-, Furo-, Thiopyrano- and Pyrido-Annulation / M. Penning, J. Christoffers // Eur. J. Org. Chem. -2013. - № 2. - P. 389 - 400.

53. Bhar, S. Solvent-free synthesis of 4,4-bis-functionalized-1,6-dienes and 1,6-diynes on the surface of neutral alumina / S. Bhar, S. K. Chaudhyri, S. G. Sahu, C. Panja // Tetrahedron. - 2001. - Vol. 57, № 43. - P. 9011 - 9016.

54. Kraus, G. A. Synthesis of the core bicyclic system of hyperforin and nemorosone / G. A. Kraus, T. H. Nguyen, I. Jeon // Tetrahedron Lett. - 2003. -Vol. 44. - № 4. - P. 659 - 662.

55. Trost, B. M. / Palladium-Catalyzed Dynamic Kinetic Asymmetric Allylic Alkylation with the DPPBA Ligands / B. M. Trost, D. R. Fandrick// Aldrichimica Acta. - 2007. - Vol. 40. - № 3. - P 59 - 72.

56. Ooi, T. Development and Applications of C2-Symmetric, Chiral, PhaseTransfer Catalysts / T.Ooi, K. Maruoka // Aldrichimica Acta. - 2007. - Vol. 40. - № 3. P. 77 - 86.

57. Ooi, T. Recent Advances in Asymmetric Phase-Transfer Catalysis / T.Ooi, K. Maruoka // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46. - № 23. - P. 4222 - 4266.

58. Pravst, I. Halogenation of ketones with N-halosuccinimides under solventfree reaction conditions / I. Pravst, M. Zupan, S. Stavber // Tetrahedron. - 2008. -Vol. 64. - № 22. - P. 5191 - 5199.

59. Mellegaard-Waetzig S. R. Selenium-catalyzed oxidative halogenation / S. R. Mellegaard-Waetzig, C. Wang, J. A. Tunge // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. -№ 30. - P. 7191 - 7198.

60. Sreedhar, B. Rapid and Catalyst-Free a-Halogenation of Ketones using N-Halosuccinamides in DMSO / B. Sreedhar, P. S. Reddy, M. Madhavi // Synth. Commun. - 2007. - Vol. 37. - № 33. - P. 4149 - 4156.

61. Meshram, H. M. A green approach for efficient a-halogenation of P-dicarbonyl compounds and cyclic ketones using A-halosuccinimides in ionic liquids / H. M. Meshram, P. N. Reddy, P. Vishnu [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. -№ 6. - P. 991 - 995.

62. Mei, Y. Thiourea catalysis of NCS in the synthesis of a-chloroketones / Y. Mei, P. A. Bentley, J. Du // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - № 23. - P. 3802 -3804.

63. Etayo, P. Chiral Amino Diol Derivatives as new Modular Organocatalysts for the Enantioselective a-Chrorination of Cyclic y0-Keto Esters / P. Etayo, R. Badorrey,

M. D. Diaz-de-Villegas, J. A. Galvez // Advansed Synthesis and Catalysis. - 2010. -Vol. 352. - № 18. - P. 3329 - 3338.

64. Fang, L.-Z. Facile and Efficient Method for a-Monobromination of Dicarbonyl Compounds with N-Bromosuccinimide / L.-Z. Fang, J.-M. Shen, Q.-H. Li, F.-L. Yan, // Asian J. Chem. - 2011. - Vol. 23. - № 8. - P. 3425 - 3427.

65. Fang, L.-Z. Facile Preparation of the Synthon of 7-Ethyl-8-oxabicyclo[4.3.0]nonane-2,9-dione / L.-Z. Fang, Q.-H. Li, J.-P. Liu, F.-L. Yan // Asian J. Chem. - 2011. - Vol. 23. - № 7. - P. 2919 - 2921.

66. Bartoli, G. Organocatalytic Asymmetric a-Halogenation of 1,3-Dicarbonyl Compounds / G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone [et al.] // Angew. Chem., Int. Ed. -2005. - Vol. 44. - № 38. - P. 6219 - 6222.

67. Stavber, G. Solvent-free fluorination of organic compounds using N-F reagents / G. Stavber, M. Zupana, S. Stavber // Tetrahedron Lett.- 2007. - Vol. 48. -№ 15. - P. 2671 - 2673.

68. Burger, C. C. / Catalytic Asymmetric Synthesis of Cyclic a-Allylated a-Fluoroketones / C. C. Burger, B. R. Barron, J. A. Tunge // Synlett. - 2006. - № 17. -P. 2824 - 2826.

69. Parnes, R. Ligand-Controlled Iron-Catalyzed Coupling of a-Substituted ß-Ketoesters with Phenols / R. Parnes,U. A. Kshirsagar,A. Werbeloff // Org. Lett. -2012. - Vol. 14. - № 13. - P. 3324 - 3327.

70. Petersen, M. D. Synthesis, inhibition and binding of simple non-nitrogeninhibitors of monoamine transporters / M. D. Petersen, S. V. Boye, E. H. Nielsen [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - № 12. - P. 4159 -4174.

71. Christensen, H. S. QSAR studies and pharmacophore identification for arylsubstituted cycloalkenecarboxylic acid methyl esters with affinity for the human dopamine transporter / H. S. Christensen, S. V. Boye, J. Thinggaard [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15. - № 15. - P. 5262 - 5274.

72. Langer, P. Regioselective Synthesis and Acylation of Cyclic Bis-(trimethylsiloxy)-1,3-dienes - New and Versatile 1,3-Dianion Synthons / P. Langer, T. Schneider // Synlett. - 2000. - № 4. - Р. 497 - 500.

73. Popov, S. A. Synthesis of 2-alkyl and 2-arylpyrimidines from y0-chlorovinyl ketones of cyclopentanone type / S. A. Popov, A. V. Tkachev // Synth.Commun. -2001. - Vol. 31. - № 2. - Р. 233 - 243.

74. Cotman, A. E. Stereoarrayed CF3 -Substituted 1,3-Diols by Dynamic Kinetic Resolution: Ruthenium(II)-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation / A. E. Cotman, D. Cahard, B. Mohar // Angew. Chem., Int. Ed. - 2016. - Vol. 55. -№ 17. - Р. 5294 - 5298.

75. Novikov, V. L. Reactions of hydrogen peroxide with acetylacetone and 2acetylcyclopentanone / V. L. Novikov, O. P. Shestak // Russ. Chem. Bull. - 2013. -Vol. 62. - № 10. - Р. 2171 - 2190.

76. Украинец, И. В. 4-Гидроксихинолоны-2. 95. Синтез, строение и противотуберкулезные свойства гетариламидов 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты / И. В. Украинец, Е. В. Колесник, Л. В. Сидоренко [и др.] // Химия гетероцикл. соед. - 2006. - Т. 42. - № 6. -С. 874 - 886.

77. Ohashi, T. Discovery of the investigational drug TAK-441, a pyrrolo[3,2-cjpyridine derivative, as a highly potent and orally active hedgehog signaling inhibitor: Modification of the core skeleton for improved solubility / T. Ohashi, Y. Oguro, T. Tanaka [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20. - № 18. - P. 5507 - 5517.

78. Ukrainets, I. V. 4-Hydroxy-2-quinolones. 124. Synthesis and Structure of Ethyl 2-Bromomethyl-5-oxo-1,2,6,7,8,9-hexahydro-5^-oxazolo-[3,2-a]quinoline-4-carboxylate / I. V. Ukrainets, N. L. Bereznyakova, O. V. Gorokhova [et al.] // Chem. Heterocycl. Compounds. - 2007. - Vol. 43. - № 8. - Р. 1180 - 1188.

79. Dahmen, S. Combinatorial methods for the discovery and optimisation of homogeneous catalysts / S. Dahmen, S. Brase // Synthesis. - 2001. - № 10. - Р. 1431 -1449.

80. Schinnerl, M. Asymmetric Synthesis of a New Helix-forming ß-Amino Acid: /raws-4-Aminopiperidine-3-carboxylic Acid / M. Schinnerl, J. K. Murray, J. M. Langenhan, S. H. Gellman // Eur. J. Org. Chem. - 2003. - № 4. - Р. 721 - 726.

81. Рамазанов, А. К. Синтез замещенных циклогексенилариламинов / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - Т. 2. - № 6. - С. 79 - 80.

82. Гейн, В. Л. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-

5-метил-2,4-ди(диметоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламино-производных / В. Л. Гейн, Н. В. Гейн, Э. В. Воронина, А. П. Кривенько // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36. - № 3. - С. 23 - 26.

