Синтез новых производных 4- и 5-аминоизоксазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Семенычев, Евгений Вадимович

• Семенычев, Евгений Вадимович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Семенычев, Евгений Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Химические свойства изоксазола 9 1.1.1 Электрофильное замещение

1.1.1.1 Нитрование

1.1.1.2 Сульфирование

1.1.1.3 Галогенирование

1.1.2 Реакции с нуклеофилами

1.1.2.1 Реакции с нуклеофилами без раскрытия цикла

1.1.2.2 Реакции с нуклеофилами с раскрытием цикла

1.1.3 Реакции окисления

1.1.4 Реакции восстановления

1.1.5 Трансформация изоксазольного цикла в другие гетероцикли- 34 ческие системы

1.2 Применение производных изоксазола

1.3 Теоретическая проработка синтетических подходов, направ- 43 ленных на синтез хиимческих соединений, потенциально активных по отношению к инфекционным патогенам

1.3.1 Проникаемость органических соединений через гематоэн- 44 цефалический барьер

1.3.2 Молекулярные дескрипторы

1.3.3 Построение саморегулирующихся карт Кохонена для моде- 47 лирования проникаемости органических молекул через ГЭБ

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез молекулярных систем, содержащих структурный фраг- 51 мент 5-аминоизоксазола, и их функционализация

2.2 Синтез 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов и их амидная и 59 сульфамидная функционализация

2.3 Прогнозирование потенциальной биоактивности производных 69 аминоизоксазолов

2.3.1 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 72 сивов карбоксамидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов

2.3.2 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 74 сивов сульфамидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов

2.3.3 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 77 сивов производных 4- и 5-аминоизоксазолов, содержащих одновременно карбокамидные и сульфамидные группы

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных 4- и 5-аминоизоксазолов»

В медицинской химии давно известна высокая биологическая активность органических соединений на основе гетероциклов. В связи с этим, в органической химии проводится множество исследований, связанных с разработкой методов синтеза и дальнейшей функционализации таких соединений. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, производные изо-ксазола с каждым годом находят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов.

Весьма интересным с точки зрения терапевтического использования являются соединеия с карбоксамидными и сульфамидными структурными фрагментами. Из литературы известно, что амиды являются перспективными биологически активными веществами - антиметаболитами. Сульфамидная связь в молекуле сульфамидов аналогична амидным связям в белках, на которые нацелена атака бактерий при заболеваниях. Сульфамидные препараты перенацеливают на себя воздействие бактерий и уничтожают их.

Вещества, сочетающие в своей структуре изоксазольный цикл и амид-ные фрагменты, имеют терапевтическую актуальность, поэтому их синтез является важной задачей органической химии.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинско-го» в период с 2007-2010 годов в рамках двух Государственных контрактов:

- № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ);

- № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных аминоизоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием и рассматривающихся в качестве потенциальных объектов для дальнейших биомедицинских исследований. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза новых производных 5-аминоизоксазолов с последующей амидной и сульфамидной функционализацией;

- разработка методов синтеза новых аминопроизводных 3,5-диметилизоксазола, их функционализация и превращения.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- разработаны подходы к синтезу и последующим превращениям новых двуядерных соединений, содержащих 5-аминоизоксазольный фрагмент, а, именно, З-гетерил-5-аминоизоксазолов, 4-арил-5-аминоизоксазолов; установлен факт диацилирования производных 4-арил-5-аминоизоксазолов с образованием соответствующих >Т,М-дизамещенных карбоксамидов в ходе реакции ацилирования и последующего селективного гидролиза одной из ацетильных групп;

- разработан новый подход к активации дезактивированной аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах с последующей карбоксамидной и сульфамидной функционализацией данной системы;

- получены неизвестные ранее 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолы конденсацией соответствующих 4-нитропроизводных 3,5-диметилизоксазола с ароматическими и гетероциклическими альдегидами с последующим восстановлением нитрогруппы;

- проведена амидная сульфофункционализация производных 4-арил-5-аминоизоксазолов и 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов с установлением точного положения сульфогруппы; установлен факт перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления и доказательство структуры образующегося продукта.

Практическая значимость:

В ходе проведенных исследований нами были разработаны новые подходы к синтезу производных аминоизоксазолов, применены новые методики активирования аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах, а также проведена функционализация полученных систем до соответствующих амидов. Полученные соединения обладают потенциальной биологической активностью, прогноз которой осуществлен с помощью виртуального скрининга.

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи и 6 тезисов докладов конференций. Результаты работы были доложены на международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI-ого века», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета, Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9-10 октября 2009 г., на ХЬУ1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 19-23 апреля 2010 г., на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2010 г.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез 3-гетерил- и 4-арил-5-аминоизоксазолов, и их последующая амидная и сульфамидная функционализация.

