Синтез, строение и свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Власова, Юлия Николаевна

• Власова, Юлия Николаевна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Власова, Юлия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Литературный обзор. Методы синтеза бензимидазолов.

1.1 Синтез бензимидазолов конденсацией о-фенилендиаминов с карбоновыми кислотами и их производными.

1.1.1 Конденсация о-фенилендиаминов с карбоновыми кислотами.

1.1.2 Конденсация о-фенилендиаминов с производными карбоновых кислот.

1.2 Синтез бензимидазолов конденсацией о-фенилендиаминов с альдегидами.

1.3 Другие способы получения бензимидазолов.

1.3.1 Синтез бензимидазолов конденсацией А^алкилпроизводных о-анилинов.

1.3.2 Синтез бензимидазолов из о-нитроанилинов.

1.3.3 Синтез бензимидазолов из тиомочевин, гуанидинов, оксимов, гидразинов.

1.4 Использование ионных жидкостей в синтезе бензимидазолов.

Глава 2. Синтез 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

2.1 Синтез 1 -11-2-(2-фенилэтил)- 1//-бензо Щ имидазол-5-аминов.

2.2 Синтез комбинаторной библиотеки на основе 1-11-2-(2-фенилэтил)-1//-бензо И имидазол-5 -аминов.

2.3 Синтез 3-(2-замещенных-1Я-бензо[й(]имидазол-5-ил)пропановых кислот.

2.4 Синтез карбоксамидных производных на основе 3-(2-замещенных-1//-бензоИимидазол-5-ил)пропановых кислот.

2.5 Синтез 4-(5-амино-1-метил-1//-бензоИимидазол-2-ил)-7У-алкил-аминов.

2.6 Синтез сульфамидных производных на основе 4-(5-амино-1 -метил-\Н-бензо Щ имидазол-2-ил)-Л^-алкиламинов.

Глава 3. Синтез 2-(11-фенил)-1#-бензо[б(]имидазолов.

3.1 Синтез 2-(К-фенил)-1//-бензо[й(]имидазолов различными методами.

3.2 Квантово-химическое моделирование реакции конденсации о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами по каталитическому и по некаталитическому пути.

Глава 4. Исследование биологической активности 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

4.1 Создание виртуальных комбинаторных библиотек амидных и сульфамидных производных 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

4.2 Оценка спектра биологической активности полученных 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов с помощью программы PASS и острой токсичности с использованием программы GUSAR.

4.3 Исследование антибактериальной и противогрибковой активности и токсичности 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов.

Глава 5 Экспериментальная часть.

5.1 Подготовка реагентов и растворителей.

5.2 Синтез 1-К-2-(2-фенилэтил)-1//-бензо[йГ]имидазол-5-аминов и их карбоксамидных производных.

5.3 Синтез 3-(2-замещенных-1//-бензо|//]имидазол-5-ил)пропановых кислот и их карбоксамидных производных.

5.4 Синтез 4-(5-амино-1 -метил- 1//-бензо[с/]имидазол-2-ил)-Л^-алкиламинов и их сульфамидных производных.

5.5 Синтез 2-(К-фенил)-1Я-бензо[</]имидазолов.

5.6. Исследование биологической активности.

5.7. Проведение физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола»

Актуальность темы. Практический и теоретический интерес к гетероциклическим соединениям обусловлен их неисчерпаемым синтетическим потенциалом и разнообразным спектром биологической активности.

Производные бензимидазола известны как соединения, проявляющие антимикробную, противовирусную и противоопухолевую активность. Данный класс веществ характеризуется высокой терапевтической эффективностью и фармакологической устойчивостью при сравнительно низкой токсичности. Соединения, содержащие бензимидазольный фрагмент, входят в состав витамина В12, противоязвенного препарата омепразола, системных фунгицидов беномила и карбендазима, противовирусного средства дибазола, а также являются структурными аналогами регуляторов роста растений группы ауксинов и цитокинов. Кроме того, производные бензимидазола используются в синтезе красителей, высокопрочных и термостойких пленко- и волокнообразующих полимеров.

Таким образом, синтез новых функциональных производных бензимидазола является актуальным и востребованным.

