Методы селективного восстановления нитроаренов в синтезе карбо- и гетероциклических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Щукин, Александр Николаевич
- Специальность ВАК РФ02.00.03
- Количество страниц 225
Оглавление диссертации кандидат химических наук Щукин, Александр Николаевич
ВВЕДЕНИЕ.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1. Реагенты и условия реакций восстановления ароматических, алициклических и гетероциклических нитросоединений.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2. Взаимодействие ди- и тринитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов.
2.1. Установление механизма взаимодействия динитроаренов с КаВНф.
2.2. Синтез полифункциональных производных тринитроциклогекса
2.3.Гидрогенолиз 1-11-2,4,6-тринитробензолов в реакции с КВН4.
2.4.Синтез 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декана.
2.5.Синтез 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она.
3. Получение ди- и тетрааминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]но-нана.
3.1. Синтез и строение 1,5-динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ена.
3.2. Синтез диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена.
3.2.1. Исследование условий химического восстановления.
3.2.2. Каталитическое восстановление производных 1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ена.
3.3. Синтез насыщенных 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов.
3.4. Получение аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.
3.4.1. Подбор оптимальных условий химического восстановления З-Я3-7-Я' -б-Ы2-1,5-динитро-З-азабицикло [3.3.1 ]нон-6-енов.
3.4.2. Каталитическое восстановление 3-К-1,5-диамино-3-азабицикло-[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновых кислот.
3.5. Стадийный механизм каталитического гидрирования динитропро-изводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена.
3.6. Биологическая активность производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана. 11L 4. Применение реакций селективного гидрирования в синтезе гетероциклических систем.
4.1. Синтез нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатри-циклодекан-2-она.
4.1.1. Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола в условиях реакции Нефа.
4.1.2. Синтез и строение 6,11-диметил-1,9-динитро-5-окса-11-азатрици-кло[6.4.0.04'9]додекан-2-она.
4.2. Синтез амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных 2-[2-(п(м)-аминофенил)-этил]бензимидазола.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
5.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.
5.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.
5.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.
5.2. Получение анионных а-аддуктов нитроаренов.
5.2.1. Гидридные аддукты производных 1,3-динитробензола, 1,3,5-три-нитробензола, 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола.
5.2.2. Аддукты Яновского 2,4-динитрофенола.
5.2.3. Спироциклические аддукты нитроаренов.
5.3. Восстановление 1 -Ы-2,4,6-тринитробензолов тетрагидридоборатом калия.
5.4. Синтез 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-онов.
5.5. Синтез нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.
5.5.1. 6-R1-7-R2-3-R3-1,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены.
5.5.2. 2-[6(7)-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил]этанолы
5.5.3. Нитрокарбоновые кислоты, содержащие 3-азабициклононановый фрагмент.
5.5.3.1. Синтез азабициклононанов на основе глицина и ß-аланина.
5.5.3.2. Синтез азабициклононанов на основе 3,5-динитробензойной кислоты.
5.5.3.3. Синтез дикарбоновых кислот.
5.5.4. Синтез феноксипроизводных азабициклононана.
5.6. Получение диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана каталитическим восстановлением.
5.6.1. Синтез 6(7)-R -3-R -3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-1,5-диаминов тригидрохлоридов.
5.6.2. Синтез 6(7)-R -3-R -3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов тригидрохлоридов.
5.6.3. Синтез диаминокарбоксипроизводных 3-азабициклононана.
5.7. Получение диаминопроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана химическим восстановлением.
5.7.1. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Fe/FeS04, H2S04.
5.7.2. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Fe/HCl.
5.7.3. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Fe/HCl, EtOH.
5.7.4. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Zn/HCl.
5.7.5. Восстановление 3-метил-1,5- динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Zn/HCl, EtOH.
5.7.6. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена Sn/HCl, EtOH.
5.7.7. Восстановление 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6ена NaBH4/Ni(CH3COO)2 ' 4Н20.
5.7.8. В осстановление 3 -метил-1,5 -динитро-3 -азабицикло [3.3.1] нон-6ен-7-карбоновой кислоты Sn/HCl, СН3СООН.
5.8. Ацилирование 3-метил-1,5-диамино-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты уксусным ангидридом.
5.9. Синтез производных 4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола.
5.10. Синтез производных 1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло
6.4.0.04'9] додекан-2-она.
5.11. Синтез 1-11-2-[2-(п(м)-аминофенил)-этил]бензимидазолов.
5.12. Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин 1-К-2-[2-(п(м)-аминофенил)-этил]бензимидазолов.
5.13. Методы физико-химических исследований.
5.14. Исследование биологической активности.
ВЫВОДЫ.I
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК
Нитроарены в синтезе полифункциональных производных N-,O-,S-гетероциклических соединений2008 год, кандидат химических наук Титов, Максим Александрович
Синтез, строение и свойства динитропроизводных 3-азабицикло(3.3.1)нонана2003 год, доктор химических наук Шахкельдян, Ирина Владимировна
Синтез полифункциональных циклоалифатических и гетероциклических соединений на основе производных М-динитробензола2007 год, кандидат химических наук Бойкова, Ольга Ивановна
Синтез и строение N, O-гетероциклических соединений на основе анионных σ-аддуктов 2,4-динитрофенола2002 год, кандидат химических наук Леонова, Ольга Викторовна
Анионные δ-комплексы нитроаренов в синтезе полифункциональных производных алициклического, ароматического и гетероциклического рядов1998 год, доктор химических наук Атрощенко, Юрий Михайлович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы селективного восстановления нитроаренов в синтезе карбо- и гетероциклических соединений»
Важнейшей проблемой современной органической химии является разработка новых методов синтеза полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений, широко используемых в качестве лекарственных препаратов, средств защиты растений, фотографических материалов, полупродуктов для красителей и т.д. Значительную часть этих веществ синтезируют из ароматических нитросоединений путем вовлечения аренов в реакции различных типов. Направленное использование восстановительной активации нит-роаренов путем взаимодействия с нуклеофильными агентами, в частности, гидрид-ионом, а также хемоселективное восстановление нитро- и других функциональных групп открывает широкие синтетического возможности для получения новых полифункциональных М,0-гетероциклических соединений.
Целью данной работы являлась разработка методов хемо- и региосе-лективного восстановления нитроаренов для получения карбо- и гетероциклических соединений. Для выполнения данной цели были поставлены и успешно решены следующие конкретные задачи: изучение стадийного механизма и условий ионного гидрирования ди- и тринитроаренов комплексными гидридами щелочных металлов; разработка методов получения ди- и тетрааминопризводных 3-азабицик-ло[3.3.1]нона; синтез нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклоде-кан-2-она с применением реакций селективного гидрирования; получение широкого ряда производных бензимидазола;
В настоящей работе впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца ди- и тринитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов, установлено строение образующихся при этом анионных moho-, ди- и триаддуктов, показано, что восстановительная активация нитроаренов является удобным методом получения насыщенных и ненасыщенных нитроалициклических соединений. Проведено изучение реакции восстановления 3т 1 л
Я -7-Я -6-Я -1,5 -динитро-3-азабициюю[3.3.1]нон-6-енов, что позволило получить широкий ряд ди- и тетрааминопроизводных данного класса соединений. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от условий гидрирования, строения субстрата и природы катализатора сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов. Установлена возможность использования восстановительной активации нитроаренов в синтезе ряда производных 2,3-дигидро-бензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она. Разработан метод получения 2-[2-(п(м)-аминофенил)этил]бензимидазола, на основе которого методом параллельного жидкофазного синтеза созданы новые комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных, удовлетворяющих потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Реагенты и условия реакций восстановления ароматических, алициклических и гетероциклических нитросоединений
Одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в настоящее время является химия гетероциклических соединений, всё возрастающий интерес к которым обусловлен их повышенной биологической активностью, что открывает широкие перспективы для использования данного класса соединений в синтезе лекарственных препаратов, средств защиты растений, стимуляторов роста и т.д.