Синтез 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов из соответствующих нит-ропроизводных, содержащих разнообразные производные при винильном фрагменте и реализация возможностей структурного разнообразия данных соединений.

Применение нового метода функционализации дезактивированной системы З-гетерил-5-аминоизоксазолов.

Исследование перегруппировки при восстановлении диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина и установление точного строения образующегося 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-она.

Теоретическое определение способности синтезированных соединений проникать через гематоэнцефалический барьер.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Первые исследования химии изоксазола начинаются с 1888 года, когда Людвиг Райнер Кляйзен впервые описал З-метил-5-фенилизоксазол, полученный конденсацией соответствующего [3-дикетона с гидроксиламином [1]. Им же было предложено называть пятичленные гетероциклы моноазолами, а термин изоксазол был введен в использование в работе Артура Ганча в том же 1888 году, как название изомеров уже известного в то время оксазола [2]. В дальнейшем термин изоксазол был одобрен IUPAC и принят к использованию в Chemical Abstracts. В 1891 году Кляйзен опубликовал классическую работу "Uber Isoxazole" ("О изоксазоле") в которой были описаны первые фундаментальные исследования химии изоксазола [3].

С исторической точки зрения интересно отметить, что два соединения изоксазола (названные eulit и dislite) были выделены еще в 1852 году в реакции концентрированной азотной кислоты с цитраконовой кислотой [4]. Тем не менее их структура оставалась неизвестной до 1946 года, когда было доказано, что они представляют собой полинитропроизводное изоксазола и 3,3'-диизоксазол соответственно [5,6].

После фундаментальных работ Кляйзена и сотрудников его лаборатории по оксиминированию (3-дикарбонильных соединений, ряд работ был посвящен химии изоксазола, синтезу изоксазольного цикла из нитроалканов, непредельных карбонильных и дикарбонильных соединений, азотной кислоты и закиси азота [7-11] Но возрождение интереса к химии изоксазола приходится на период 1930-1946 годов благодаря работам лаборатории Квилико, посвященным взаимодействию азотной кислоты с ацетиленовыми соединениями.

Своеобразие и почти уникальные свойства изоксазола обуславливает использование этого гетероцикла для синтеза целого ряда малых гетероциклических систем и сложных молекул. С другой стороны, открытие различных видов физиологической активности, проявляемой производными изоксазола, такими, как сульфаниламидные препараты, модифицированные пеницилли-ны, антибиотики, существенно способствует развитию химии изоксазола.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Семенычев, Евгений Вадимович

выводы

1. На основе реакции циклоприсоединения гидроксиламина с различными кетонитрилами синтезированы двуядерные соединения, содержащие 5-аминоизоксазольный фрагмент и различные ароматические и гетероциклические фрагменты в положении 3- изоксазольного цикла (З-гетерил-5-аминоизоксазолы), в положении 4- изоксазольного цикла (4-арил-5-аминоизоксазолы).

2. Разработан метод синтеза 3-алкил-4-амино-5-винилизоксазолов, основанный на нитровании 3,5-диметилизоксазола, региоселективной конденсации 4-нитро-3,5-диметилизоксазолов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы.

3. Обнаружено, что при взаимодействии 3-метил-4-гс-толилизоксазол-5-иламина с избытком ацетилхлорида единственным продуктом является Ы-ацетил-Н-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамид. Установлено, что при нагревании Ы-ацетил-Ы-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамида в растворе щелочи протекает селективный гидролиз одной ацетильной группы с образованием М-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамида.

4. Разработан новый метод синтеза амидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов через имидазолиды кислот в присутствии эквивалентного количества гидрида натрия.

5. На основе полученных 4-арил-5-аминоизоксазолов, 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов были получены соответствующие карбоксамиды, а также синтезирован ряд ранее не известных сульфохлоридов и соответствующих сульфамидных производных. Положение сульфогруппы установлено с помощью с помощью метода спектроскопии 'Н ЯМР.

6. Совокупностью данных физико-химического анализа доказан факт перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления.

7. В результате исследования проникаемости веществ через гематоэнце-фалический барьер с помощью карт Кохонена, составлен прогноз потенциальных типов биологической активности для изучаемых производных ами-ноизоксазолов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Семенычев, Евгений Вадимович, 2011 год