Цель работы. Синтез и исследование свойств 1,2,5-тризамещенных бензимидазолов с разнообразной периферией, включающей алкильные, арильные и >1,С),8-гетероциклические фрагменты; исследование их биологической активности и токсичности.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны мультистадийные схемы синтеза неописанных ранее карбоксамидных и сульфамидных производных 1 -11-2-(2-фенилэтил)-1 Я-бензо Щ имидазол-5 -аминов, 3-(2-метил-1#-бензо[г/]имидазол-5-ил)пропановых кислот, 4-(5-амино-1 -метил- 1Я-бензо[й(]имидазол-2-ил)-7У-алкиламинов.

Впервые осуществлен синтез 2-фенил-1 Я-бензо[с(] имидазолов при использовании в качестве среды и катализатора ионной жидкости

ВиМе1шВР4) и показаны синтетические перспективы этого современного и экологически безопасного метода.

Впервые на основе данных квантово-химических расчетов конденсации о-фенилендиамина с бензойной кислотой показана возможность формирования бензимидазольного цикла, как по каталитическому, так и по некаталитическому маршрутам.

Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР !Н, 13С, 2В), высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЬС-МБ) изучено строение полученных соединений.

Впервые изучены токсикологические, антибактериальные и противогрибковые свойства 1,2,5-тризамещенных производных бензимидазола и показано, что ряд из них может быть рекомендован для получения соединений с практически важными свойствами.

Положения, выносимые на защиту:

• мультистадийные методы синтеза и функционализация амино- и карбоксипроизводных бензимидазола;

• квантово-химическое моделирование конденсации -,. о-фенилендиамина с бензойной кислотой;

• спектральные характеристики полученных классов соединений;

• синтез 2-фенил-1#-бензо[</]имидазолов без растворителя и в ионной жидкости;

• бактериостатическая и фунгицидная активность, а также токсичность ряда синтезированных соединений.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии «11ССЬТ-2009-МКХТ» (Москва 2009), X юбилейной всероссийской научно-практической конференции аспирантов и студентов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2009), всероссийской конференции по органической химии в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва 2009), XXII международной научнотехнической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2009), международной научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 2009), XIII международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2010» (Иваново, 2010), XVII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (Москва, 2010), IV всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Новосибирск, 2011), а также на конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 2008-2010 гг.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого, в рамках договоров с ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия», г. Химки, Московская обл. (2007-2008 гг.), а также по программе У.М.Н.И.К.-2010 (ГК № 8768р/13991 от 02.12.2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ: 4 статьи в центральной печати, 3 из которых в журналах, рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 162 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения, 13 таблиц, 51 схемы, 24 рисунков. Первая глава (литературный обзор) содержит анализ опубликованных источников по методам синтеза бензимидазолов. Вторая и третья главы посвящены исследованию группы соединений, содержащих бензимидазольный фрагмент. В четвертой главе рассмотрены данные экспериментального и теоретического исследования биологической активности некоторых синтезированных веществ. Пятая глава представляет собой экспериментальную часть. Список литературы включает 160 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Власова, Юлия Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Конденсацией 1,2,4-триаминобензолов с 3-фенилпропановой кислотой в условиях кислотного катализа получен ряд новых, не описанных ранее в литературе 1-К-2-(2-фенилэтил)-1//-бензо[й(]имидазол-5-аминов.

2. Разработана препаративная методика синтеза 3-(2-метил-Ш-бензо[й(]имидазол-5-ил)пропановых кислот из 3-(4-аминофенил)пропановой кислоты посредством ацилирования, нитрования с последующим каталитическим восстановлением нитрогруппы и циклизацией.

3. Взаимодействием Ы1-метил-1,2-диамино-4-нитробензола с метил-(4-хлоркарбонил)бензоатом, с последующим замыканием цикла, ацилированием и восстановлением получены 4-(5-амино-1 -метил-177-бензо[й(|имидазол-2-ил)-М-алкил амины.

4. На основе полученных билдинг-блоков созданы комбинаторные библиотеки карбамидных и сульфамидных производных, включающих около 200 неописанных ранее соединений, предназначенных для высокопроизводительного скрининга.

5. Квантово-химическими исследованиями реакции конденсации о-фенилендиамина с бензойной кислотой показана принципиальная возможность формирования бензимидазольного цикла как по каталитическому, так и по некаталитическому маршрутам.