Поэтому разработка удобных методов синтеза гетероциклических соединений и исследование их свойств является весьма актуальной задачей. Особое место в разработке целенаправленных методов синтеза соединений данного класса принадлежит выбору субстрата, который должен содержать легко уходящую группу и активирующие заместители, обеспечивающие высокую скорость замещения, должен быть доступным и достаточно устойчивым в условиях реакции реагентом, отвечать требованиям целевого назначения. Анализируя вышеизложенные требования, а также имеющиеся литературные данные, следует отметить, что нитроароматические соединения представляют собой прекрасную сырьевую базу для синтеза разнообразных гетероциклических систем. В настоящее время накоплен достаточно обширный фактический материал по рассматриваемой проблеме, отраженный в монографиях [1-3] и в ряде обзорных статей [4-17]. В данном обзоре обобщен и систематизирован материал, касающийся особенностей и разнообразия реакций восстановления нитросоединений. Рассмотрены реакции восстановления, целевыми продуктами которых являются амины, кроме того, обсуждаются результаты исследований по использованию восстановительной внутримолекулярной циклизации в синтезе гетероциклических соединений.
Быстрое и селективное восстановление нитросоединений важно не только для получения аминопроизводных в лабораторном органическом синтезе, но и в промышленном масштабе. Ароматические и гетероциклические амины широко используются, являясь важными промежуточными звеньями в синтетической цепи, направленной на получение средств окрашивания, фотографических материалов, фармацевтических препаратов, антиок-сидантов и т.д. Восстановление нитросоединений до соответствующих аминов - одно из активно развивающихся направлений в синтетической органической химии, при этом используется обширное множество восстанавливающих агентов, постоянно разрабатываются все более эффективные и хе-моселективные методы восстановления, что является особенно важным при работе со сложными полифункциональными нитросоединениями.
Методы восстановления обычно разделяют на две группы: восстановление молекулярным водородом в присутствии катализаторов, так называемое каталитическое гидрирование, и восстановление прочими неорганическими и органическими реагентами - химическое восстановление. Каталитическое гидрирование представляет, по существу, единый синтетический метод, базирующийся на применении простейшего и универсального восстановителя, ограниченного круга катализаторов и отличающийся значительной общностью техники эксперимента при широком диапазоне изменений отдельных параметров химического процесса. Методы химического восстановления, напротив, весьма разнообразны и различаются между собой природой восстановителя, экспериментальными условиями и механизмом реакций, областью применения, что будет проиллюстрировано примерами использования наиболее эффективных восстанавливающих систем в синтезе ароматических и алифатических аминосоединений.
В отдельную группу можно выделить синтезы, в которых аннелирова-ние гетероцикла происходит с участием аминогруппы, образующейся при восстановлении нитрогруппы аренов. Следует отметить, что метод восстановительной внутримолекулярной гетероциклизации характеризуется значительным разнообразием приёмов и способов его реализации, что обусловлено, прежде всего, практически неограниченными возможностями варьирования природы бинуклеофила. К образованию гетероциклических соединений приводит циклизация, например, таких соединений, как о-нитрофенилкарбоновых кислот и их разнообразных производных (методы Байера, Байера-Древсена), нитрофенилацетонитрилов (метод Пшорра-Хоппе), 2,Р~динитростиролов (метод Неницеску), нитростирилкарбоновых кислот (метод Вирмана), фенилгидразонов альдегидов и кетонов (метод Фишера) и т.д. Восстановительной циклизации могут подвергаться как продукты Sn11 —реакций, так и промежуточно образующиеся а н-аддукты, в связи с чем можно выделить две большие группы реакций: те, в которых замыкание гетероцикла происходит in situ, без выделения промежуточных продуктов, и реакции постадийного синтеза. Кроме того, определённое разнообразие методу циклизации придает как природа восстанавливающих агентов, так и глубина редуцирования нитрогруппы. И, наконец, методы восстановительной циклизации могут быть объединены в отдельные группы исходя из структуры синтезируемых гетероциклических соединений. Рассмотрев обширный фактический материал по применению восстановительной гетероциклизации в синтезе разнообразных гетероароматических соединений, мы пришли к выводу о том, что наиболее целесообразно провести его классификацию, исходя из природы бинуклеофила, подвергающегося внутримолекулярной циклизации.
Восстановительная циклизация 2-нитроарилкарбоновых кислот и их производных является одним из наиболее распространенных методов синтеза оксигетероциклических соединений. В старых методах исходные продукты получали путём нуклеофильного замещения галогена в 2-хлор- или 2-фторнитробензолах карбанионами алкиловых эфиров дикарбоновых кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием. Более общим и эффективным способом получения эфиров 2-нитроарилкарбоновых кислот является ВНЗ водорода в нитроаренах карбанионами алкилхлорацетатов, пропио-натов и др. [18], применение которого значительно расширило синтетическую базу, используемую для получения гетероциклов. и он
АсОН
НОАс
ОН Я1 = Н, ОМе, (Ж Я2 = Н, ОМе ЯЗ = ОМе, ОЕ1
В работе [19] бензодиазепин синтезирован по следующей схеме:
На первой стадии идёт восстановление замещенных 2-нитрокарбоновых кислот ЗпСЬ до соответствующих аминов с выходом 92%, которые при кипячении в ТГФ с трифосгеном с количественным выходом образуют промежуточные гетероциклы. Взаимодействие последних с Ь-пролином образует ди-лактамы, которые превращаются в целевой продукт. Интерес к данному соединению обусловлен тем, что он обладает ярко выраженными антираковыми свойствами и используется под маркой ДС-81.
Аналогичные подходы к синтезу подобных соединений представлены в работах [20, 21]. Посредством ряда последовательных трансформаций из о-нитроарилакриловой кислоты был синтезирован 2-амино-4//-бензотиазин, о чём сообщается в работе [22].
Авторами работы [23] описан синтез индолов исходя из 2-метил-5-нит-робензойной кислоты. Последовательной этерификацией метилиодидом, гидрированием нитрогруппы над 10 % Pd/C и о-иодированием ICI с выходом 34 % получен 5-амино-4-иодо-2-метилбензоат. Последний кросс-сочетанием с 1-гептином в присутствии PdCl2(PH3)2, Cul и диэтиламина дает алкинила-нилин, циклизацией которого также в присутствии Pd синтезируют индол с выходом 87 %.