1. Claisen L., Lowman О. // Ber. - 1888. - 21. - p. 1149.

2. Hantsch A., Liebigs J. // Ann. Chem. 1888. - 249. - p. 1.

3. Claisen L.//Ber. 1891.-24.-p. 3900.

4. Baup S., Liebigs J. // Ann. Chem. 1852. - 81. - p. 96.

5. Quilico A., Fusco R., Rosnati V. // Gazz. Chim. Ital. 1946. - 76. - p. 30.

6. R. Fusco R., Zumin S. // Gazz. Chim. Ital. 1946. - 76. - p. 223.

7. Dunstan W.R., Dymond T.S. // J . Chem. Soc. 1891. - 59. - p. 410.

8. Moureu C., Brachin M. // Bull. Soc.Chim. Fr. 1903. - 31. - p. 343.

9. Moureu C., Delange R. // C. R. Acad. Sci. 1904. - 138. - p. 1339.

10. Wieland H., Liebigs J. // Ann. Chem. 1903. - 329. - p. 225.

11. Schmidt J., Widmann K.T. // Ber. 1909. - 42. - p. 1869.

12. Clementi S., Forsythe P.P., Johnson D.C. et al. // J . Chem. Soc. 1974. - 2. -p. 399.

13. Kotschetkow, Chomutowa. // Zhurnal Obshchei Khimii. 1959. - 29. -p. 535, 538.

14. Пат. US4288445 США. Therapeutic compositions containing 4-nitroisoxazole / Kusumi Т., Nakanishi K.; Suntory LTD.; Publ. 08.09.1981. -3p.

15. Reiter L.A. Synthesis of 4(5)-Acyl-, 1-Substituted 5-Acyl, and 1-Substituted 4-Acyl-lH-imidazoles from 4-Aminoisoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1987. - 52, № 13. - p. 2714 - 2726.

16. Perez J.D., Wunderlin D.A. Flash Vacuum Pyrolysis of Some 4-Nitroisoxasoles // Journal of Organic Chemistry. 1987. -52, № 16. -p. 3637-3640.

17. Pascual A. Transformations in the Isoxazole Series: Synthesis of Substituted 2-Aminothiazoles // Helvetica Chimica Acta. 1991. - 74, № 3. - p. 531 -542.

18. Sokolov S.D., Yudintseva I.M. I I Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation). 1968. - 4. - p. 1988.

19. Desimoni G., Minoli G. Polynuclear isoxazole types—IV: The synthesis of isoxazolo4.5-b.pyrazines // Tetrahedron. 1968. - 24, № 13. - p. 49074911.

20. Kirchner E. Darstellung von 3-Amino-4-nitro-5-methylisoxazol aus 3-Amino-5-methylisoxazol // Monatshefte fuer Chemie. 1971. - 102. -p. 159-161.

21. Trukhacheva L.A., Levina V.l., Grigor'ev N.B. et al. Kinetics of hydrolysis of five-membered C-nitroheterocycles: Pyrazole, imidazole, 1,2,4-triazole, and isoxazole derivatives // Russian Chemical Bulletin. 2005. - 54, № 12. -p. 2813-2819.

22. Пат. EP 1894919. Heterocyclic compound having type 111 beta hydroxys-teroid dehydrogenase inhibitory activity / Tomoyuki O., Noriyuki K., Satoru T. et al. ; Shionogi and CO., LTD.; Publ. 5.03.2008. 83 p.

23. Quilico, Justoni. // Gazz. Chim. Ital. 1940. - 70. - p. 11,13,15.

24. Пат. W02005037271. Large conductance calcium-activated К channel opener / Tanabe Seiyaku Co.; Publ. 28.04.2005. 224 p.

25. Пат. W02006102194. Imidazopyridazine compounds / Barbosa H. J., Collins E.A., Hembre E.J. et al.; EH Lilly and Co. ; Publ. 28.09.2006. 205 p.

26. Пат. US6342610 США. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin / Chan M.F., Raju B.G., Verner E.J. et al. ; Texas Biotechnology Corp ; Publ. 13.09.2001 -89 p.

27. Пат. US4028376 США. 3-Alkylisoxazole derivatives and herbicides containing them / Hisajiro Y., Shinzaburo S., Ichiro I. et al. ; Shionogi and Co., Ltd.; Publ. 7.06.1977.-6 p.

28. Brough P.A., Aherne W., Barril X. et al. 4,5-Diarylisoxazole Hsp90 chaper-one inhibitors: Potential therapeutic agents for the treatment of cancer // Journal of Medicinal Chemistry. 2008. - 51, № 2. - p. 196 -218.

29. Пат. W02005037271. Large conductance calcium-activated К channel opener / Tanabe Seiyaku Co.; Publ. 28.04.2005. 224 p.

30. Пат. CN101796036. 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamide derivatives as TRPV1 modulators / Andrew L., Ho K-K., Ohlmeyer M. et al. ; N.V. Or-ganon, Pharmacopeia, LLC.; Publ. 04.08.2010. 47 p.

31. Пат. W02010091009. Isoxazole-3-carboxamide derivatives / Palin R., Rat-cliffe P., Kultgen S. et al. ; N.V Organon, Pharmacopeia, LLC. ; Publ. 12.08.2010.-51 p.