6. Впервые осуществлен синтез 2-фенил- 1//-бензо[£/]имидазолов при использовании в качестве среды и катализатора ионной жидкости и показаны синтетические перспективы этого современного и экологически безопасного метода.

7. Обнаружена антимикробная активность ряда производных бензимидазола по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli, Staphylococcus aureus и фунгицидная - к грибкам Candida albicans. Острая и хроническая токсичность исследуемых соединений не выявлена.

144

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Власова, Юлия Николаевна, 2011 год

1. Katritzky A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ch. 6 / A.R. Katritzky., C. W. Rees. Oxford: Pergamon, 1997. 1173 p.

2. Гетероциклические соединения. В 8 т. Т. 5 / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Изд-во иностранной литературы, 1961. 602 с.

3. Grimmett, М. R. Best synthetic methods. Imidazole and Benzimidazole Synthesis / M.R. Grimmett. San Diego: Academic Press Inc, 1997. 265 p.

4. Дж. Джоуль, Г. Смит. Основы химии гетероциклических соединений, пер. с англ. / под. ред. В.Т. Яшунского. М.: Мир, 2004, 728 с.

5. Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений, пер. с англ. / под. ред. Юровской М.А. М.: Мир, 1996. 464 с.

6. Preston P.N. Synthesis, reactions and spectroscopic properties of benzimidazoles // Chem. Rev. 1974. V.74. N. 3. P. 279-314.

7. Wright J.B. The chemistry of the benzimidazoles // Chem. Rev. 1951. V.48. P. 397-541.

8. Thakuria H., Das G. An expeditious one-pot solvent-free synthesis ofbenzimidazole derivatives // ARKIVOC. 2008. XV. P. 321-328. ' , " "i.

9. Щельцин B.K. Синтез бензимидазолов // Обзор, инф. Сер. • «Производство мономеров». М: НИИТЭХИМ, 1984. 64 с.

10. Nanda К.К., Trotter В. W. POCl3-mediated synthesis of hydrolysis-prone 2-trifluoroethylbenzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 5332-5335.

11. Jadhav G.R., Shaikh M.U., Shingare M.S., Gill C.H. Synthesis and characterization of some novel 2-{2-l-(3-substitutedphenyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl-.ethyl}-l-substituted-lH-benzo[d]imidazole derivatives // J. Het. Chem. 2008. V. 45. P. 1287-1291.

12. Micco I., Nencini A., Quinn J., Bothmann H., Ghiron C., Padova A., Papini S. Parallel synthesis of a series of potentially brain penetrant animoalkyl benzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 16. P. 2313-2328.

13. Wang R., Lu X-X, Yu X-Q, Shi L., Sun Y. Acid-catalyzed solvent-free synthesis of 2-arylbenzimidazoles under microwave irradiation // J. of Mol. Cat. A: Chemical. 2007. V. 266. P. 198-201.

14. Bakavoli M., Nikpour M., Ebrahimi A.R., Taghizadeh A., Rahimizadeh M., Davoodnia A. A New Route to Pyrimidol,6-a. benzimidazole Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1465-1468.

15. Rohini R., Shanker K., Reddy P.M., Ravinder V. Synthesis and Antimicrobial Activities of a New Class of 6-Arylbenzimidazol,2-c.quinazolines // J. Braz. Chem. Soc. 2010. V. 21. P. 49-57.

16. Lee C.K., Lee I.-S.H. Substituent Chemical of 2-Aryl Derivatives of Benzimidazole, Benzimidazolium Ion, and Benzimidazoline // Bull. Korean Chem. Soc. 2008. V. 29. P. 2205-2208.

17. Bie M.P., Cleyn M.A.J.D., Surkyn M., Fraiponts E., Aerssens J., Nijsen M.J.M.A., Gijsen H.J.M. 5-Sulfonyl-benzimidazoles as selective CB2 agonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 2574-2579.

18. Mathias L.J., Overberger C.G. Syntheses of formamidines and benzimidazoles // Synth. Commun. 1975. V. 5. P. 461 469.

19. Heravi M.M., Baghernejad B., Oskooie H.A., Malakooti R. Mesoporous Molecular Sieve MCM-41 as a Novel and Efficient Catalyst to Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles //J. Chin. Chem. Soc. 2008. V. 55. P. 1129-1132.