PdCI2(PhCN)2 DMF, 80 °С, 40 мин. Ме02С
C5Hi 1-й с5н! 1"Н
87%
В работе [24] предложен удобный синтез 3,4-дигидробензо[Ь]хина-золин-4-онов из 1-нитронафталина. На первой стадии нитросоединение добавляют к раствору этилцианоацетата, КОН и КСЫ в ДМФА, нагревают 30 часов при 55 0 С. Полученную 1-амино-2-нафтойную кислоту вводят в реакцию Ниментовского с амидами при микроволновом облучении. no2
NCCH2C02Et KCN, КОН nh2 со2н
RCONH: MW
В работе [25] отмечается, что при нагревании алкиловых эфиров 3-гидрокси-3-(2-нитрофенил)-2-метиленпропановой кислоты с железом в уксусной кислоте с выходом 72-80% образуются 3 -ацетоксиметил-( 1//)-хинол-2-оны.
Восстановление исходного субстрата с помощью СО и [Ср. Ре(СО)г Ь (Ррг ) в диоксане сопровождается образованием ЬТ-формилиндола [26].
Использование авторами работы [27] для проведения восстановительной циклизации ряда нитрофенилкарбоновых кислот и их алкиловых эфиров позволило осуществить синтез хинолинов и дигидроиндолов в одну стадию.
Я = Н, Ме, ОН, ОМе
В зависимости от природы заместителя Я содержание гидрохинолинов в смеси составляет от 7 до 60%. Аналогичным образом восстанавливается о-нитрофенилуксусная кислота с образованием 1,3-дигидроиндол-2-она (80%). 2-(оНитрофенил)этанол в этих условиях циклизуется в 2,3-дигидроиндол.
Авторами работы [28] предложен новый метод синтеза пирроло[3,4-с]хинолинов. На первой стадии образуются 4-арилпирролидин-З-карбоновые кислоты в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к этиловому эфиру 2-нитрокоричной кислоты. Далее нитросоединение восстанавливают до аминокислоты, которая в кислой среде образует лактамный цикл.
Восстановление нитрогруппы в нитрокоричной кислоте и последующая циклизация аминокислоты в разбавленном растворе HCl дает соответствующие пиранохинолин-2-оны с выходом 75-88 %, о чем сообщается в работе [29].
ОН
1.8пС12-2Н20 Ме2СО
2. 4 % на
75-88 %
Каталитическим гидрированием этил-(6-метокси-5-нитробензо[Ь]хино-лин-4-ил)ацетата с выходом 52 % получен 7-метокси-4Н-нафто[1,2,3-у][2,7]-нафтиридин-4,5(6Н)-дион [30].
СЖ
Н2,10 % Рй/С ЕЮАс
ОСН3
ОСН3 Н 52%
В работе [31] предложен трехстадийный синтез 3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-3-она из 3-нитробензойной кислоты, включающей последовательное хлорирование карбоксильной группы, нуклеофильное ароматическое теле-замещение под действием метилового эфира тиоэтановой кислоты и восстановительную циклизацию. соон
РЬР(0)С12/РС15
СС13
НБСНзСОгМе еу^Гдмфа"
Ме02ССН28
N02
Ъл, СаСЬ Н20/Ме0Н
СНО
N02
СНСЬ
N02
Восстановительной циклизацией 1-арил- и 1-бензил-2-нитропирролов получены пиррол о [ 1,2-<я]хиназолоны и пирроло[ 1,2-Ь] [2,4]бензодиазепин
В восстановительной циклизации могут быть использованы не только эфиры, но и целый ряд других производных о-нитроарилкарбоновых кислот. Например, каталитическое восстановление водородом в метаноле о-нитро-фенилацетильного производного а-аланина даёт соответствующий амин, который в кислой среде циклизуется с отщеплением аминокислоты в 3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он с выходом 80-90%. В небольших количествах (<10%) образуется также продукт циклодегидратации - ее-N-(3,3 -диметил-ЗН-индол-2-ил)фенилаланина метиламид [33]. В работе показано, что циклизацию можно провести и в одну стадию, если использовать смесь растворителей НОАс/ МеОН (1: 9). При этом из реакционного раствора наряду с соединением был выделен 1-гидрокси-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он с выходом 57%, образование которого осуществляется за счет циклизации промежуточного гидроксиламина.
При восстановлении 1Ч-(2-нитробензоил)амидов оксидом углерода (11) в присутствии каталитических количеств 8е происходит восстановительная 1М-гетероциклизация и с количественным выходом образуется 3,4-дигидрохи-назолин-4-он [34]. В отличие от предыдущего примера в ходе реакции элиминирования молекулы алкиламина не наблюдалось.
Бензодиазепиновые производные синтезированы Г.М. Карпом при проведении восстановительной гетероциклизации соответствующих нитробензоил амидов [35,36].
С целью получения нового класса гербицидов была изучена возможность введения атома фосфора в структуру диазепинового цикла. Соответствующее фосфорсодержащее соединение было получено трехстадийным синтезом, описанным в работе [37].
Каталитическое восстановление амида 2-нитробензойной кислоты и последующая обработка трифосгеном в присутствии триэтиламина дает 3-(2,6-диэтилфенил)-2,4(1Н, ЗН)-хиназолиндион [38]
Ме
Ме 100 %
Ме I
Н 79 %
Аналогичным образом из 2-нитрбензилбромида и 2,6-диэтиланилина был получен 3-(2,6-диэтил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинон с выходом 83 % [38].
Авторами работы [39] осуществлен эффективный одностадийный синтез хиназолин-4(ЗН)-онов и 1,2-дигидрохиназолин-4(ЗН)-онов путем циклизации о-нитробензамидов и триэтилортоформиата, альдегидов или кетонов с использованием новой восстановительной системы — ТЮ^п.
O/7/яо-нитроарилпроизводные альдегидов и кетонов представляют собой достаточно активные реагенты в реакциях внутримолекулярной N-гетероциклизации [13]. Особый интерес вызывает восстановление нитро-группы в о-аминобензилкетоны, которые in situ циклизуются в соответствующие индолы [40]. Данный подход к образованию гетероциклов ранее не имел широкого применения на практике, поскольку исходные соединения были малодоступны. Исключение составлял лишь метод Райссерта, позволявший достаточно эффективно модифицировать метальную группу в о-нитротолуолах [41]. Другие о-нитроарилкетоны обычно получали многостадийными синтезами, включающими ацилирование активных метиленовых соединений с помощью онитроацетилхлоридов, арилирование по Мейервей-ну винилацетата 2-нитроарилдиазониевыми солями или нитрование алкил-бензилкетонов [42]. В последние годы получили развитие новые методы прямого введения карбонилалкильных заместителей в нитроароматическое кольцо путём ВНЗ водорода, что открывает широкие экспериментальные возможности использования этих соединений в синтезе гетероциклических систем.
С образованием 3-К-2,1-бензизоксазолов циклизуются 2-нитробенз-альдегиды, 2-нитроацетофеноны, а также ряд других производных в присутствии 2-бром-2-нитропропана и индия в растворе Ме0Н-Н20 [43, 44]. Интересна роль 2-бром-2-нитропропана, участие которого заключается в переносе О
80-90 %
80-90% одного электрона от 1п к 2-нитроарену с образованием нитрозосоединения. Выход целевого продукта частично снижается только при наличии ОМе-группы в положении 3, что указывает на стерические препятствия взаимодействию Ж)2-группы и анион-радикала 2-бром-2-нитропропана.
