Синтез гетероциклических соединений на основе ω-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чурилов, Игорь Сергеевич

• Чурилов, Игорь Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чурилов, Игорь Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез исходных соединений

1.1.1 Получение ш-(азол-1 -ил)алкановых кислот

1.1.2 Получение гидразидов ш-(азол-1 -ил)алкановых кислот

1.1.3 Получение со-(азол-1 -ил)алканонитрилов

1.2 Синтез 2-замещённых бензимидазолов

1.3 Синтез 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов 22 1.3.1 Получение ацилпроизводных 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов

1.4 Синтез 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тионов 29 1.4.1 Получение алкилпроизводных 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тиолов

1.5 Синтез 5-замещённых 1,3,4-оксадиазол-2-аминов

1.6 Синтез 6-(азол-1-ил)-3-хлорпиридазинов

1.7 Синтез 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов

1.8 Биологическая активность

1.8.1 Биологическая активность 2-замещённых бензимидазолов

1.8.2 Биологическая активность 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов и их производных

1.8.3 Биологическая активность 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тиолов и их производных

1.8.4 Биологическая активность 5-замещённых 1,3,4-оксадиазол-2-аминов и их производных

1.8.5 Биологическая активность 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез исходных соединений

2.1.1 Получение ш-(азол-1-ил)алкановых кислот

2.1.2 Получение гидразидов со-(азол-1 -ил)алкановых кислот

2.1.3 Получение со-(азол-1-ил)алканонитрилов

2.2 Синтез 2-[со-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов и со-{2-[ш-(азол-1-ил)-алкил]-бензимидазол-1-ил}алкановых кислот

2.3 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов

2.4 Изучение взаимодействия 5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с различными ацилирующими агентами

2.4.1 Получение К-{5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-бензолсульфамидов

2.4.2 Получение К-замещённьтх-№-{5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-мочевин

2.4.3 Получение К-{5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитро-бензамидов

2.5 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов

2.6 Получение Ы'-ацилированных-^-замещепных тиосемикарбазидов и синтез на их основе

2.6.1 Циклизация в кислых условиях

2.6.2 Циклизация в щелочных условиях

2.7 Получение эфиров си-{[5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-ил]-сульфанил} алкановых кислот

2.8 Изучение альтернативных методов получения N-замещённых 5-(азол-1-ил)-метил-1,3,4-оксадиазол-2-аминов

2.9 Получение 6-(азол-1-ил)-3-замещённых пиридазинов

2.10 Получение 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов

2.11 Результаты биологических испытаний

2.11.1 Испытания на фунгицидную активность

2.11.2 Испытания на рострегуляторную активность

2.11.3 Испытания на иммуномодуляторную активность

2.11.4 Расчёт геометрических параметров структур с потенциальной антиагрегационной активностью

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез исходных соединений

3.1.1 Получение ш-(азол-1-ил)алкановых кислот

3.1.2 Получение гидразидов си-(азол-1-ил)алкановых кислот

3.1.3 Получение ш-(азол-1-ил)алканонитрилов

3.2 Синтез 2-[су-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов и си-{2-[й>-(азол-1-ил)-алкил]бензимидазол-1-ил}алкановых кислот

3.3 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов

3.4 Синтез производных 5-[<и-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ам'инов

3.4.1 Получение К-замещённых-К'-{5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} -мочевин

3.4.2 Получение К-{5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитро-бензамидов

3.5 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов

3.6 Получение Ы'-ацилированных-Ы4-замеще1гных тиосемикарбазидов и синтез на их основе 161"

3.6.1 Синтез N-замещённых-5-[со-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов

3.6.2 Синтез N4-замещённъ1х-5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-З-тионов

3.7 Получение эфиров £У-{[5-(<и-(азол-1-ил)алкил)-1,2,4-триазол-3-ил]-сульфанил} ал кановых кислот

3.8 Получение N-замещённых 5-(азол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов

3.9 Получение 6-(азол-1-ил)-3-замещённых пиридазинов

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез гетероциклических соединений на основе ω-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных»

В последние десятилетия XX века актуальной проблемой научно-исследовательского сектора фармацевтической индустрии стала генерация принципиально новых подходов к вопросу создания оригинальных лекарственных веществ. Это привело к активному использованию в процессах поиска и создания новых лекарственных средств разработок в области биотехнологии, генной инженерии, усовершенствованной методологии фармацевтического органического синтеза.