20. Portilla J., Quiroga J., Abonia R., Insuasty B., Nogueras M., Cobo J., Mata E.G. Solution-Phase and Solid-Phase Synthesis of l-Pyrazol-3-ylbenzimidazoles // Synthesis. 2008. N. 3. P. 387-394.

21. Lin S-Y, Isome Y., Stewart E., Liu J-F, Yohannes D., Yu L. Microwave-assisted one step high-throughput synthesis of benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 2883-2886.

22. Zhang Z-H, Yin L., Wang Y-M. An expeditious synthesis of benzimidazole derivatives catalyzed by Lewis acids // Cat. Commun. 2007. V. 8. P. 11261131.

23. Wang Y., Sarris K., Sauer D.R., Djuric S.W. A simple and efficient one step synthesis of benzoxazoles and benzimidazoles from carboxylic acids // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 4823-4826.

24. Келарев В.И., Кошлев B.H. Синтез пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе иминоэфиров карбоновых кислот. Успехи химии. 1995. Т. 64. С. 339-373.

25. Chen С., Chen Y.J. Liquid-phase synthesis of 2-substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles // Tetrahedron Lett. 2004. V. 45. P. 113115.

26. Dudd L.M., Venardou E., Garcia-Verdugo E., Licence P., Blake A.J., Wilson C., Poliakoff M. Synthesis of benzimidazoles in high-temperature water // Green Chem. 2003. V. 5. P. 187-192.

27. Phillips M.A. The methylation of benziminazoles. J. Chem. Soc. 1931. P. 1143-1153.

28. Kondratov S. A., Shteinburg L. Ya., Shein S. M. Catalytic synthesis of 2,3-hydroxynaphthoic acid anilide // 5KOpX. 1993. T. 29. C. 1914-1915.

29. Holan G., Evans J.J., Linton M. Formation of benzimidazoles at high pressure //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1977.1. 10. P. 1200-1203.

30. Pete B., Szokol B., Toke L. A Facile Synthesis of 5(6)-(Chloromethyl)benzimidazoles: Replacement of a Sulfonic Acid Functionality by Chlorine // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 343-347.

31. Ladennburg A. Derivate von diaminen // Ber. 1875. V. 8. P. 677-678.

32. Ladennburg A. Undersuchunden uber den absoluten siedpunkt.//Ber. 1878. V. 11. P. 818-822.

33. Aslanian R., Zhu X., Vaccaro H.A., Shih N-Y., Piwinski J.P., Williams S.M., West R.E. Benzimidazole-substituted (3-phenoxypropyl)amines as histamine H3 receptor ligands //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 5032-5036.

34. Fahey K., Aldabbagh F. Synthesis of seven- and eight-membered 1,2-a. alicyclic ring-fused benzimidazoles and 3-aziridinylazepino[l,2-a]benzimidazolequinone as a potential antitumour agent // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 5235-5237.

35. Duschmale J.J., Woltering T.J., Bliecher K.H. A Highly Efficient Synthesis Route for the Rapid Generation of 1,2,5,6-Tetrasubstituted Benzimidazoles // SYNLETT. 2008. N. 10. P. 1467-1470.

36. Lee H.K., Lee Y.S., Roh E.J., Rhim H., Lee J.Y., Shin K.J. Synthesis and evaluation of a,a -disubstituted phenylacetate derivatives for T-type calcium channel blockers //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 4424-4427.

37. Chang C-M., Kulkarni M.V., Chen C-H., Wang C-H., Sun C-M. Parallel Synthesis of 2-Sulphanylated Bis-benzimidazoles on Soluble Polymer Support // J. Comb. Chem. 2008. V. 10. P. 466-474.

38. Chen H-Y., Kulkarni M.V., Chen C-H., Sun C-M. Synthesis of structurally diverse benzimidazolyl benzimidazolones by application of soluble polymer support//Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 6387-6394.

39. Moriarty K.J., Takahashi H., Pullen S.S., Khine H.H., Sallati R.H., Raymond E.L., Jr J.R.W., Jeanfavre D.D., Roth G.P., Winters M.P., Qiao L., Ryan D.,

40. Ridly, H.F. A new synthesis of benzimidazoles and aza-analogs // J. Het. Chem. 1965. V. 2. P. 453-456.

41. Reddy G.V., Rao V.V.V.N.S.R., Narsaiah B., Rao P.S. A simple and efficient method for the synthesis of novel trifluoromethyl benzimidazoles under microwave irradiation conditions // Synth. Commun. 2002. V. 32. P. 24672476.

