Синтезы, свойства и превращения производных имидазола и его конденсированных систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Александрова, Екатерина Вячеславовна

• Александрова, Екатерина Вячеславовна
• доктор химических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор химических наук Александрова, Екатерина Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ '

ГЛАВА I. РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ АТОМА ГАЛОГЕНА В РЯДУ ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ЕГО АННЕЛИРОВАННЫХ СИСТЕМ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов

1.1.1. Реакции перегалогенирования

1.1.2. Реакции с О-нуклеофилами

1.1.3. Реакции с S-нуклеофилами

1.1.4. Реакции с N-нуклеофилами

1.1.5. Реакции с С-нуклеофилами

1.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 2-галогенпроизводных имидазола и бензимидазола

1.3. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 7(9)-алкилпроизводпых 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез исходных веществ

2.2. Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов

2.2.1. Реакция с аминокислотами

2.2.2. Реакция с СН-кислотами

2.2.3. Реакции с О- и О,N-нуклеофилами

2.2.4. Синтез эфиров и амидов 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот

2.2.5. Синтез сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола

2.2.6. Реакция 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопуринами синтез нитроимидазолилпуринилсульфидов

2.2.7. Химические превращения 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тио-пурина (азатиоприна)

2.2.8. Синтез 9-замещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов

2.3. Реакции нуютеофильного замещения в ряду производных 2-хлор-, 2,6-дихлор-и 2,6,8-трихлорпуринов

2.3.1. Комплексная схема синтеза ряда производных пурина из 3-метил-ксантина

2.3.2. Новый синтез N -алкил(арил,диалкил,циклоалкил)гуанинов

2.3.3. Новый синтез Ы2-гуанилкарбоновых кислот

2.3.4. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их N2-замещенных

2.3.5. Синтез производных 6-амино-и 2,6-диаминопуринов

2.3.6. Синтез 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина и продуктов его превращений

2.3.7. Производные гидразидов бензимидазолил(пуринил)уксусных и тиоуксусных кислот

2.4. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота

2.4.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 1Н-имидазо[1,2-^ксантина и тиазоло[2,3-1]пурина

2.4.2. Синтез и свойства 6-оксоалкил(аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)тиопуринов

2.4.3. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза

2.4.4. Синтез производных тиазоло[2,Зч]пурина

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез исходных веществ

3.1.1. Производные имидазола

3.1.2. Производные пурина

3.1.3. й>Хлорвалерофеноны

3.2. Синтезы на основе 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов

3.2.1. 4(5)-Нитроимидазолил-5(4)-аминокислоты и их эфиры

3.2.2. Эфиры 4-нитроимидазол-5-малоновой, -ацетоуксусной и -циан-уксусной кислот и продукты их превращений

3.2.3. 5-Арил(гетарил)окси-4-нитроимидазолы и 5-ариламино-4-нит-роимидазолы

3.2.4. 1 -Алкил( 1,2-диалкил)-5-гидроксиалкиламино-4-нитроимидазолы

3.2.5. Эфиры и амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.5.1. Хлорангидриды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоно- 161 вых кислот

3.2.5.2. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.5.3. Амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.6. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.7. Амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.8. Гидрохлориды сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола

3.3. Синтезы 6-(нитроимидазолил)тиопуринов и продуктов их химических превращений

3.3.1. 6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.2. 2-Амино-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.3. 2-Амино-6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины

3.3.4. 7-Метил-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.5. 2,7-Дизамещенные 6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.6. 2,7-Дизамещенные 6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины

3.3.7. Химические превращения азатиоприна

3.3.8. Гидролитическое расщепление азатиоприна и его производных

3.3.9. 9-Замещенные 6-(нитроимидазолил)тиопурины

3.4. Синтезы на основе 3-метилксантина

3.4.1. Совмещенная схема получения из 3-метилксантина аденина, гипоксантина, гуанина, пурина, медицинских и агрохимических препаратов на их основе

3.4.1.1. Оптимизация методов получения аденина, гипоксантина и гуанина из 3-метилксантина

3.4.1.2. Контроль качества аденина, гипоксантина и гуанина

3.4.2. Медицинские и агрохимические препараты на основе аденина, гипоксантина и гуанина