83. Поплевина, Н. В. Синтез и строение (тио)семи-карбазоноциклогександикарбоксилатов. Кристаллическая и молекулярная структура диэтил-4-гидрокси-4-метил-6-тиосемикарбазоно-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата / Н. В. Поплевина, А. Г. Кривенько, О. А. Щелочкова [и др.] // Журн. орган. химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 12. - С. 1796 - 1799.

84. Щелочкова, О. А. Реакции ß-циклокетолов с бензидином / О. А. Щелочкова, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2003. - Т. 4. - № 1. - С. 20 - 21.

85. Сорокин, В. В. / Синтез и антифаговая активность замещенных N-арил-циклогексениламинов / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько, Н. А. Виноградова, О. П. Плотников // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т. 35. - № 9. - С. 24 - 25.

86. Gein, V. L. Synthesis and antimicrobial activity of dialkyl-2-aryl-6-hydroxy-

6-methyl-4-(p-toluenesulfonylaminoimino)cyclohexane-1,3-dicarboxylates / V. L. Gein, A. S. Prusakova, N. V. Nosova [et al.] // Pharm. Chem. J. - 2010. - Vol. 44. - № 8. - Р. 427 - 429.

87. Yoo, K. H. Beckmann Rearrangement Using Indium (III) Chloride: Synthesis of Substituted Oxazoloquinolines from the Corresponding Ketoximesof 3-Acyl-1#-quinolin-4-ones / K. H. Yoo, E. B. Choi, H. K. Lee [et al.] // Synthesis. - 2006. -№ 10. - Р. 1599 - 1612.

88. Becker, W. A Simple Synthesis of 6-Phenylpyrano[2,3-c]pyrazol-4(1#)-ones / W. Becker, G. A. Eller, W. Holzer // Synthesis. - 2005. - № 15. - P. 2583 - 2589.

89. Tapia, R. A. A Convenient Synthesis of Benzo[g]pyrrolo[2,3-c]quinoline-6,11-diones / R. A. Tapia, C. Lopez, A. Morello // Synthesis.- 2005. - № 6. - P. 903 -906.

90. Kotljarov, A. Reactions of 3-(Polyfluoroacyl)chromenones with Heterocyclic Amines: Novel Synthesis of Polyfluoroalkyl-Containing Fused Pyridines / A. Kotljarov, V. O. Iaroshenko, D. M. Volochnyuk // Synthesis. - 2009. - № 22. - P. 3869 - 3879.

91. Tonkikh, N. 2-[2-(2,3-Dihydrobenzimidazolylidene)]- and 2-[2-(2,3-Dihydropyrido[2,3-d] -imidazolylidene)]-5,5-dimethyl- 1,3-cyclohexanediones /

N. Tonkikh, A. Strakovs, M. Petrova [et al.] // Chem. Het. Comp. - 2002. - Vol. 38. -№ 6. - P. 724 - 729.

92. Cui, J. Assembly of Four Diverse Heterocyclic Libraries Enabled by Prins Cyclization, Au-Catalyzed Enyne Cycloisomerization, and Automated Amide Synthesis / J. Cui, D. I. Chai, Ch. Miller [etal.] // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77. -№. 17. - P. 7435 - 7470.

93. Liu, X.-Y. Highly Efficient and Regioselective Platinum(II)-Catalyzed Tandem Synthesis of Multiply Substituted Indolines and Tetrahydroquinolines / X.-Y. Liu, C.-M. Che // Angew. Chem., Int. Ed. - 2009. - Vol. 48. - № 13. - P. 2367 - 2371.

94. Ng, E. P. J. Manganese(III)-Catalyzed Formal [3+2] Annulation of Vinyl Azides and ß-Keto Acids for Synthesis of Pyrroles / E. P. J. Ng, Y.-F. Wang, S. Chiba // Synlett. - 2011. - № 6. - P. 783 - 786.

95. DeAngelis, A. Mild and Rapid Pd-Catalyzed Cross-Coupling with Hydrazine in Continuous Flow: Application to the Synthesis of Functionalized Heterocycles / A. DeAngelis, D-H. Wang, S. L. Buchwald // Angew. Chem., Int. Ed. - 2013. - № 52. -P.3434 - 3437.

96. Hang, C. Copper(I)-Catalyzed Tandem Cyclization /Condensation Reaction to Novel 4,5-Dihydropyrazolo[1,5-a]quinolines and Pyrazolo[1,5-a]indoles / C. Hang, Q. Li,Y. Zhu, H. Katayama // Synth.Commun. - 2011. - Vol. 41. - №. 22. - P. 3318 -3324.

97. Zhu, Y.-M. Synthesis of pyrazolo[1,5-a]indoles via copper(I)-catalyzed intramolecular amination / Y.-M. Zhu, L.-N. Qin, R. Liu [et al.] // Tetrahedron Lett. -2007. - Vol. 48. - № 36. - P. 6262 - 6266.

98. Ermolenko, M. S. Pyrazole-3/5-carboxylicacidsfrom 3/5-trifluoro-methylNH-pyrazoles / M. S. Ermolenko, S. Guillou, Y. L. Janin // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69. - № 1. - P. 257 - 263.

99. Kashima, C. 3-Phenyl-/-menthopyrazole [(4^,75)-7-Isopropyl-4-methyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole]: a New Type of Chiral Auxiliary / C. Kashima // Heterocycles. - 2003. - Vol. 60. - №. 4. - P. 959 - 987.

100. Kashima, C. New Optically Active Pirazoles: Syntheses and the Structural Characterization of Menthopyrazole Analogues / C. Kashima, Y. Miwa, S. Shibata, H. Nakazono // J. Heterocycl. Chem. - 2002. - Vol. 39. - № 6. - P. 1235 - 1240.

101. Kashima, C. Preparation of 2,6-Bis(l-menthopyrazol-3-yl)pyridines and their Catalytic Activity for Asymmetric Diels Alder Reaction / C. Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio // J. Heterocycl. Chem. - 2003. - Vol. 40. - № 5. - P. 773 -782.

102. Wu, D. Synthesis, Structure-Activity Relationship, and Pharmacophore Modeling Studies of Pyrazole-3-Carbohydrazone Derivatives as Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors / D. Wu, F. Jin, W. Lu [etal.] // Chemical Biology and Drug Design. -2012. - Vol. 79. - Is. 6. - P. 897 - 906.

103. Van Herk, T. Pyrazole Derivatives as Partial Agonists for the Nicotinic Acid Receptor / T. van Herk, J. Brussee, A. M. C. H. van den Nieuwendijk [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46. - №. 18. - P. 3945 - 3951.

104. Wei, G. Synthesis of heterocyclic ring-fused tricyclic diterpene analogs as novel inhibitors of RANKL-induced osteoclastogenesis and bone resorption / G. Wei, Y. Wu, X.-L. He [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 131.- P. 48 - 67.

105. Li, H. Synthesis and biological evaluation of oleanolic acid derivatives as novel inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B / H. Li, H. Zou, L. Gao [et al.] // Heterocycles. - 2012. - Vol. 85. - №. 5. - P. 1117 - 1139.

106. Sun, L. An Ursolic Acid Derived Small Molecule Triggers Cancer Cell Death through Hyperstimulation of Macropinocytosis / L. Sun, B. Li, X. Su [et al.] // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60. - №. 15. - P. 6638 - 6648.

107. Gao, C. Synthesis of Novel Heterocyclic Ring-Fused 18b-Glycyrrhetinic Acid Derivatives with Antitumor and Antimetastatic Activity / C. Gao, F.-J. Dai, H.-W. Cui [et al.] // Chem. Biol. Drug Des. - 2014. - Vol. 84. - №. 2. - P. 223 - 233.

108. Vafina, G. F. Chem Inform Abstract: Synthesis and Properties of 2,4-Bis(ethoxycarbonyl)- and 2,4-Diacetyl-3-hetaryl-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / G. F. Vafina, F. Z. Galin, T. V. Khakimova [et al.] // Russ. J. Org. Chem. - 2000. -Vol. 36. - №12. - P. 1709 - 1716.

109. Сорокин, В. В. Синтез 3^2-4-К1-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метилиндазолов / В. В. Сорокин, А. В. Григорьев, А. К. Рамазанов, А. П. Кривенько // Химия гетероцикл. соед. - 1999. - Т. 35. - № 6. - С. 757 - 759.