Br 1п, МеОН /Н20 N02 л 50 ос
RV - — Rl'
X = О, NPh; RI= Н, 5-С1, 6-С1, 3-ОМе, -0СН20-; r2 = Н, Ме, Ph
Введение в реакцию восстановительной циклизации Р-гидрокси-Р-(2-нитрофенил)-а-метиленалканонов приводит к образованию с достаточно высоким выходом (56-83%) 3-ацетоксиметилхинолинов [45]. Аналогичный подход к синтезу гетероциклов был исследован в работах [46, 47].
Авторами работы [48] разработан общий подход к синтезу >1-гидроксииндолов, основанный на внутримолекулярной восстановительной циклизации о-нитробензилкетонов и -альдегидов под действием триэтилам-моний формиата в присутствии РЬ. Гидроксииндолы образуются с выходом более 90 % и высокой степени чистоты. R2 r рь, Hcoöitet vno2
О получении 2,1-бензизоксазолов восстановлением метил-2-нитробензальдегидов под действием S11CI2 в HCl сообщается в работе [49].
СНО
Ме
N02 SnCI2-2H20
HCl, 15 Ь, 2 часа
Ме
Аналогичные результаты были получены авторами работы [50], в которой описан синтез 4,5-дизамещенных 2,1-бензизоксазолов (антранилов) восстановлением и циклизацией 5-замещенных-2-нитробензальдегидов.
СНО
N02 SnCI2-2H20
HCl, 15 °С, 2-3 часа ->•
50-90 %
Авторами работы [51] было обнаружено, что восстановление системой Zn/NH4CI 2-нитрофенильных производных /?-лактамов сопровождается раскрытием лактамного цикла и образованием оксазинов.
80-85 %
В работе [52] предложен новый эффективный метод синтеза 6,7-дигидроимидазо[4,5-<^[1,3]диазепин-8(3//)-она, исходя из доступного 5-нитроимидазола, который включает в себя стадию ВНЗ нитросоединения с карбанионом, генерируемым из хлороформа в присутствии трет.-бутоксида калия.
Н н
Аналогичным образом методом твердофазного синтеза была получена комбинаторная библиотека (400 соединений) 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоди-азепин-2,5-дионов, о чем сообщается в работе [53].
Несмотря на широко используемый метод модификации нитроаренов посредством ВНЗ водорода, в частности для получения карбонильных соединений, имеют место и примеры 8м'р;юАг реакций.
В работах [54, 55] промежуточный карбонильный продукт, подвергающийся восстановительной циклизации, легко может быть получен из привитой к полистиролу 4-фтор-З-нитробензойной кислоты и 1,3-дикарбонильного соединения при комнатной температуре в присутствии БВи или КЫ(81Ме3)2. Следует отметить, что при использовании в качестве восстановителей ТЮз и НаВН4/Си(11)-ацетилацетоната циклизации не происходит.
Ю = Я2 = СОСНз; X = СН3; 74% Ю - Я2 = СОШРЬ; X = РЬ; 39% Ю = С1Ч; = БОгСНз; X = КН2; 39%
При использовании непредельных алициклических кетонов, исходя из галогензамещённых о-нитробензолов, В. Зедербергом и Т. Скоттом синтезирован ряд 1,2-дигидро-4(ЗН)карбазолонов [56]. О восстановительной циклизации нитроарилкетонов сообщалось в работе [57].
2,6-Дизамещенные хинолины, о синтезе которых сообщается в работе [58], получены из 5-гидрокси-2-нитробензальдегида, модифицированного посредством альдольной конденсации с метиларилкетонами, и последующей восстановительной циклизации под действием 8пС12. Для проведения реакции использован метод твердофазного синтеза, в котором в качестве подложки был использован гидроксиэтильный полистирол. Первоначально образующийся 1Ч-оксид хинолина восстанавливали ТЮз.
В работах [59, 60] предложены новые эффективные методы синтеза пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепинов исходя 2-нитробензойных кислот. Синтез, осуществлённый группой индийских учёных [59], иллюстрируется следующей схемой: соон
КЖ2=ЯЗ = Н; СН3, Ы2=ЫЗ = Н; Ш = Н, Я2 = ОН, ЯЗ = ОСН3; = Н, Ы2 - ОСН2РЬ, ЯЗ = ОСН3
Исходный для восстановительной циклизации алициклический нитро-альдегид получали конденсацией хлорангидридов 2-нитробензойных кислот с (25")-пролином. Заключительную гетероциклизацию проводили под действием Бе в смеси уксусной кислоты и тетрагидрофурана. При этом целевой пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин получался с выходом 73-75%. Отмечается, что предварительная обработка нитроальдегида реагентом Лоуссона, т.е. (п-МеОРЬР82)2, позволяет получить при циклизации пирроло[2,1-с] [ 1,4]бензодиазепин-5-тионы.
Аналогичный подход к синтезу бензодиазепинов описан в работе [61], авторы которой осуществили твердофазный синтез пирроло[2,1-с][1,4]-бензодиазепинов и их 5,11-дионов, ключевой стадией которого является восстановительная циклизация Ы-2-(нитробензоил)пирролидин-2-карбоксальде-гидов в присутствии А1/№С12 или АГ/ЫЬЦСЛ.
Синтезы на основе модифицированных о-нитробензальдегидов описаны в работах [62, 63]. Конденсация 4,5-дихлор-2-нитробензальдегида и ди-этил-2,4-диоксоимидазолидин-5-фосфата в присутствии триэтиламина в аце-тонитриле даёт 5-[(4,5-дихлор-2-нитрофенил)метилен]имидазолидин-2,4-дион в виде смеси ТУЕ-изомеров (3: 1) с количественным выходом. Для превращения Е-изомера в 2-изомер смесь обрабатывали раствором ЫаОН. Затем нитрогруппа была селективно восстановлена в амин, который при облучении ртутной лампой циклизуется с количественным выходом в 6,7-дихлоримид-азо[4,5-в]хинолин-2-он [62].
Одним из наиболее широко используемых методов получения гетероциклических соединений является восстановительная циклизация 2-нитроарилацетонитрилов, синтезируемых прямым введением цианометиль-ного заместителя в реакции нитроаренов с хлорацетонитрилом, арилоксиаце-тонитрилом, арилтиоацетонитрилом, а также нитрилами других карбоновых кислот. Широкое использование о-нитроарилацетонитрилов в восстановительных трансформациях можно проиллюстрировать рядом недавних работ.
В работе [64] показано, что цианометилирование предварительно за-щищеного 5-нитроиндола с последующим восстановлением полученного 5-нитроиндол-4-илацетонитрила позволяет получить пирроло[3,2-е]индол, который является основным гетероциклическим фрагментом антиракового препарата СС-1065 [65]. хы
N02 I
СН2ОСН2РЬ л Н2, ра/с ни чч I
СН2ОСН2РЬ
СН2ОСН2РЬ
При действии изопропилсульфонитрилхлорида на о-нитроанилин в присутствии цианбромида и необходимых восстановителей образуется производное бензимидазола с выходом 45% [66].
