Синтез, строение и свойства аминопроизводных тиазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Павлова, Анастасия Сергеевна

• Павлова, Анастасия Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Павлова, Анастасия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Синтез бензотиазолов. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза бензотиазола.

1.1.1. Синтез бензотиазолов конденсацией о-аминотиофенолов (метод А)

1.1.1.1. Синтезы с участием альдегидов и кетонов.

1.1.1.2. Синтезы при использовании карбоновых кислот и их производных.

1.1.2. Синтез бензотиазолов циклизацией производных ариламинов (метод В).

1.1.2.1. Синтез из TV-арилтиоамидов или тиоанилидов.

1.1.2.2. Синтезы из арилтиомочевин.

1.1.2.3. Синтезы из арилизотиоцианатов.

1.1.3. Синтез бензотиазолов циклизацией о-аминоарилтиопроизводных (метод С).

1.1.4. Синтез бензотиазолов циклизацией о-аминопроизводных тиофенолов (метод D).

1.1.5. Синтез бензотиазолов взаимодействием серосодержащего реагента с анилидами (метод Е).

1.1.6. Синтез бензотиазолов конденсацией ароматических соединений с тиомочевиной и роданидами (метод G).

1.1.7. Синтез бензотиазолов взаимодействием анилинов с серосодержащими соединениями (метод Н).

1.1.8. Современные методы синтеза бензотиазолов.

1.2. Прикладное значение бензотиазола и его производных.

1.2.1. Применение бензотиазолов в аналитической химии.

1.2.2. Промышленное использование бензотиазолов.

Глава 2. Синтез тиазолов, конденсированных с пиперидиновым фрагментом.

2.1. Синтез 5-[(Я-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пири-дин-2-аминов.

2.2. Создание комбинаторных библиотек амидов и карбдиамидов на основе 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин

-2-аминов.

2.2.1. Синтез амидных производных 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

2.2.2. Синтез карбдиамидных производных 5-[(11-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

2.3. Квантово-химическое моделирование реакции образования 5-[(R-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

2.3.1. Изучение реакции образования 1-(арилсульфонил)пиперидин-4-онов.

2.3.2. Изучение реакции бромирования 1-(арилсульфонил)пиперидин-4-онов.

2.3.3. Изучение реакции циклизации З-бром-1-(арилсульфонил)пиперидин-4-она с тиомочевиной.

Глава 3. Синтез тиазолов, конденсированных с бензольным фрагментом.

3.1. Синтез 4-(6-К-бензо[с/]тиазол-2-ил)фениламинов.

3.1.1. Синтез комбинаторной библиотеки сульфамидов на основе 4-(6-R-бензо [йГ|тиазол-2-ил) ф енил аминов.

3.1.2. Синтез комбинаторной библиотеки карбдиамидов на основе 4-(6-R-бензо[й?]тиазол-2-ил)фениламинов.

3.2. Синтез производных на основе 2-алкилмеркаптобензо[с/]тиазол-6-амина

3.2.1. Синтез комбинаторной библиотеки сульфамидов на основе 2-алкилмеркаптобензо[й?]тиазол-6-аминов.

3.2.2. Синтез амидных и сульфамидных производных 2-алкилсульфобензо[г/|тиазол-6-аминов.

Глава 4. Исследование биологической активности производных тиазола.

4.1. Биологическая активность производных бензотиазола.

4.2. Создание виртуальных комбинаторных библиотек амидов и карбдиамидов на основе 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

4.3. Компьютерная оценка спектра биологической активности.

4.4. Исследование антибактериальной активности.

Глава 5. Экспериментальная часть.

5.1. Подготовка реагентов и растворителей.

5.2. Синтез производных 5-[(Д-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

5.3. Синтез производных 4-(6-7?-бензо[с/]тиазол-2-ил)фениламинов (10а-м).

5.4. Синтез сульфамидов производных 2-алкилмеркаптобензо[с?]тиазол-6-амина (16а-в).

5.5. Синтез производных 2-алкилсульфобензо[й(]тиазол-6-аминов(18а-в)

5.6. Синтез 2-сульфамидных производных 4-Я-бензо[£/]тиазол-2,6-ди-амина (24).

5.7. Исследование биологической активности.

5.8. Проведение физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и свойства аминопроизводных тиазола»

Актуальность темы. Одним из современных направлений развития органической химии является поиск новых подходов к синтезу разнообразных соединений направленного физиологического действия. Комбинаторная химия раскрывает большие возможности для получения широкого спектра веществ с потенциальной биологической активностью, среди которых особое место занимают гетероциклические амины. Аминогруппа легко трансформируется в сульфамидную, карбамидную, карб-диамидную и другие группы, обладающие фармакофорными свойствами, что обеспечивает перспективность различных направлений ее модификации.