32. Li G., Kakarla R., Gerritz S. A fast and efficient bromination of isoxazoles and pyrazoles by microwave irradiation // Tetrahedron Letters. 2007. -48, №26.-p. 4595-4599.

33. Пат. ЕР 1460071. N-heteroarylnicotinamide derivatives / Shigeru M., Hide-shi O.; Sankyo Agro Company Limited ; Publ. 22.09.2004. 52 p.

34. Пат. US6420567 США. N-heteroaryl aryl-substituted thienyl-furyl-and pyr-rolyl-sulfonamides and derviatives thereof that modulate the activity of en-dothelin / Wu C., Raju В., Kogan T. et al. ; Texas Biotechnology Corporation ; Publ. 16.07.2002. 59 p.

35. Пат. W02004014881. New compounds / Wensbo D., Xin Т., Stefanac T. et al. ; Astra Zeneca AB, NPS Pharmaceuticals, INC. ; Publ. 19.02.2004. 3181. P

36. Sokolov S.D., Yudintseva I.M. // Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States). 1973. - 9. - p. 1199 - 1201.

37. Пат. US4576956 США. Iodo propargylaminoisoxazoles as fungicides / Ma-kisumi Y., Murabayashi A., Tawara K. et al. ; Shionogi and Co., LTD. ; Publ. 18.03.1986.- 12 p.

38. Пат. US6005116 США. Isoxazole compounds useful for the prophylaxis or treatment of nervous diseases / Kojima K., Sakai J., Samata N. et al. ; San-kyo Company, Limited ; Publ. 21.12.1999. 65 p.

39. Stephens C.E., Blake J.A. Nuclear fluorination of 3,5-diarylisoxazole with Selectfluor(R) // Journal of Fluorine Chemistry. 2004. - 125, № 12. -p. 1939- 1946.

40. Moore J.E., Goodenough K.M., Spinks D. et al. Synthesis of 3-Haloisoxazole Boronic Esters: Novel Heterocyclic Synthetic Intermediates Containing Independently Variable Functionality // Synlett. 2002. - № 12. -p. 2071-2073.

41. Bravo P., Gaudoano G. // Gazzetta Chimica Italiana. 1966. - 96. - p. 454 -464.

42. Tomita K. et al. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1979. -27. -p. 2415-2423.

43. Sugai S., Sato K., Kataoka K. et al. Studies on Isoxazoles. XV. Syntheses of 3-Aminoisoxazole Derivatives // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. -1984. 32, № 2. - p. 530 - 537.

44. Nishiwaki Т., Kitamura Т., Nakano A. Studies on heterocyclic chemistry— V : A novel synthesis of 1-azirines having an ester function and observation of their mass spectra // Tetrahedron. 1970. - 26. - p. 453 - 465.

45. Nantermet P.G., Barrow J.C., Lundell G.F. et al. Discovery of a Nonpeptidic Small Molecule Antagonist of the Human Platelet Thrombin Receptor

46. PAR-1) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002. - 12, № 3. -p. 319-324.

47. Stevens R.V., Albizati K.F. Synthesis and nucleophilic substitutions of 3-alkyl-5-chloroisoxasoles // Tetrahedron Letters. 1984. -25, № 41. -p. 4587-4590.

48. Chiarino D., Fantucci M., Sala A. et al. Synthesis of New Isoxazole Ami-noalcohols // Journal of Heterocyclic Chemistry. — 1988. 25. - p. 337 -342.

49. Micetich R.G., Chin C.G. Studies in isoxazole chemistry. III. The preparation and lithiation of 3,5-disubstituted isoxazoles // Canadian Journal of Chemistry. 1970. - 48. - p. 1371 - 1376.

50. Lakhvich F.A., Koroleva E.V. A new approach to the synthesis of 16-heteroprostanoids via isoxasole intermediates // Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States). 1994. - 30, № 3. - p. 375 -376.

51. Пат. US6670373 США. Compounds and method for inhibiting MRP1 / Bonjouklian R., Johnson D., Lander P. et al. ; Eli Lilly and Co. ; Publ. -30.12.2003.-54 p.

52. Пат. W02007071598. Aryl-izoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives / Buet-telmann В., Han В., Knust H. et al. ; F. Hoffmann-La Roche AG ; Publ. -28.06.2007.-89 p.

53. Пат. US2003176454 США. N-coating heterocyclic compounds / Yamada A., Spears G., Hayashida H. et al.; Publ. 18.09.2003. 54 p.

54. Пат. US2004/58970 США. Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands /

55. Boase A., Ladduwahetty Т., MacLeod A. et al. ; Merck and Co. Inc. ; Publ. 25.03.2004.-19 p.

56. Пат. US2005101602 США. Substituted diazabicycloalkane derivatives / Basha A., Bunnelle W., Dart M. et al. ; Publ. 12.05.2005. 92 p.