3.4.3. К2-Алкил(арил, диалкил, циклоалкил)-7-бензилгуанины

3.4.4. 1М2-замещенные гуанина

3.4.5. 7-Бензил-]М2-гуанилкарбоновые кислоты

3.4.6. К2-Гуанилкарбоновые кислоты

3.4.7. Четвертичные соли 7-бензилгуанина и его N-замещенных

3.4.8. 9-Алкил(карбамидометил)-2-амино(ариламино, диалкиламино, циклоалкиламино)-7-бензил-6-гидроксипуринийбетаины

3.4.9. 9-Алкилгуанины и их Ы2-замещенные

3.4.10. Производные 6-амино- и 2,6- диаминопуринов

3.4.11. 7-Бензил-2,6,8-трихлорпурин и продукты его превращений

3.5. Гидразиды бензимидазолил(пуринил)тиоуксусных (уксусных) кислот

3.5.1. Гидразоны гидразидов пуринилуксусных и тиоуксных кислот

3.6. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота

3.6.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 1Н-имидазо[1,2-^ксантина и тиазоло[2,3-1]пурина

3.6.2. 6-Оксоалкил (аралкил)тиопурины и их производные 232 3.6.2.1. 6-(2-Оксоалкил, аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)тиопурины и их производные

3.6.2.2. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза

3.6.3. Производные тиазоло [2,3-i] пурина

ГЛАВА IV. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПУТИ ПРАКТИЧЕСКОГО

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Биологическая активность синтезированных соединений

4.1.1. Противоопухолевая активность

4.1.2. Иммуномодулирующая активность

4.1.3. Иммунодепрессивная активность 256 4.1 А. Гепатозащитная активность

4.1.5. Противоязвенная и антисекреторная активность

4.1.6. Антибактериальная и антигрибковая активность

4.2. Перспективы использования результатов исследования в синтезе БАВ, медпрепаратов, гормонов роста растений и органических реактивов

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтезы, свойства и превращения производных имидазола и его конденсированных систем»

Актуальность темы. Производные имидазола [1-6] и его конденсированных систем - бензимидазола [1, 2, 7], имидазо[4,5-с]тиофена [1, 2], имида-зо[4,5-с1]пиримидина (пурина) [8-12], имидазо[1,2-а]пурина [12] и пирро-ло[1,2-с]пурина [12] содержатся в продуктах природного происхождения и выполняют важную роль в биохимических процессах, протекающих в живых и растительных организмах. К ним относятся нуклеиновые кислоты [13, 14], аде-нозинтрифосфат [10], аминокислота гистидин [15], биогенный амин гистамин [16], витамины (В12, биотин) [17], антибиотик азомицин [18], алкалоиды (пилокарпин, кофеин и др.) [19-21], гормон роста растений кинетин [22].

Большой ряд природных и синтетических производных имидазола (пилокарпин, гистидин, метронидазол, тинидазол, клотримазол, миконазол и др.); бензимидазола (витамин Bi2, дибазол и др.) и пурина (кофеин, теобромин, тео-филлин, пентоксифиллин, ацикловир и др.) вошел в медицинскую практику в качестве эффективных лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний [23-26], средств подавления иммунитета при трансплантации органов (азатиоприн) [23, 24, 27-31], важнейшего компонента (аденин) в составе современных консервантов донорской крови и эритроцитной массы с удлиненными сроками их хранения [32, 33], а также соединений, имеющих техническое значение [1-3, 7-9].

Анализ литературных данных за последние 25 лет показывает, что в ряду производных имидазола и его конденсированных систем (бензимидазол, пурин, имидазогетероциклы с мостиковым атомом азота) проводятся широкие исследования по поиску биологически активных веществ (БАВ). Найдены вещества, отличающиеся высоким антибактериальным и антипротозойным действием (производные нитроимидазола), противовирусным (ациклические аналоги гуа-нозина), антилейкозным и иммунодепрессивным действием (S-замещенные 6-тиопурина и тиогуанина) и др.

Среди конденсированных имидазо(бензимидазо)тиазольных систем найдены препараты, обладающие иммуностимулирующим действием, - левамизол гидрохлорид тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазола) [23, 24] и тиломизол (2-карбоксиметил-3-/?-хлорфенилтиазоло[3,2-а]бензимидазол) [25].