110. Potekhin, K. A. rac-1-[6-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)- 3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2Hindazol-5-yl]ethanone / K. A. Potekhin, R. K. Askerov, K. E. Hajiyeva [et al.] // Acta Crystallogr., Sect. E. - 2013. - Vol. 69. - № 2. -P. о243 - о243.

111. Maharramov, A. M. rac-5-Acetyl-6-hydroxy-3,6-dimethyl-4- phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazole / A. M. Maharramov, A. I. Ismiyev, B. A. Rashidov, I. V. Aliyev // Acta Crystallogr., Sect. E. - 2011. - Vol. 67. - № 5. - P. о1127 - о1127.

112. Amirthaganesan, S. A Facile Synthesis of 4-Aryl-5-alkoxycarbonyl-6-hydroxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-hydroxy-2-(pyridin-2-yl)-indazoles and their NMR Characterizations / S. Amirthaganesan, G. Aridoss, Y. H. Park [et al.] // Heterocycles. - 2008. - Vol. 75. - № 3. - Р. 537 - 554.

113. Левандовская, Е. Б. Синтез, свойства и биологическая активность Аг-замещенных2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбо-ксамидов и их производных: автореф. дис. ... канд. фармацевт. наук: 15.00.02 / Елена Болеславовна Левандовская. - Пермь, 2008. - 22 с.

114. Gein, V. L. Reactions of Dimethyl and Di-tert-butyl 2-Aryl-4-hydroxy-4-methyl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxylates with Difunctional Nucleophiles /

V. L. Gein, N. V. Gein, K. D. Potemkin, A. P. Kriven'ko // Russ. J. Gen. Chem. - 2004. - Vol. 74. - № 10. - Р. 1564 - 1568.

115. Rajanarendar, E. Microwave assisted rapid and efficient synthesis of 2,1-benzoisoxazoles / E. Rajanarendar, E. K. Rao, D. Karunakar // Ind. J. Chem., Sect.B: Org. Chem. Including Med. Chem. - 2006. - Vol. 45. - № 3. - Р. 805 - 807.

116. Григорьева, Э. А. Особенности реакций 2,4-диацетил-(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-^г-циклогексанонов с гидразином и гидроксиламином / Э. А. Григорьева, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - Т. 3. - № 11. -С. 26 - 28.

117. Gein, V. L. Synthesis and Structure of Diisopropyl 6-Hydroxy-6-methyl-4-oxocyclohexane-1,3-dicarboxylates and Their Reactions with Nucleophilic Reagents / V. L. Gein, N. V. Nosova, K. D. Potemkin [et al.] // Russ. J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 41. - № 7. - P. 1016 - 1022.

118. Рамазанов, А. К. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиенов-6,9 / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - № 6. - С. 81 - 82.

119. Amirthaganesan, S. Synthesis and 1H and 13C NMR spectral study of some i(3)-aryl-r(2),c(4)-dicarbalkoxy-c(5)-hydroxy-i(5)-methylcyclohexanones and their oximes / S. Amirthaganesan, R. T. S. Mohan, K. Murugavel [et al.] // Indian J. Chem. Sect. B. - 2007. - Vol. 46B. - № 6. - Р. 1004 - 1013.

120. Смирнова, Н. О. Синтез и биологическая активность замещенных 7 -аза-8-аза(окса)бицикло[4, 3, 0]нонадиенов-6,9 / Н. О. Смирнова, О. П. Плотников, Н. А. Виноградова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т. 29. - № 1. - С. 44 - 46.

121. Maharramov, A. M. rac-1-(6-Hydroxy-3,6-dimethyl-4-phenyl4,5,6,7-tetrahydro-2,1-benzoxazol-5-yl)- ethanone / A. M. Maharramov, A. I. Ismiyev, B. A. Rashidov // Acta Crystallogr., Sect. E. - 2010. - Vol. 66. - № 11. - Р. о3030 -о3030.

122. Субботин, В. Е. Диэтил-4-метил-2-Ar-6-оксо-циклогексен-1,3-карбо-ксилаты. Синтез и реакции с гидроксиламином и гидразином / В. Е. Субботин,

В. В. Субботин, А. П. Кривенько // Химия и химическая технология. - 2008. -Т. 51. - Вып. 9. - С. 112 - 115.

123. Novel and Efficient Synthesis of 4- Indazolyl-1,3,4-trisubstituted Pyrazole Derivatives / B. S. Hote, P. D. Lokhande // Synth. Commun. - 2014. - Vol. 44. - № 10. - Р. 1492 - 1500.

124. Abele, E. Oximes of Five-Membered Heterocyclic Compounds with Two Heteroatoms. 1. Synthesis and Structure (Review) / E. Abele, R. Abele, E. Lukevics // Chem. Heterocycl. Comp. - 2007. - Vol. 43. - № 4. - Р. 387 - 407.

125. Sevenard, D. V. Reaction of 2-(polyfluoroacyl)cycloalkanones with hydroxylamine / D. V. Sevenard, O. G. Khomutov, K. I. Pashkevich [et al.] // Helv. Chim. Acta. - 2002. - Vol. 85. - № 7. - Р. 1960 - 1972.

126. Hwang, B. H. Efficient and Versatile Synthesis of 2,3-Dialkylimidazo[4,5-¿]quinolin-9-ols by Microwave-Assisted One-Pot Beckmann Rearrangement / B. H. Hwang, E. B. Choi, H. K. Lee [et al.] // Synthesis. - 2008. - № 22. - Р. 3569 -3578.

127. Flores, A. F. C. Haloacetylated enol ethers: 16[5] regiospecific synthesis of 5-trichloromethyl-pyrazoles / A. F. C. Flores, M. A. P. Martins, A. Rosa [et al.] // Synth. Commun. - 2002. - Vol. 32. - № 10. - Р. 1585 - 1594.

128. Kashima, C. Asymmetric Borane Reduction of Ketones Promoted by Menthopyrazole-ZnCl2 Complex / C. Kashima, Y. Tsykamoto, Y. Miva, K. Higashide // J. Heterocycl. Chem. - 2001. - Vol. 38. - № 3. - Р. 601 - 606.

129. Osborne, R. Efficient Conversion of a Nonselective Norepinephrin Reuptake Inhibitorintoa Dual Muscarinic Antagonist_ß2-Agonistfor the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / R. Osborne, N. Clarke, P. Glossop [et al.] //J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. - Is. 19. - P. 6998 - 7002.

130. Strakova, I. 1-(2-Quinoxalyl)-, 1-[3,5-di(trifluoromethyl)phenyl]-, 1-(2-carboxyphenyl)-, and 1-ethoxycarbonyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazoles / I. Strakova, A. Strakovs, M. Petrova // Chem. Heterocycl. Comp. - 2002. - Vol. 38. -№. 4. - P. 429 - 433.

131. Gopalakrishnan, M. Synthesis and characterization оf 4,6-diaryl-4,5-dihydro-2#-indazol-3-ols and 4,6-diaryl-2-phenyl-4,5-dihydro-2#-indazol-3-ols - a new series of fused indazole derivatives / M. Gopalakrishnan, J. Thanusu, V. Kanagarajan // Chem.Heterocycl. Comp. - 2008. - Vol. 44. - № 8. - Р. 950 - 955.

132. Sevenard, D. V. Novel polyfluoroalkylated pyrazoles from 2-polyfluoroacylcycloalkanones and hydrazines: syntheses and unequivocal molecular structure assignment / D. V. Sevenard, O.G. Khomutov, M.I. Kodess [et al.] // Canad. J. Chem. - 2001. - Vol. 79. - Is. 2. - P. 183 - 194.

133. Илалдинов, И. З. Синтез хиральных P, N-лигандов на основе камфоры / И. З. Илалдинов, Д. А. Фаткулина, Р. Кадыров // Журн. орган. химии. - 2011. -Т. 47. - Вып. 6. - С. 933 - 934.

134. Vaickelioniene, R. Condensation Productsof 1-Aryl-3-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-4(1#)pyridoneswith Hydrazine, Phenylhydrazine, and Hydroxylamine / R. Vaickelioniene, V. Mickevicius, G. Mikulskiene // Chem. Heterocycl. Comp. - 2004. - Vol. 40. - № 6. - Р. 767 - 775.

135. Хлебникова, Т. С. Региоселективный синтез фторсодержащих индазолонов на основе 2-ацилциклогексан-1,3-дионов / Т. С. Хлебникова, В. Г. Исакова, Ф. А. Лахвич, П. В. Курман // Химия гетероцикл. соед. - 2008. -Т. 44. - № 3. - С. 393 - 403.