Соединения, содержащие тиазольный фрагмент, широко известны как биологически активные вещества. Так, тиазольный цикл входит в состав пенициллинов, витамина Вь фермента карбоксилазы, сульфамидного препарата - сульфатиазола (норсульфазола), обладающего сильным бактерицидным действием; бензотиазол является структурным аналогом амиказола — противогрибкового средства. Многие производные 2-аминотиазола используются в фармацевтической химии как препараты для лечения аллергии, повышенного кровяного давления, воспаления, шизофрении, бактериальных и ВИЧ инфекций. Аминотиазолы известны как лиганды рецепторов эстрогена и антагонисты рецептора аденозина, а также как фунгициды.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. JI.H. Толстого, а также в рамках выполнения гранта РФФИ (№ 04-03-96701) и в рамках договоров о научно-исследовательской работе с ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г. Химки, Московская обл. (2006-2008 гг.).

Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза билдинг-бло-ков, содержащих тиазольный фрагмент, и создание на их основе амидных, карбдиамидных и сульфамидных комбинаторных библиотек, включающих большое число соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны мультистадийные схемы синтеза ряда новых аминопроизводных конденсированных тиазолов: 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с] пиридин-2-аминов, 4-(6-К-бензо[йГ]тиазол-2-ил)фениламинов, 2-алкилмеркап-тобензо[<^]тиазол-6-аминов, 2-алкилсульфобензо[аГ]тиазол-6-аминов, 7V-(6-амино-4-К-бензо|//]тиазол-2-ил)сульфамидов.

Методами молекулярной спектроскопии (ЯМР 'Н, 13С, 2D) изучено строение полученных соединений. Квантово-химическими методами установлены факторы (зарядовый и орбитальный, кинетические, термодинамические), влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов, предложен их механизм. Оптимизированы условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты.

Полученные методом параллельного жидкофазного синтеза комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных конденсированного тиазола-1,3 удовлетворяют потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений. В ходе работы синтезировано около 1000 новых соединений.

Установлена антимикробная активность ряда производных 5-[(К-фенил) сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и почвенной бактерии Agrobacterium tumefaciens.

Положения, выносимые на защиту: •мультистадийные методы синтеза и функционализации аминопроизводных тиазола;

•доказательство строения и конформационных особенностей все синтезированных соединений; •квантово-химическое моделирование реализуемых схем синтеза 5-[(R-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов;

•бактериостатическая активность ряда синтезированных соединений.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2008» (Москва, 2008), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), XII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2008» (Волгоград, 2008), XXI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Межрегиональной научно-практической конференции «История и тенденции развития химической науки и образования. К юбилею Д.И. Менделеева» (Орехово-Зуево, 2009), а также на конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 2006-2009 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ: 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, и 6 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава (литературный обзор) представляет собой результат анализа опубликованных источников по методам синтеза бензотиазолов. Вторая и третья главы посвящены исследованию группы соединений, содержащих тиазольный фрагмент, конденсированный с пиперидиновым циклом и бензольным кольцом, соответственно. В четвертой главе представлены данные экспериментального и теоретического исследования биологической активности некоторых синтезированных веществ. Пятая глава представляет собой экспериментальную часть. Объем диссертационного исследования составляет 205 страниц. Работа содержит 17 таблиц, 93 схемы, 29 рисунков. Список литературы включает 151 наименование. Объем приложений состоит из 18 страниц.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Павлова, Анастасия Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Предложен трехстадийный метод синтеза 5-[(11-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов исходя из пиперидин-4-она и арилсульфохлоридов. Показано, что бромирование 1-[(Я-фенил) сульфонил]пиперидин-4-она пиридиний бромид-пербромидом при 10 °С идет селективно с образованием монобромпроизводного, конденсацией которого с тиомочевиной получены целевые продукты.

2. Конденсацией 4-Ы-о-аминотиофенолов с замещенными п-аминобензойными кислотами получен ряд новых 4-(6-К-бензо[с/]тиазол-2-ил)фениламинов.

3. Разработана препаративная методика синтеза 2-алкил-меркаптобензо[й(|тиазол-6-аминов, основанная на региоселективном нитровании 2-меркаптобензотиазола (выход 6-нитроизомера составил 95%), алкилировании и восстановлении 6-нитро-2-меркаптотиазола. Окислением алкилтиогруппы пероксидом водорода получены 2-алкил-сульфобензо[й?]тиазол-6-амины.

4. Взаимодействием 2-замещенных 4-нитроанилинов с роданидом аммония под действием брома синтезированы 4-Я-2-амино-6-нитробензо[с/]тиазолы, из которых в результате сульфамидирования и восстановления получены Лг-(6-амино-4-К-бензо[с/]тиазол-2-ил)сульфамиды.