Изучению путей синтеза, химических свойств и превращений производных имидазола и его конденсированных систем посвящено большое количество работ, однако некоторые аспекты их реакционной способности, в частности реакции нуклеофильного замещения 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов и 7-бензилзамещенных 2-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов, синтезы на основе 3-метилксантина и S-замещенных 6-тиопурина, оставались малоизученными.

Этим вопросам посвящено наше синтетическое исследование, направленное на изыскание новых эффективных БАВ и совершенствование химической технологии ряда важных лекарственных препаратов, гормонов роста растений и тонких органических реактивов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Запорожского го сударственного медицинского университета по проблеме «Синтез новых функциональных замещенных пяти-, шестичленных и аннелированных азагетеро-циклических систем и их биологическая активность». Шифр НИР: ВН: 10.06.0021.87, 10.06.0000.89, ИН 15.00.05.96, ИН 15.00.02.01, ИН 15.00.02.02, ИН 15.00.02.03. (№№ гос. per. 6011575, 01870029783, 01890012524, 0191012524, 0101И003305).

Цель и задачи исследования. Основной целью является создание теоретической и экспериментальной базы направленного синтеза БАВ на основе фундаментальных исследований химических реакций в ряду производных имидазола и его конденсированных систем, изучения свойств и превращений полученных соединений.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи: разработать препаративные методы синтеза новых производных имидазола и его конденсированных систем, содержащих фрагменты биологически активных молекул и групп, на основе реакций нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов и 2-хлор-, 6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов; усовершенствовать методы введения и снятия бензильной защиты в положении 7 пуринового ядра, в том числе снятие защиты с одновременным де-галоидированием хлорпроизводных 7-бензилпурина; на основе промышленно доступного 3-метилксантина разработать комплексную схему совмещенного получения ряда производных пурина, относящихся к группе тонких химических реактивов, медицинских препаратов и кинетинов (гормонов роста растений); разработать новые препаративные методы синтеза труднодоступных

1 6 N -замещенных гуанина, N -замещенных аденина, 9-алкилгуанинов и их

Ы2-замещенных без примесей 7-алкилизомеров; разработать препаративный метод получения 7-бензил-2,6,8-трихлорпурин^ и исследовать его реакционную способность; осуществить синтезы новых три(тетра)циклических систем с мостиковым атомом азота - тиазоло[2,3-1]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пу-ринов; разработать новый метод получения 7-замещенных 7,8-дигидротиа-золо[2,3^]пурина; изучить химические и биологические свойства полученных соединений.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования реакций 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов и их 4-галоген

5-нитроизомеров с О-, S-, N- и С-нуклеофилами и 7-бензилзамещенных 2-хлор-,

6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов с N-, О-, S-нуклеофилами. Установлены общие закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов: впервые изучены реакции нуклеофильного замещения 4(5)-галоген-5(4)-нит-роимидазолов с аминокислотами, ацилзамещенными аминофенолов и ами-носпиртов, нафтолами, эфирами ацетоуксусной и циануксусной кислот, в результате которых разработаны препаративные методы синтеза 4(5)-нитроимидазолил-5(4)-аминокислот, 5-аминоалкил(арил)окси-4-нитроимидазолов и 4-нитроимидазолил-5-СН-кислот; исследованы и сравнены три метода синтеза 6-(нитроимидазолил)тио-пуринов - реакцией 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопуринами, реакцией 4(5)-нитро-5(4)-тиоимидазолов с 6-хлорпуринами и алкилировани-ем 6-(нитроимидазолил)тиопуринов по положению 9 пуринового ядра; изучено каталитическое гидрирование в присутствии палладия на угле и никеля Ренея 4-нитроимидазолил-5-замещенных эфиров и амидов карбоновых кислот, СН-кислот, кетонов и 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурина (препарат азатиоприн) до соответствующих замещенных 4-аминоимидазола, ранее неизвестных или труднодоступных; исследованы реакции нуклеофильного замещения 6-гидрокси-2-хлор- и