ИаОН I
ЫН-,
Авторами работы [67] синтезирован ряд новых 5(6)-фтор-6(5)-замещенных метилбензимидазолкарбаматов восстановлением 4,5-дизаме-щенных о-нитроанилинов 8пС12 в НС1 последующей конденсацией с 1,3-ди-карбометокси-8-метилизотиомочевиной. БпСЬ/НС!
Ш2
Ме8С(ЫНСО гМе^СОгМе ЕЮН
Ш ОМе
7 У н О 40-85 %
Интересные результаты получены авторами работы [68], посвященной изучению реакции электрохимического восстановления 2-замещенных 2,2-бис(2-нитробензил)ацетонитрилов в присутствии катионов бис(цикло-пентадиенил)титана (Ср2 Т12+), в результате чего с выходом 55-70% получены дибензонафтиридины. Механизм реакции включает атаку одной из полученных при восстановлении аминогрупп на цианогруппу с образованием бицикла, содержащего амидиновый фрагмент. Вторая аминогруппа вступает в конденсацию с амидиновой группой с отщеплением молекулы аммиака, в результате чего образуется дибензонафтиридины. При использовании в качестве субстрата для электрохимического восстановления метилкарбокси-2,2-бис(2-нитробензил)-ацетонитрила вместо ожидаемого продукта с низким выходом получен спиробихинолин. Интересно, что восстановление 2,2-бис(2-нитробензил)-малонодинитрила при контролируемом значении потенциала приводит к симметричному спиробихинолиноксиду.
Н2К
Группой авторов [69, 70] детально изучено взаимодействие 6-нитрохи-нолина с КСЫ в присутствии алифатических нитросоединений, приводящее к образованию смеси 1-аминоизоксазоло[4,3-/]хинолина и 6-метоксихино-лин-5-карбонитрила, которые были разделены хроматографически. Приведён механизм происходящих процессов, доказанный с использованием 15Ы-меченых соединений.
С использованием я-хлорфеноксиацетонитрила предложен интересный многостадийный синтез 6-метокси-1,3,4,5-тетрагидробенз[сй(]индол-4-амина [71].
Вг
О'
4-С1РЮСН2С^ 1-ВиОК, ДМФА
N02
N02 CN
N02
CN К2СОэ
ОМе
ОМе
ОМе
N02 CN
N02 CN
К образованию гетероциклических систем может привести восстановительная циклизация о-нитроарилалкиларилсульфонов, легко получаемых посредством ВНЗ в нитроаренах с помощью хлоралкиларилсульфонов [72].
Так, целевой 3-сульфонилиндол получен М. Макошей с сотр. [14] из п-алкоксинитробензола постадийным синтезом, представленным на схеме : оя оя
СГ ^802То1 КОН, ДМСО
Бп, НС1/МеОН ->
802То1
N02
НС02Н, Р0С13, СН2С12 i-Pr2NH
N02 802То1
N02
ЯО
N3011, ДМСО 802То1
802То1
В работе [73] проиллюстрированы широкие синтетические возможности данного метода на примере синтеза 2-фенил-4-фенилсульфонилбензо-[/г]хинолинов. Показано, что ряд ароматических и гетероциклических нитро-соединений в основной среде (ЭВи, Е1зИ) при добавлении аллильных карбо-катионов, например, циннамилфенилсульфонов, дают соответствующие фе-нилсульфонилбензохинолины. Установлен интересный факт, что циклизация происходит только при добавлении Ме381С1,1ЛС1, М£,С12. Присутствие таких добавок, как ТЮ14, 2пСЬ, ВР3«Е130 неэффективно. Возможная роль добавок заключается в стабилизации промежуточного ан-аддукта через силилирова-ние или образование 1л- или ]У^-солей.
Классическим методом получения индолов является реакция Ненице-сьсу - восстановительная циклизация 2,р-динитростиролов железными стружками в уксусной кислоте [74]. К настоящему времени ряд производных стирола, способных к внутримолекулярным трансформациям, сопровождающимся образованием различных гетероциклов, значительно расширен, что можно проиллюстрировать следующими примерами.
Недавно описана новая протекающая в мягких условиях, катализируемая Рс1 реакция восстановительной циклизации 2-нитро-4-метоксистирола (£=70°С, Р=64 атм, восстановитель СО), сопровождающаяся образованием 6-метоксииндола с выходом 89% [75].
Авторами работы [76] предложена интересная методика катализируемого Рс1 №гетероаннелирования 2-нитростиролов, применение которой позволило синтезировать производные индола с выходом более 50 % . О
52 %Н
Эффективным катализатором восстановительной ТЧ-гетероциклизации 2-нитростиролов и стильбенов, протекающей под действием оксида углерода в присутствии третичных аминов, как это показано в работе [77], может служить селен. Соответствующие индолы образуются практически с количественным выходом.
В работе [78] для получения производных индола восстановительной циклизацией успешно применены такие комплексные металлорганические катализаторы, как [(г|5-С5Н5)Ре(СО)2]2, [(л5-С5Ме5)Ре(СО)2]2, [(л5-С5Ме5)Ки(СО)2]2.
Авторами работы [79] осуществлена восстановительная гетероцикли-зация 5-нитро-1,3-диалкил-6-стирил(фурил-, тиенил-, винил-)урацилов в 8-замещенные 9-деазаксантины под действием 8пС12 в ДМФА с выходом более 90 %. Исходные субстраты получены конденсацией 1,3-диалкил-6-метил-5-нитроурацилов с соответствующими альдегидами в кипящем этаноле в присутствии пиперидина.
В работе [80] описан эффективный метод получения [6-хлор-2-(4-хлорбензоил)-1Н-индол-3-ил]уксусной кислоты - нового селективного ингибитора циклооксигеназы-2, играющей важную роль в развитии воспалительных процессов. Исходный этилциннамат был получен с выходом 95 % реак
БЧ = Н, Ме
Я2 = Н, Ме, РЬ, 4-МеРЬ, 4-ОМеРЬ, 4-СР3РЬ Я Я цией Хека 2-хлор-5-бромнитробензола с этилакрилатом. Нитрогруппа далее селективно восстанавливается железом в присутствии !чГН4С1 и сульфамиди-руется тозилхлоридом практически с количественным выходом. Заключительная гетероциклизация осуществляется в одну стадию и включает каскад из 4-х реакций: Ы-алкилирование сульфамида а-бромкетоном, 1,4-присоединение по Михаэлю к а,Р-ненасыщенному эфиру, элиминирование толуолсульфокислоты от промежуточно образующегося дигидроиндола и изомеризацию. Выход конечного продукта составил 81 %. сс^
N02
1. Ре, N114С1 ЕЮН, Н 20
94%
2. ТвСЛ, Ру СН2С12
93% со2н
1.К2СОз,ДМАА
-э
2. ИаОН
81%
Интересным примером участия винилнитроарилов в синтезе гетероциклических соединений, является получение 6-иод-4-трифторметил-диоксииндола - непептидного гормона роста ЭМ-130686, где стадия >Т-гетероциклизации соответствующего енамина играет ключевую роль [81].
Ме2Ы)СН
60 оС N02 I
NMe2
ПС13, NH40Ac
N02
Ме0Н/Н20
Авторами работы [82] показано, что циклизация под действием АиВг3 о-(арилалкинил)нитробензолов дает с хорошим выходом (80 %) 2-замещенные-ЗН-индол-З-он-Ы-оксиды (изатогены), тогда как использование о-(алкилалкинил)нитробензолов приводит исключительно к 2,1-бензизоксазолам (антранилам).