5. Разработаны эффективные методики синтеза амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных модификацией аминогруппы синтезированных аминопроизводных тиазола-1,3. Методом параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза получено большое число новых соединений, перспективных для высокопроизводительного скрининга.

6. Проведено квантово-химическое моделирование реакции синтеза 5-[(Я-фе-нил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов полуэмпирическими методами РМЗ и AMI. Предложен механизм реакции циклизации 3-бром-1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-она с тиомочевиной, заключающийся в присоединении нуклеофила к карбонильному соединению через образование неустойчивого г&м-аминоспирта, который затем подвергается дегидратации в конечный целевой продукт.

7. Исследована антимикробная активность ряда производных 5-[(К-фенил) сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и почвенной бактерии Agrobacterium tumefaciens. Все исследуемые вещества значительно превосходят по силе действия препарат сравнения -этакридина лактат и сопоставимы с фурацилином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Павлова, Анастасия Сергеевна, 2010 год

1. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных 2-аминобензотиазола О.Ф. Кочинова и др. Харьков: НФАУ, 2000. 158 с.

2. Thiazole and its Derivatives. P. 1 / ed. J.V. Metzger. N.Y.: J. Wiley&Sons, «An Interscience publication», 1979. 612 p.

3. Katritzky A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ch. 6 / A.R Katritzky., C. W. Rees. Oxford: Pergamon, 1997. 1173 p.

4. Общая органическая химия. В 12 т. Т. 9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы / под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. 798 с.

5. Гетероциклические соединения. В 8 т. Т. 5 / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Изд-во иностранной литературы, 1961. 602 с.

6. Wang M., Gao M., Moch B.H., Miller K.D., Sledge G.W., Hutchins G.D., Zheng Q.-H. Synthesis of Carbon-11 Labeled Fluorinated 2-Aryl-benzothiazoles as Novel Potential PET Cancer Imaging Agents // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. P. 8599-8607.

7. Latrofa A., Franco M., Lopedota A., Rosato A., Carone D., Vitali C. Structural Modifications and Antimicrobal Activity of 7V-Cycloalkenyl-2-acylalkulidene-2,3-dihydro-l,3-benzothiazoles // И Farmaco. 2005. Vol. 60. P. 291-297.

8. Henriksen G., Hauser A.I., Westwell A.D., Yousefi B.H., Schwaiger M., Drzezga A., Wester H.-J. Metaboliclly Stabilized Benzothiazoles for Imaging of Amyloid Plaques // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. N 6. P. 1087-1089.

9. Yokum T.S., Alsina J., Barany G. Solid-Phase Syntheses of Heterocycles Containing the 2-Aminothiophenol Moiety // J. Comb. Chem.2000. Vol. 2. P. 282-292.

10. Lee C.L., Lam Y., Lee S.-Y. Solid-phase Combinatorial Synthesis of Benzothiazole and 2,3-Dihydro-l,5.-benzothiazepine Derivatives // Tetrahedron Let. 2001. Vol. 42. P. 109-111.

11. Wu C., Wei J., Gao K., Wang Y. Dibenzothiazoles as Novel Amyloid-Imaging Agents // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 2789-2796.

12. Chen X.Y., Zhong W.H., Zhang Y.M. Simultaneous Reduction of Nitro Group and S-S Bond in Nitrodisulfides by Samatium Diiodide: A New Approach to Benzothiazolines // Chinese Chem. Lett. 2000. Vol. 11. N 5. P. 387-388.

13. Koutentis P.A., Rees C.W. Reaction of Herz Salts with Malononitrile: a General Route to (6#-l,2,3-benzothiazol-6-ylidene)malononitriles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2002. Vol. 1. P. 315-319.

14. Batista R.M.F., Costa S.P.G., Malheiro E.L., Belsley M., Raposo M.M.M. Synthesis and Characterization of New Thienylpyrroyobenzothiazoles as Efficient and Thermally Stable Nonlinear Optical Chromophores // Tetrahedron. 2007. Vol. 63. P. 4258-4265.

15. Batista R.M.F., Costa S.P.G., Raposo M.M.M. Synthesis of New 2-(2',2"-Bithienyl)-1,3-benzothiazoles // Tetrahedron Let. 2004. Vol. 45. P. 28252828.

16. Zheng M.-Q., Yin D.-Z., Qiao J.-P., Zhang L., Wang Y.-X. Synthesis and Evaluation of Fluorinated Benzothiazole Anilines as Potential Tracers for P-Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease // J. Fluor. Chem. 2008. Vol. 129. P. 210-216.

17. Lion C.J., Matthews C.S., Wells G., Bradshaw T.D., Stevens M.F.G.,

18. Westwell A.D. Antitumour Properties of Fluorinated Benzothiazole-Substitude Hydroxycyclohexa-2,5-dienones ('Quinols') // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. P. 5005-5008.