В фармацевтической индустрии существуют два основных направления разработок - усовершенствование существующих и создание новых лекарственных средств. На первом этапе эта задача реализуется путем синтеза значительного количества различных соединений и их первичного скрининга. Это очень трудоемкий процесс, поскольку в настоящее время соотношение между количеством соединений, синтезированных в лабораторных условиях с первичным изучением их фармакологических свойств, и количеством соединений, которые становятся лекарственными средствами и поступают на фармацевтический рынок, составляет 1:10000. Однако, очевидно, что возможность испытать все новые соединения на всевозможные виды биологической активности пока остаётся малореальной. На помощь химикам и биологам приходит компьютерная техника, которая позволяет сегодня вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести определение их биоактивности путём машинного анализа. Такой подход может быть основан на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемой ими биоактивности. Другим типом машинного анализа может служить моделирование на ЭВМ механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. Сегодня стратегия и тактика создания новейших лекарственных препаратов и биологически активных веществ опираются на несколько основополагающих принципов. Во-первых, это принцип химического модифицирования структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ. Этот приём является умозрительным, интуитивным. С его помощью, исходя из аналогии двух структур, биоактивность известного вещества как бы переносят на новое соединение, ожидая при этом, что биоактивность последнего окажется большей. Во-вторых, химиками широко используется принцип введения фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового вещества. С другой стороны, принцип молекулярного моделирования в сочетании с рентгеноструктурным анализом позволяет установить стереохимические особенности молекулы лекарственного вещества и биорецептора, конфигурацию их хиральных центров, измерить расстояния между отдельными атомами, группами атомов или между зарядами в случае цвитгер-ионных структур лекарства и биорецепторного участка его захвата. Получаемые таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами. Стратегия пролекарств также учитывается при создании лекарственных веществ. Лекарственный препарат после введения в организм сразу же подвергается атаке ферментными системами, защищающими организм от чужеродных веществ (ксенобиотиков). Лекарственное вещество, таким образом, биодеградируется с образованием различных производных, называемых метаболитами. В ряде случаев установлено, что не само лекарственное вещество (его в этом случае называют пролекарством), а именно его метаболит оказывает лечебный эффект. Поэтому тщательное изучение метаболизма лекарственных веществ, синтез и биотестирование его метаболитов могут привести к созданию новых лекарственных веществ. Концепция антиметаболитов базируется на создании синтетического лекарственного вещества, структурно близкого к какому-либо естественному (эндогенному) метаболиту организма человека. Задача такого синтетического вещества, называемого антиметаболитом, состоит в подмене метаболита в естественных биореакциях. Наконец, не стоит забывать и о методологии комбинаторной химии, стратегия которой основана на недавней разработке нескольких революционных химических и биологических методов параллельного синтеза и испытания большого числа соединений [1].

В данной работе мы исследовали методы получения различных бигетероциклических соединений: бензимидазолов, 1,3,4-тиадиазол-2-аминов, 1,2,4-триазол-З-тионов, 1,3,4-оксадиазол-2-аминов, а также ряда их производных на основе <и-(азол-1-ил)алкановых кислот, их эфиров, гидразидов и нитрилов. При этом нашей задачей также являлось исследование полученных соединений на предмет проявления ими фунгицидной, иммуномодуляторной и рострегуляторной активности, а также создания потенциальных антиагрегационных препаратов. В нашей работе мы опирались на некоторые из указанных принципов, а именно принцип химического модифицирования структуры, принцип введения фармакофорной группы, а также принцип молекулярного моделирования.

В последнее время возрастает доля заболеваний, связанных с дисфункцией иммунной системы - главного барьера для микроорганизмов, токсинов и чужеродных клеток. В медицинской практике при иммунодефицитах, хронических инфекционных заболеваниях используются лекарственные вещества -иммуностимуляторы. Одним из широко применяемых лекарственных средств, обладающих иммуностимулирующей активностью, является бендазол® I -2-бензилбензимидазола гидрохлорид, который оказывает миотропное спазмолитическое, сосудорасширяющее, адаптогенное, иммуностимулирующее и гипотензивное действие [2]. Способность повышать неспецифическую резистентность организма, свойственная бендазолу, обнаруживается и у других , производных бензимидазола. Высокую иммуностимулирующую активность проявляет эстгшулоцел II (3-(бензимидазол-2-ил)пропионовая кислота) [3]:

В связи с этим представляет интерес синтез бензимидазолов, содержащих во втором положении дополнительный азольный фрагмент, а также 2-[ш-(азол-1-ил)-алкил]замещённых ш-(бензимидазол-1-ил)алкановых кислот.

С другой стороны, среди представителей разнообразных классов азотсодержащих гетероциклических соединений: триазолов, бензимидазолов, тиадиазолов и др. найдены высокоактивные рострегуляторные препараты, влияющие на фиторегуляцию уже в наномолярных концентрациях. Первоначально ингибиторы триазольного типа были выбраны как эффективные фунгициды ввиду их способности блокировать биосинтез стероидов благодаря ингибированию м цитохром Р450 монооксигеназ [4]. В дальнейшем было установлено, что фунгицид униконазол III ингибирует также биосинтез такого гормона, как гиббереллиновая кислота, а последующее исследование подобных триазольных соединений выявило их способность ингибировать биосинтез брассиностероидов и катаболизм абсцизовой кислоты, являющихся гормонами роста растений. В практике сельского хозяйства широкое применение получил ретардант из группы производных 1,2,4-триазола — паклобутразол IV [5]:

В то же время, подавляющее большинство применяемых в сельском хозяйстве 1-замещённых 1,2,4-триазолов используют в качестве системных фунгицидов широкого спектра действия. Таким образом, поиск высокоэффективных регуляторов роста растений и фунгицидов в ряду 1-замещённых 1,2,4-триазолов является весьма актуальной задачей.

Стоит отметить, что ряд производных 1,3,4-тиадиазолов также нашёл применение в сельском хозяйстве в качестве гербицидов сплошного действия, например, тиазафлурон V и бутидазол VI:

Ещё одной достаточно острой проблемой, как общемирового значения, так и актуальной для стран СНГ, является возрастающий уровень заболеваний туберкулёзом. Ежегодно активным туберкулёзом заболевает около 8 миллионов человек, около 3 миллионов заболевших погибает. Известно, что гидразиды гетероциклических и ароматических карбоновых кислот проявляют высокую противотуберкулёзную активность. Однако, ввиду высокой токсичности этих соединений, практическое применение нашли продукты их трансформации. В

CI hi

IV v

VI частности, выявлена высокая антимикобактериальная активность 1,3,4-окса-диазолов VII [6].