2,6-дихлор-7-бензилпуринов с аминами и аминокислотами, последующее гид

2 6 рирование промежуточных N -замещенных 7-бензил-6-гидрокси- и N -замещенных 7-бензил-2-хлорпуринов, позволившие разработать новые методы синтеза N -замещенных гуанина и N -замещенных аденина, в том числе гормонов роста растений - кинетина и бензиладенина; исследована реакция кватернизации 7-бензилгуанина и его N -замещенных галоидными алкилами, диалкилсульфатами и эфирами арилсульфокислот, при этом получены неизвестные ранее четвертичные соли 9-алкил-2-амино-7-бензил-6-оксопуриния, а из них - пуринийбетаины; каталитическим дебен-зилированием этих соединений разработан новый способ получения 9-алкилгуанинов и их ^-замещенных, исключающий наличие примесей 7-алкилизомеров; разработаны препаративные синтезы 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина хлорированием 7-бензил-2,6-дихлорпурина и реакцией 7-бензил-З-метилксантина с пятихлористым фосфором и хлором; установлено, что в молекуле этого соединения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, нуклеофильное замещение протекает в последовательности 8, 6, 2; выявление этой закономерности позволило использовать 7-бензилтрихлорпурин в препаративных целях для нового синтеза медпрепарата этадена - гидробромида 6-амино-8-(2-гидро-ксиэтиламино)пурина, минуя применение более дорогостоящих исходных веществ - аденина и брома; восстановительным дехлорированием и дебензилированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод синтеза пурина -ценного химического реактива; изучена не описанная ранее реакция 6-тиопурина с (3-хлор- и со-хлоралкил-арилкетонами, при этом получены 6-(2-бензоилэтил)- и 6-(4-бензоилбу-тил)тиопурины, изучены некоторые свойства этих соединений - алкилиро-вание по положению 9 пуринового ядра, гидролиз по C6-S и S-CH2 связям; осуществлен синтез не описанных в литературе 6-формилметил- и 6-(2-оксо-циклогексил)тиопуринов, обнаружена и изучена кольчато-цепная тау-тометрия этих соединений; изучена циклодегидратация 7-гидрокси-7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина и

6-ацилалкилтиопуринов под действием хлорокиси фосфора, при этом разработан препаративный метод синтеза не описанной в литературе гетеро-ароматической системы с общим атомом азота - тиазоло[2,3-1]пурина и ее

7- и 7,8-замещенных; по аналогичной схеме получена новая тетрацикличе-ская система 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-i]nypnH; изучена циклизация 6-(2-гидроксиаралкил)тиопуринов под действием тионилхлорида, при этом разработан новый метод синтеза 7-замещенных 7,8-дигидротиазоло[2,Зч]пурина; в ряду пурина найдена новая реакция: при взаимодействии 7-метил-6-тио-2-хлорпурина с пиперидином, наряду с 7-метил-2-пиперидил-6-тио-пурином, образуются 7-метил-2,6-дипиперидил- и 7-метил-2,6-дитиопу-рины; осуществлен целенаправленный синтез БАВ в ряду производных имидазола и конденсированных имидазол-, бензимидазол- и пуринсодержащих систем с мостиковым атомом азота; выявлены некоторые закономерности зависимости «структура - биологическая активность» в ряду синтезированных соединений; в результате компьютерных прогнозов и проведенных биологических исследований найден ряд соединений, которые по активности превосходят аналоги и препараты-эталоны. Научная новизна нового высокоактивного иммунодепрессивного вещества — 2-амино-6-(1-этил-2-метил-4-нитро-имидазолил-5)тиопурина подтверждена патентом РФ.

Практическая значимость работы: разработаны препаративные методы синтеза большого ряда новых производных имидазола, пурина и их конденсированных систем с мостиковым атомом азота - 3,4-дигидро-2Н-имидазо(бензимидазо)[2,1-Ь]-1,3-тиазинов, 2,3-дигидроимидазо[1,2-1Е]ксантина, 7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина и неизвестных ранее тиазоло[2,3-1]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пу-ринов; на основе промышленно доступного 3-метилксантина разработана и экспериментально апробирована комплексная схема совмещенного получения ряда химических реактивов и полупродуктов тонкого органического синтеза -аденина, гипоксантина, гуанина и пурина, медицинских препаратов - аденина для инъекций, этадена, меркаптопурина, тиогуанина, тиамиприна и аза

