Реакции электрофильного замещения в имидазо[2,1-b]тиазолах - путь к синтезу новых биологически активных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Вихров, Илья Александрович

• Вихров, Илья Александрович
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Вихров, Илья Александрович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА 8 БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ ФРАГМЕНТ ИМИДАЗО[2,1 -6]ТИАЗОЛА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Биологическая активность некоторых производных имидазо[2,1 - 8 6]тиазола и соединений, имеющих структурную близость с системой имидазо[2,1-6]тиазола

1.2 Методы синтеза имидазо[2Д-6]тиазолов

1.2.1 Синтез из имидазолов

1.2.2 Синтез из имидазолов 14 1.3. Функционализация имидазо[2Д-&]тиазолов

1.3.1 Реакции электрофильного замещения

1.3.1.1 Реакции нитрозирования

1.3.1.2 Реакции нитрования

1.3.1.3 Реакции галогенирования

1.3.1.4 Реакции с образованием оснований Манниха

1.3.1.5 Реакции ацилирования

1.3.1.6 Реакции сульфирования

1.3.2 Реакции нуклеофильного замещения

1.3.3 Реакция восстановления и окисления ряда имидазотиазолов 26 1.4 Роль комбинаторной химии и компьютерного анализа в 26 конструировании новых лекарственных препаратов

1.4.1 Молекулярные дескрипторы. Правило Липински

1.4.2 Построение самоорганизующихся карт Кохонена для 29 моделирования проникаемости органических молекул через ГЭБ

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Сульфохлорирование алкилзамещенных имидазо[2,1-6]тиазолов и 32 амидирование полученных сульфохлоридов

2.2 Синтез глиоксамидных производных имидазо[2Д-6]тиазола

2.3 Разработка методов синтеза производных имидазо[2,1-6]тиазол-5- 42 карбоновой кислоты

2.3.1 Однореакторный способ введения алкилкарбоксамидных 42 заместителей в цикл имидазо[2Д-Ь]тиазолов

2.3.2 Разработка методов синтеза биоизостерных аналогов 49 имидазо[2,1 -6]тиазол-5-карбоксамидов

2.3.2.1 Гидразиды имидазо[2Д-6]тиазол-5-илкарбоновой кислоты

и [1,3,4]оксадиазолы на их основе

2.3.2.2 Синтез [1,2,4]оксадиазолов путем прямого 57 взаимодействием 5-трихлорацетильных производных имидазо[2Д-Ь]тиазолов с амидоксимами

2.3.2.3 Синтез амидоксимов имидазо[2Д-6]тиазол-5- 60 илкарбоновых кислот и [1,2,4]оксадиазолов на их основе

2.4 Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных 66 библиотек, построенных на основе синтезированных производных имидазо[2,1 -¿]тиазола

2.4.1 Дескрипторный анализ

2.4.2 Прогнозирование проникаемости через ГЭБ

73

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакции электрофильного замещения в имидазо[2,1-b]тиазолах - путь к синтезу новых биологически активных соединений»

ВВЕДЕНИЕ

В современном арсенале лекарственных средств, несмотря на его постоянное обновление, существует немало препаратов, которые применяются в медицинской практике еще с конца XIX века. До сих пор не утратили своего значения нитроглицерин, анестезин, аспирин и другие. В то же время не прекратился поиск веществ с вазолилаторными, анальгетическими, противовоспалительными и другими свойствами. Кроме того, существует немало заболеваний, для которых пока еще нет удовлетворительной фармакотерапии. Задача обеспечения потребностей здравоохранения в новых лекарственных средствах, обладающих значительными преимуществами перед уже существующими препаратами или открывающими неизвестные ранее пути коррекции опасных патологий, не теряет актуальности.

Преимущества вновь создаваемых лекарственных средств могут состоять в увеличении селективности воздействия на определенный биологический механизм, повышении активности, снижении токсичности.

Источниками для поиска новых лекарственных средств могут служить природное сырье, уже существующие в природе препараты, физиологические посредники, а также синтетические органические соединения, выявленные в результате скрининга. Использование гетероциклических соединений в качестве объектов для скрининга имеет перспективу по целому ряду причин: огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокая статистическуая вероятность проявления их мишень-специфичной активности и прогнозируемые низкие токсические эффекты.

В частности, наше внимание привлекла гетероциклическая система имидазо[2,1-Ь]тиазола, вызывающая интерес в связи с тем, что в настоящее время выявлено большое количество подобного рода соединений, проявляющих различную биологическую активность [1-10]. С другой стороны, структурное разнообразие представленных в литературе производных имидазо[2,1 -6]тиазола, на настоящий момент сравнительно невелико, что также подстегивает интерес к

разработке методов синтеза новых оригинальных соединений рассматриваемого класса.

Данная работа является частью следующих НИР, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период 2007-2011 годов:

1. Разработка методов синтеза и синтез химических соединений" в рамках Федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы" по направлению «Живые системы» (Госконтракт № 02.527.11.9002, заказчики - ООО "Интеллектуальный Диалог, "Федеральное агентством по науке и инновациям);

2. "Разработка методов синтеза потенциально биологически активных гетероциклических соединений" (Заказчик - Центр высоких технологий "ХимРар");

3. "Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств" в рамках Федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы по направлению «Проведение научных исследований в области геномных и постгеномных технологий создания лекарственных средств» (Госконтракт № 02.740.11.0092, заказчик - Министерство науки и образования РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных имидазо[2,1-£]тиазола, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- Разработаны методы синтеза новых функциональных производных имидазо[2,1-6]тиазола на основе реакции электрофильного ароматического замещения.