19. Al-Qalaf F., Mekheimer R.A., Sadek K.U. Cerium (IV) Ammonium Nitrate (CAN) Catalyzed One-pot Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles // Molecules. 2008. Vol. 13. P. 2908-2914.

20. Bahrami K., Khodae M.M., Naali F. Mild and Highly Efficient Method for the Synthesis of 2-Arylbenzimidazoles and 2-Arylbenzothiazoles // J. Org. Chem. 2008. Vol. 73. P. 6835-6837.

21. Itoh Т., Nagata K., Ishikawa H., Ohsawa A. Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles and Imidazoles Using Scandium Triflate as a Catalyst for Both a Ring Closing and an Oxidation Steps // Heretocycles. 2004. Vol. 63. N 12. P. 2769-2783.

22. Itoh Т., Nagata K., Ishikawa H., Ohsawa A. Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles from 2-Aminobenzenthiol and Aryl Aldehydes Catalyzed by Scandium Triflate // Heretocycles. 2004. Vol. 62. P. 197-201.

23. Itoh Т., Nagata K., Miyazaki M., Ohsawa A. Scandium Triflate Catalyzed Formation of Benzothiazole from 2-Aminobenzenthiol and Formaldehyde in the Presence of Water // Heretocycles. 2000. Vol. 52. N 3. P. 1037-1040.

24. Chou C.-H., Yu P.-C., Wang B.-C. Syntheses of 2-Arylbenzothiazoles from Flash Vacuum Pyrolyses and Photolyses of 2-Methylthio-iV-(arenylidene)anilines // Tetrahedron Let. 2008. Vol. 49. P. 4145-4146.

25. Kini S., Swain S.P., Gandhi A.M. Synthesis and Evaluation of Novel Benzothiazole Derivatives against Human Cervical Cancer Cell Lines // Ind. J. Pharm. Sci. 2007. Vol. 69. N 1. P. 46-50.

26. Yildiz-Oren I., Yalcin I., Aki-Sener E., Ucarturk N. Synthesis and Structure-Activity Relationships of New Antimicrobal Active Multisubstitude Benzazole Derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2004. Vol. 39. P. 291-298.

27. Gong В., Hong F., Kohm C., Bonham L., Klein P. Synthesis and SAR of 2-Arylbenzoxazoles and Benzimidazoles as Inhibitors of Lysophosphatidic Acid Acyltransferase-p // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. P. 14551459.

28. Phoon C.W., Ng P.Y., Ting A.E., Yeo S.L., Sim M.M. Biological Evaluation of Hepatitis С Virus Helicase Inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. Vol. 11. P. 1647-1650.

29. Ge F., Wang Z., Wan W., Lu W., Hao J. One-Pot Synthesis of 2-Trifluoromethyl and 2-Difluoromethyl Substitude Benzo-l,3-diazoles // Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 3251-3254.

30. Chang Y.-C., Chen Y.-D., Chen C.-H., Wen Y.-S., Lin J.T., Chen H.-Y., Kuo M-Y., Chao I. Crystal Engineering for n-n Stacking via Interaction between Electron-Rich and Electron-Deficient Heteroaromatics // J. Org. Chem. 2008. Vol. 73. P. 4608-4614.

31. Song K.C., Kim J.S., Park S.M., Chung K.-C., Ahn S., Chang S.K. Fluorogenic Hg2+-Selective Chemodosimeter Derived from 8-Hydroxy-quinoline // Org. Let. 2006. Vol. 8. № 16. P. 3413-3416.

32. Racane L., Tralic-Kulenovic V., Fiser-Jakic L., Boykin D.W., Karminski-Zamola G. Synthesis of Bis-Substitude Aminobenzothiazoles as Potential Anti-HIV Agents // Heterocycles. 2001. Vol. 55. N 11. P. 2085-2098.

33. Abbotto A., Bradamante S., Facchetti A., Pagani G. Metal Chelation Aptitudes of Z?/s(o-azaheteroaryl)methanes As Tuned by Heterocycle Charge Demands // J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. P. 5753-5772.

34. Matsushita H., Lee S.-H., Joung M., Clapham В., Janda K.D. Smart Cleavage Reactions: the Synthesis of Benzimidazoles and Benzothiazoles from Polymer-bound Esters // Tetrahedron Let. 2004. Vol. 45. P. 313-316.

35. Drumm J.E., Deininger D.D., LeTiran A., Wang Т., Grillot A.-L., Liao Y., Ronkin S.M., Stamos D.P., Tang Q., Tian S.-K., Oliver-Shaffer P. Facile Preparation of Fused Ring Azolylureas // Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 5535-5538.

36. Dolzhenko A.V., Chui W.-K. Microwave-Assisted Synthesis of s-Triazino2,1 -6.[ 1,3]benzoxazoles, s-Triazino[2,1 -6] [ 1,3] benzothiazoles, and s-Triazino[ 1,2-a]benzimidazoles // Synthesis. 2006. Vol. 4. P. 597-602.