136. Gemma, S. Discovery of potent nucleotide mimicking competitive inhibitors of hepatitis C virus NS3 helicase / S. Gemma, S Butini, G. Campiani [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21. - № 9. - P. 2276 - 2779.

137. Spilovska, K. 7-Methoxytacrine-Adamantylamine Heterodimers as Cholinesterase Inhibitors in Alzheimer's Disease Treatment - Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling Studies / K. Spilovska, J. Korabecny, J. Kral [et al.] // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - № 2. - P. 2397 - 2418.

138. Cross, R. M. Optimization of 1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9(10#)-ones as Antimalarials Utilizing Structure-Activity and Structure-Property Relationships / R. M. Cross, J. R. Maignan, T. S. Mutka [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. -Is. 13. - P. 4399 - 4426.

139. Patil, S. R. Fluorescence Study of New Angular Polycyclic Blue Light-Emitting pyrazolo[3,4-^][1,6]naphthyridine and their Interaction with Bovine Serum Albumin (BSA) / S. R. Patil, D. P. Shelar, R. V. Rote, M. N. Jachak // J. Fluorescense. -2011. - Vol. 21. - № 6. - P. 2037 - 2052.

140. Shelar, D. P. Effects of homogeneous media, binary mixtures and microheterogeneous media on the fluorescence and fluorescence probe properties of some benzo[6][1,8] naphthyridiens with HSA and BSA. / D. P. Shelar, R. V. Rote, S. R. Patil, M. N. Jachak // Luminescence. - 2012. - Vol. 27. - № 5. - P. 398 - 314.

141. Fananas, F. J. Synthesis of 2,5-Dihydropyridine Derivatives by Gold-Catalyzed Reactions of y0-Ketoesters and Propargylamines / F. J. Fananas, T. Arto,

A. Mendoza, F. Rodriguez // Org. Lett. - 2011. - Vol. 13. - № 16. - P. 4184 - 4187.

142. Гулякевич, О. В. Исследование регио- и стереоселективности реакции аннелирования циклических оснований Шиффа структурно несимметричными ¿,&'-трикетонами. Синтез и свойства 17-ацетокси-8-аза-0-гомогона-12,17а-дионов / О. В. Гулякевич, В. Г. Зайцев, А. Л. Михальчук // Химия гетероцикл. соед. - 2000. - Т. 36. - № 8. - С. 1092 - 1099.

143. Dotsenko, V. V. On the regioselectivity of the reaction of cyanothioacetamide with 2-acetylcyclohexanone, 2-acetylcyclopentanone, and 2 acetyl-1-(morpholin-4-yl)-1-cycloalkenes / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. V. Polovinko, V. P. Litvinov // Chem. Heterocycl. Comp. - 2012. - Vol. 48. - № 2. - Р. 309 - 319.

144. Лозинский, М. О. Циклизация нитрилов: LIX. Синтез и свойства производных 1-(2-тиенил)-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Я)-изохинолинтиона. Молекулярная и кристаллическая структура 3-изобутилсульфанил-1-(2-тиенил)-4-циано-5,6,7,8-тетрогидроизохинолина / М. О. Лозинский, А. Н. Чернега,

B. В.Шелякин // Журн. орган. химии. - 2002. - Т. 38. - № 11. - С. 1718 - 1722.

145. Van Linden, O. P. J. Fragment based lead discovery of small molecule inhibitors for the EPHA4 receptor tyrosine kinase / O. P. J. van Linden, C. Farenc, W. H. Zoutman [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 47. - №. 1. - P. 493 - 500.

146. Van Linden, O. P. J. Regiochemistry of the Condensation of 2-Aroyl-cyclohexanones and 2-Cyanoacetamide: 13C-Labeling Studies and Semiempirical MO Calculations / M. Wijtmans, L. Roumen [et al.] // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77. -№ 17. - P. 7355 - 7363.

147. Shestopalov, A. M. Multicomponent Reactions of Carbonyl Compounds and Derivatives of Cyanoacetic Acid: Synthesis of Carbo- and Heterocycles / A. M. Shestopalov, A. A. Shestopalov, L. A. Rodinovskaya // Synthesis. - 2008. -№ 1. - Р. 1 -25.

148. Kuznetsov, A. Yu. Synthesis оf 2-Pyridyl-Substituted Derivatives оf 7-Benzyl-5,6,7,8-Tetrahydropyrido[3,4-<i]pyrimidine / A. Yu. Kuznetsov,

S. V. Chapyshev // Chem. Heterocycl. Comp. - 2007. - Vol. 43. - № 10. - Р. 13201324.

149. Kuznetsov, A. Yu. Synthesis of Pyrido[3,4-d]pyrimidines by Condensation of Ethyl 1-Benzyl-3-oxopiperidine-4-carboxylate with Morpholine-4-carboxamidine / A. Yu. Kuznetsov, N. L. Nam, S. V. Chapyshev // Chem. Heterocycl. Comp. - 2007. -Vol. 43. - № 5. - Р. 640 - 645.

150. Kuznetsov, A. Yu. Synthesis of 7-arylmethylsubstituted derivatives of 2-amino-2-pyrrolydin-1-yl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]pyrimidine /

A. Yu. Kuznetsov, S. V. Chapyshev // Chem. Heterocycl. Comp. - 2007. - Vol. 43. -№ 9. - Р. 1167 - 1173.

151. Tonkikh, N. N. 2-Substituted 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines / N. N. Tonkikh, A. Ya. Strakov, M. V. Petrova// Chem. Heterocycl. Comp. - 2000. -Vol. 30. - № 2. - Р. 174 - 177.

152. Voskressensky, L. G. Transformations of Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidines[&]condensed with Isoxazole, Thiazole, Thiadiazole, and Triazole Units Under the Action of Activated Alkynes / L. G. Voskressensky, T. N. Borisova, M. V. Ovcharov, [et al.] // Chem. Heterocycl. Comp. - 2008. - Vol. 44. - № 12. -Р. 1510 - 1519.

153. Hwang, J. Y. Discovery and characterization of a novel 7-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine analog as a potent hepatitis C virus inhibitor /

J. Y. Hwang, M. P. Windisch, S. Jo [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. -Vol. 22. - № 24. - P. 7297 - 7301.

154. Poplevina, N. V. Synthesis and structure of substituted triazoloquinazolines / N. V. Poplevina, A. A. Kuznetsova, A. P. Krivenko // Chem. Heterocycl. Compd. -2010. - Vol. 46. - № 9. - P. 1148 - 1150.

155. Cai, L. Efficient Synthesis of Functionalized Benzimidazoles and Perimidines: Ytterbium Chloride Catalyzed C—C Bond Cleavage / L. Cai, X. Ji, Z. Yao [et al.] // Chin. J. Chem. - 2011. - Vol. 29. - № 9. - P. 1880 - 1886.

156. Mamedov, V. A. 3-Benzoylquinoxalin-2(1#)-one in the Kostanecki-Robinson Reaction. Synthesis and Structure of 2-Oxo-4-phenylpyrano[2,3-¿]quinoxaline / V. A. Mamedov, A. A. Kalinin, A. T. Gubaidullin [et al.] // Chem. Heterocycl. Comp. - 2003. - Vol. 39. - № 1. - P. 96 - 100.

157. Nazeruddin, G. M. Nazeruddin, G. M. PEG-SO3H: A mild and efficient recyclable catalyst for the synthesis of coumarin derivatives / G. M. Nazeruddin, M. S. Pandharpatte, K. B. Mulani // Comptes Rendus Chimie. - 2012. - Vol. 15. -№ 1. - P. 91 - 95.

158. Kumar, B. S. SelectfluorTM: a simple and efficient catalyst for the synthesis of substituted coumarins under solvent-free conditions / B. S. Kumar, Y. T. Reddy, P. N. Reddy [et al.] // J. Heterocycl. Chem. -2006. - Vol. 43. - № 2. - P. 477 - 479.

159. Smitha, G. ZrCU-Catalyzed Pechmann Reaction: Synthesis of Coumarins Under Solvent-Free Conditions / G. Smitha, C. S. Reddy // Synth. Commun. - 2004. -Vol. 34. - № 21. - P. 3997 - 4003.

160. Singh, P. R. Sulphamic Acid - An Efficient and Cost-Effective Solid Acid Catalyst for the Pechmann Reaction / P. R. Singh, D. U. Singh, S. D. Samant // Synlett. - 2004. - № 11. - P. 1909 - 1912.