- Путем модификации полученных 5-замещенных функциональных производных имидазо[2,1-&]тиазола синтезирован ряд ранее неописанных в литературе соединений группы сульфамидов, глиоксамидов, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазолов.

- Предложен новый синтетический путь получения имидазо[2,1-£>]тиазол-5-илкарбоксамидных производных при использовании алифатических аминов.

- Совокупностью методов ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии идентифицировано 47 новых, ранее не описанных в литературе соединений -производных имидазо[2,1 -6]тиазола.

- Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-Ь]тиазола. Показана переспективность использования соединений рассматриваемых библиотек в качестве структур-лидеров при поиске новых биологически активных субстанций.

- Методом нейронно-сетевого моделирования с применением программы Smart Mining vl.01 осуществлена кластеризация массивов виртуальных библиотек сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-6]тиазола посредством построения самоорганизующихся карт Кохонена. В результате дан прогноз на предмет проникаемости через гематоэнцефалический барьер соединений данных производных.

Апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 3 научные статьи и 3 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, Российский университет дружбы народов, 18-22 апреля 2011 года; на Молодежной конференции «Международный год имии, Казань, КНИТУ, 2011 г и на V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 28-29 марта 2012 г.

Положения, выносимые на защиту:

- Синтез новых сульфамидных производных имидазо[2,1-6]тиазола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

- Синтез новых глиоксамидных производных имидазо[2,1-6]тиазола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

- Новый синтетический подход к получению имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоксамидных производных с использованием алифатических аминов.

- Синтез новых биоизостерных аналогов имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоксамидов ряда [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазолов и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

- Виртуальный анализ сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-6]тиазола на предмет их привлекательности с точки зрения медицинской химии.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 105 страницах, включает 40 схем, 24 рисунка, 13 таблиц. Список использованных источников включает 71 наименованя.

1 ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ ФРАГМЕНТ ИМИДАЗО[2,1-6]ТИАЗОЛА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Биологическая активность некоторых производных имидазо[2,1-6]тиазола и соединений, имеющих структурную близость с системой имидазо[2,1-&]тиазола

Среди публикаций последнего времени, отражающих основные тенденции развития направленного поиска новых высокоэффективных клинических кандидатов для лечения различных заболеваний, появляется всё больше сообщений о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике производных имидазо[2,1-6]тиазола, которые можно представить общей структурной формулой I (Рис. 1.1).

Рис. 1.1 Общая структурная формула производных имидазо[2,1-£]тиазола

Так, соединение II (Рис. 1.2), имеющее в своем составе имидазо[2,1-¿]тиазольный скелет, известно как основа лекарственного препарата Левамизол (Декарис) [1] - антигельминтного средства, обладающего также свойствами иммуномодулятора.

Рис. 1.2 Структурная формула основы лекарственного препарата Левамизол

Я - различные заместители

I

II

1-(2-Метоксифенил)-4-{4-[4-(6-имидазо[2,1-6]-тиазолил)фенокси]бутил}пипе-разин (RGH-1756) III (Рис. 1.3) находится на стадии доклинических испытаний [2] в качестве антагониста D3 допаминовых рецепторов (антипсихотическое средство).

III

К>

Рис. 1.3 Структурная формула соединения под кодовым номером 1ЮН-1756

Кроме того, опубликованы патентные данные [3] по противовоспалительной активности соединения IV (Рис. 1.4) - селективного ингибитора циклооксигеназы-2.

Рис. 1.4 Структурная формула соединения с противовоспалительной активностью

В работах [4] и [5] производные I, представлены как потенциальные ТЯРУ-модуляторы и ингибиторы ацетил-/бутирилхолинестеразы соответственно. Также имеются исследования, направленные на тестирование антиинфекционной [6], противовоспалительной [7], кардиотонической [8], противотуберкулезной [9] и многих других видов биологической активности производных имидазо[2,1-&]тиазола.

IV

Однако, не смотря на большое количество работ по тематике рассматриваемой гетероциклической системы, многие производные имидазо[2,1-6]тиазола остаются крайне мало изученными. В частности, поиск на информационном ресурсе Reaxys по данным CrossFire Databases, включая Gmelin и Patent Chemistry Databases, выявил отсутствие каких либо данных для структур общих формул У - VIII (рис. 1.5).

N

VI

VII

R = H, Alk, ArorHet

Рис. 1.5 Общие структурные формулы соединений V-VIII

Таким образом, учитывая описанную выше разнообразную фармакологическую активность соединений, имеющих в своем составе фрагмент имидазо[2,1 -¿]тиазола, представляется перспективной разработка методов синтеза неизученных производных рассматриваемой молекулярной системы. В обзоре будут рассмотрены известные методы конструирования гетероциклической системы имидазо[2,1-6]тиазола, функционализация последней, а также некоторые вопросы теоретического прогнозирования фармакологически значимых свойств

органических соединений на стадии, предшествующей синтетическому эксперименту.