VII VIII

R= Alk, С6Н4СО, СН2С6Н4

Описана противотуберкулёзная активность производного широко 2 используемого препарата изониозида - 2-(4-пиридил)-А -1,3,4-оксадиазолона-5 VIII

7].

Проблема заболеваний сердечно-сосудистой системы, наряду с онкологическими заболеваниями, является основной причиной смертности. В обеспечении постоянства внутренней среды организма, или гомеостаза, наряду с другими системами, важная роль отводится системе свёртывания крови. Для подавления повышенной агрегации тромбоцитов применяют антиагрегационные препараты. Их действие основано на ингибировании ферментов каскада арахидоновой кислоты, осуществляющих биосинтез тромбоксана: циклооксигеназы и тромбоксансинтазы [8]. Подобные ферменты относятся к семейству Р450 цитохромов, играющих важную роль в биосинтезе стероидов. Многие антиагреганты содержат на противоположных концах молекулы азотсодержащий гетероцикл и карбоксильную группу. Проведённые квантово-химические расчёты показали, что наибольшей активностью обладают соединения, в которых расстояние между N3 имидазольного цикла и атомом кислорода карбоксильной группы составляет 1,00-1,15 нм. При создании антиагрегантов нового поколения в молекулу соединений вводят дополнительный гетероциклический фрагмент, располагающийся между фармакофорными группами, как в случае высокоэффективных ингибиторов тромбоксансинтазы дазмагрела IX и рамотрабана X [9]: о

II н

F S—N

N===/ N к> N О кЛ

IX он о

II X

В литературе также упоминается о проявлении имидазол-1-ил-пиридазинонами XI достаточно высокой антиагрегационной активности [10]:

Прежде чем приступить к синтезу соединений с потенциальной антиагрегационной активностью нами был проведён квантово-химический расчёт структур, содержащих на терминальных концах молекул фармакофорные группы: азольный цикл и карбоксильный фрагмент или его разнообразные изостерные аналоги. Между ними располагались такие гетероциклические системы, как бензимидазольный, 1,3,4-тиадиазольный, 1,3,4-оксадиазольный, 1,2,4-триазольный и пиридазиновый циклы.

Таким образом, основной целью данной работы является синтез новых бигетероциклических соединений на основе су-(азол-1-ил)алкановых кислот: 2-[со-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов XII, 5-[<у-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов XIII, 5-(азол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов XIII, 5-[ш-(азол-1-ил)-алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов XIV, 3-(азол-1-ил)-6-замещённых пиридазинов XV, а также производных, полученных их алкилированием или ацилированием: (У-{2-[(У-(азол-1-ил)алкил]бензимидазол-1-ил}-алкановых кислот XVI, эфиров £у-{[5-(<о-(азол-1-ил)алкил)-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил}алкановых кислот XVII, К-арил-К'-{5-[бо-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}мочевин XVIII, а также исследование их биологической активности:

XI

R=H, R=CH3 Н

N—N N=N H

XIV XV

N—N П ORj

XVI XVII XVIII где Az - имидазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, бензимидазол-1-ил; n, m = 1-3, X = S, O; R = H, CH3, CH2C6H5, C6H5, 4-BrC6H4, 4-CF3C6H4, 3-N02C6H4, 3-EtOOCC6H4, 4-EtOOCC6H4, C,0H7; Rj - OCH2CF3, SCH2COOEt, SCH2COOH; R2 - H, C2H5; R3 = CH3, 4-FC6H4, 4-С1С6Н4, 4-BrC6H4,2-EtOOCC6H4, 3-MeOOCC6H4.

Биологические испытания ряда синтезированных нами соединений показали наличие рострегуляторных свойств, умеренной фунготоксичности, а также их умеренное иммуномодулирующее действие. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам получения и биологическим свойствам азотсодержащих бигетероциклических соединений, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка используемой литературы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чурилов, Игорь Сергеевич

выводы

1. Оптимизирован препаративный способ получения 2-[«-(азол-1-ил)-алкил]бензимидазолов на основе «у-(азол-1-ил)алкановых кислот и £У-(азол-1-ил)-алканонитрилов. Показано преимущество использования нитрилов в качестве исходных соединений.

2. Изучено взаимодействие 2-[(У-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов с различными алкилирующими агентами при варьировании условий реакции. Получен ряд новых (у-{2-[ш-(азол-1-ил)алкил]бензимидазол-1-ил}алкановых кислот, показано преимущество использования катализаторов межфазного переноса.

3. Оптимизирован способ получения 5-[(У-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов конденсацией соответствующих кислот и нитрилов с тиосемикарбазидом в полифосфорной кислоте. Получен широкий ряд N-арил

-со-[(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил} мочевин, а также два К-5-{[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитробензамида.

4. Изучена реакция циклоконденсации эфиров бо-(азол-1-ил)алкановых кислот и £У-(азол-1-ил)алканонитрилов с тиосемикарбазидом в щелочных условиях. Выявлено влияние индуктивного эффекта азольного фрагмента на реакционную способность сложноэфирной и нитрильной групп. Разработан новый эффективный способ получения 5-(азол-1-ил)метил-1,2,4-триазол-3-тионов из (азол-1-ил)ацето-нитрилов.