42. Varala R., Nasreen A., Enugala R., Adapa S. R. L-Proline catalyzed selective synthesis of 2-aryl-l-arylmethyl-lH-benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2007. V. 48. P. 69-72.

43. Das B., Kanth B.S., Reddy K.R., Kumar A.S. Sulfonic Acid Functionalized Silica as an Efficient Heterogeneous Recyclable Catalyst for One-Pot Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1499-1502.

44. Salehi P., Dabiri M., Zolfigol M.A., Otokesh S., Baghbanzadeh M. Selective synthesis of 2-aryl-l-arylmethyl-lH-l,3-benzimidazoles in water at ambient temperature // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 2557-2560.

45. Sharghi H., Asemani O., Tabaei S.M.H. Simple And Mild Procedures For Synthesis Of benzimidazole derivatives Using Heterogeneous Catalyst Systems //J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1293-1298.

46. Gogoi P., Konwar D. An efficient and one-pot synthesis of imidazolines and benzimidazoles via anaerobic oxidation of carbon-nitrogen bonds in water // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 79-82.

47. Du L-H, Wang Y-G. A Rapid and Efficient Synthesis of Benzimidazoles Using Hypervalent Iodine as Oxidant // Synthesis. 2007. V. 5 P. 675-678.

48. Chakrabarty M., Karmakar S., Mukherji A., Arima S., Harigaya Y. Application of Sulfamic Acid as an Eco-friendly Catalyst in an Expedient Synthesis of Benzimidazoles //Heterocycles. 2006. V. 68. P. 967-974.

49. Wilfred C.D., Taylor R.J.K. Preparation of 2-Substituted Benzimidazoles and Related Heterocycles Directly from Activated Alcohols Using TOP Methodology // Synlett. 2004. V.9. P. 1628-1630

50. Lin S., Yang L. A simple and efficient procedure for the synthesis of benzimidazoles using air as the oxidant // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 4315-4319.

51. Nagata K., Itoh T., Ishikawa H., Ohsawa A. Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles by Reaction of o-Phenylenediamine with Aldehydes in the Presence of Sc(OTf)3 //Heterocycles. 2003. V. 61. P. 93-96.

52. Madhav J.V., Kuarm B.S., Rajitha B. Dipyridine copper chloride as a mild and efficient catalyst for the solid state synthesis of 2-substituted benzimidazoles // ARKIVOC. 2008. V. xiii. P. 145-150.

53. Curini M., Epifano F., Montanari F., Rosati O., Taccone S. Ytterbium Triflate Promoted Synthesis of Benzimidazole Derivatives // Synlett. 2004. V. 10. P. 1832-1834.

54. Trivedi R., De S.K., Gibbs R. A. A convenient one-pot synthesis of 2-substituted benzimidazoles // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 2006. V. 245. P. 8-1.

55. Beaulieu P. L., Haché B., Moos E.V. A Practical Oxone®-Mediated, High-Throughput, Solution-Phase Synthesis of Benzimidazoles from 1,2-Phenylenediamines and Aldehydes and its Application to Preparative Scale Synthesis // Synthesis. 2003. P. 1683-1692.

56. Bigdeli M.A., Dostmohammadi H., Mahdavinia G.H., Nemati F. A Simple and Efficient Procedure for the Synthesis of Benzimidazoles using Trichloroisocyanuric Acid (TCCA) as the Oxidant // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 1203-1205.

57. Ma H., Wang Y., Wang J. A Simple KHSO4 Promoted Synthesis of 2-Arylsubstituted Benzimidazoles by Oxidative Condensation of Aldehydes with o-Phenylenediamine // Heterocycles. 2006. V. 68. P. 1669-1673.

58. Han X., Ma H., Wang Y. Простой и эффективный метод синтеза 2-арилзамещенных бензимидазолов // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 6. С. 872874.

59. Дикусар Е.А., Поткин В.И. Препаративный синтез 2-3-алкокси-4-(гидрокси, алкокси, ацилокси)-фенил.-1Н-бензимидазолов на основе замещенных бензальдегидов // ЖОрХ. 2010. Т.46. Вып. 2. С. 273-278.