1.2 Методы синтеза имидазо[2,1-6]тиазолов

Исторические аспекты синтеза имидазо[2,1-6]тиазолов охвачены в обзоре Мосби [10].

Формирование гетероциклической системы имидазо[2,1-6]тиазола предполагает наличия у одного из реагентов уже готового циклического фрагмента имидазола или тиазола. При этом недостающие звенья углеродных атомов образующейся бициклической молекулы могут формироваться посредством одного реагента с двумя карб-электрофильными центрами либо в результате трехкомпонентной реакции Уги. В общем виде, описанные в научной литературе методы синтеза рассматриваемых структур можно представить схемой 1.1:

Н1§>

+

съ

N

ш.

С:

О V)

Л

ЫН Н / Аг н18" галоген

Схема 1.1

1.2.1 Синтез из имидазолов

Наиболее распространенный способ построения бициклической системы имидазо[2,1-6]тиазола, исходя из 2-меркаптотиазолов II - взаимодействие последних с а-галогенкетонами III. Этот подход включает образование 2-(ацилалкилтио)имидазолов (интермедиатов IV), которые в соответствующих условиях далее вовлекают в реакции циклизации с образованием замещенных имидазо[2,1-6]тиазолов I (Схема 1.2).

Было продемонстрировано [11], что циклизация алкилкетонов (IV; R.2 = алкил) может быть осуществлена кипячением в уксусной кислоте или 85 %-ной фосфорной кислоте, но для арилзамещенных кетонов (IV; R.2 = арил) требуется использование хлорокиси фосфора. Впоследствии стало очевидно, что для метилкетонов (IV; R-2 = метил) нет необходимости в выделении интермедиата, и субстраты II и III могут быть непосредственно превращены в бициклический продукт I кипячением в бутаноле [12].

Те же авторы [13], на примере синтеза 2-метилимидазо[2,1 -6]тиазола 1а, исходя из незамещенного 2-меркаптотиазола На и диэтилацеталя 2-бромпроионового альдегида, расширили применимость данного подхода на а-галогенацетали (Схема 1.3).

Схема 1.3

В недавних исследованиях [14] циклическая система имидазо[2,1-6]тиазола VI была получена при взаимодействии 2-меркаптоимидазола Па с 1,1-дибромалкенами (Схема 1.4).

/У^Ы + _^

^ Вг ^

Па У VI

Я = РЬ, Ос1

Схема 1.4

Было показано, что при использовании 2-фенилзамещенного 1,1-дибромэтана V (Я = РЬ), реакция протекает селективно и приводит к 2-фенилимидазо[2,1-6]тиазолу, в то время как 1,1 -дибром-2-октилимидазо[2,1 -£]тиазол дает смесь 1- и 2-изомеров октилимидазо[2,1 -¿>]тиазолов.

В завершение раздела 1.2.1 следует отметить, что в любом случае циклизация несимметрично-замещенных 2-меркаптотиазолов П (Я3 Ф ЯД может, в принципе привести к двум региоизомерам I.

1.2.2 Синтез из имидазолов

Синтез имидазо[2,1-6]тиазолов I может быть осуществлен конденсацией 2-аминотиазолов VII с а-галогенкетонами VIII [10] через иминотиазолиновое производное IX (Схема 1.5). Было показано, что начальная стадия алкилирования протекает по атому азота тиазольного кольца [15], этот способ широко использовался для получения различных бициклических продуктов I с заданной изомерией. В некоторых случаях синтез исполняли постадийно, с выделением интермедиата IX и последующим превращением в имидазо[2,1-6]тиазол I.

Разновидностью описанного выше процесса циклизации, является синтез простейшего имидазо[2,1-6]тиазола 1Ь кислотно-индуцируемой циклизацией ацеталя X [16] (Схема 1.6).

X Ib

Схема 1.6

Образование 5-ацетил-6-гидроксиимидазо[2,1-6]тиазола 1с может быть осуществлено циклизацией 2-имино-З-тиазолинилуксусной кислоты XI в уксусном ангидриде [17] (Схема 1.7).

Ic XI Id

Схема 1.7

Циклизация соединения XI также происходит при кипячении в хлорокиси фосфора[18], однако в этих условиях происходит образование 6-хлоримидазо[2,1-6]тиазола1(1 (Схема 1.7).

6-Метилимидазо[2,1-6]тиазол ХПа (Rj = R2 = R3 = Н) был синтезирован по двухстадийной схеме из 2-аминотиазола и пропаргилбромида [19, 20]. Впоследствии был разработан общий способ получения 6-замещенных имидазо[2,1-6]тиазолов XII, осуществляемый непосредственным нагреванием 2-аминотиазолов VII с алкинилбромидами XIII в бутаноле [21] (Схема 1.8).

XII

Схема 1.8

В работах [22] и [23] для построения гетероциклической системы имидазо[2,1-Ь]тиазола XIV была использована трехкомпонентная реакция Уги. В общем виде сочетание аминотиазолов VII, изонитрилов XV и ароматических альдегидов XVI можно представить схемой 1.9.