57. Nantermet P.G., Barrow J.C., Lundell G.F. et al. Discovery of a nonpeptidic small molecule antagonist of the human platelet thrombin receptor (PAR-1) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002. - 12, №3. - p. 319 -324.

58. Пат. US6544982 США. Thrombin receptor antagonists / Selick H., Nantermet P., Barrow J. et al.; Merck and Co., Inc. ; Publ. 08.04.2003. 42 p.

59. Caramella P., Metelli R., Griinanger P. A new synthesis of lutidone derivatives // Tetrahedron. 1971. - 27, №2. - p. 379-386.

60. Dannhardt G., Laufer S., Obergrusberger I. A new synthesis of 3,4-diaryl-5-oxo-4,5-dihydroisoxazoles and their transformation to 5-isoxazoles and 5-(2-aminoethylthio)isoxazoles // Synthesis. 1989. - №4. - p. 275 - 280.

61. Carr J.B., Durham H.G., Hass D.K. Isoxazole anthelmintics // Journal of Medicinal Chemistry. 1977. - 20. - p. 934 - 939.

62. Пат. W02007071598. Aryl-izoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives / Buet-telmann В., Han В., Knust H. et al. ; F. Hoffmann-La Roche AG ; Publ. -28.06.2007. 89 p.

63. Camparini A., Ponticelli F., Tedeschi P. Syntheses and Reactivities of 3-Methylisoxazolo<4,5-b>pyridines // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1982. -№10.-p. 2391 -2394.

64. Adembri G. et al. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1975. - p. 2190 - 2194.

65. Balicki R., Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part VIII. Syntheses and structures of some novel pyrazolo-1,5-a-pyrimidine derivatives // Polish Journal of Chemistry. — 1982. 56, № 7/8/9.-p. 963-973.

66. Adembri G., Tedeschi P. // Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1965.-23. -p. 203.

67. Ciaisen L., Stock R. // Ber. — 1891. — 24. p. 130.

68. Ciaisen L. // Chemische Berichte. 1903. - 36. - p. 3671.

69. Furneaux R. H., Tyler P. C. Improved Syntheses of 3H,5H-Pyrrolo3,2-djpyrimidines // Journal of Organic Chemistry. 1999. - 64, №22. - p. 8411 -8412.

70. Пат. US2010035902 США. 5-aryl-substituted dihydropyridopyrimidines and dihydropyridaznes and use thereof as mineral corticoid antagonists / Fi-gueroa P., Kolkhof P., Baerfacker L. et al. ; Bayer healthcare AG. ; Publ. 11.02.2010.- 32 p.

71. Ciller J., Seoane C., Soto J. On the ring cleavage of isoxazoles: a note // Het-erocycles. 1984. - 22, № 9. - p. 1989 - 1993.

72. Пат. W02005123726. Pyridinyl -isoxazoles and their use herbicides / Van Almsick A., Willms L., Auler T. et al. ; Bayer cropscience Gmbh. ; Publ. 29.12.2005.-39 p.

73. Пат. US5804532 США. Herbicidal 2-cyano-l,3-diones / Cain P.A., Cramp S.M., Wallis D.I. et all. ; Rhone-Poulenc Agriculture LTD. ; Publ. 08.09.1998.-65 p.

74. Пат. US4173650 США. Cis-2-benzoyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles as antiinflammatory agents / Hanifin J.W., Ridge D.N. ; American Cyanamid Company ; Publ. 06.11.1979. 15 p.

75. Harris T.M., Harris C.M., Oster T.A. et al. Biomimetic syntheses of prete-tramides. 2. A synthetic route based on a preformed D ring // Journal of the American Chemical Society. 1988. - 110, №18. - p. 6180 - 6186.

76. Пат. US2007/219186 США. Pyrazolof 1,5-A.pyrimidine derivatives and methods of use thereof / Gopalsamy A., Ciszewski G., Shi M. et al. ; Publ. 20.09.2007. 78 p.

77. Dominguez E., Ibeas E., Marigorta E. et al. A convenient one-pot preparative method for 4,5-diarylisoxazoles involving amine exchange reactions // Journal of Organic Chemistry. 1996. - 61, №16. - p. 5435 - 5439.

78. Пат. W02007122241. Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine / Bradley D., Chan W., Harrison S. et al. ; Glaxo Group LTD.; Publ. 01.11.2007. 101 p.

79. Quilico A., Justoni R. // Gazz. Chim. Ital. 1940. - 70. - p. 11.

80. Quilico A., Panizzi L. // Gazz. Chim. Ital. 1942. - 72. - p. 458.

81. Vitale P., Di N., Leonardo S. et al. A novel synthesis of N-unsubstituted ß-enamino thioesters from 3-arylisoxazoles and 3-aryl-5-phenylthio-2-isoxazolines // Synthesis. 2010. - №18. - p. 3195 - 3203.