60. Mukhopadhyay C., Tapaswi P.K. PEG-mediated catalyst-free expeditious synthesis of 2-substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles under solvent-less conditions // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 6237-6240.

61. Shen M., Driver T.G. Iron(II) Bromide-Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles from Aryl Azides // Org. Lett. 2008. V. 10. P. 3367-3370.

62. Demko Z.P., Sharpless K.B. An Intramolecular 2 + 3. Cycloaddition Route to Fused 5-Heterosubstituted Tetrazoles // Org. Lett. 2001. V. 3. P. 40914094.

63. Mamedov V.A., Saifina D.F., Rizvanov I.K., Gubaidullin A.T. A versatile one-step method for the synthesis of benzimidazoles from quinoxalinones and arylenediamines via a novel rearrangement // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 4644-4647.

64. Creencia E.C., Taguchi K., Horaguchi T. Thermal Reactions of N-Alkyl-2-benzylaniline and N-Alkyl-N'-phenyl-o-phenylenediamine: An Unusual Route to 2- Phenylindole and 2-Phenilbenzimidazole // J. Heterocyclic Chem. 2008. V. 45. P. 837-843.

65. Cho C.S., Kim J.U. Ruthenium-Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles from N-Alkyl-l,2-diaminobenzenes via Alkyl Group Transfer // Bull. Korean Chem. Soc. 2008. V. 29. P. 1097-1098.

66. Shen W., Kohn Т., Fu Z., Jiao X.Y., Lai S., Schmitt M. Synthesis of benzimidazoles from 1,1-dibromoethenes // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 7284-7286.

67. Perkins J.L., Zartman A.E., Meissner R.S. Synthesis of 2-(alkylamino)benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 1103-1106.

68. Wang X., Zhang L., Krishnamurthy D., Senanayake C.H. A practical synthesis of 2-(jV-substituted)-aminobenzimidazoles utilizing CuCl-promoted intramolecular cyclization of iV-(2-aminoaryl)thioureas // Tetrahedron Lett. 2004. V. 45. P. 7167-7170.

69. Heinelt U., Schultheis D., Jager S., Lindermaier M., Pollex A., Beckmann H.S.G. A convenient method for the synthesis of 2-amino substituted aza-heterocycles from AyV'-disubstituted thioureas using TsCl/NaOH // Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 9883-9888.

70. Cee V.J., Downing N.S. A one-pot method for the synthesis of 2-aminobenzimidazoles and related heterocycles // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 3747-3750.

71. Das P., Kumar C.K., Kumar K.N., Innus M., Iqbal J., Srinivas N. Dithiocarbamate and CuO promoted one-pot synthesis of 2-(N-substituted)-aminobenzimidazoles and related heterocycles // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 992-995.

72. Ghosh H., Yella R., Nath J., Patel B.K. Desulfurization Mediated byi ,

73. Hypervalent Iodine(III): A Novel Strategy for the Construction of

74. Heterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2008. V. P. 6189-6196. ' 'i

75. Evindar G., Batey R. A. Copper- and Palladium-Catalyzed Intramolecular Aryl Guanidinylation: An Efficient Method for the Synthesis of 2-Aminobenzimidazoles // Org. Lett. 2003. V. 5. P. 133-136.

76. Hirano K., Biju A.T., Glorius F. Copper-catalyzed synthesis of 2-unsubstituted, JV-substituted benzimidazoles // J. Org. Chem. 2009. V. 74. P. 9570-9572.

77. Yang D., Fu H., Jiang Y., Zhao Y. Copper-Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles via Cascade Reactions of o-Haloacetanilide Derivatives with Amidine Hydrochlorides // J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 7841-7844.

78. Anbazhagan M., Boykin D.W., Stephens C.E. Regioselective cleavage of O-benzyl-iV-arylamidoximes: synthesis of iV-aryl amidines and amidoximes // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 9089-9092.

79. Katritzky A.R., Khashab N.M., Kirichenko N., Singh A. Microwave-Assisted Preparations of Amidrazones and Amidoximes // J. Org. Chem. 2006. V.71. P. 9051-9056.

80. Yamamoto Y., Tsuritani Т., Mase T. Synthesis of substituted benzimidazoles via tosylation of N-aryl amidoxime // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 876878.