АиВгз 2 ып
Я2 = А1к
АиВг3
Для синтеза новых производных индола авторами работ [83, 84] успешно применена реакция Бартоли нитроароматических соединений с ви-нилмагнийбр омидами.
У—(СН2)п
X 29-73% ьг.1 = Н, Ме, Вг, СР3 Я2 = Н, Вг, СР3 = Н, Ме, СР3 = Н, Вг У=Х= Н, Ме п = 0-3
Введение в реакцию восстановительной циклизации о-нитроарилгидразонов, о-нитротолуидинов, а-(нитроариламино)кетонов открывает широкие возможности для синтеза пиразолов, бензимидазолов, хи-назолинов, т.е. гетероциклов содержащих два и более атомов азота. X. Сузу-ки с сотр. [85, 86] детально изучена реакция взаимодействия 6-нитро-хинолина с гидразонами ароматических альдегидов и кетонов в присутствии ЫаН в ДМФА при низкой температуре. ны—N
Установлено, что при участии в синтезе гидразонов арилальдегидов образуются 3-арил-1 Я-пиразоло[3,4-/]хинолины и/или 3-арил[1,2,4]триази-но[6,5-/|хинолины с выходом от низкого до умеренного. С гидразонами арилкетонов образуются 3,3-дизамещенные 2,3-дигидро[1,2,4]триазино[6,5-/]хинолин-4-оксиды с выходом от умеренного до хорошего. Отмечается, что тип циклоконденсации в значительной степени зависит от природы заместителя в ароматическом кольце гидразонов. При наличии электронодонорного заместителя образуется 3-арил[1,2,4]триази-но[6,5-/|хинолины, тогда как с электроноакцепторным заместителем преимущественно образуется 3-арил-1Л-пиразоло[3,4-/)хинолины. Аналогичным образом реагируют и моноциклические нитроарены с гидразонами 4-нитро- и 4-метилбензальдегидов. Для объяснения причины образования различных конечных продуктов авторами работы приводится детальный механизм протекающих процессов. Предположительно реакция начинается с атаки аниона гидразона на соседний по отношению к N02-rpynne атом углерода с последующей миграцией uncoл водородного атома к нитрогруппе в с-аддукте. Образующийся N -арилированный гидразон-анион циклизуется путём либо замещения нитрозо-группы, либо присоединяется к ней с образованием соответствующих хино-линов.
Аналогичные процессы протекают в синтезе ряда производных хиназо-лина, об образовании которых, исходя из замещенных о-нитробензальдегида и анилина, сообщается в работе [87].
Следует отметить тот факт, что циклизация о-нитроарилгидразонов отличается от аналогичного процесса, характерного для неактивированных арилгидразонов, сопровождающегося образованием индолов по методу Фишера. Ключевой стадией этой реакции является электрофильное внутримолекулярное замещение, сопровождающееся перегруппировкой, разрывом N-N связи, образованием более прочной углерод-углеродной связи и выделением молекулы аммиака [88].
В работе [89] приведен пример синтеза тетрагидрохиноксалинов с количественным выходом исходя из весьма доступного о-нитроанилина.
ИН2
Ы02
С02Е1
115 ос
С02Е1
И02
11 = н, сн3
Исходя из 1,2-фенилендиаминов, полученных из соответствующих о-нитроанилинов, авторами работы [90] осуществлен синтез замещенных бен-зимидазолов, протекающий в мягких условиях под действием различных альдегидов при использовании в качестве окислителя Охопе®. н2> 20 % рс1(он) ; Я
ЯЗСНО 2 охопе, комн. т.
ЫН 12 Я
ЕЮН
А» дмфа-н2о
0,5-24 часа
Об использовании о-нитроанилинов в синтезе бензимидазол-Ы-оксидов отмечается в работе [91], авторами которой осуществлен синтез последних исходя из Ы-замещенных о-нитроанилинов. Ключевой стадией данного метода является восстановительная циклизация арилнитро-Р-кетометилового эфира под действием БпОго Ь о
N02
С1
N№1
1.8пС12-Н20 ММР, 5 часов -)
2.20 % тфук н2и о
ОМе In11
ОМе
ОМе
Используя аналогичную методологию, авторам работы [91] удалось синтезировать тетрагидро-1,4-бензодиазепин-2-оны по схеме: Ь
СООМе 5пС12 2Н20/Ш40Ас Н20/ЕЮН (1:1), 24 часа
Применение о-нитрофенола привело к образованию дигидроксазина также с высоким выходом. Для образования аннелированных И-гетероциклов авторами данной работы использовано двойное восстановление-присоединение по Михаэлю. Об образовании 3,6,8-тризамещенных-5,7-дифтор-3,4-дигидро-1#-хиноксалин-2-онов исходя из 2,4,6-тризамещенных 3,5-дифторнитробен-золов, сообщается в работе [92].
Из хлор-, нитро- и метоксипроизводных о-нитроанилина, а также амидов о-нитроантраниловой кислоты серией последовательных реакций, включающих Ы-алкилирование, гетероциклизацию и о-алкилирование, с выходом 90% синтезированы 2-замещенные >1-алкокси-, Ы-арилокси и № аллилоксибенз-имидазолы [93, 94]. н
ШН, Я1СН2Вг Я
Я2СН2Вг
N0,
Я ~ N02
Я = Ме, С1, ОМе, CONHRЗ
Я1 = СН=СН2, «-МеОРЬ Я2 = «-МеОРЬ, СН=СН2 Я
Я1
Я2 О
Авторами работ [95, 96] разработан способ получения 1-аминобензим-идазолин-2-тиона и его М-ацетилпроизводных исходя из 2-нитрофенилгид-разина.
Интересным представляется синтез 3-(1-бензимидазолинил)пропановой кислоты, осуществленный из ТЧ-(2-нитрофенил)-Р-аланина, восстановленного дитионитом натрия в водно-щелочной среде, и введенного в конденсацию с мочевиной [97].
К настоящему времени опубликовано достаточно большое количество работ по успешному применению твердофазных методов синтеза диазагете-роциклов из нитроаминоаренов и их производных. Сообщается о твердофазном синтезе на полимерной резине бензимидазолов [98], хиноксалинов [99], 2-ариламинобензимидазолов [100], тетрагидрохиноксалинов [101], 3,4-дигидрохиназолинов [102, 103]. Общий путь синтеза тетрагидрохиноксалинов представлен на данной схеме:
Образование шестичленного цикла происходит в результате нуклео-фильного замещения мезитилата азотом аминогруппы, образующейся в результате восстановления 1Ч02-группы. В качестве исходных соединений для получения производных 3,4-дигидрохиназолинов были использованы 4-бромметил-3-нитробензоат или амид, нанесённые на полимер. Реакция характеризуется высокой эффективностью и сопровождается количественными выходами целевых продуктов.
Ещё одним примером твёрдофазного синтеза является метод получения бензимидазола исходя из сшитого с полимером о-фторнитробензола. Нук-леофильное замещение фтора приводит к образованию о-нитроанилина, который подвергается восстановлению с помощью №ВН4-Си(асас)2 до диамина, восстановительная циклизация последнего даёт соответствующий бензи-мидазол [104].