82. Sauers R., Arnum S. A Thio-Staudinger Reaction: Thermolysis of a Vinyl Azide in the Presence of t-Butyl Mercaptan // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2003. - 178, №10. - p. 2169 - 2182.

83. Sarti-Fantoni P., Donati D., Fiorenza M. et al. The use of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole for the preparation of a,ß-unsaturated aromatic acids // Het-erocycl. Chem. -1980. 17. - p. 621.

84. Eiden F., Ldwe W. Uber die reaetion von hydroxyamin mit 2,6-dimethyl-3-acetylchromon // Tetrahedron Lett. 1970. - p. 1439.

85. Renfrow W.B. et al. Research article reactions of o-benzoyl oximes with sodium hydride. Substituted isoxazoles and the Neber rearrangement // Journal of Organic Chemistry. 1968. -33, №1.- p. 150- 153.

86. Zhou P., Natale N. Lanthanide catalyzed synthesis of 3-hydroxyl amides // Synthetic Communications. 1998.-28, №18.-p. 3317-3330.

87. Kashima C., Takahashi K., Hosomi A. Ozonolysis of substituted isoxazoles // Heterocycles. 1994. - 37, №2. - p. 1075 - 1082.

88. Baracchi A., Chimichi S., Sio F. et al. Preparation of chloro-'alpha'-truxillicacidds via 3-methyl-4-nitro-5-styrylisoxazole photodimers // Heterocycles. 1986.-24, №10. - p. 2863-2870.

89. Langella M., Vita-Finzi P. // Chim. Ind. (Milan). 1965. - 47. - p. 996.

90. Rubinov D.B., Rubinova I.L., Akhrem A.A. Synthesis of isoxazole-containing (3-triketones of the cyclohexane series // Russian Journal of Organic Chemistry. 1995. - 31, №3. - p. 386 - 389.

91. Bang-Andersen В., Lenz S., Skjaerbaek N. et al. Heteroaryl analogues of AMPA. Synthesis and quantitative structure-activity relationships // Journal of Medicinal Chemistry. 1997.-40, №18. - p. 2831 -2842.

92. Adolphe-Pierre S., Menager S., Tombret F. et al. Chemical oxidation of an anticonvulsant N-(5'-methylisoxazol-3-yl)-2,6-dimethylbenzamide // Farmaco. 1998. - 53, №7. - p. 513-518.

93. Felman S., Jirkovsky I., Memoli K.et al. Synthesis and Antiulcer Activity of Novel 5-(2-Ethenyl substituted)-3(2H)-furanones // Journal of Medicinal Chemistry. 1992. - 35, №7. - p. 1183 - 1190.

94. Amici M., Conti P., Dellanoce C. et al. Synthesis and pharmacological characterization of new analogs of broxaterol // Medicinal Chemistry Research. 2000. - 10, №2. - p. 69 - 80.

95. Пат. W02005068432. Malononitrile compound as pesticides / Mitsudera H., Otaka K., Fujiwara J. et al. ; Sumitomo chemical Co., LTD. ; Publ. 28.07.2005.-274 p.

96. Li S., Parish E., Rodriguez-Valenzuela C. et al. Synthesis of new steroidal isoxazoles: inhibitors of estrogen synthase // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1998. - 6, №9. - p. 1525 - 1530.

97. Musante // Gazz. Chim. Ital. 1941. - 71. - p. 172,180.

98. Quilico A., Stagno A. // Gazz. Chim. Ital. 1949. - 79. - p. 654,660.

99. Пат. W02009077990. Aminotriazole derivatives as ALX agonists / Bur D., Corminboeuf O., Cren S. et al. ; Actelion pharmaceuticals LTD. ; Publ. 25.06.2009.-156 p.

100. Kim H.J., Lee J.H., Olmstead M.M. et al. A facile synthesis of furo-3,4-c-isoxazoles: precursors to 3,4-disubstituted isoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1992. - 57, №24. -p. 6513 - 6519.

101. Sauers R.R., Hadel L.M., Scimone A.A. et al. Stevenson, T. A. Photochemistry of 4-acylisoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1990. -55, №13.-p. 4011 -4019.

102. L'abbe G., Dyall L., Meersman K. et al. Rates and products from thermolysis of 5-azidoisoxazoles in solution // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999). 1996. - №10. -p. 2111 -2118.

103. Broom N.J.P., Elder J.S., Hannan P.C.T. et al. The chemistry of pseudo-monic acid. Part 14. Synthesis and in vivo biological activity of heterocyclyl substituted oxazole derivatives // Journal of Antibiotics. 1995. -48, №11. -p. 1336- 1344.