37. Rodionov V.O., Presolski S.I., Gardinier S., Lim Y.-H., Finn M.G. Benzimidazole and Related Ligands for Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition // J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol. 129. P. 12696-12704.

38. Chakraborti A.K., Rudrawar S., Kaur G., Sharma L. An Efficient Conversion of Phenolic Esters to Benzothiazoles under Mild and Virtually Neutral Conditions // Synlett. 2004. Vol. 9. P. 1533-1536.

39. Jackson Y.A., Lyon M.A., Townsend N., Bellabe K., Soltanic F. Reactions of Some jV-(2,5-Dimethoxyaryl)thiobenzamides: en route to an Analogue of Kuanoniamine A // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 2000. P. 205-210.

40. Яровенко B.H., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю., Чернобурова Е.И., Заварзин И.В., Краюшкин М.М. Новый подход к синтезу 2-карбамоилбензотиазолов // Изв. Академии наук. Серия химическая. 2002. № 1. С. 136-138.

41. Huang S.-T., Hsei I-J., Chen С. Synthesis and Anticancer Evaluation of i?w(benzimidazoles), i?/s(benzoxazoles), and Benzothiazoles // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. P.6106-6119.

42. El'tsov O.S., Mokrushin V.S. Reaction of 4,5-Dinitroimidazole with Ethylenediamine and Some Transformations of the Obtained 5-(2-Aminoethylamino)-4-nitro-/f/-imidazole // Chem. Het. Compounds. 2002. Vol. 38. N 11. P. 1331-1335.

43. Downer-Riley N.K., Jackson Y.A. Conversion of Thiobenzamides to Benzothiazoles via Intramolecular Cyclization of the Aryl Radical Cation // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 7741-7744.

44. Bose D.S., Idrees M. Hypervalent Iodine Mediated Intramolecular Cyclization of Thioformanilides: Expeditious Approach to 2-Substituted Benzothiazoles // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P.8261-8263.

45. Hutchinson I., Stevens M.G.F., Westwell A.D. The Regionspecific Synthesis of 5- and 7-Monosubstituted and 5,6-Disubstituted 2-Arylbenzothiazoles // Tetrahedron Let. 2000. Vol. 41. P. 425-428.

46. Itoh Т., Mase T. A Novel Practical Synthesis of Benzothiazoles via Pd-Catalyzed Thiol Cross-Coupling // Org. Let. Vol. 9. N 18. P. 3687-3689.

47. Bernardi D., Ba L.A., Kirsch G. One-Pot Preparation of 2-(Alkyl) arylbenzothiazoles from the Corresponding o-Halobenzanilides // Synlett. 2007. Vol. 13. P. 2121-2123.

48. Evindar G., Batey R.A. Parallel Synthesis of a Library of Benzoxazoles and Benzothiazoles Using Ligand-Accelerated Copper-Catalyzed Cyclizations of ortfzo-Halobenzanilides //J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P. 1802-1808.

49. Bose D.S., Idrees M. A Convenient Access to Substituted Benzothiazole Scaffolds via Intramolecular Cyclization of Thioformanilides 11 Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 669-672.

50. Bose D.S., Idrees M., Srikanth B. Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles by DDQ-Promoted Cyclization of Yhioformanilides; A Solution-Phase Strategy for Library Synthesis // Synthesis. 2007. Vol. 6. P. 819-823.

51. Ma H.C., Jiang X.Z. Oxazolidin-2-one-Promoted Cul-Catalyzed Amidation of Aryl Halides and Cyclization of o-Halobenzanilides // Synlett. 2008. Vol. 9. P. 1335-1340.

52. Luzzio F.A., Wlodarczyk M.T. Preparation of Benzoheterocyclic Carbaldehydes // Tetrahedron Let. 2009. Vol. 50. P. 580-583.

53. Wang J., Peng F., Jiang J.-L., Lu Z.-J., Wang L/-Y., Bai J., Pan Y. Synthesis of JV-Benzothiazole-2-yl-amides by a Copper-Catalyzed Intramolecular Cyclization Process // Tetrahedron Let. 2008. Vol. 49. P. 467-470.

54. Kandeel M.M. Synthesis and Biological Activity of Some New Diaryl Sulphones Containing Fused Thiazolo Pyrimidines // J. Chin. Chem. Soc. 2001. Vol. 48. P. 37—43.

55. Karlsson H.J. Lincoln P., Westman G. Synthesis and DNA Binding Studies of a New Asymmetric Cyanine Dye Binding in the Minor Groove of poly(dA-dT).2 // Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 1035-1040.

56. Xie Y., Deng S., Chen Z., Yan S., W. Landry D. Identification of Small-molecule Inhibitors of the Ap-ABAD Interaction // Bioorg. Med. Chem. Let. 2006. Vol. 16. P. 4657-4660.