N02
ГУ
N02
ЫаВЩ, Си(асас)2
Ш-НС1
СР3С02Н
НО ш н-Ви, ¡-Ви, ьРг, Вп 112 = Н, Ме, С1, ОН
На основе 4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропиримидина разработан простой жидкофазный синтез тетразамещенных пуринов [105]. Последовательным замещением атомов хлора сначала на первичные, затем на вторичные амины авторами работы были получены 4,6-диаминопиримидины. Окисление метилтиогруппы в сульфонильную с помощью м-хлорнадбензойной кислоты позволяет далее легко заместить ее на третью дилкиламиногруппу. Нитрогруппа затем восстанавливается до аминогруппы с помощью СгС12. Полученное 1,2-диаминопроизводное циклизуется в кислой среде с триме-тилортоацетатом в конечный пурин с выходом около 70 %.
Авторами работы [106] было установлено, что при обработке дихлор-нитрохинолона избытком гидразингидрата в зависимости от времени реакции можно получить триазоло[4,5-д]хинолин-8-он-ЫгОКСид (7 часов) или триазоло[4,5-д]хинолин-8-он (24 часа). Циклоконденсация с муравьиной кислотой и глиоксалем 1,2-диамина, полученного последовательным замещением атома хлора в дихлорпроизводном на аминогруппу под действием ЫН3 и восстановлением К02-группы водородом над Рс1/С, с высоким выходом дает новые имидазо[4,5-д]хинолин-8-он (66 %) и пиразино[2,3-д]хинолин-9-он (65 %), а реакция с азотистой кислотой приводит к триазоло[4,5-д]хинолин-8-ону (44 %). х НгИ-ИНг n у' 160° С, 24 часа Н
НОС-СОН
К°2 Н2Н-ЫН2
С1 160° С, 7 часов нсоон
Н С1
Впервые описан синтез новых 7-оксо-7Н-пирроло[3,2-с1]пиримидин-5-оксидов исходя из коммерчески доступного 4-амино-6-хлор-5-нитропиримидина [107]. 1-(5-нитро-6-пиримидинил)-2-арилацетилены сначала синтезируют в условиях реакции Соногаширы, затем циклизуют, нагревая в течении 15 минут в сухом пиридине. N I
N02
-с1 ш, рсю12(ррь3)2, си:, Й3К,40Чс,Аг о"
Ру, 15 мин ^ V
-я
К настоящему времени опубликовано определённое количество работ по успешному применению в синтезе гетероароматических систем классического метода Рейссерта и его модификационных разновидностей. В качестве исходных субстратов в этих работах использованы онитротолуолы, о-нитробензальдегиды, о-нитробензойные кислоты, т.е. соединения, содержащие в соседнем по отношению к нитрогруппе положении заместители, способные к разнообразным трансформациям.
В работе [108] описан синтез индола из 2,6-диметил-З-нитроанизола по методу Леймгрубера-Бачо [109, 110] с использованием диметилацеталя ди-метилформамида для модификации 2-метильной группы, и железа, нанесённого на силикагель, для восстановительной циклизации. Однако, выход продукта в указанных условиях оказался весьма низким, его величина не превысила 16%. Предпринятая авторами работы попытка модификации данного метода оказалась достаточно успешной, выход целевого индола удалось повысить более, чем в 5 раз. На первой стадии из 2-диметиламино-6-нитротолуола с помощью трис(диметиламино)метана был получен семикар-базон енамина, который затем гидрируют с выходом 86% в 4-(N,N-диметиламино)индол.
NMe2 NMe2 NMe2
Me / NNIICONIb
Me2N)3CH, ДМФА f Y ^^ H2, Pd/C
N02 v NO2
Авторами работы [111] предложен новый эффективный двухстадийный метод синтеза 1,5-диметокси-1Н-индола с использованием в качестве исходного соединения З-метил-4-нитроанизола, который на первой стадии при взаимодействии с диметилацеталем диметилформамида в горячем пирроли-дине дает соответствующий енамин. Последний далее восстанавливают цинковой пылью в присутствии NH4CI и сразу метилируют метилиодидом промежуточно образующийся 1-гидроксииндол.
МеО.^ХНз Me2NCH(OMe)2 Ме0
N02 пирролидин
1. Ъп, N11401, Е1:20 ->■
2. СН31, КаОН
Следует отметить, что авторами работы [112], в отличие от описанных выше результатов, удалось, используя классический метод Леймгрубера-Бачо, осуществить с хорошим выходом синтез 2,4-диметилпиридо[3,4-¿]пирроло-[2,3-с]бензо[6]тиофена исходя из 1,3,6-триметил-5-нитробензо-[¿] [2,3 -с] пиридина.
Анализ литературных данных показывает, что достаточно эффективным и интересным подходом к синтезу бензоциннолинов является использование окислительно-восстановительной циклизации о,о'-динитродифенильных систем, в подтверждение чего можно привести несколько работ, опубликованных в последнее время. В работе [113] в результате восстановительной внутримолекулярной циклизации о,о'~ динитродифенила под действием ВьКОН в метаноле получен бен-зо[с]циннолин-М-оксид, который при нагревании переходит в бен-зо[с]циннолин.
Аналогично протекает синтез производных бензо[с]циннолина, описанный в работе [114]. Восстановление аминодинитродифенила системой гп/СаС12 в этаноле также даёт смесь бензо[с]циннолин-]Ч-оксидов с выходом до 84%, которые далее могут быть восстановлены Ъа в бензо[с]циннолины.
02ЪГ ¥02 О и
И-гЫ гп/СаС12
ЕЮН
X БРг Х = КН2,>ШСОСРз
Механизм включает первоначальное восстановление обеих М02-групп в аминогруппы и последующую окислительную циклизацию кислородом воздуха в Ы-оксиды. Использование для окисления триаминодифенила ди-ацетата иодбензола приводит к образованию не только мостика, но и связи N-8 в соответствующем имиде 4пропилциннолино[5,4,3][с,с1,е][\,2]бензо-тиазина (выход 30-35%). Имид может быть получен непосредственно из бенз[с]циннолина при действии 14-хлорсукцинимида с выходом 82%. \/ К2СОз, СН2С12\/ \/ КОН Н2Ы ЭРг Й—8+
Рг
Н2Ы 5Рг о-Нитрозамещеные фенилазобензолы в мягких условиях под действием 8ш12 превращаются в 2-арил-2//-бензотриазолы [115].
Восстановительной циклизацией хлорида 1-(2,4-динитрофенил)-3-метил-4-диметилфенилсилилпиридиния под действием фенилгидразина или водорода в присутствии Рё/С впервые получены 7-нитро(амино)-3-диметил-фенилсилилпиридо[1,2-а]бензимидазолы [116].
SMe2Ph
Me no2 o2n
Pd/c; n
SiMe2Ph 02N
SiMe2Ph
Me
N02
Интересный подход к синтезу бензизоксазолов предложен в работе [117]. При кипячении в течении двух часов 1-амино-2'—нитробензил-фосфонатов с водной щелочью образуются 3-амино-2,1-бензизоксазолы с выходом 73-78%. В результате щелочного гидролиза связи С-Р субстрата образующийся остаток фосфористой кислоты восстанавливает о-нитрогруппу до гидроксиламина и затем идет образование антранилов.