+

NFL

VII

N' I

XV

+

ОуН

Аг

XVI Схема 1.9

XIV

1.3 Функционализация имидазо[2,1 -6]тиазолов 1.3.1 Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения имидазо [2,1 -6]тиазолов хорошо изучены. Хотя большинство исследований проводилось на 6-замещенных производных, эксперименты показывают, что нитрозирование [24-30] нитрование,

диазосочетание, бромирование, формилирование, аминометилирование имидазо[2,1-¿>]тиазолов приводит, в конечном итоге, исключительно к 5-замещенным производным. Отдельный случай представляет электрофильное замещение имидазо[2,1-6]тиазолов с уже занятым пятым положением цикла. В данных условиях на примере реакции алкилирования было показано, что происходит замещение в шестое положение кольца.

1.3.1.1 Реакции нитрозирования

Реакционная способность имидазо[2,1-6]тиазольного цикла по отношению к электрофильным агентам достаточно велика. Это обстоятельство подтверждается тем, что данный класс соединений легко вступает в реакции нитрозирования [24-30].

Как и следовало ожидать, снижение электронной плотности в положении 5 заметно уменьшает реакционную способность по отношению к электрофилам: так 6-(2-фурил)имидазо[2,1 -6]тиазол ХУНа и 6-(5-бром-2-фурил)-аналог ХУПЬ подвергаются нитрозированию в 5 положение, тогда как 6-(5-нитро-2-фурил)-аналог ХУПс - не подвергается нитрозированию [27] (Схема 1.10).

С другой стороны, в работе [30] отмечено, что реакция нитрозирования протекает даже в случае соединения XIX - имидазо[2,1-6]тиазола, имеющего в составе своей молекулы два электроноакцепторных заместителя (Схема 1.11).

XVII

XVIII

X

X = Н (а), Вг (Ь) - реакция идет; X = N0 2 (с) - реакции нет.

Схема 1.10

МаШ2 / АсОН

N0,

XIX

XX

Схема 1.11

1.3.1.2 Реакции нитрования

Нитрование 6-хлоримидазо[2,1-6]тиазола XXI нитрующей смесью протекает с высоким выходом и приводит к 5-нитропроизводному XXII [10] (Схема 1.12).

8Ч1

шо,

>г с1

XXI

XXII

Схема 1.12

Для 6-фенилимидазо[2,1-6]тиазола XXIII [25, 31], однако, нитрование протекает в бензольное кольцо так же хорошо, как и в случае имидазольного цикла (Схема 1.13).

NO,

Схема 1.13 1.3.1.3 Реакции галогенирования

Хлорирование имидазо[2,1-6]тиазолов систематически не изучалось и представлено в научной литературе всего двумя публикациями. Так, в работе [32] при нагревании 6-метилимидазо[2,1 -6]тиазола XXIV в смеси пентахлорида фосфора РС15 с оксихлоридом фосфора РОСЬ был получен 5-хлор-6-трихлорметилимидазо[2,1-Ь]тиазол XXV (Схема 1.14).

Гг

XXIV

PCU

POCL

XXV

Схема 1.14

5-Хлор-6-фенилимидазо[2,1-6]тиазол XXVII был получен при обработке 6-фенилимидазо[2,1-6]тиазола XXVI /V-хлорсукцинимидом в хлороформе [33] (Схема 1.15).

С1 I

XXVI

s-

XXVII

Схема 1.15 19

Бромированию имидазо[2,1-6]тиазолов посвящено значительно больше исследований, чем хлорированию. Наиболее детально разобрано бромирование 6-(2-фурил)имидазо[2,1-6]тиазолов [27, 34]. Так, для соединения XXVIII при использовании одного молярного эквивалента брома в хлороформе образуется исключительно 5-бром-6-(2-фурил)имидазо[2,1-6]тиазол XXIX, тогда как использование двух молярных эквивалентов приводит к образованию 5-бром-6-(5-бром-2-фурил)имидазо[2,1-&]тиазола XXX (Схема 1.16).

Схема 1.16

С другой стороны, бромирование 6-(2-фурил)-3-метилимидазо[2,1-6]тиазола XXXI начинается с атаки 5-положения фуранового цикла, а замещение в имидазольном кольце происходит уже только при использовании второго эквивалента брома (Схема 1.17).

Схема 1.17

В случае же бромирования гидробромидов 6-(2-фурил)имидазо[2,1-6]тиазолов результат не зависит от природы заместителей (если таковые имеются) в тиазольном

кольце, и замещение происходит прежде всего в кольце фурана [27, 34]. Эти результаты можно объяснить тем, что реакционная способность кольца имидазола по отношению к бромированию уменьшена в результате протонирования имидазо[2,1-6]тиазола по положению N-7.

Авторы работы [35] успешно провели иодирование имидазо[2,1-6]тиазолов XXXII TV-йодсукцинимидом в хлористом метилене при температуре 20 °С (Схема 1.18). Соединения XXXIII были получены с выходом 96 %.

XXXII R1

о

I I

N

о

СЩС12

XXXIII

a: Rj = Н, R2=C1; b: R, = R2 = Ph

Схема 1.18

При роданировании (псевдогалогенировании) соединений XXXIV авторами [29] с хорошими выходами были получены соответствующие роданид-производные XXXV (Схема 1.19).

N

XXXIV

R,

Br2, СН3СООН

nh4scn

a: Rl = Н, R2 = тиофенил; b: Rl = Me, R2 = тиофенил; с: Rl = R2 = Me; d: Rl = Н, R2 = t-Bu.