57. Rana A., Siddiqui N., Khan S.A., Haque S.E., Bhat M.A. W-{(6-Substituted-1,3-benzothiazole-2-yl)amino.carbonothioyl} -2/4-substituted benzamides: Synthesis and Pharmacological Evaluation // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 1114-1122.

58. Byeon S.R., Jin Y.J., Lim S.J., Lee J.H., Yoo K.H., Shin K.J., Oh S.J., Kim D.J. Ferulic Acid and Benzothiazole Dimer Derivatives with High Binding Affinity to (3-Amyloid Fibrils // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. Vol. 17. P.4022-4025.

59. Baell J.B., Duggan P.J., Forsyth S.A., Lewis R.J., Lok Y.P., Schroeder C.I. Synthesis and Biological Evaluation of Nonpeptide Mimetics of co-Conotoxin GVIA // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. P.4025-4037.

60. Ra C.S., Jung B.Y., Park G. The Fungicidal Benzothiazole Methoxyarylates: Synthesis, Conformational Analysis and Fungicidal Activity // Heterocycles.2004. Vol. 62. P. 793-802.

61. Praveen C., Kumar K.H., Muralidharan D., Perumal P.T. Oxidative Cyclization of Thiophenolic and Phenoolic Schiff s Bases Promoted by PCC: a New Oxidant for 2-Substitud Benzothiazoles and Benzoxazoles // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 22369-2374.

62. Karlsson H.J., Eriksson M., Perzon E., Akerman В., Lincoln P., Westman G. Groove-binding Unsymmetrical Cyanine Dyes for Staining of DNA: Syntheseand Characterization of the DNA-binding // Nucleic Acids Research. 2003. Vol. 31. N 21. P. 6227-6234.

63. Sigmundova I., Zahradnik P., Magdolen P., Bujdakova H. Synthesis and Study of New Antimicrobial Benzothiazoles Substited on Heterocyclic Ring // ARKIVOC. 2008. Vol. 13. P. 183-192.

64. Walczynski K., Zuiderveld O.P., Timmerman H. Non-imidazole Histamine H3 Ligands. Part III. New 4-w-Propylpiperazines as Non-imidazole Histamine H3-Antagonists // Eur. J. Med. Chem. 2005. Vol. 40. P. 15-23.

65. Tanikawa H., Ishii K., Kubota S., Yagai S., Kitamura A., Karatsu T. Photochemistry of 5-Nitro-l,2-benzisothiazole Derivatives: Effects of Substituents, Solvents and Excitation Wavelenght // Tetrahedron Let. 2008. Vol. 49. P. 3444-3448.

66. Spatz J.H., Bach Т., Umkehrer M., Bardin J., Ross G., Burdack C., Kolb J. Diversity Oriented Synthesis of Benzoxazoles and Benzothiazoles // Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 9030-9034.

67. Tale R.H. Novel Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles Mediated by Ceric Ammonium Nitrate (CAN) // Org. Let. 2002. Vol. 4. N 4. P. 1641-1642.

68. E-Faham A., Chebbo M., Abdul-Ghani M., Younes G. Chloroformamidinium Salts: Efficient Reagents for Preparation of 2-Aminobenzoimidazole, 2-Aminobenzoxazole, and 2-Aminobenzothiazole Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 2006. Vol. 43. P. 599-606.

69. Zhou P., Zhao В., Chen J. Reactions of l,2-Dimethyl-3-arylsulfonyl-4,5-dihydro-iiZ-imidazol-l-ium Iodides with Bifunctional Nucloephiles // Heterocycles. 2000. Vol. 53. N 2. P. 433-^39.

70. Еськов А.А. Синтез азопроизводных 4-хлор-5//-1,2,3-дитиазола // V Молодёжная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 173.

71. Besson Т., Rees C.W., Roe D.G., Thiery V. Imidazoquinolinethiones from 8-Aminoquinolines by a Novel Peri-participation // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. Vol. 1. P. 555-561.

72. Besson Т., Guillard J., Rees C.W. Rapid Synthesis of 2-Cyanobenzothiazole, Isothiocyanate and Cyanoformanilide // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. Vol. 1. P. 563-566.

73. Mourtas S., Gatos D., Barlos K. Solid Phase Synthesis of Benzothiazolyl compounds // Tetrahedron Let. 2001. Vol. 42. P. 2201-2204.

74. Choi S.-J., Park H.J., Lee S.K., Kim S.W., Han G., Park Choo H.-Y. Solid Phase Combinatorial Synthesis of Benzothiazoles and Evaluation of Topoisomerase II Inhibitory Activity // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. P. 1229-1235.

75. Huang X., Tang J. Solid Phase Synthesis of Benzothiazole and Thiophene Derivatives Based on Resin-Bound Cyclic Malonic Acid Ester // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 4851-4856.