104. Salmon A., Carboni B. Hydroboration-azide alkylation as efficient tandem reactions for the synthesis of chiral non racemic substituted pyrrolidines // Journal of Organometallic Chemistry. 1998. - 567, №1-2. - p. 31 - 38.

105. Bianchi G. et al. // Gazz. Chim. Ital. 1968. - 98. - p. 74 - 84.

106. Musante C., Berretti R. // Gazz. Chim. Ital. 1949. - 79. - p. 683.

107. Пат. US201022484 США. 4-Chromenonyl-l,4-dihydropyridines and their use / Kuhl A., Kolkhof P., Heckroth H. et al. ; Publ. 28.01.2010. 40 p.

108. Wenkert E., Han A. Nickel-catalyzed reactions of thiazoles, isoxazoles, oxa-zolines and thiazolines with Grignard reagents // Heterocycles. 1990. -30, №2.-p. 929-937.

109. Пат. EP322391. New phenylalkylamine derivatives / Gawell L., Halnemo G., Hogberg T. et al. ; Astra AB.; Publ. 28.06.1989. 23 p.

110. Пат. US3931323 США. Process for the preparation of alkenoyl-substituted cyclohexenes / Buchi G., Vederas J. ; Firmenich SA. ; Publ. 06.01.1976. -12 p.

111. Caplan J., Zheng R., Blanchard J. et al. Vinylogous amide analogues of da-minopimelic acid (DAP) as inhibitors of enzymes involved in bacterial lysine biosynthesis // Organic Letters. 2000. - 2, №24. - p. 3857 - 3860.

112. Felix C., Khatimi N., Laurent A. Reduction of 5-(trifluoromethyl)isoxazoles with lithium aluminum hydride: synthesis of (2,2,2-trifluoroethyl)aziridines // Journal of Organic Chemistry. 1995. - 60, №12. - p. 3907 - 3909.

113. Donati D., Ponticelli F. Hindered rotation in some 2H-azirine-2-trimethylcarbohidrazides // Gazz. Chim. Ital. 1982. - 112, №7/8. - p. 293 -296.

114. Sauers R., Van Arnum S. Some novel isoxazole photochemistry: a comparison with vinyl azide chemistry // Tetrahedron Letters. — 1987. 28, №47. — p. 5797-5800.

115. Sauers R.R., Hagedorn A.A., Arnum S.D. et al. Synthesis and photochemistry of heterocyclic norbornenyl ketones // Journal of Organic Chemistry. -1987. 52, №25. -p. 5501 - 5505.

116. Lipshutz B.H., Reuter D.C. Cyclopeptide alkaloid model studies. A two-step conversion of 5-aminoisoxazles to amino acid bis-amides // Tetrahedron Letters. 1988. - 29, №47. - p. 6067 - 6070.

117. Пат. W02007075896. Heterocycllic cytokine inhibitors / Boman E., Mon-talban A., Pei Y. et al.; Kemia INC. ; Publ. 05.07.2007. 241 p.

118. Thiele L. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1909. - 369. - p. 303.

119. Kociolek M.G., Straub N.G., Schuster J.V. Synthesis of functionalized 1-benzoxepins by tandem ring-opening/cyclocondensation of 3-bromoisoxazoles // Synlett. 2005. - №2. - p. 259 - 262.

120. Auricchio S., Bini A., Pastormerlo E. et al. Iron dichloride induced isomeri-zation or reductive cleavage of isoxazoles: a facile synthesis of 2-carboxy-azirines // Tetrahedron. 1997. - 53, №31. - p. 10911 - 10920.

121. Pavlik J.W., Martin H.S., Lambert K.A. et al. Photochemistry of 4- and 5-phenyl substituted isoxazoles // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2005. -42, №2.-p. 273-281.

122. Katritzky A., Vakulenko A., Sivapackiam J. et al. Synthesis of dinitro-substituted furans, thiophenes, and azoles // Synthesis. 2008. - №5. -p. 699 - 706.

123. Fatutta, Balestra // Gazzetta Chimica Italiana. 1958. - 88. - p. 899,907.

124. Sviridov S.I., Vasil'ev A.A., Shorshnev S.V. Straightforward transformation of isoxazoles into pyrazoles: renewed and improved // Tetrahedron. 2007. - 63, №49. - p. 2195 - 12201.

125. Calle M., Calvo L., Gonzalez-Ortega A. et al. Silylated (3-enaminones as precursors in the regioselective synthesis of silyl pyrazoles // Tetrahedron.2006. 62, №4. - p. 611 - 618.

126. Eiden F., Patzelt G. Polycarbonylmethyl Derivatives: Reactions of 2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-l-phenylethanone // Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany). 1986. - 319, №3. - p. 242 - 251.

127. Sakamoto Т., Kondo Y., Uchiyama D. et al. Condensed heteroaromatic ring systems. XIX. Sinthesis and reactions of 5-(tributylstannyl)isoxazoles // Tetrahedron. 1991. -47, №28. -p. 5111-5118.