6 2 тиоприна, гормонов роста растений - кинетина и N -бензиладенина, N -алкил (арил, диалкил, циклоалкил, карбоксиалкил)гуанйнов, 9-алкилгуанинов и их Ы2-замещенных; комплексная схема позволяет значительно сократить общее количество химических стадий и упростить аппаратурную схему технологических процессов по сравнению с синтезом каждого из них по описанным в литературе методам; с учетом компьютерного прогноза исследовано биологическое действие около 200 оригинальных соединений; обнаружены вещества, обладающие противоопухолевым, иммунодепрессивным, иммуностимулирующим, противоязвенным, антисекреторным, гепатозащитным, антибактериальным и противогрибковым действием; в ряде групп выявлена зависимость между структурой и биологическим действием соединений, что позволяет прогнозировать целенаправленный синтез новых высокоэффективных БАВ. Разработан проект Временной фармакопейной статьи на новый высокоэффективный противоопухолевый препарат дигидрохлорид 4-ди((3-хлор-этил)аминофенилацетата 4(5)-гидроксиметилимидазола (С-172), рекомендованный для доклинического изучения. Разработан лабораторный регламент получения и проект Временной фармакопейной статьи на новый высокоактивный иммунодепрессант 2-амино-6-( 1 -этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурин (С-87), рекомендованный для более углубленного доклинического изучения; регламент проверен в отделе экспериментальной фармацевтики ОАО «Концерн Стирол» (г. Горловка, Донецкая обл., Украина) и по заключению концерна полностью воспроизводим; для научных целей при поиске новых БАВ разработаны проекты ТУ на 5 новых химических реактивов: 7-бензил-З-метилксантин, 7-бензил-2,6-дихлор-пурин, 7-бензил-2-хлоргипоксантин, 7-бензилгуанин и 7-бензил-2,6,8-три-хлорпурин; эти соединения включены в каталог реактивов Научно-производственной фирмы «Синбиас» (г. Донецк) - одного из крупнейших производителей и поставщиков химреактивов на рынке Украины; результаты наших исследований по методам синтеза и реакционной способности имидазола и его конденсированных производных, опубликованные в печати, используются в учебном процессе и научных исследованиях ряда вузов и НИИ Украины и России.

На защиту выносятся следующие положения: экспериментально разработанные препаративные методы получения производных имидазола и имидазолсодержащих конденсированных систем; экспериментальные данные о реакционной способности полученных соединений; данные о биологической активности изученных соединений; пути практического использования результатов исследования.

Личный вклад автора в диссертацию. Диссертация представляет собой обобщение результатов исследований, полученных автором лично. На всех этапах выполнения работы автор определял цель и задачи исследования, пути их реализации, осуществлял планирование, исполнение и обсуждение результатов химических и биологических экспериментов, интерпретацию и обобщение полученных результатов, формулирование основных положений и выводов, которые выносятся на защиту. Соавторами опубликованных работ по теме диссертации являются научный консультант и научные сотрудники, с которыми проводились совместные исследования.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях, съездах и симпозиумах: Всесоюзной научной конференции «Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке» (Томск, 1991 г.), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (г.Черноголовка, 1991 г.), Всеукраинского симпозиума с международным участием «Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрессорной природы» (Запорожье, 1992 г.), Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 1997 г.), XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 г.), V Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 1999 г.), Всеукраинской научно-практической конференции «Вчеш УкраГни -вггчизнянш фармацп» (Харьков, 2000 г.), Республиканской научной конференции «Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины» (Харьков, 2000 г.), Научно-практической конференции «Сучасш проблеми фармацевтично'1 науки i практики» (Харьков, 2001 г.), XIX Украинской конференции по органическому синтезу (Львов, 2001 г.), Всеукраинской научно-практической конференции «Сучасш технолопУ оргашчного синтезу та медично'1 xiMii» (Харьков, 2003 г.), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 2003 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Створення, виробництво, стандар-тизащя, фармакоекономжа лжарських 3aco6ie та бюлопчно активних добавок» (Тернополь, 2004 г.), VI национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 2005 г.)