161. Rahmatpour, A. An environmentally friendly, chemoselective, and efficient protocol for the preparation of coumarin derivatives by Pechman condensation reaction using new and reusable heterogeneous Lewis acid catalyst polystyrene-supported GaCl3 / A. Rahmatpour, S. Mohammadian // Comptes Rendus Chimie. - 2013. - Vol. 16. -№ 3. - P. 271 - 278.

162. Kumar, B. S. Vanadium (III) Chloride as an Effective Catalyst for the Pechmann Reaction / B. S. Kumar, P. S. Kumar, N. Srinivasulu [et al.] // Chem. Heterocycl. Comp. - 2006. - Vol. 42. - № 2. - P. 172 - 175.

163. Katkevics, M. Microwave-promoted Automated Synthesis of a Coumarin Library / M. Katkevics, A. Kontijevskis, I. Mutule, E. Süna // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2007. - Vol. 43. - № 2. - P. 151 - 159.

164. Turner, P. A. Tetrahydroxanthones by Sequential Pd-Catalyzed C-O and CC Bond Construction and Use in the Identification of the "Antiausterity" Pharmacophore of the Kigamicins / P. A. Turner, E. M. Griffin, J. L. Whatmore, M. Shipman // Org. Lett. - 2011. - Vol. 13. - № 5. - P. 1056 - 1059.

165. Yoshida, E. M. Synthesis of Tetrasubstituted Furans by Palladium-Catalyzed Decarboxylative [3+2] Cyclization of Propargyl b-Keto / E. M. Yoshida, S. Ohno, K. Shishido // Chem. Eur. J. - 2012. - Vol. 18. - № 6. - P. 1604 - 1607.

166. Kalinin, A. A. Quinoxaline-benzimidazole Rearrangements in the Reactions of 3-Alkanoylquinoxalin-2-ones with 1,2-Phenylenediamines / A. A. Kalinin, O. G. Isaikina, V. A. Mamedov // Chem. Heterocycl. Comp. - 2007. - Vol. 43. -№ 10. - P. 1307 - 1314.

167. Nakatani, K. Syntheses and Theoretical Studies of Exocyclic y-Oxoalkenyltrimethylsilanes. An Approach to the Stereodefined Exocyclic Tetrasubstituted Alkenes / K. Nakatani, T. Izawa, S. Isoe // J. Org. Chem. - 1994. -Vol. 59. - № 20. - P. 5961-5969.

168. Basarab, G. S. Design of Inhibitors of Scytalone Dehydratase: Probing Interactions with an Asparagine Carboxamide / G. S. Basarab, D. B. Jordan, T. C. Gehret, R. S. Schwartz // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - Vol. 10. - № 12. -P.4143 - 4154.

169. Hayashi, Y. Synthesis of a- and/or y-benzoyloxy-a,ß-enones from a-halo-a,ß-enones / Y. Hayashi, M. Shoji, S. Kishida // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. -№ 4. - P. 681 - 685.

170. Muthusamy, S. / Multicomponent reactions involving tricyclooxonium ylide intermediate: diastereoselective synthesis of mono- and bisalkoxyoctahydro-1,4-

benzodioxocin-6(5#)-one frameworks / S. Muthusamy, J. Krishnamurthi, E. Suresh // Chem. Commun. - 2007. - № 8. - P. 861 - 863.

171. Shcherbakova, I. Design, new synthesis, and calcilytic activity of substituted 3#-pyrimidin-4-ones / I. Shcherbakova, G. Huang, O. J. Geoffroy [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15. - № 10. - P. 2537 - 2540.

172. Aburel, P. S. Synthesis of a-hydroxy and a-oxospiranes through ruthenium(II)-catalyzed ring-closing metathesis // P. S. Aburel, C. Romming, K. Ma, K. Undheim // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 2001. - № 12. - P. 1458 - 1472.

173. Hassner, A. A Mild, Room-Temperature Protection of Ketones and Aldehydes as 1,3-Dioxolanes under Basic Conditions / A. Hassner, C. R. Bandi, S. Panchgalle // Synlett. - 2012. - Vol. 23. - № 19. - P. 2773 - 2776.

174. Watson, F. C. Samarium diiodide mediated cascade radical cyclisations -synthesis of the eudesmane tricyclic framework / F. C. Watson, J. D. Kilburn // Tetrahedron Lett. - 2000. - Vol. 41. - № 52. - P. 10341 - 10346.

175. Huang, F. Design, Pharmacokinetic, and Pharmacodynamic Evaluation of a New Class of Soft Anticholinergics / F. Huang, C. E. Browne, W.-M. Wu [et al.] // Pharmaceutical Research. - 2003. - Vol. 20. - № 10. - P. 1681 - 1689.

176. Kriven'ko, A. P. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / A. P. Kriven'ko, E. A. Kozlova, A. V. Grigor'ev, V. V. Sorokin // Molecules. - 2003. - № 8. - P. 251 -255.

177. Kier, M. J. Synthesis of Highly Oxygenated Carbocycles by Stereoselective Coupling of Alkynes to 1,3- and 1,4-Dicarbonyl Systems / M. J. Kier, R. M. Leon, N. F. O'Rourke [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2017. - Vol. 139. - № 36. - P. 12374 -12377.

178. Synthesis, cytotoxicity and inhibition of NO production of ivangustin enantiomer analogues / X.-Y. Qin, B.-Y. Chen, J.-J. Fu [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2015. - Vol. 102. - P. 256 - 265.

179. Park, C.-H. Synthesis and Evaluation of Tricyclic Derivatives Containing a Non-Aromatic Amide as Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) Inhibitors /

C.-H. Park, K. Chun, J.-H. Choi [et al.] // Bull. KoreanChem. Soc. - 2011. - Vol. 32. -№ 5. - P. 1650 - 1656.

180. Vales, M. Enaminones Acylation: Competitive Formation of Quinolin-4-one and Isoquinolin-1-one Derivatives / M. Vales, V. Lokshin, G. Pepe [et al.] // Synthesis. - 2001. - № 16. - Р. 2419 - 2426.

181. Usova, E. B. Furylcyclohexenones. 1. Synthesis and Properties of 3- and 5-Furyl-6-Ethoxycarbonylcyclohexenones / E. B. Usova, L. I. Lysenko, G. D. Krapivin, V. G. Kul'nevich // Chem. Heterocycl. Comp. - 1996. - Vol. 32. - № 5. - Р. 548 - 554.

182. Sharma, A. An efficient regioselective synthesis of functionalized biphenyls via sequential reactions of aromatic aldehydes and ß-keto esters or ketones / A. Sharma, J. Pandey, R. P. Tripathi // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50. - № 16. - Р. 1812 -1816.

183. Zhao, H. Discovery of a Novel Chemotype of Tyrosine Kinase Inhibitors by Fragment-Based Docking and Molecular Dynamics / H. Zhao, J. Dong, K. Lafleur [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 3. - № 10. - P. 834 - 838.

184. Rao, H. S. P. Domino Michael-Aldol Reactions on 1,4-Diarylbut-2-ene-1,4-diones with Methyl Acetoacetate Furnish Methyl 2-Aroyl-4-hydroxy-6-oxo-4-arylcyclohexane-1-carboxylate Derivatives / H. S. P. Rao, S. P. Senthilkumar // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69. - № 7. - Р. 2591 - 2594.

185. Kawata, А. Indium-Catalyzed Retro-Claisen Condensation / А. Kawata, K. Takata, Y. Kuninobu, K. Takai // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46. - № 41.

- P. 7793 - 7795.

186. Дяченко, В.Д. 2-Ацилциклоалканоны в органическом синтезе / В. Д. Дяченко, С. М. Сукач, А. С. Морковник // Журн. орг. химии. - 2020. -Т. 56. - № 6. - С.829-858.

187. Shi, C. Asymmetric synthesis of 1-vinyltetrahydroisoquinoline through Pd-catalyzed intramolecular allylic amination / C. Shi, I. Ojima // Tetrahedron. - 2007.

- Vol. 63. - № 35. - Р. 8563 - 8570.

188. Siengalewicz, P. Stereocontrolled Synthesis of the Tetracyclic Core Framework of (-)-Lemonomycin / P. Siengalewicz, L. Brecker, J. Mulzer // Synlett. -2008. - № 16. - Р. 2443 - 2446.