Схема 1.19

1.3.1.4 Реакции с образованием оснований Манниха

Образование оснований Манниха XXXVIII и XXXIX происходит с различными выходами при обработке имидазо[2,1 -¿]тиазолов XXXVI [36] (Схема 1.20) и XXXVII [37] (Схема 1.21) формалином и вторичными аминами в уксусной кислоте.

Г

п +

АЛаг

1 +

н н

I

к

XXXVI

XXXVIII

Аг = РЬ, 4-С1Р11

Схема 1.20

Я,а з \

О

Л + -

н н и3ь

мн

XXXVII

XXXIX

Я, = Н, Ме; Я2 = Н, И02

Схема 1.21

Кислотность среды критически значима для осуществления данного процесса. Так, для 6-хлоримидазо[2,1-6]тиазола И [18] в отсутствие кислоты реакция не идет, в среде уксусной кислоты образуются основания Манниха ХЬ, а в присутствии соляной кислоты происходит образование только бисметиленимидазо[2,1-6]тиазольного производного ХЫ (Схема 1.22).

Схема 1.22

1.3.1.5 Реакции ацилирования

Ацилирование в ряду имидазо[2,1-6]тиазольных производных изучено недостаточно, лишь на примерах ограниченного разнообразия ацилирующих агентов. В работе [29] рассмотрено взаимодействие некоторых имидазо[2,1-6]тиазолов ХЫ1 с трифторуксусным ангидридом в хлороформе, приводящее к соответствующим 5-трифторацетильным производным ХЫП (Схема 1.23).

о

срз-А) _. Л X

ЧХ ^ сю-

ХЫ1 ХЫП

Я, = Н, Ме; Я2 = Ме, РЬ

Схема 1.23

Авторы работ [38 - 40] ацилировали различные имидазо[2,1-6]тиазолы ХЫУ в среде избытка уксусного ангидрида с добавлением серной кислоты в

23

каталитических количествах, что приводило к ацетильным производным ХЬУ с хорошим выходом (Схема 1.24).

Ас„0

_

с ^ -

ХНУ ХЬУ

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Вихров, Илья Александрович

выводы

1. Исследовано взаимодействие ряда имидазо[2,1-£]тиазолов с хлорсульфоновой кислотой. В результате, на основе алкилзамещенных имидазо[2,1-6]тиазолов получены соответствующие сульфохлориды с хорошими выходами. Показано, что для арилзамещенных имидазо[2,1-Ь]тиазолов сульфирование протекает как в саму гетероциклическую систему, так и в ядро арильного заместителя. Изучена реакция взаимодействия алкилзамещенных сульфохлоридов с различного рода аминами, в результате чего разработана общая методика получения и синтезирован ряд, неописанных в научной литературе, сульфамидных производных имидазо[2,1-6]тиазолов.

2. Разработана общая методика получения и синтезирован ряд неописанных в научной литературе глиоксамидных производных имидазо[2,1-6]тиазолов однореакторным способом, посредством ацилирования, в отсутствие катализаторов и других растворителей, исходных соединений десятикратным избытком глиоксилхлорида, с последующим упариванием, и обработкой реакционной массы соответствующими аминами, в присутствии небольшого избытка триэтиамина, как основания.

3. Путем взаимодействия имидазо[2,1-6]тиазолов с десятикратным избытком трихлорацетилхлорида при кипячении в отсутствии катализаторов и других # растворителей синтезирован ряд трихлорацетильных производных с количественным выходом. На основе хлороформной реакции кетотрихлорметильной группы, полученных 5-трихлорацетилимидазо[2,1-&]тиазолов, разработан новый синтетический подход к получению имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоксамидов.

4. На основе взаимодействия 5-трихлорацетилимидазо[2,1-6]тиазолов с амидоксимами в присутствии поташа разработана меодика получения и синтезирован ряд 5-[1,2,4]оксадиазол-5-илимидазо[2,1-&]тиазолов. Кроме того, использование данного синтетического подхода к синтезу [1,2,4]оксадиазолов в научной литературе не описано.

5. Последовательной обработкой 5-трихлорацетилимидазо[2,1-6]тиазолов гидразин-гидратом и далее активированными производными различных карбоновых кислот получен ряд дизамещенных гидразинов. Действием на полученные продукты хлорокисыо фосфора в среде ацетонитрила при кипении синтезирован ряд неописанных ранее в научной литературе 5-[1,3,4]оксадиазол-2-илимидазо[2,1-Ь]тиазолов.

6. На основе 5-цианоимидазо[2,1-6]тиазолов посредством реакции с гидроксиламином синтезирован ряд соответствующих амидоксимов. Взаимодействием данных продуктов с активированными производными различных карбоновых кислот были получены неописанные в литературе 5-[1,2,4]оксадиазол-3-илимидазо[2,1-6]тиазолы.