81. Rostamizadeh S., Aryan R., Ghaieni H.R., Amani A.M. Solvent-free chemoselective synthesis of some novel substituted 2-arylbenzimidazoles using amino acid-based prolinium nitrate ionic liquid as catalyst // J.Het.Chem. 2009. V. 46. P. 74-79.

82. Chen S-H, Zhao Q., Xu X-W. Preparation and characterization of novel benzimidazolium bronsted acidic ionic liquid and its application in esterifications // J. Chem. Sci. 2008. V.120. P. 481-483.

83. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. V. 23. P. 3-25.

84. Терентьев П.Б., Станкявичюс А.П. Масс-спектрометрия биологически активных азотистых оснований. Вильнюс: Мокслас, 1987. 280с.

85. Губен И. Методы органической химии. M.JL: ГНТИХЛ, 1941. Т.2., вып. 1.525 с.

86. Корнилов М.Ю., Кутров Г.П. Ядерный магнитный резонанс в химии. К.: Вища школа, 1985. 199 с.

87. Ермаков А.И. Квантовая механика и квантовая химия : учеб. пособие М.: Издательство Юрайт, 2010. 555 с.

88. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. 1216 с.

89. Ozden S., Atabey D., Yildiz S., Goker H. Synthesis, potent anti-staphylococcal activity and QSARs of some novel 2-anilinobenzazoles // Eur. J. Med. Chem. 2008. V.43. P. 1390-1402.

90. Puratchikody A., Nagalakshmi G., Doble M. Experimental and QSAR Studies on Antimicrobial Activity of Benzimidazole Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 2008. V. 56. P. 273-281.

91. Chhonker Y.S., Veenu B., Hasim S. R., Kaushik N., Kumar D., Kumar P. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some New 2-Phenyl benzimidazoles Derivatives and their Schiffs Bases // E-Journal of Chemistry. 2009. V. 6. P. 342-346.

92. Grogan H. M., Fungicide control of mushroom cobweb disease caused by Cladobotryum strains with different benzimidazole resistance profiles // Pest Manage. Sci. 2006. V. 62. P. 153-161.

93. Ayhan Kilcigil G., Altanlar N. Synthesis and Antifungal Properties of Some Benzimidazole Derivatives // Turk. J. Chem. 2006. V. 30. P. 223-228.

94. Goker H., Ku§ C., Boykin D.W., Yildiz S., Altanlar N. Synthesis of some new 2-substituted-phenyl-lH-benzimidazole-5-carbonitriles and their potent activity against Candida species // Bioorg. Med. Chem. 2002. V. 10. P 25892596.

95. Mayence A., Pietka A., Collins M. S., Cushion M. T., Tekwani B. L., Huang T.L., Eynde J. J. V. Novel bisbenzimidazoles with antileishmanial effectiveness // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 2658-2661.

96. Starcevic K., Kralj M., Ester K., Sabol I., Grce M., Pavelic K., Karminski-Zamola G. Synthesis, antiviral and antitumor activity of 2-substituted-5-amidino-benzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 4419-4426.

97. Evans T. M., Gardiner J.M., Mahmood N., Smis M. Structure-activity relationships of anti-HIV-1 TV-alkoxy- and JV-allyloxybenzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. V. 7. P. 409-412.

98. Cachoux F., Isarno T., Wartmann M., Altmann K. H. Total synthesis and biological assessment of benzimidazole-based analogues of epothilone A: ambivalent effects on cancer cell growth inhibition // Chem. BioChem. 2006. V. 7. P. 54-57.

99. Garuti L., Roberti M., Malagoli M., Rossi T., Castelli M. Synthesis and antiproliferative activity of some benzimidazole-4,7-dione derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V. 10. P.2193-2195.

100. Ramla M. M., Omar M. A., Tokuda H., El-Diwani H. Synthesis and inhibitory activity of new benzimidazole derivatives against Burkitt's lymphoma promotion//Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 6489-6496.

101. Page D., Brochu M. C., Yang H., Brown W., St-Onge S., Martin E., Salois D. Novel Benzimidazole Derivatives as Selective CB2 Inverse Agonists // Letters in Drug Design & Discovery. 2006. V. 3.P. 298-303.

102. Pat. W02007003419. Heterocyclic compounds as agonists for the thyroid receptor / Garcia C. A. M., Koch E.K., Lofstedt A.J., Cheng A., Hansson T.E., Zamaratski E. 11.01.2007.