189. Aubry, S. Synthetic studies towards (±)-phthalascidin 650: synthesis of a fully functionalized N-protected-a-amino-aldehyde / S. Aubry, C.R. Razafindrabe,

B. Bourdon [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2007. - Vol. 48. - № 52. - Р. 9163 - 9166.

190. Wu, Y.-Ch. Asymmetric Total Synthesis of (-)-Quinocarcin / Y.-Ch. Wu, M. Liron, J. Zhu // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130. - № 22. - Р. 7148 - 7152.

191. Quirante, J. Synthesis of Diazatricyclic Core of Madangamines fromcis-Perhydroisoquinolines / J. Quirante, L. Paloma, F. Diaba [et al.] // J. Org. Chem. -2008. - Vol. 73. - № 2. - Р. 768 - 771.

192. Азотистые гетероциклы и алкалоиды: в 2 т. / под ред. В. Г. Карцева и Г. А. Толстикова. - Москва: InterbioscreenLtd., 2001. - Т. 1. - 97 с.

193. Kaiho, T. Cardiotonic agents. 1-Methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isoquinolinones and related compounds. Synthesis and activity / T. Kaiho, K. San-nohe, S. Kajiya [et al.] // J. Med. Chem.- 1989. - Vol. 32. - № 2. - Р. 351 -357.

194. Ozols, A. I. Synthesis and chemical properties of 8-aryl-7-acyl-1-6-dimethyl-6-hydroxy-4-cyano-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isoquinolinones and isoquino-linethiones / A. I. Ozols, Yu. É. Pelcher, Z. A. Kalme [et al.] // Chem. Heterocycl. Compd. - 1996. - Vol. 32. - № 1. - Р. 52 -58.

195. Дяченко, В. Д. Синтез 7-ацетил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-6-гидрокси-1,6-диметил-3-тиоксо-8-фенил(гетерил)изохинолин-4-карбонитрилов на основе 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(гетерил)циклогексанонов / В. Д. Дяченко,

C. М. Сукач, А. Д. Дяченко [и др] // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 80. - № 10. -С. 1728-1733.

196. Дяченко, В. Д. Синтез 8-арил(гетарил)-7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-3-селеноксо-2,3,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрилов конденсацией 3-арил(гетарил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

с цианоселеноацетамидом / В.Д. Дяченко, С.М. Сукач // Химия гетероцикл. соединений. - 2010. - Т. 46. - № 12. - С. 1816-1820.

197. Сукач, С. М. 2,4-Диацетилциклогексаноны - перспективные реагенты для получения функционализованных частично гидрированных изохинолинов / С. М. Сукач, В. Д. Дяченко // Химические проблемы современности 2018: сборник тезисов докладов III Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Химические проблемы современности» (г. Донецк, 14-17 мая 2018 г.). - Донецк: ДонНУ, 2018. - С. 64-65.

198. Сукач, С.М. Новый метод построения 6,7,8,9-тетрагидро-селенофено[2,3-с]изохинолиновой системы исходя из предшественников ß-карбонитрильного типа / С. М. Сукач, В. Д. Дяченко, А. С. Морковник // Химия, химические технологии и экология: наука, производство, образование: тезисы докладов Международной научно-практической конференции и школы молодых ученых, Махачкала, 18-19 октября 2018 г. - Махачкала: ДГУ, 2018. - С. 59.

199. Дяченко, В.Д. Одностадийный синтез 2-алкилтио(селено)-4-гетарил-3-циано-5,б,7,8-тетрагидрохинолинов / В. Д. Дяченко, В. П. Литвинов // Химия гетероцикл. соединений. - 1997. - Т. 33. - № 10. - С. 1384 - 1390.

200. Пентин, Ю. А. Физические методы исследования в химии / Ю. А. Пентин, Л. В. Вилков. - Москва: Мир, 2003. - С. 46.

201. Zefirov, N. S. Topological evidence for an N=N bond incis-1,2-dinitrosoethene: The remarkable structure of the di-A-oxide of 1,2 diazacyclobutadiene / N. S. Zefirov, V.A. Palyulin, E.E. Dashevskaya // J. Phys. Org. - 1990. - Vol. 3. -№ 3. - Р. 143 - 146.

202. Зефиров, Ю. В. Сокращенные межмолекулярные контакты и специфические взаимодействия в молекулярных кристаллах / Ю. В. Зефиров // Кристаллография. - 1997. - T. 42. - №5. - С. 936.

203. Зык, Н. В. Синтетические аспекты реакций электрофильного присоединения / Н. В. Зык, Е. К. Белоглазкина , О. Б. Бондаренко [и др.] // Стратегия и тактика органического синтеза: Тезисы докладов III Всероссийского симпозиума по органической химии (3-6 марта 2001 г.) - Ярославль, 2001. - С. 16.

204. Orru, R. V. A. Multicomponent Syntheses of N-Heterocycles / R. V. A. Orru. // Book Abstr. «Chem. of Nitrogen containing Heterocycles, CNCH-2012». - Kharkiv: Ekskluziv Publ., 2012. - P. 17.

205. Shestopalov, A. M. Multicomponent Reactions of Carbonyl Compounds and Derivatives of Cyanoacetic Acid: Synthesis of Carbo- and Heterocycles /

A. M. Shestopalov , A. A. Shestopalov, L. A.Rodinovskaya // Synthesis. - 2008. -№ 1. - Р. 1 - 25.

206. Литвинов, В. П. Многокомпонентная каскадная гетероциклизация -перспективный путь направленного синтеза полифункциональных пиридинов /

B. П.Литвинов // Успехи химии. - 2003. - Т. 72. - № 1. - С. 75 - 92.

207. Дяченко, В. Д. Многокомпонентные синтезы функционально замещенных 2-алкилтиопиридинов и тиено[2,3-&]пиридинов / В. Д. Дяченко, Д. А. Красников // Укр. хим. журн. - 2005. - Т. 71. - № 5-6. - С. 86 - 92.

208. Dyachenko, V. D. Synthesis of 4-Aryl-6-phenyl-2-thioxo-1,2-dihydropyridine- 3-carbonitriles by Three-Component Condensation of Aromatic Aldehydes with Cyanothioacetamide and 4,4,4-Trifluoro-1-phenylbutane-1,3-dione / V. D. Dyachenko // Russian J. Org. Chem.- 2011. - Vol. 47. - № 10. - Р. 1535 - 1539.

209. Дяченко, А. Д. Многокомпонентный синтез 2-метилтио-3-циано-1,4,5,6,7-пентагидроспироциклогексан-1',4-пириндина / А. Д. Дяченко,

C. М. Десенко, В. Д. Дяченко // Химия гетероцикл. соединений. - 2002. - № 6. -С. 845 - 846.

210. Дяченко, В. Д. Многокомпонентный синтез 2-алкил(арил)тио-6-амино-3,5-дициано-1,4-дигидропиридин-4-спироциклоалканов. Молекулярная и кристаллическая структура 6-амино-2-(2-метилбензилтио)-3,5-дициано-1,4-дигидропиридин-4-спироциклопентана / В. Д. Дяченко, В. Н. Нестеров, И. В.Дяченко// Журн. общ. химии. - 2011. - Т. 81. - № 4. - С. 661.

211. Dyachenko, V. D. Single stage synthesis of 2-alkylthio(seleno)-4-hetaryl-3-cyano-5,6,7,8-tetrahydroquinolines / V. D. Dyachenko, V. P. Litvinov. // Chem. Heterocycl. Compd. -1997. - Vol. 33. - № 10. - Р. 1203 - 1208.

212. Dyachenko, V. D. Aliphatic aldehydes in multicomponent syntheses of 4-alkyl-substituted partially hydrogenated quinolines, fused 4 Я-pyrans, and 2-amino-4-ethyl-5-methylbenzene-1,3-dicarbonitrile / V. D. Dyachenko, A. N. Chernega // Russ. J. Org. Chem.-2006. -Vol. 42. - № 104. - Р. 567 - 576.

213. Нестеров, В. Н. Синтез и кристаллическая структура 7-аллилселено-5-амино-2-метил-4-(2-фурил)-3-этоксикарбонил-8-циано-1,4-дигидро-1,6-нафти-ридинов / В. Н. Нестеров, В. Д. Дяченко, Ю. А. Шаранин, Ю. Т. Стручков // Изв. РАН Сер. хим. - 1996. - № 2. - C. 437 - 440.

214. Дяченко, В. Д. Необычная многокомпонентная конденсация в синтезе производных 1,4-дигидро-1,6-нафтиридинов / В. Д. Дяченко, С. В. Роман, В. П. Литвинов // Изв. РАН Сер. хим. - 2000 - № 1. - С. 121 - 124.