5. Исследованы альтернативные способы циклоконденсации в различных условиях ^-ацилированных-^-замещённых тиосемикарбазидов, приводящие к получению широких рядов ранее неизвестных соединений:

- Т<Г-арил-5-[£у-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов;

- 4-арил-5-[су-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов;

- ]\Г-арил-5-(азол-1-ил)метил-1,3,4-оксадиазол-2-аминов.

6. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что а) при испытаниях на фунгицидную активность in vitro на шести грибах фитопатогенах выявлена их умеренная фунготоксичность. б) при испытаниях на рострегуляторную активность выявлены перспективные соединения: 5-(имидазол-1-ил)метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (22а) и

5-[2-(бензимидазол-1-ил)этил]-1,3,4-тиадиазол-2-амин (23в), обладающие устойчивой ростингибирующей активностью во всём диапазоне исследуемых концентраций, К4-метил-5-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-1,2,4-триазол-3-тион (39ба), являющийся ростстимулятором, по активности превосходящим эталон -амбиол, а также Ы4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,2,4-триазол-3-тион (37би), превосходящий по ретардантной активности паклобутразол.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чурилов, Игорь Сергеевич, 2008 год

1. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. /

2. Солатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. // М.: Химия -2001. С. 13-18.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей./ Машковский М.Д // 14- изд., М.:Новая волна 2004,-т. 1,2.-540с., 608с.

4. Сибиряк С.В. Иммунотропная активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем (обзор)./ Сибиряк С.В., Сорокин Ю.В., Садыков Р.Ф., Дианов В.М.//Хим.-фарм. журн.-1990.-№11.-С.19-24.

5. Kaschani F. Small molecule approaches in plants./ Kaschani F., Hoorn R.// Cur. Opin. in Chem. Biol.-2007.-№ll.-P.88-98.

6. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение./ Мельников Н.Н.//М.: Химия.-1987.-712с.

7. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. / Эльдерфильд Р.// В 8 т., пер. с англ. М.:Иностранная литература.-1961.-Т.7.-499с.

8. Dogne J.-M. New Trends in Thromboxane and Prostacyclin Modulators./ Dogne J.-M., Leval X., Delarge J., David J.-L., Masereel B.//Curr. Med. Chem.-2000.-Vol.7, №5.-P.609-628.

9. Кочергин П.М. Исследования в ряду имидазола. Синтез производных бензимидазолил-1-уксусной кислоты./ Кочергин П.М., Палей P.M., Черняк С.А.//Хим. гетероцикл. соед.-1993.-№ 5.- С.656-658.

10. Irving Н Some potential chelating agents derived from benziminazole./ Irving H., Weber 0.//J. Chem. Soc.-1959.-P.2296-2298.

11. Ainsworth C. Isomeric and nuclear-substituted P-aminoethyl-l,2,4-triazoles./ Ainsworth C., Jones R.G.//J. Am. Chem. Soc.-1955.-Vol.77.-P.621-624.

12. Upadhaya RK. Synthesis and studies on biologically active mono and biheterocycles./ UpadhayaRK., Srivastava S.D.//lndian J. Pharm. Sc.-1995.-Vol 57, №1.-P.12-18.17 • •

13. Sunjic V. Study of preparation and properties of imidazolium betaines./ Sunjic

14. V., Fajdiga Т., Slamnik M.//Croat. Chem. Acta.-1970.-Vol.42, №3.-P.397-409.18

15. Rahman M.F. Michael addition of imidazoles with acrylonitrile & acrylic acid./ Rahman M.F., Neelakantan P., Thyagarajan G.//Indian J. Chem.-1975.-Vol.53, № 13.-P.531-532.

16. Jones J.B. Carcinogenicity of lactones. Alkylation of analogues of DNA guanine groups such as imidazole, N-methylimidazole, and guanosine by a,p-unsaturated asids./ Jones J.B., Young J.M. //Canad. J. Chem.-1970.-Vol.48.-P.1566-1572.20 •

17. J.-H. Pyrrole as a dienophile in intramolecular inverse electron demand Diels-Alder reactions with 1,2,4-triazines./ Li J.-H., Snyder J.K.//J. Org. Chem.-1993.-Vol.58, №2.-P.516-519.

18. Neipp C.E. Dienophiliciti of imidazole in inverse electron demand Diels-Alder reactions; Intramolecular reactions with 1,2,4-triazines./ Neipp C.E., Ranslow P.B., Wan Z., Snyder J.K.//Tetrahedron Lett.-1997.-Vol.38, № 43.-P.7499-7502.

19. Шевченко O.K. Взаимодействие имидазола и его 2-алкилпроизводных с у-бутиролактоном./ Шевченко O.K., Аюпова А.Т., Галустьян Г.Г.//Хим. гетероцикл. соед.-1992.-№11.-С.1491-1493.

20. Попков C.B. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных N -фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов./ Попков С.В., Алексеенко A.JL, Тихомиров Д.С.//Хим. и хим. технология.-2007.-Т.50, вып.6.-С.98-101.

21. Vlaovic D. Modified procedure for preparation of 5-nitro-2-furyl-methylenediacetat and its use in the synthesis of some novel (5-nitro-2-furil)-azomethines. VIA 5-nitro-furaldehyde./ Vlaovic D., Milic B.L.//J. Chem. Res. (M.).-1989.-No 9.-P.1201-1209.