7. Проведен дескрипторный анализ виртуальных библиотек сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-¿>]тиазола. В результате найдено, что около 90 % рассматриваемых соединений удовлетворяют концепции сходства с лидерами и поэтому являются весьма перспективными в поиске новых биологически активных веществ. Методом нейронно-сетевого моделирования с применением программы Smart Mining vl.01, посредством построения самоорганизующихся карт Кохонена, сделан прогноз относительно проникаемости соединений данных виртуальных библиотек через гематоэнцефалический барьер. Показано, что вероятнее всего хорошей проникаемостыо, а следовательно наиболее подходящими кандидатами для создания препаратов, воздействующих на ЦНС, будут обладать[1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольные производные имидазо[2,1-6]тиазолов. Сульфамидные и глиоксамидные производные имидазо[2,1-6]тиазолов, не показавшие отчетливой положительной проникающей способности, могут быть рекомендованы для исследований других типов биологической активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Вихров, Илья Александрович, 2013 год

СПИСОК ИПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Novel broad-spectrum anthelmintics. Tetramisole and related derivatives of 6-arylimidazo[2,l-6]thiazole / Alfons H. M. Raeymaekers, Fernand Т. N. Allewijn, Jan Vandenberk, Paul J. A. Demoen, Theo Т. Т. Van Offenwert and Paul A. J. Janssen // J. Med. Chem. 1966 - 9, № 4, p. 545-551

2. Radiochemical labelling of the dopamine D3 receptor ligand RGH-1756 / O. Langer, В. Gulyäs, J. Sandeil et. al. // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2000 - 43, № 11, p. 1069-1074

3. Пат. US5552422 AI. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents / J.Y. Gauthier, C.K. Lau, Y. Leblanc, C.-S. Li, P. Roy, M. Therien, Z. Wang; Merck Frosst Canada Inc.; Publ. 03.09.1996. - 22 p.

4. Пат. W02010070452. Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators / Chaudhari S.S., Läget M., Thomas A., Kadam A.B. et. al.; Glenmark Pharmaceuticals; Publ. 24.06.2010. - 73 p.

5. Chemiluminescent high-throughput microassay applied to imidazo[2,l-6]thiazole derivatives as potential acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibitors / Andreani A., Burnelli S., Granaiola M. et. al. // Eur. J. Med. Chem. 2008 - 43, p. 657-661.

6. TDAE-assisted synthesis of new imidazo[2,l-6]thiazole derivatives as anti-infectious agents / Juspin Т., Läget M., Terme Т., Azas N. and Vanelle P. // Eur. J. Med. Chem. 2010 - 45, № 2, p. 840-845.

7. 5,6-Disubstituted imidazo[2,l-Z?]thiazoles as potential anti-inflammatory agents II / Andreani A., Bonazzi D., Rambaldi M. et. al. // Eur. J. Med. Chem. 1982 - 17, № 3, p. 271-274.

8. Synthesis and cardiotonic activity of imidazo[2,l-6]thiazoles bearing a lactam ring / Andreani A., Rambaldi M., Leoni A. et. al. // Eur. J. Med. Chem. 1996 - 31, p. 383-388.

9. Synthesis and antitubercular activity of imidazo[2,l-&]thiazoles / Andreani A., Rambaldi M., Leoni A. et. al. // Eur. J. Med. Chem. 2001 - 36, p. 743-746.

10. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms / W. L. Mosby // Interscience Publ., New York, 1961, p. 157.

11. Исследования в ряду имидазола. V. Действие хлорокиси фосфора, уксусной и фосфорной кислот на 2-Р-кетоалкил(арил)-меркаптоимидазолы / Кочергин П.М. // Журнал Общей Химии, 1956 - 26, с. 2493-2498.

12. Studies on the imidazole series /1. A. Mazur and P. M . Kochergin // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1970 - 6, p. 470-473

13. Studies on the imidazole series /1. A. Mazur and P. M . Kochergin // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1970 - 6, p. 474-476

14. Copper-Catalyzed Synthesis of N-Fused Heterocycles through Regioselective 1,2-Aminothiolation of 1,1-Dibromoalkenes / Xu Hui, Zhang Yin, Huang Jianqiang, Chen Wanzhi // Organic Letters, 2010 - 12, № 16, p. 3704 - 3707

15. Kickhofen B. and Krohnke F. // Chem. Ber. 1955 - 88, p.l 109

16. Synthesis of imidazo[2.1-¿]thiazoles/ Almiranti L., Mugnaini A., Polo Fritz L. and Provinciali E. // Bollettino Chimico Farmacéutico, 1966 - 105, p. 32-44

17. Dakin-west reaction in the 2-imino-3-thiazolinylacetic acid series / Krasovskii A. N., Grin N. P., Sheinkman A. K., Klyuev N. A. and Belikov A. B. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1978 - 14, p. 388-391

18. Heterocyclic systems with a bridgehead nitrogen. II. 6-Chloroimidazo[2,l-6]thiazole and some of its 5-substituted derivatives / Paolini J. P. and Lendvay L. J. // J. Med. Chem., 1969 - 12, p.1031-1034

19. Studies on Acetylenic Compounds. XXXVII. The Cyclization Reaction of Some Propargylammonium Halide Derivatives. (2) / Iwai I. and Hiraoka T. // Chem. Pharm. Bull. 1964 - 12, №7, p. 813

20. Пат. BE660274. Nouveaux derives d'imidazothiazoles et leur procede de preparation /Nihonbashi Hon-Cho, Chyuo-ku; Sankyo Co. Ltd; Publ. 16.06.1965. -13 p.

21. Пат. JP6932793. / Капо S. and Noguchi Т.; Japan Soda Co.