215. Сукач, С. М. Синтез замещенных 3-(алкилсульфанил)-8-арил(гетарил)-7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-4-карбонитрилов методом многокомпонентной конденсации / С. М. Сукач, В. Д. Дяченко // Журнал орган. химии. - 2015. - Т. 51. - №7. - С. 1037-1042.

216. Сукач, С. М. Удобный однореакторный метод получения полифункционализированных ^-алкилтиозамещенных 5,6,7,8-тетрагидро-изохинолинов из производных 2,4-диацетилциклогексанонов и цианотиоацетамида / С. М. Сукач, В. Д. Дяченко, А. С. Морковник // От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: развитие химии за 100 лет: материалы Международной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ (г. Пермь, 15-18 мя 2018 г.). - Пермь, 2018. - С. 202205.

217. Subbotina, J. O. Synthetic and Theoretical Aspects of New Dimroth Rearrangement of 6 Aminopyran-2-ones to 6-Hydroxypyridin-2-ones via Carbamoyl Ketenes / J. O. Subbotina, W. M. F. Fabian, E. V. Tarasov [et al.] // Eur. J. Org. Chem.-2005. - Vol. 2005. - № 14. - Р. 2914 - 2923.

218. Collins, I. 3-Heteroaryl-2-pyridones: Benzodiazepine Site Ligands with Functional Selectivity for a2/a3-Subtypes of Human GABAa Receptor-Ion Channels /

I. Collins, C. Moyes, W. B. Dawey [et al.] // J. Med. Chem.- 2002. - Vol. 45. - № 9. -Р. 1887 - 1990.

219. Дяченко, I. В. Синтез новых полифункиональных производных 2,3,5,б,7,8-гексагидроизохинолина/ I. В. Дяченко, М. В. Вовк //Укр. хим. журн. -2013. - Т. 79. - С. 114.

220. Дяченко, В. Д. Синтез производных частично гидрированных изохинолинов конденсацией 3 -арил(гетарил)-2,4-диацетил-5-гидрокси- 5 -метилциклогексанонов с малононитрилом и его димером и исследование их алкилирования / В.Д. Дяченко, С.М. Сукач, А.Д. Дяченко // Химия гетероцикл. соединений. - 2015. - Т. 51. - № 1. - С. 51-55.

221. Dyachenko, I. V. Synthesis and alkylation of new 3-functionally substituted carbo[c]fused pyridin-2-ones(thiones) / I. V. Dyachenko, M. V. Vovk // Russ. J. Org. Chem.-2013. -Vol. 49. - № 2. - Р. 259 - 267.

222. Dyachenko, I. V. Synthesis and alkylation of 1-alkyl(aryl)-4-cyano-3-dicyanomethylene-substituted carbo[c]fused pyridines. Molecular and crystal structure of 2-(4-cyano-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-3-yl)-2-(2-oxo-2-phenylethyl)malononitrile and 10-amino-8-phenyl-5-(2-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7^-pyrido-[2',3':3,4]cyclopenta[1,2-c]isoquinoline-7,7,9-tricarbonitrile / I. V. Dyachenko, E. B. Rusanov, A. V. Gutov, M. V. Vovk // Russ. J. Gen. Chem. -2013. -Vol. 83. - № 7. - Р. 1383 - 1393.

223. Elgemeie, E. H. 2-Dicyanomethylene-5,6-dimethyl-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile / E. H. Elgemeie, N. Hanfy, H. Hopf, P. G. Jones // ActaCryst. (C). -1998. - Vol. 54. - № 6. - Р. 820 - 822.

224. Прэч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Прэч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. - Москва: Мир, 2006 - С. 35.

225. Заикин, В. Г. Основы масс-спектроскопии органических соединений / В. Г. Заикин, А. В. Варламов, А. И. Микая, Н. С. Простаков. - Москва: МАИК Наука/Интерпериодика, 2001. - С. 117.

226. Patent US-7132428-B2. Pyrazoloisoquinoline derivative as kinase inhibitors for the treatment of various disorders / T. N. Majid, C. Hopkins, B. L. Pedgrift,

N. Collar, F. Wirtz-Brugger, J. Merrill. C07D471/04/ pabl.date: 2006/11/07 Assignee: Aventis Pharma INC // РЖХим. - 2007. - 19О.83П

227. Зефиров, Ю. В. Ван-дер-ваальсовы радиусы и их применение в химии / Ю. В. Зефиров, П. М. Зоркий // Успехи химии. - 1989. - Т. 58. - № 5. - C. 713.

228. Burgi, H.-B. Structure correlation / H.-B. Burgi, J. D. Dunitz // Weinheim: VCH. - 1994. - Vol. 2. - P. 741.

229. Дяченко, В. Д. Синтез 1Н-пиразоло[3,4-с]изохинолин-1-онов конденсацией производных циклогексанонов с 3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-5(4Н)-оном / В. Д. Дяченко, С. М. Сукач // Журнал общей химии. - 2012. - Т.82. -№ 2. - С. 310-314.

230. Dyachenko, I. V. Synthesis and alkylation of pyrazolo[3,4-c]isoquinolines and hexahydrocyclohepta[d]pyrazolo[3,4-6]pyridines / I. V. Dyachenko,E. B. Rusanov, M. V. Vovk / Russ. J. Org. Chem.-2013. -Vol. 49. - № 9. - Р. 1364 -1368.

231. Pozharskii, A. F. Heterocyclic superbases: retrospective and current trends / A. F. Pozharskii,V. A. Ozeryanskii, E. A. Filatova // Chem. Het. Comp. -2012. - Vol. 48. - № 1. - Р. 200 - 219.

232. Сукач, С. М. Региоселективное алкилирование замещенных 1Н-пиразоло[3,4-с]изохинолин-1-онов / С. М. Сукач, В. Д. Дяченко // Журнал орган. химии. - 2015. - Т. 51. - № 6. - С. 919-920.

233. Поройков, В. В. Компьютерный прогноз биологической активности химиических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов. - Москва: Иридиум-Пресс, 2001. - С. 123-125.

234. Поройков, В. В. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / Д. А. Филимонов, А. В. Степанчикова [и др.] // Хим .-фарм. журн. - 1996. - Т. 30. - № 9. - С. 20-23.

235. Поройков, В. В. PASS online software: (Prediction of Activity Spectra for Substances) [Электронный ресурс] / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов [и др.] -

Режим доступа: http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/predict.php (дата обращения 05.07.2014).

236. Navarrete-Vazquez, G. Synthesis, vasorelaxant activity and antihypertensive effect of benzo[d]imidazole derivatives / G. Navarrete-Vazquez, S. Hidalgo-Figueroa, M. Torres-Piedra [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. - № 11. -Р. 39853991.

237. Torres-Piedra, M. A comparative study of flavonoid analogues on streptozoto-cinenicotinamide induced diabetic rats: Quercetin as a potential antidiabetic agent acting via 11b-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition / M. Torres-Piedra, R. Ortiz-Andrade, R. Villalobos-Molina [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2010. -Vol. 45. - № 6. - Р. 2606-2612.

238. Lagunin, A. Multi-Targeted Natural Products Evaluation Based on Biological Activity Prediction with PASS / A. Lagunin, D. Filimonov, V. Poroikov // Current Pharmaceutical Design. - 2010. - Vol. 16. - № 15. - P. 1703-1717.

239. Geronikaki, A. A. Design of New Cognition Enhancers: From Computer Prediction to Synthesis and Biological Evaluation / A. A. Geronikaki, J. C. Dearden, D. Filimonov [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - № 11. - P. 2870-2876.

240. Сукач, С.М. Исследование потенциальной биологической активности функционально замещенных частично гидрированных изохинолинов / С. М. Сукач, В. Д. Дяченко // Проблемы и достижения химии кислород - и азотсодержащих биологически активных соединений: тезисы II Всероссийской молодежной конференции, (г. Уфа, 15-18 ноября 2017 г.). - Уфа: РИЦ БашГУ, 2017. - С. 281-282.

241. Sheldrick, G. A short history of SHELX / G. Sheldrick // Acta Cryst. Sect. A. - 2008. - Vol. 64. - P. 112.

242. Schmidt, U. Syntheses with the thioamides of malonic acid. II. Thiopyridones from cyanothioacetamides / U. Schmidt, H. Kubitzek // Chemische Berichte. - 1960. - Bd. 93. - №7-9. - P. 1559-1565.

243. Дяченко, В. Д. Синтез, строение и свойства функционально замещенных 3-циано-2(1Я)-пиридинселенонов: Дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Дяченко Владимир Данилович. - Москва, 1990. - 174 с.