22. Demirayak §. Synthesis and antimicrobiological activities of some 3-arylamino-52-(substituted 1 imidazolyl)ethyl.-l,2,3-triazole derivatives./ Demirayak Benkli K., Guven K.//Eur. J. Med. Chem.-2000.-No.35.-P.1037-1040.

23. Патент США US 4614534, МКИ A01N43/56. 5-Amino-4-heterocyclil-1-phenylpyrazoles. / Stetter J., Gehring R., Lindig M. Заявл. 11.02.85, - опуб. 30.09.86.// Chem. Abstr., 1986,104, 186405e.

24. Японский патент JP 11035563, М1СИ C07D249/08. Produktion of azol-l-yl-alkil nitrile. / Tamashima H. Заявл. 19.07.97, - опуб. 09.02.99.// ChemAbstrs., 1999, 130, 153656w.

25. Европейский патент ЕР 0034116, МКИ А61КЗ1/415. Substituted N-(3-phenoxy-2-hydroxypropil)benzimidazole-l-alkanamines. / Diamond J., Wohl R. -Заявл. 10.02.1981, опуб. 19.08.1981.// Chem. Abstr., 1991, 111, 18556c.

26. Эфрос JI.C. Амфотерный характер бензимидазольных производных и их таутомерные превращения./ Эфрос JI.C., Порай-Кошиц Б.А. // Журн. общ. хим-1952.-Т.23, № 4.-С.697-705.

27. Тимохин Б.В. Некаталитическое присоединение 1,2,4-триазола к нуклеофильным и электрофильным агентам./ Тимохин Б.В., Голубин А.И., Высоцкая О.В. // Хим. гетероцикл. соед.-2002.-№ 8.-С. 1122-1126.

28. Rahman M.F. Michael addition of imidazoles with acrilonitrile and acrylic acid. / Rahman M.F., Neelakantan P., Thyagarajan G.I I J.Indian.Chem.-1975-Vol.l3, №5-P.531-532.

29. Geibel J. Model compounds for R-State Hemoglobins. / Geibel J., Cannon J., Campbel D. and Traylor T.G.// J.Am.Chem.Soc.-1978-Vol.l00, №11.-P.3575-3585.

30. Horvath A. Hofmann-Type Elimination in the Efficient yV-Alkilation of Azoles: Imidazole and Benzimidazole./Horvath A.// Synthesis.-1994, №9.-P.102-106.

31. Патент США US 4320134, МКИ C07D233/56. Inhibition of tromboxane synthetase with 1-substituted imidazole compounds. / Iizuka K., Akahane K., Kamijo Y., Momose D. Заявл. 21.02.79, - опуб.16.03.82. // Chem. Abstr., 1982, 92, 58777z.

32. Phillips A. The formation of 2-substituted benziminazoles./ Phillips A.//J. Chem. Soc.-1928.-P.2393-2399.38

33. Порай-Кошиц Б.А. Исследование в области производных бензимидазола./ Порай-Кошиц Б.А., Гинзбург О.В., Эфрос Л.С.//Журн. общ. хим.-1947.-Т.17, Вып. 10.-С. 1768-1773.

34. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. / Эльдерфильд Р.// В 8 т., пер. с англ. М.:Иностранная литература.-1961.- Т. 5.-602с.

35. Hein D.W. The use of polyphosphoric acid in the synthesis of 2-aryl- and 2-aIkylsubstituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles./ Hein D.W., Alheim R.J., Leavitt JJ.//J. Am. Chem. Soc.-1957.-Vol.79.-P.427-429.

36. Yu H. Mikrowave-assisted synthesis of aryl and heteroaryl derivatives of benzimidazole./ Yu H., Kawanishi H., Koshima H.//Heterocycles.-2003.-Vol.60,№6.-P.1457-1460.

37. Пожарский А.Ф. Практические работы по химии гетероциклов/ Пожарский А.Ф., Анисимова В.А., Цупак Е.Б.//Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1988.-С.78-83.

38. Гершунс A.JI. 2-(2"-бензимидазолил)-хинолин и 2-(2'-бензимидазолил)-4-фенилхинолин./ Гершунс A.JI., Бризицкая А.Н.//Методы получения химических реактивов и препаратов.-М.:Химия.-1969.-Вып.18.-С.36-37.

39. Nagawade R.R. Синтез производных бензимидазола в присутствии ZrOCl2./ Nagawade R.R., Shinde D.BV/Журн. орг. хим.-2006.-Т.42, Вып.З.-С.465-466.

40. Walia J.S. A novel heterocyclization method. Synthesis of some benzimidazoles and benzoxazoles./ Walia J.S., Walia P.S., Heindl L.A., Zbylot P.//J. Chem. Soc., Chem. Comm.-1972.- №2.-P.108-109.

41. Grenda V.J. Novel preparation of benzimidazoles from N-arylamidines. New synthesis of thiabendazole./ Grenda V.J., Jones R.E., Gal G., Sletzinger M.//J. Org. Chem.-1965.-Vol.30,№l.-P .259-261.

42. Jerchel D. Zttr darstellung der benzimidazole./ Jerchel D., Fisher H., Kracht M.// Liebigs Ann. chem.-1952.-B.575.-S.162-173.

43. Патент США U.S. 2,497,825, МКИ C07D285/135. Method of making 2-amino-5-substituted-1,3,4-thiadiazole./ G.W. Steahly.-Заявл,- 28.06.1946.,-опубл.-14.02.1950. // Chem. Abstr., 1950, 44, 5919b.