22. A Highly Flexible and Efficient Ugi-Type Multicomponent Synthesis of Versatile N-Fused Aminoimidazoles / Guchhait S. K., Madaan C., Thakkar B. S. // Synthesis 2009, № 19, p. 3293 - 3300

23. Eine neue heterocyclische Mehrkomponentenreaktion für die kombinatorische Synthese von anellierten 3-Aminoimidazolen / Bienayme H., Bouzid K. // Angewandte Chemie, 1998 - 110, p. 2349 - 2352

24. Über bicyclische Heterocyclen mit gemeinsamem Stickstoffatom, III. Nitrosierung und Azokupplung von 6-Phenyl-imidazo[2.1-Z?]thiazolen / Pyl T., Wuensch K. H. and Beyer H. // Justus Liebigs Annalen der Chemie 1962 - 657, p. 108-113

25. Reactions of imidazo[2.1-6]thiazoles. Part 1 / Pentirnalli L., Cogo G., and Guerra A. M. // Gazzetta Chimica Italiana, 1967 - 97, p. 488-497

26. Reactions of imidazo[2.1-6]thiazoles. Part 2 / Pentirnalli L., Cogo G., and Guerra A. M. // Gazzetta Chimica Italiana, 1967 - 97, p. 1286 - 1293

27. Nitrosation and bromination of 6-(2'-füryl)imidazo[2,l-6]thiazole and its derivatives / Saldabol N. O., Zeligman L. L., Giller S. A., Popelis Y. Y., Abele A. and Alekseeva L. N. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1972 - 8, p. 12231228

28. Nitrosation of some imidazo[2.1-6]thiazoles / Andreani A., Granaiola M., Leoni A. et al. // European Journal of Medicinal Chemistry, 1996 - 31, № 9, p. 743 - 746

29. Electrophilic Substitution of imidazo[2,l-6]thiazoles / O'Daly M., Hopkinson C., Meakins G., Raybould A. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1,1991, p. 855 -860

30. Synthesis of Ethyl 8-Aryl-8-hydroxy-3-oxo-8H[l,2,4]oxadiazolo-[3,4-c][l,4]thiazine-5-carboxylates by Ring-Expansion Rearrangement / Koti R., Hegde V., Kolavi G., Khazi I. // Synthetic Communications, 2007 - 37; № 10, p. 1715 -1722

31. Über bicyclische Heterocyclen mit gemeinsamem Stickstoffatom, II. Nitrierung der 6-Phenyl-imidazo[2.1-6]thiazole / Pyl T., Wuensch K. H. and Beyer H. // Justus Liebigs Annalen der Chemie 1961 - 643, p. 153-160

32. Highly efficient microwave assisted a-trichlorination reaction of a-methylated nitrogen containing heterocycles / Verhaeghe P., Rathelot P., Gellis A., Rault S. and Vanelle P. // Tetrahedron, 2006 - 62, № 34, p. 8173 - 8176

33. Herbicidal activity of 5-haloimidazo[2,l-6]thiazoles / Andreani A., Rambaldi M. and Locatelli A. // Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1991 — 56, № 11.1, p. 2430-2435

34. Different specificities in the bromination of 6-(2-furyl)imidazo[2,1-¿>]thiazole and its derivatives with 1 mole of bromine / Saldabol N. O., Zeligman L.L., Popelis Y.Y. and Giller S.A. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1975-11, p. 45-50

35. Copper-Mediated Trifluoromethylation of Heteroaromatic Compounds by Trifluoromethyl Sulfonium Salts / Zhang C. P., Wang Z. L., Chen Q. Y., Zhang C. Т., Gu Y. C. and Xiao J. C. // Angewandte Chemie International Edition, 2011 — 50, p. 1896-1900

36. Research on heterocyclic compounds. XXXIV. Synthesis and SAR study of some imidazo[2,l-6]thiazole carboxylic and acetic acids with anti-inflammatory and analgesic activities / Palagiano F., Arenare L., Lurascho E., de Caprariis P., Abignente E. at al. // European Journal of Medicinal Chemistry, 1995 - 30; № 11, p. 901-910

37. Mannich bases and methiodides of 6-(2-furyl)imidazo[2,l-6]thiazole and its substituted derivatives / Saldabol N. O., Zeligman L.L. and Ritevskaya L.A. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1975 - 11, p. 1051-1054

38. Imidazo[2,1 -6]thiazoles: Multitargeted inhibitors of both the insulin-like growth factor receptor and members of the epidermal growth factor family of receptor tyrosine kinases / Fidanze S. D., Erickson S. A., Wang G. T. et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010 - 20, № 8, p. 2452 - 2455

39. Пат. W02007123892. RAF inhibitors and their uses / Lapierre J-M., Namdev N. et. al.; Arqule Inc.; Publ. 01.11.2007. - 195 p.

40. Пат. W02010138576. Pyrimidine inhibitors of kinase activity / Clark R., Bell R., BamaungN. et. al.; Abbott Lab.; Publ. 02.12.2010. - 145 p.

41

42

43

44

45

46

47

48

49,

50,

51,

52,

53.

54.

Imidazo[l,2]hetarylglyoxylates: Synthesis and Reactivity toward Nucleophiles / Zamkova I.A, Chekotylo O.O., Geraschenko O.V. et al. // Synthesis 2010, № 10, p. 1692-1696

Пат. W0200953378. Process for the preparation of 6-substituted-imidazo[2,1-6]thiazole-5-sulfonyl halide / Mas-Prio J., Torrens-Jover A.; Esteve Lab.; Publ. 30.04.2009. -13 p.