128. Suzuki H., Sakai N., Iwahara R. et al. // Journal of Organic Chemistry.2007.-72, №15.-p. 5878-5881.

129. Зефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41., №2.

130. Talley. J.J., Brown, D.L., Carter, J.S. et al. 4-5-Methyl-3-phenylisoxazol.4-yl]-benzenesulfonamide, valdecoxib: A potent and selective inhibitor of COX-2 // J. Med. Chem. 2000. - 43, № 5. - p. 775-777.

131. Leeson P., Castacer J., Castacer R.M. et al. Valdecoxib and parecoxib sodium//Drugs Fut. 2001.-26, №2.-p. 133-135.

132. Leeson P.A., Castacer J., Graul A. Sitaxsentan Sodium // Drugs Fut. 2000. -25, №2.-p. 159-161.

133. Lang S.A., Lin J., Lin Y.-i. // Comprehensive Heterocycl. Chem., ed. A. R. Katritzky. Pergamon. - Oxford. - 1997. - 6. - p. 1-130.

134. Lombardino J.G., Wiseman E.H. Antiinflammatory 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxides // J. Med. Chem. — 1971.- 14, № 10.-p. 973-978.

135. Pop E., Wu W-M., Bodor N. Chemical delivery systems for some penicilli-nase-resistant demisynthetic penicillins // J. Med. Chem. 1989. - 32, № 8. -p. 1789-1795.

136. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.

137. Huang W.-H., Yang C.-L., Lee A.-R. et al. Leflunomide analogues as potential antiinflammatory agents // Chem. Pharm. Bull. 2003. - 51, № 3. - p. 313-314.

138. Oprea T.I., et al. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective// J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2001.-41.-p. 1308-1315.

139. Golebiowski A., Klopfenstein S., Portlock D. Lead compounds discovered from libraries: part 2 // Curr. Opin. Chem. Biol. 2003. - 7. - p. 308-325.

140. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001.-41.-p. 233-245.

141. Lengauer T., Lemmen C., Rarey M., et all. Novel technologies for virtual screening // Drug Discov. Today. 2004. - 9. - p. 27-34.

142. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules. -2002.-7.-p. 51-62.

143. Green D.V. Virtual screening of virtual libraries // Prog. Med. Chem. 2003. -41.-p. 61-97.

144. Bajorat J. Integration of virtual and high-throughput screening // Nature Rev. Drug Discov. 2002. - 1. - p. 882-894.

145. Viswanadhan V., Balan C., Hulme C., et all. Knowledge-based approaches in the design and selection of compound libraries for drug discovery // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2002. - 5. - p. 400-406.

146. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Skorenko A.V., et all. In Silico Estimation of DMSO Solubility of Organic Compounds for Bioscreening // J. Biomol. Scr. -2004.-9.-p. 22-31.

147. Waterbeemd H., Gifford E. ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - 2. - p. 192-204.

148. Balakin K.V., Lang S.A., Skorenko A.V., et all. Structure-based versus property-based approaches in the design of G-protein-coupled receptor-targeted libraries // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - 43. - p. 1553-1562.

149. Manallack D.T., Pitt W.R., Montana J.G., et all. Selecting screening candidates for kinase and G-protein coupled receptor targets using neural networks // J. Chem. Inf. Comp. Sei. 2002. - 42. - p. 56-1262.

150. Schneider G., Nettekoven M. Ligand-based combinatorial design of selective purinergic receptor (A2A) antagonists using self-organizing maps // J. Comb. Chem. 2003. - 5. - p. 233-237.

151. Cronin M.T., Aptula A.O., Duffy J.C., et all. Structure-based classification of antibacterial activity // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2002. - 42. - p. 869878.

152. Gao H., Williams C., Labute P., et all. Binary quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of estrogen receptor ligands // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1999. - 39. - p. 164-168.

153. Kohonen T. Self-Organizing Maps, 3rd edition, Springer-Verlag, New-York, 2001.-p. 528.

154. Rishton G.M. Drug Disc // Today. 2003. - 8. - p. 86-96.

155. Budai Z., Mezei Т., Lay A. A novel synthesis of pyridinecarboxylic acid ' piperazides // Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 1980. - 105. - p. 241-246.

156. Lipinski C.A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Delivery Rev. 1997. - 23. - p. 3-25.

157. Граник В. Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга. 2001. -384 с.

158. Scozzafava A., Owa Т., Mastrolorenzo А. et al. Anticancer and antiviral sulfonamides // Curr. Med. Chem. 2003. - 10, № 11. - p. 925-953.

159. Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Protease inhibitors of the sulfonamide type: anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents // Med. Res. Rev.-2003,- 23, №5.-p. 535-558.