44. Kress T.J.A convenient and general synthesis of 2-amino-l,3,4-thiadiazoles. Dehydration of acylthiosemicarbazides with methanesulfonic asid./ Kress T.J., Constantino S.M. //J. Heterocycl. Chem.-1980.-Vol.17, №5.-P.607-608.

45. Hoggarth E. Compounds related to thiosemicarbazide. Part II. 1-Benzoyl-thiosemicarbazides./ Hoggarth E. //J.Chem.Soc.-1949.- №5.-P. 1163-1167.

46. Potts К.Т. 1,2,4-Triazoles. Derivatives of the s-triazolo 3,4-b.[l,3,4]thiadiazole ring system./ Potts K.T., Huseby R.M.//J.Org.Chem.-1966.-Vol.31, №11.-P.3528-3531.

47. Патент ФРГ 1,067,440. МКИ C07d. Verfahren zur herstellung von 2-amino-l,3,4-thiodiazolen./H. Weidinger, J. Кгапг.-Заявл.-22.10.1959.,-опубл.-7.04.1960. // Chem. Abstr., 1962, 56, 2457h.so *y

48. Kubota S. Synthesis of 4-acyl-2-(acylamino)-A -1,3,4-thiadiazolines and 4-acyl-2-amino-A -1,3,4-thiadiazolines by acylation of thiosemicarbazones./ Kubota S., Ueda Y., Fujikane K., Toyooka K., Shibuya M. // J. Org. Chem.-1980.-Vol.45, №8.-P.1473-1477.

49. Hemmerich P. 1,3,4-Thiadiazoles from thiosemicarbazones via1. N4,S-diacetylthiosemicarbazones./ Hemmerich P., Prijs В., Erlenmeyer H.//Theilheimer.-1960.-Vol. 14.-P.314.

50. Gavande N.G. Synthesis of some thiazolylthiosemicarbazides, triazoles, oxadiazoles, thiadiazoles & their microbial activity./ Gavande N.G., Shingare M.S. // J. Indian Chem.-1987.-VoI. 26B, № 4.-P.387-389.

51. Habib N.S. Synthesis of benzimidazole derivatives as potential antimicrobialagents. / Habib N.S.// И Farmaco.-1989.-Vol.44, № 12.-P.1225-1232.62

52. Рубцов M.B. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник). / Рубцов М.В., Байчиков А.Г.// М.: Медицина.-1971.-329с.63

53. Kurihara Т. Synthesis of 2(or 2,5-di)-substituted 1,3,4-thiadiazole derivatives./ Kurihara Т., Takeda H., lino N., Chiba T.//Yakugaku Zasshi.-1985.-Vol.85, № 10,-P.920-925.

54. Labbe G. Tosylation of 2-(monosubstituted)amino-l,3,4-thiadiazoles./ L'abbe G., Verhelst G., Huybrechts L., Toppet S.// J. Heterocycl. Chem.-1977.-Vol. 14, № 3.-P.515-516.

55. Патент США U.S. 4,141,984. МКИ C07D285/12. N-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamides./ J.S. Ward.-3aHim.-15.08.1977., опубл.-27.02.1979. // Chem. Abstr., 1979, 90, 186623s.

56. Fernandes P.S. Synthesis of 2-phenyl-4-4'-phenyl-5'-mercapto-r,2',4'-tria-zolyl.-l,23-triazoles./ Fernandes P.S., D'Costa R., Nadkarny V.V.// J. Indian Chem. Soc.-1976.-Vol.53, № 7.-P.738-739.7П

57. Parmar S.S. Benzimidazolyl-l,2,3(H)-triazoles as central nervous system depressants. / Parmar S.S., Gupta A.K., Singh H.H., Gupta Т.К.// J.Med.Chem.-1972.-Vol.15, №9.-P.999-1000.

58. Reid RJ. Improved syntheses of 5-substituted-4-amino-3-mercapto-(4H)-l,2,4-triazoles. / Reid R.J., Heindel N.D.// J. Heterocycl. Chem.-1976.-Vol.13, № 14.-P.925-926.

59. El-Khawass S.M. Synthesis of 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thia-diazole and l,2,4-triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazine derivatives of benzotriazole./ El-Khawass S.M., Habib N.S.// J. Heterocycl. Chem.-1989.-Vol.26, № 1.-P.1225-1229.

60. Патент Франция 1,273,881. МКИ C07D249/12. Perfectionnements au precede de preparation des 3-mercapto-l,2,4-triazoles et produits fabriques selon le prosede. / M. Реззоп.-Заявл.-23.01.1959., опубл.-11.09.1961. // Chem. Abstr., 1962, 57, 9860e.me t t

61. Beyerman H.C. The synthesis of compounds structurally related to isonicotimc acid hydrazide./ Beyerman H.C., Bontekoe J.S., Van Der Burg W.J. and Veer W.L.C. // Rec. trav. chim.-1954.-Vol.73 .-P. 109-117.

62. Гольдин Г.С. Синтез кремнийорганических производных 1,2,4-триазолов и 1,3,4-тиадиазолов./Гольдин Г.С., Поддубный В.Г., Кирьянова А.Н.// ЖОХ.-1980.-Т.50, Вып.4.-С.860-863.