76. Chakraborti A.K., Selvam C., Kaur G., Bhagat S. An Efficient Synthesis of Benzothiazoles by Direct Condensation of Carboxylic Acids with 2-Aminothiophenol under Microwave Irradiation // Synlett. 2004. Vol. 5. P. 851-855.

77. Arslan H., Algul 6. Synthesis and Ab Initio/DFT Studies on 2-(4-Methoxyphenyl)benzod.thiazole // Int. J. Mol. Sci. 2007. V. 8. P. 760-776.

78. Rostamizadeh S., Housanini S.A.Gh. Microwave-Assisted Preparation of 2-Substitude Benzothiazoles // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2005. Vol. 180. P. 1321-1326.

79. Paul S., Gupta M., Gupta R. Microwave-induced Solvent-free Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles Using /?-TsOH // Synthetic Communications. 2002. Vol. 32. N23. P. 3541-3547.

80. Huang W., Yang G.-F. Microwave Assisted One-pot Synthese and Fungicidal Activity of Polyfluorinated 2-Benzylthiobenzothiazoles // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 4. P. 8280-8285.

81. Mu X.-J., Zou J.-P., Zeng R.-S., Wu J.-C. Mn(III)-Promoted Cyclization of Substituted Thiofonnanilides under Microwave Irradiation: a New Reagent for 2-Substituted Benzothiazoles // Tetrahedron Letters. 2005. Vol. 46. P. 4345-4347.

82. Le Z.-G., Xu J.-P., Rao H.-Y., Ying M. One-pot Synthesis of 2-Amino-benzothiazoles Using a New Reagent of Bmim.Br3 in [Bmim]BF4 // J. Heterocyclic Chem. 2006. Vol. 43. P. 1123-1124.

83. Maradolla M.B., Allam S.K., Mandha A., Chandramouli G.V.P. One Pot Synthesis of Benzoxazoles, Benzthiazoles and Benzimidazoles Acids Using Ionic Liquids // Arkivoc. 2008. Vol. 15. P. 42-46.

84. Kim Y.H., Cha N.R., Chang S.-K. A New Fluorogenic Benzothiazolyl Ionophore Based upon Calix4.arene-crown-5 Ether for Calcium Determination in Aqueous Media // Tetrahedron Let. 2002. Vol. 43. P. 38833886.

85. Kim Y.-H., Youk J.-S., Chang S.-K. Solvatochromic Fluorescence Behavior of 8-Aminoquinoline-Benzothiazole: A Sensitive Probe for Water Composition in Binary Aqueous Solutions // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. Vol. 26. N1. P. 47-50.

86. Mirinko P., Obzya A., Peterlin-Masic L. et al. // J. Heterocycl. Chem. 2000. V. 37. P. 405-409.

87. Kikelj D., Urleb U. in E. Schoumann (Ed.) Science of Synthesis. Five-Membered Hetarenes with One Chalcogen and one additional Heteroatom. II/l 1, Georg. Thieme Verlag, Stuttgart, 2002. P. 627-833.

88. House H.O. Modern Syntetic Reactions, 2nd edn., W.A. Benjamin. N.Y. 1972. 459 p.

89. Gabrisch E.W. Cycloalk-2-enones and a,p,a',(3'-Cycloalkadienones. A. Synthesis. B. On the Direction of Bromination of 2-Substituted Cycloalkanones and Their Ketals // J. Org. Chem. 1965. V. 30. P. 2109-2120.

90. Teo K.E., Warnhoff E.W. a-Halo Ketones. VII. Origin of Disubstitution Products in Ketone Halogenation. New Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 1973. V. 95. Is. 8. P. 2728-2729.

91. Cope A.C., Burrows E.P., Derieg M.E., Moon S., Wirth W.-D. Rimocidin. I. Carbon Skeleton, Partial Structure, and Absolute Configuration at C-271 // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. Is. 23. P. 5452-5460.

92. Tanemura K., Suzuki Т., Nishida Y., Satsumabayashi K., Horaguchi T. Halogenation of Aromatic Compounds by iV-chloro-, JV-bromo-, and N-iodosuccinimide // Chem. Lett. 2003. V. 32. N 10. P. 932.

93. Tanemura K., Suzuki Т., Nishida Y., Satsumabayashi K., Horaguchi Т. A Mild and Efficient Procedure for a-Bromination of Ketones Using N-Bromosuccinimide Catalysed by Ammonium Acetate // Chem. Commun. 2004. P. 470-471.

94. Habermann J., Ley S.V., Scott J.S. Clean Six-step Synthesis of a Piperidino-thiomorpholine Library Using Polymer-supported Reagents // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998. P. 3127-3131.

95. Матье Ж., Панико P. Курс теоретических основ органической химии. М.: Мир, 1975. С. 80.