В работе [118] предложен эффективный 2-х стадийный синтез 2,7- диб-ромкарбазола исходя из коммерчески доступного 4,4'-дибромдифенила. Нитрование концентрированной азотной кислотой исходного продукта дает с выходом 91% 2-нитродифенильное производное, которое в результате восстановительной циклизации по Кадогану при кипячении с триэтилфосфитом в инертной атмосфере в течение 18 часов дает целевой 2,7-дибромкарбазол с выходом 56%.
NHR nhr
R = Н, Bu, CH2Ph, п-толил
N0,
Р(ОЕ%
56% " Вг
Зедербергом с сотр. [119] разработан метод получения 6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-Р-карболина исходя из 4-нитроанизола, из которого серией последовательных реакций синтезирован основной промежуточный продукт - 4-(5-метокси-2-нитрофенил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридин. Ы-гетероаннелирование последнего, катализируемое Рс1, сопровождается образованием целевого соединения с выходом 80 %.
МеО
Pd(dba), dppp, 1,10-фенантролин МеО кМе СО (4 атм), ДМФ, 80 %
И' I Н
N.
Ме
В работе [120] описан интересный новый двухстадийный синтез 1,2-дигидро-4(ЗН)-карбазолона, процедура получения которого включает катализируемое Р<1 внутримолекулярное кросс-гетероаннелироание промежуточно образющегося нитрокетона. рас12(рьск)2
КМР, АбРЬз, Си5
Рс](<ЗЬа), dppp, 1,10-фенантролин СО (б атм), ДМФ, 80 %
14' I н
N02 О
Если в качестве исходного соединения использовать 2-хлор-З-нитропиридин, то образуется 5-азакарболин с выходом 54 %.
N. XI
N02
1. рас12(рьсы)2
ИМР, АэРЬз, Си!
Ви38п.
2. Рс1(ёЬа), <1ррр, 1,10-фенантролин СО (6 атм), ДМФ, 80 %
О получении 2-метил-2'-нитродиарильных производных ряда бензо[Ь]тио-фена сообщается в работе [121], синтез которых был осуществлен борилиро-ванием пинаколбораном 6-бромбензотиофенов с последующим сочетанием по Судзуки с использованием замещенных (СР3, ОМе) 2-бромнитробензолов, Полученные 2-нитродиарильные производные при нагревании с триэтилфос-фитом образуют с выходом 60-70 % тиенокарбазолы.
Р(ОЕ% 160° С, Аг ыо2
В работе [122] описан высокоэффективный метод синтеза алкалоида <1,1-физостигмина, содержащегося в ряде африканских растений и используемого в клинике для лечения глаукомы. Промежуточные стадии включают в себя реакцию викариозного нуклеофильного замещения п-нитроанизола под действием С-силилированного производного Ы-метилпирролидона. Дальнейшее формирование скелета алкалоида осуществляется в 3 стадии, при этом выход базового билдинг-блока для последующих превращений в алкалоид составил 60 %:
ОМе
ОМе
Ме
MeJ, Cs0H,H20 CH3Ph, (н-Ви)4Вг, комн. т. no2 no2
ОМе
H2,10 % Pd/C EíOAc, 50атм
94%
MeO
LiAlH4 Me ->"
N Jj Me
100 % 60 % В работе [123] 3-(2,6-динитро-4-трифторметилфенил)индол был получен взаимодействием хлорида индолилцинка с 2-хлор-1,3-динитро-5-трифтор-метилбензолом. Система NaBH4/Cu(OAc)2 была использована для восстановления динитросоединения в соответствующее диаминопроизводное. Конденсация последнего с альдегидами в условиях реакции Пиктета-Шпенглера при использовании в качестве катализатора эфирата бортрифторида дает азепиноиндолохинолины.
CI а2о no2
NaBH4, Cu(OAc)2,
МеОН -►
RCHO BF3-oet2
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Похожие диссертационные работы по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК
Синтез, строение и свойства 3-азабициклических систем на основе 2,4-динитронафтола0 год, кандидат химических наук Якунина, Инна Евгеньевна
Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент2003 год, кандидат химических наук Мелёхина, Екатерина Кузьминична
Синтез и строение производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нонана1999 год, кандидат химических наук Никифорова, Елена Гарьевна
Синтез бензаннелированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола2006 год, кандидат химических наук Воробьев, Сергей Сергеевич
«Нитроарены как основа создания новых типов полициклических конденсированных гетеросистем»2016 год, доктор наук Старосотников Алексей Михайлович
Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Щукин, Александр Николаевич
ВЫВОДЫ
1. Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца ди- и тринитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов, установлены строение и реакционная способность образующихся при этом анионных moho-, ди- и триаддуктов.
2. С использованием метода восстановительной активации предложены удобные способы получения полифункциональных производных тринитроциклогексана, 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декана, 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1 -она. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа изучено строение синтезированных соединений.
3. Предложена удобная препаративная методика получения нитропроизводных 2,3-дигидробензофурана и оксаазатрициклодекан-2-она, ключевым синтоном в которой является продукт селективного восстановления анионного ст-аддукта Яновского 2,4-динитрофенола, который обладает высокой реакционной способностью и вступает в разнообразные реакции конденсации и внутримолекулярной циклизации, что сопровождается образованием О- и N-гетероциклических систем.
4. Разработаны методы селективного восстановления различных 6(7)-R-l,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов. В результате чего получен широкий ряд бициклических аминов, аминоспиртов и аминокарбоновых кислот — перспективных синтонов для комбинаторной химии. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от условий гидрирования, строения субстрата и природы катализатора сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов.
5. Разработана схема получения 2-[2-(и(м)-аминофенил)-этил]бензимидазо-ла, включающая циклизацию малоновой кислоты и п(м)-нитробензальде-гида, селективное восстанавление п(м)-нитрокоричных кислот водородом на палладиевом катализаторе с последующей конденсацией 3-(и(м)-аминофенил)пропановых кислот с о-фенилендиамином в среде соляной кислоты.
6. На основе комплексного использования разнообразных органических реакций показана возможность создания новых комбинаторных библиотек сульфамидных, амидных и карбдиамидных производных 2-[2-(п(м)-аминофенил)этил]бензимидазола, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга и имеющих клинические и производственные перспективы.
Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Щукин, Александр Николаевич, 2008 год
1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; Lond.: Interscience. 1961. Vol. 2. 808 p.
2. Wunsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277303.
3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.
4. Мигачёв Г.И., Даниленко В.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.
5. Beck J.R. // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.
6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. Т. 21. № 3. С. 266-273.
7. Чупахин О.Н., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. 803-818.
8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.
9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749764.
10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434.
11. Нонояма H., Мори Т., Сузуки X. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 1591-1618.
12. Gilchrist T.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.
13. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445-474.
14. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166169.
15. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.
16. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.
17. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.
18. ServisK.L.//J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.
19. Hu W.-P., Wang J.-J., Lin F.-L., Lin Y.-C., Lin S.-R., Hsu M.-H. // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. N 8. P. 2881-2883.20,21,2225,26,27
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.