63. Goswami B.N. Synthesis and antibacterial activity of l-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-substituted thiosemicarbazides, 1,2,4-triazoles and their methyl derivatives./ Goswami

64. B.N, Kataky S.J.C, Baruah J.N.// J. Heterocycl. Chem.-1984.-Vol.21, № 7-8.-P.1225-1229.79

65. Келерев В.И. Синтез производных 1,3,4-окса(тио)диазола и 1,2,4-триазола, содержащих 3-индолметильные радикалы/ Келерев В.И, Караханов Р.А, Гасанов

66. C.Ш, Морозова Г.В., Куатбекова К.Ш/Журн. общ. хим.-1993.-№>29.-С.З 88-3951. ЯЛ

67. Fulop F. Synthesis of 2-Hydroxycycloalkyl-substituted 1,3,4-Oxadiazoles, 1,3,4-Thiadiazoles and 1,2,4-Triazoles/ Fiilop F, Semega Eva, Dombi G. and Bernath G.//J. Heterocycl. Chem.-1990.-Vol.26, № 3.-P.951-955.1. Ol

68. Dolman Sarah J. Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the synthesis of 2-amino-l,3,4-oxadiazoles/ Dolman Sarah J, Gosselin F, O'Shea P. D. and Davies Ian W. //J. Org. Chem.-2006.-N°71 .-P.3514-3523

69. Осянин B.A. Синтез гидразидов 4-(1#-азол-1-илметил)бензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе. / Осянин

70. B.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. // Журн. Орг. Хим.-2005.-Т.75.(137)-Вып. 1.1. C.123-129.

71. Grigat Е. Umsetzung von Cyansaureestern mit Hydrazin und Hydrazin-Derivaten./ Grigat E., Putter R.// Chem. Ber.-1964.-B.97.-S.3560-3565.

72. Steiner G. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives./ Steiner G., Gries J., Lenke D.//J. Med. Chem.-1981.-Vol.24, №l.-P.59-63.

73. Steel P.J. Synthesis of new pyrazole-derived chelating ligands./ Steel P.J., Constable E.C.//J. Chem. Research (M).-1989.-Vol.7.-P.1601-1611.1. Я7

74. Holzer W. NMR spectroscopic investigations with ethyl l-(hetero)aryl-5-hydroxy-lH-pyrazole-4-carboxylates./ Holzer W., Schmid E.//J. Heterocyc. Chem.1995.-Vol.32, №4.-P.1341-1349.88 1

75. Pollak A. Synthesis of pyridazine derivatives-V . Formation of s-triazolo4,3-6)pyridazines and bis-5-triazolo(4,3-b,3,,4,-/)-pyridazines./ Pollak A., Tisler M.//

76. Tetrahedron.-1966.-Vol.22, №7.-P.2073-2079.on

77. Kocevar M. N-Acylethoxymethylene hydrazones as the source of a Ci fragment./Kocevar M., SusinP., Polanc S.//Synthesis.-1993.-№8.-P.773-774.

78. Music I. synthesis of benzoylaminomethyl and aminomethyl substituted fused 1,2,4-triazoles./ Music I., VercekB.//Synth. Commun.-2001.-Vol.31, №10.-P.1511-1519.

79. Ciesielski M. A convenient new synthesis of fused 1,2,4-triazoles: the oxidation of hetertocyclic hydrazones using copper dichloride./ Ciesielski M., Pufky D., Doring M.//Tetrahedron.-2005.- Vol.61, № 24.-P.5942-5947.

80. Matyus P. Studies in the field of pyridazine compounds. X. A method for the synthesis of 6-(substituted amino)-3-pyridazinylhydrazines./ Matyus P., Czako K.//Synth. Commun.-1981.-Vol.ll, №10.-P.835-847.

81. Koren В. Transformations of l-azinyl-4-ethoxycarbonyl thiosemicarbazides. The synthesis of 3-ethoxycarbonylamino-s-triazolo4,3-x.azines./ Koren В., Stanovnik B. Tisler M.//Monatsh. Chem.-1988.-B. 119, №l.-S.83-90.

82. Pozgan F. 4-Aeylhydpazinomethylene-2-phenyloxazol-5(4H)-ones as aeylating agents: synthesis of salicylanilides and l,2,4-triazolo4,3-Z>.pyridazines./ Pozgan F., Polane S., Kocevar M.//Heterocycles.-2000.-Vol.54, №2.-P. 1011-1019.

83. Francavilla P. Synthesis of new j-triazolo4,3-6.pyridazines./ Franeavilla P., LauriaF.//J. Heterocycl. Chem.-1971.-Vol.8.-P.415-419.

84. Albright J.D. Synthesis and anxiolytic activity of 6-(substituted-phenyl)-l,2,4-triazolo4,3-6.pyridazines./ Albright J.D., Moran D.B., Wright W.B., Jr., Collins J.B., Beer В., Lippa A.S., Greenblatt E.N.//J. Med. Chem.-1981.-Vol.24, №>5.-P.592-600.

85. El Massry A. M. Synthesis of new s-triazolol^-Z^pyridazines./ El Massry A. M., Amer A.//Heterocycles.-1989.-Vol.29, №10.-P.1907-1914.

86. Sircar I. Synthesis of new l,2,4-triazolo4,3-6.pyridazines and related compounds./ Sircar I.//J. Heterocycl. Chem.-1985.-Vol.22.-P.1045-1048.

87. Бузыкин Б.И. Строение и некоторые свойства продуктов конденсации гидразопов фталазонов с альдегидами и кетонами./ Бузыкин Б.И., Быстрых Н.Н., Столяров А.П., Китаев Ю.П.//Хим. гетероцикл. соед.-1978.-№5.-С.690-698.