96. Матье Ж., Панико Р. Курс теоретических основ органической химии. М.: Мир, 1975. С. 84.

97. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ch. 6. / Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Oxford: Pergamon, 1984. P. 328.

98. Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings // Adv. Drug Del. Rev. 1997. V. 223. P. 3-25.

99. Фризер JI., Фризер M. Органическая химия. Т. 1. М.: Химия, 1969. 482 с.

100. Lowry T.M. The mechanism of catalysis by acids and bases I I J. Chem. Soc. 1927. P. 2554-2565.

101. Р.Б.Лесник, Б.П.Громовик, Д.В.Атаманюк, Л.Ю.Субтельна, П.Соронович. Современные подходы к моделированию лекарственных препаратов // Фармацевтический журнал. 2002. №2. С. 33-39.

102. V.V.Poroikov, D.A.Filimonov & assotiates PASS: Prediction of Activity Spectra for Substanses. Инструкция для членов ассоциации пользователей PASS по выполнению обучающей выборки. М., 2002. 40 с.

103. Racane L., Stojkovic R., Tralic-Kulenovic V., Karminski-Zamola G. Synthesis and Antitumor Evaluation of Novel Derivatives of 6-Arnino-2-phenylbenzothiazoles // Molecules. 2006. V. 11. P. 325-333.

104. Turan-Zitouni G., Demirayak §., Ozdemir A., Kaplancikli Z.A., Yildiz M.T. Synthesis of Some 2-(Benzazole-2-yl)thioacetylamino.thiazole Derivatives and Their Antimicrobal Activity and Toxicity // Eur. J. Med. Chem. 2004. V. 39. P. 267-272.

105. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов / Т.А. Генри. М.: Гос. Хим.Лит.,1956. 904 с.

106. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. Ч. 2. / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1998. С. 6.

107. Hansch С., Leo A., Hoekman D. Exploring OSAR Hidrophobic, Electronic and Steric Constants. Washington D.C.: Am. Chem. Soc. 1995. P. 250.

108. Oprea T.I., Davis A.M., Teague S.J., Leeson P.D. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective // J. Chem. Ihf. Comput. Sci. 2001. V. 41. P. 1308-1315.

109. Hann M.M., Leach A.R., Harper G. Molecular Complexity and Its Impact on the Probability of Finding Leads for Drug Discovery // J. Chem. Ihf. Comput. Sci. 2001. V. 41. P. 856-864.

110. Carr R., Hann M. The Right Road to Drug Discovery? // Modern Drug Discov. 2002. P. 45-48.

111. Oprea T.I. Current Trends in Lead Discovery: Are We Looking for the Appropriate Properties? // J. Comput.-Aided Mol. Design. 2002. V. 16. N 56. P. 325-334.

112. Proudfoot J.R. Drugs, Leads, and Drug-likeness: an Analysis of some Recently Launched Drugs // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. Is. 12. P. 1647-1650.

113. Rishton G.M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. P. 86-96.

114. Teague S.J., Davis A.M., Leeson P.D., Oprea T. The Design of Leadlike Combinatorial Libraries // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. P. 37433748.

115. Kelder J., Grootenhuis P.D., Bayada D.M., Delbressine L.P., Ploemen J.P. Polar Molecular Surface as a Dominating Determinant for Oral Absorption and Brain Penetration of Drugs // Pharm. Res. 1999. V. 16. N 10. P. 15141519.

116. Bergstrom C.A.S., Strafford M., Lazorova L., Avdeef A., Luthman K., Artursson P. Absorption Classification of Oral Drugs Based on Molecular Surface Properties // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 558-570.

117. Veber D.F., Johnson S.R., Chehg H.-Y., Smith B.R., Ward K.W., Kopple K.D. Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates // J. Med. Chem. 2002. V. 45. P. 2615-2623.

118. Зефирова О. H., Зефиров Н. С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. Т. 41. №2. С. 103-108.145. http://www. ibmh. msk. su/PASS/'default, htm

119. Rozantsev G.G., Frolovskii V.A., Studnev Yu. N. New Principle of Search for Compounds Possessing Anticonvulsive Properties // Pharm. Chem. J. 1998. V. 32. N7. P. 345-351.

120. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин М.: Изд-во мед. лит-ры, 1971. С. 100-106, 318-330.

121. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974. С. 28-33.

122. Вайсбергер А., Проскуер Э., Риддик Дж., Тупс Э. органические растворители. М.: ИЛ, 1958. 518 с.

123. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Средняя точность прогноза при оценке фармакологических эффектов ряда биологически активных веществ с помощью системы PASS // Вопросы мед. химии. 1997. Т. 43. С. 41-57.

124. Филимонов Д.А., Поройков В.В. химических соединений с помощью 1998. Т. 32. С. 32-39.

125. Компьютерная оценка свойств системы PASS // Хим.-фарм. ж.