103. Micco I., Nencini A., Quinn J., Bothmann H., Ghiron C., Padova A., Papini S. Parallel synthesis of a series of potentially brain penetrant aminoalkyl benzoimidazoles // Bioorg. Med. Chem. 2008. V.16. P. 2313-2328.

104. Goker H., Ayhan-Kilcigil G., Tun9bilek M., Kus C., Ertan R., Kendi E., Ozbey S., Fort M., Garcia C., FarreAJ. Synthesis and Antihistaminic Hi Activity of 1,2,5(6)-Trisubstituted Benzimidazoles // Heterocycles. 1999. V. 51. P. 2561-2573.

105. Pat. W02006009734. Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists / Garrick L.M., Hauze D.B., Kees K.L., Lundquist VI J.T., Mann. C.W. Mehlmann J.F., et al. 26.01.2006.

106. Sessions E. H., Yin Y., Bannister T. D., Weiser A., Griffin E., Pocas J., Cameron M. D., Ruiz C., Lin L., Schurer S. C., Schröter Т., LoGrasso P., Feng Y. Benzimidazole- and benzoxazole-based inhibitors of Rho kinase //1.»

107. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 6390-6393.

108. Лесник Р.Б., Громовик Б.П., Атаманюк Д.В., Субтельна Л.Ю., Соронович П. Современные подходы к моделированию лекарственных препаратов // Фармацевтический журнал. 2002. №2. С. 33-39.

109. Poroikov V.V., Filimonov D.A. & associates PASS: Prediction of Activity Spectra for Substances. Инструкция для членов ассоциации пользователей PASS по выполнению обучающей выборки. М., 2002. 40 с.

110. Hansch С., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR hidrophobic, electronic and steric constants. Washington DC.: Am. Chem. Soc. 1995. P. 250.

111. Oprea T.I., Davis A.M., Teague S.J., Leeson P.D. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective // J. Chem. Ihf. Comput. Sei. 2001. V. 41. P. 1308-1315.

112. Hann M.M., Leach A.R., Harper G. Molecular Complexity and Its Impact on the Probability of Finding Leads for Drug Discovery // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. P. 856-864.

113. Carr R., Hann M. The Right Road to Drug Discovery? // Modern Drug Discov. 2002. P. 45-48.

114. Oprea T.I. Current Trends in Lead Discovery: Are We Looking for the Appropriate Properties? // J. Comput.-Aided Mol. Design. 2002. V. 16. N 56. P. 325-334.

115. Proudfoot J.R. Drugs, Leads, and Drug-likeness: an Analysis of some Recently Launched Drugs // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. Is. 12. P. 1647-1650.

116. Rishton G.M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. P. 86-96.

117. Teague S.J., Davis A.M., Leeson P.D., Oprea T. The Design of Leadlike Combinatorial Libraries // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. P. 37433748.

118. Kelder J., Grootenhuis P.D., Bayada D.M., Delbressine L.P., Ploemen J.P.f Polar Molecular Surface as a Dominating Determinant for Oral Absorption г and Brain Penetration of Drugs // Pharm. Res. 1999. V. 16. N 10. P. 15141519.

119. Bergstrom C.A.S., Strafford M., Lazorova L., Avdeef A., Luthman K., Artursson P. Absorption Classification of Oral Drugs Based on Molecular Surface Properties // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 558-570.

120. Veber D.F., Johnson S.R., Chehg H.-Y., Smith B.R., Ward K.W., Kopple K.D. Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates // J. Med. Chem. 2002. V. 45. P. 2615-2623.

121. Филимонов Д.А., Поройков B.B. Компьютерная оценка свойств химических соединений с помощью системы PASS // Хим.-фарм. ж. 1998. Т. 32. С. 32-39.155. http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php

122. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. Т.1. № 2. С. 66-75.

123. Богдан A.C. Комплексная биологическая оценка объектов природного и искусственного происхождения на Tetrahymena pyriformis: Метод, рекомендации. Минск, 1996. 25 с.

124. Долгов В.А., Лавина С.А. Методические указания по ускоренному определению токсичности продуктов животноводства и кормов // ВНИИВСГиЭ. 2000 г.

125. Вайсбергер А., Проскуер Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958. 518 с.