244. Litvinov, V. P. Condensed Pyridines; 1. A Convenient Method for Synthesis of Novel 3-Cyanopyridine-2(1#)-Selenones and 3-Aminoselenolo[2,3-è]pyridines / V. P. Litvinov, V. Yu. Mortikov, Yu. A. Sharanin, A. M. Shestopalov // Synthesis. -1985. - № 1. - P. 98 - 99.

245. Fatiadi, A. J. New Applications of Malononitrile in Organic Chemistry -Part I / A. J. Fatiadi // Synthesis. - 1978. - № 3. - Р. 165 - 204.

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Результаты виртуального скрининга Таблица А.1 - Результаты виртуального скрининга 3-арил(гетерил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

Nicotinic alpha6beta3beta4alpha 5 receptor antagonist Nicotinic alpha2beta2 receptor antagonist Oxidoreductase inhibitor Testosterone l7beta- dehydrogenase (NADP+) inhibitor Prostaglandin-E2 9-reductase inhibitor Membrane permeability inhibitor Aspulvinone dimethylallyltransfe-rase inhibitor Gluconate 2-dehydrogenase (acceptor) inhibitor Ubiquinol-cytochrome-c reductase inhibitor

Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi

2.1а 0,821 0,008 0,770 0,014 0,719 0,013

2.1b

2.1c 0,726 0,047

2.ld 0,806 0,024 0,774 0,011 0,739 0,024 0,756 0,046 0,720 0,045

2.1e 0,788 0,028 0,722 0,014 0,745 0,022

2.lf 0,818 0,021

2.1g 0,735 0,044 0,733 0,013 0,794 0,011 0,747 0,051

2.lh 0,713 0,015 0,715 0,033 0,809 0,031 0,815 0,013

2.1h to № 2.If 2.1e 2.Id 2.1c 2.1b 2.1a

0,712 Tí fa Chlordecone reductase inhibitor

0,038 y

0,757 0,785 0,770 0,714 Tí fa Anti seborrheic

0,027 0,022 0,025 0,035 y

0,775 0,774 0,719 Tí fa Antieczematic

0,024 0,024 0,039 y

0,801 0,750 0,740 0,725 0,731 Tí fa Mucomembranous protector

0,018 0,035 0,039 0,045 0,043 y

0,741 0,703 Tí fa CYP2J2 substrate

0,024 0,032 y

0,773 0,730 0,743 Tí fa CYP2J substrate

0,028 0,041 0,037 y

0,706 0,706 0,711 Tí fa CYP3A2 substrate

0,014 0,010 0,010 y

0,727 0,708 0,737 Tí fa CYP2C12 substrate

0,052 0,056 0,050 y

0,800 0,782 0,848 0,806 0,827 0,791 0,778 0,737 Tí fa CYP2H substrate

0,017 0,020 0,010 0,016 0,013 0,019 0,021 0,028 5

a

■a ©

o

ta

CD

a s

CD

H M

o\

U

s a

E

«o

Taß^^a A.2 - Pe3y^bTaTM BHpTya^bHoro CKpiiHiiHra 8-apH^(reTepH^)-7-a^TH^-6-rHgp0KCH-1,6-gHMeTH^-3-

ce^eH0KC0(TH0KC0)-2,3,5,6,7,8-reKcarHgp0H30XHH0^HH-4-Kap60HHTpH^0B

Oxidoreductase inhibitor CYP17 inhibitor RNA directed DNA polymerase inhibitor DNA directed RNA polymerase inhibitor Neurotransmitter uptake inhibitor Gluconate 2-dehydrogenase (acceptor) inhibitor Antineoplastic HMGCS2 expression enhancer

Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi

2.3a 0,570 0,047 0,511 0,019 0,407 0,017

2.3b 0,445 0,093 0,401 0,044 0,440 0,014 0,382 0,010 0,527 0,064 0,516 0,027

2.3c 0,411 0,041 0,407 0,017 0,548 0,057 0,445 0,041

2.3d 0,451 0,091 0,461 0,028 0,435 0,015 0,403 0,009 0,459 0,079

2.3e 0,483 0,080 0,442 0,032 0,432 0,015 0,407 0,009

2.3f 0,475 0,025 0,428 0,015 0,398 0,009 0,427 0,097

2.3g 0,539 0,060 0,422 0,037 0,419 0,016 0,399 0,009

2.3h 0,419 0,038 0,571 0,143

2.3i 0,643 0,025 0,535 0,015 0,483 0,077

2.3j 0,557 0,052 0,431 0,035 0,622 0,040 0,476 0,034

2.3k 0,441 0,032 0,645 0,036

2.3l 0,560 0,051 0,491 0,022 0,496 0,062 0,496 0,073

2.3m 0,578 0,044 0,472 0,025 0,461 0,078 0,480 0,078

2.3m to l»J 2.3k to ¿e. to l»J 2.3h to l»J OQ 2.3f 2.3e 2.3d 2.3c 2.3b 2.3a

0,396 0,431 0,441 ►a p Heart failure treatment

0,008 0,006 0,006 IS

0,407 0,431 0,498 0,435 0,403 hS p Hepatic disorders treatment

0,021 0,018 0,012 0,018 0,022 S

0,452 0,453 hS p Menopausal disorders treatment

0,028 0,028 S

0,433 0,405 0,440 0,418 0,434 ►a p Cardiotonic

0,029 0,036 0,027 0,032 0,029 S

0,392 0,416 ►a p Antihypertensive

0,042 0,036 S

0,600 0,628 0,560 0,546 0,507 0,587 0,523 0,661 0,553 0,581 0,515 0,502 ►a p CYP2H substrate

0,068 0,057 0,086 0,094 0,118 0,074 0,108 0,047 0,090 0,077 0,113 0,122 S

0,475 ►a p Nicotinic alpha4beta4 receptor agonist

0,094 S

0,539 ►a p Nicotinic alpha6beta3beta 4alpha5 receptor antagonist

0,099 S

CD

a s

CD

H M

o\

U

s a

a >

i>>

Таблица А.3 - Результаты виртуального скрининга замещенных тиено[2,3-с]изохинолинов

CYP17 inhibitor HCV NS3-helicase inhibitor Anticonvulsant Antineoplastic Antiviral (Hepatitis B) Antiinfertility, female CYP2H substrate CYP3A1 substrate

Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi

2.6а 0,474 0,025 0,599 0,019 0,581 0,049 0,413 0,013 0,383 0,022 0,470 0,145

2.6b 0,544 0,058 0,441 0,010 0,674 0,043

2.6c 0,411 0,041 0,421 0,004 0,738 0,020 0,416 0,013 0,493 0,128

2.6d 0,455 0,029 0,514 0,033 0,425 0,095 0,466 0,007 0,430 0,013 0,507 0,118

2.6e 0,453 0,029 0,496 0,037 0,576 0,050 0,535 0,004 0,536 0,005 0,493 0,128

2.6f 0,469 0,026 0,423 0,055 0,443 0,010 0,402 0,018 0,597 0,069

26g 0,514 0,018 0,540 0,028 0,601 0,045 0,539 0,098 0,475 0,058

to 0\ CTQ 2.6f 2.6e 2.6d 2.6c 2.6b 2.6a

0,413 0,562 sa Amyloid beta precursor protein antagonist

0,009 0,005 1—i •

0,622 sa Nitric oxide antagonist

0,004 1—i •

0,461 sa Hepatic disorders treatment

0,015 ^ 1—i •

0,460 sa Alzheimer's disease treatment

0,017 ^ 1—i •

0,426 sa Stroke treatment

0,017 ^ 1—i •

0,413 sa Neurodegenerative diseases treatment

0,062 ^ 1—i •

u

n

a a

fD

H M

o\

u a a

a >

Таблица А.4 - Результаты виртуального скрининга 9-ацетил-8-гидрокси-8,11-диметил-10-фенил-(2-фурил)-6-циано-7,8,9,10-тетрагидробензо[4,5] имидазо [1,2-6] изохинолинов

CYP17 inhibitor Phosphatase inhibitor Neurotransmitter uptake inhibitor Antineoplastic HMGCS2 expression enhancer CYP2H substrate

Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi Pa Pi

2.9а 0,474 0,025 0,473 0,073 0,600 0,068

2.9b 0,413 0,040 0,425 0,168 0,518 0,066 0,428 0,045 0,536 0,100

Таблица А.5 - Результаты виртуального скрининга 8-арил(гетерил)-7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-3-оксо-