Potential antitumor agents. XX (1) 6-Anilinoimidazo[2,l-6]thiazoles / Andreani A., Rambaldi M., Locatelli A., Bossa R., Fraccari A. and Galatulas I. // Pharmaceutica Acta Helvetica, 1993 - 68; № 1, p. 21-24

Зефирова О. H., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). I. Краткий исторический очерк, определения и цели // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия, 2000.-41, N 1. - Р. 43-47

Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). II. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия, 2000. - 41, N 2. - Р. 103-108 Ткаченко С. Е. Синтетические успехи фармацевтических фирм в 1996-1999 гг. // Хим. - фарм. журнал, 2000. - 34. - С. 3-23

Swidler G. Handbook of drug interaction. - N. Y.: Wiley-Interscience, 1971 Rishton G. M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. // Drug Disc. Today, 2003. - 8, N 2. - P. 86-96

Dolle R E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2002 // J. Comb. Chem, 2003. - 5. - P. 693-753.

Frank R., Heikens W., Heisterberg-Moutsis G. Et al. // Nucl. Acid. Res., 1983. -Vol. 11, p. 4365

Geysen H.M., Meloen R.H., Barteling S.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984 -Vol. 81, p. 3998

Lebl M. // J. Comb. Chem., 1999 - Vol. 1, p. 3

DeWitt S.H., Kiely J.S., Stancovic С J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993 -Vol. 90, p. 6909

Nefzi A., Ostresh J.M., Houghten R.A. // Chem. Rev., 1997 - Vol. 97, p. 411

55. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B. W. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Deliv. Rev., 1997 - 23. - P. 3-25

56. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective / Tudor I. Oprea, Andrew M. Davis, Simon J. Teague, Paul D. Leeson // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001 -Vol. 41, 1308-1315

57. Kohonen T. Self-Organizing Maps, 3rd edition, Springer-Verlag, New-York, 2001 -p. 528

58. Substituted imidazo[2,l-6]thiazoles from 2-aminothiazoles and a-bromo ketones: efficient preparation and proof of structure / Meakins G., Musk S., Robertson C. and Woodhouse L. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1989, p. 643 -648

59. Synthesis and diuretic activity of imidazolo[2,l-6]thiazole acetohydrazones / Andreani A., Rambaldi M., Mascellani G., Rugarli P. // Eur. J. Med. Chem., 1987 -vol.22, p. 19-22

60. Imidazo[2,l-6]thiazoIe guanylhydrazones as RSK2 inhibitors / Andreani A., Rambaldi M., Leoni A. et. al. // Eur. J. Med. Chem. 2011 - 46, p. 4311-4323

61. Discovery of Ni-(6-Chloroimidazo[2,l-6][l,3]thiazole-5-sulfonyl)tryptamine as a Potent, Selective, and Orally Active 5-HT6 Receptor Agonist / Cole D., Stock J., Lennox W. et al. // J. Med. Chem., 2007- 50 (23), p. 5535-5538

62. Synthesis of Herbicidal Sulfonylurea Compounds with Imidazo[2, l-6]thiazole Moiety / Ohta K., Itoh S., Yamada J. Et al. // Journal Pesticide Science 1993, -18, p. 183-189

63. Crowe A., Lemaire M. / In Vitro and In Situ Absorption of SDZ-RAD Using a Human Intestinal Cell Line (Caco-2) and a Single Pass Perfusion Model in Rats: Comparison with Rapamycin // Pharmaceutical Research, 1998- vol. 15(11), p. 1666- 1672

64. FDA Approves Incivek (telaprevir) for People with Hepatitis C // Vertex Press Releases, May 23, 2011

65. FDA approves Victrelis for Hepatitis C // Vertex Press Releases, May 23, 2011

67.

68.

69.

70.

71.

Synthesis and chemiluminescent high throughput screening for inhibition of acetylcholinesterase activity by imidazo[2,1 -¿jthiazole derivatives / Andreani A., et al. // Eur. J. Med. Chem., 2005 - vol. 40, p. 1331 - 1334 Пат. US 197733 Al. Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists / Aissaoui H., Boss C., Koberstein R., Sifferlent Т.; Actelion Pharmaceuticals LTD; Publ. 05.08.2012.-21 p.

Potential anti-tumor agents XVI. Imidazo[2,l-6]thiazoles / A. Andreani, M. Rambaldi, F. Andreani, et. al. // Eur. J. Med. Chem., 1988 - Vol. 23 (4), p.385-389 Compton V., Meakins G. and Raybould A. / Reaction of 2-aminothiazoles with reagents containing a C-halogen and a C=0 electrophilic centre // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992- Vol.15, p.2029-2032

New Pyrrole Inhibitors of Monoamine Oxidase: Synthesis, Biological Evaluation, and Structural Determinants of MAO-A and MAO-B Selectivity / La R., Romano S., Marino A. et al. // J. Med. Chem. 2007 - 50 (5), p. 922-931 Imidazo[2.1-6]thiazoles / Andreani Aldo et. al. // Bollettino Chimico Farmacéutico, 1979 - 118, p. 694-698