88. Бузыкин Б.И. Превращение 5-(а-азагетарил)-формазанов в аннелированные 1,2,4-триазолы./ Бузыкин Б.И., Быстрых Н.Н., Китаев Ю.П.//Журн. Орг. Хим.-1975.-Т.11, Вып.7.-С. 1570-1572.

89. Захарычев В.В. Грибы и фунгициды./ Захарычев В.В.// Учебное пособие.-М.:РХТУ им.Д.И.Менделеева.-2003.-С.89-92.

90. Lednicer D. The organic chemistry of drug synthesis./ Lednicer D., Lester M. //NY-London-Sydney-Toronto: John Wiley and Sons.-1977.-P.324-329.

91. Патент U.S.A. 3,992,396. МКИ C07D285/00. 2-Amino-5-(substituted or unsubstituted phenylalkyl)thiadiazoles. / M.K.Eberle, R.E.Manning.-Заявл.2911.74, -опуб. 16.11.76. // Chem. Abstr., 1977, 86, 89833v.

92. Rzeski W. Anticancer, neuroprotective activities and computational studies of 2-amino-l,3,4-thiadiazole based compound. / Rzeski W., Matysiak J., Kandefer-Szerszen M. //Bioorg. Med. Chem.-2007.-Vol. 15,- P.3201-3207.

93. Патент СССР 638236. МКИ C07D 210/10. Фунгицидное средство./ Е. Сереш. -Заявл.-13.02.76., опубл.-15.12.78. // Chem. Abstr., 1977, 87, 48906у.

94. Патент USA 3,608,082. МКИ А61К 27/00. Method of treating fungus infections with 2-amino-5-(l-metihyl-5-nitro-2-imidazol)-1.3.4-oxadiazole./ Unnar Sigurd Redin. -3аявл.-23.06.69., опубл.-21.09.71. И Chem. Abstr., 1972, 76, 23951u.

95. Патент USA 3,937,715. МКИ C07D 285/12. Certain difluorodichloroetthyldiazole compounds./ H. Rochling. -Заявл.-20.07.74.,опубл,-10.02.76. // Chem. Abstr., 1975, 82, 156326q.

96. Келарев В.И. Синтез и свойства азолов и их производных. Синтез 2-амино-1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолинтионов-З, содержащих индолильные радикалы./ Келарев В.И., Швсхгеймер Г.А., Лунин А.Ф.П Химия гетероцикл. соед.-1984.-№9.-С. 1271-1276.

97. Штефан Е.Д. Таутомерия гетероциклических тиолов. Пятичленпые гетероциклы (обзор)./Штефан Е.Д., Введенский В.Ю.//Успехи химии.-1996.-Т.65, №4.-С.326-333.

98. Katrizky A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. / Katrizky A.R., Rees

99. C.W., Scriven E.F.V.// Pregamon, Oxford.-1996.-Vol.5.-995p.112

100. Хаскин Б.А. Механизм действия системных фунгицидов. / Хаскин. Б.А. // Журн. Всесоюзн. Хим. общ.-1988.-Т.ЗЗ, Вып.б.-С. 698-708.

101. H.V. Bossche. Р450 inhibitorsof use in medical treatment: focus on mechanisms of action. / H.V. Bossche, L. Koymans, H. Moereels. // Pharmac. Ther-1995.-Vol.67-P.79-100.

102. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы.-1984.-С.15.

103. Шевелуха B.C. Рост растений и его регуляция в онтогенезе./ Шевелуха В.С.//М.: Колос,-1997.-С.31.

104. Захарычев В.В. Гербициды и регуляторы роста растений./Захарычев В.В.//М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2007.-204с.117

105. Справочник пестицидов и агрохимикатов, разрешённых к применению на территории Российской Федерации. М.: Агрорус.-2007.-Вып. 11.-399с.

106. Методические рекомендации по проведению лабораторного скрининга синтетических регуляторов роста растений. / Под ред. Шаповалова А.А. -Черкассы.: НИИТЭХим.-1985.-29 с.

107. Макарова Л.Е. Влияние производных триэтаноламина на рост корней проростков однодольных и двудольных растений./Макарова Л.Е., Боровский Г.Б., Булатова A.M., Соколова М.Г., Воронков М.Г., Мирскова А.Н.// Агрохимия.-2006.-№Ю.-С.41-45.

108. Murashige Т. A revised medium for rapid grouth and bioassays with tobacco tissue cultures. / Murashige Т., Skoog F. // Phisiol. Plant.-1962.-Vol. 15, N 13.-P.473-497.

109. Демина O.B. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. / Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. // Биолог. Мембр.-2002.-Т.19.ч№.2.-С.115-152.

110. Шаршунова М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. / Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. В двух частях.: 4.2 , М.: Мир.-1980.-583с.

111. Международный патент WO 9955670, МКИ C07D. Imidazole-Like Products and derivatives. /Ballesteros G.P., Gil G.S., Zaderenco P.P., заявл. 16.04.1998, опубл. -15.04.1999. // Chem. Abstr., 1999,131, 322614j.I

112. Патент USA 0034116. МКИ C07D235/06. A^-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)-benzimidazole-l-alkanamines./ J. Diamond, R. Wohl.- Заявл.-11.02.80., опуб.-19.08.81. // Chem. Abstr., 1991, 111, 18556c.

113. Ермолаева В.Г. Перегруппировка Смайласа в ряду пиридазина. / Ермолаева В.Г., Щукина М.Н., Короленок Н.Ф.//Хим. гетероцикл. соед.-1974.-№1.-С.124-126.