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 37 научных статьях, 1 патенте РФ и 22 тезисах докладов на конференциях, конгрессах и съездах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста, включает введение, 4 главы: I. Обзор литературы; II. Обсуждение экспериментальных результатов; III. Экспериментальная часть; IV. Биологическая активность синтезированных соединений и пути практического использования результатов исследования, выводы, список литературы (407 наименований), приложения 1 и 2, содержит 88 таблиц и 5 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Александрова, Екатерина Вячеславовна

1. Создано новое научное направление в химии имидазола и его конденси рованных систем, нацеленное на изыскание биологически активных веществ

(БАВ), основой которого являются внервые разработанные нренаративные ме тоды синтеза новых производных имидазола и имидазолсодержащих систем,

изученные химические свойства, превращения и циклизация ряда полученных

функциональных соединений, протекающая с образованием производных неиз вестных или малоизученных ранее аза(тио)гетероциклов с общим атомом азота;

установлены закономерности, определяющие направления реакций и строение

конечных нродуктов; синтезированный массив структур позволяет ставить и

рещать задачу целенаправленного поиска высокоэффективных БАВ, выявлять

зависимость между строением веществ и их биологическим действием. 2. В результате систематического исследования реакций 4(5)-нитро 5(4)-хлор(бром)имидазолов с N-, 0-, S- и С-нуклеофилами и 4(5)-нитро-5(4)-

тиоимидазолов с электрофилами разработаны препаративные методы синтеза

неизвестных или труднодоступных ранее 4(5)-нитро-5(4)-замещенных имида золов, содержащих фрагменты аминокислот, карбоновых кислот, СН-кислот,

6-тиопуринов, кетонов, нафтолов, аминофенолов, аминоспиртов и их N-ацил производных; реализованы два направления реакции 5-галоген-4-нитроимид азолов с амбидентными О-, N-нуклеофилами: с аминофенолами и аминоспирта ми реакция протекает по NH2-rpynne с образованием N^-замещенных 5-амино 4-нитроимидазолов, с N-ацилпроизводными аминофенолов и аминоспиртов ре акция протекает по ОН-группе с образованием 0-замещенных 5-гидрокси 4-нитроимидазолов. 3. Широко апробировано применение бензильной защиты для синтеза из

3-метилксантина 6-, 2,6-, 6,8- и 2,6,9-замещенных пурина, ранее труднодостун ных или неизвестных; метод основан на введении бензильной группы в поло жение 7 пуринового ядра, проведении необходимых реакций по положениям 2,

6, 8 или 9 бицикла и последующим удалении беизильной защиты путем катали тического гидрировапия получеиных соедииеиий в присутствии палладиевого

4. Реализована программа комплексного использования промышленно дос тунного 3-метилксантина для синтеза на его основе по совмещенной схеме

большого ряда производных пурина из группы химических реактивов и полу продуктов тонкого органического синтеза (аденин, гипоксаптин, гуанин, пурин,

7-бензйлзамещенные 3-метилксантина, 2-хлоргипоксантина, гуанина, 2,6-ди хлор- и 2,6,8-трихлорнуринов), медицинских препаратов (аденин для инъекций

в качестве компонента новых консервантов донорской крови и эритроцитной

массы с удлиненными сроками их хранения, этаден, меркаптопурип, азатио прин, тиогуанин, тиамиприн) и гормонов роста растений (кинетин, бензиладе нин); усоверщенствованы методы синтеза аденина, гипоксантина и гуанина из

З-метилксантина через 7-бензил-З-метилксантин, 2,6-дихлор-, 6-амино-2-хлор-,

6-гидрокси-2-хлор- и 2-амино-6-гидрокси-7-бензилпурины с последующим де беизилированием и дехлорированием промежуточных соединений при их гид рировании в присутствии палладия на угле; гидрированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-

трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод получения нурина; показана

возможность применения нолученных соединений для синтеза медицинских и

агрохимических препаратов; совмещенная схема позволяет в несколько раз со кратить обще© количество химических стадий по сравнению с описанными для

них в литературе методами и упростить аппаратурное оформление технологи ческих процессов. 5. Разработаны новые препаративные методы синтеза N^-замещенных гуа нина, N^-замещенных аденина (в том числе кинетина и бензиладенина) и 9-ал272

килгуанинов без примеси 7-алкилизомеров; синтезы N-замещенных гуанина и

аденина основаны на реакции 6-гидрокси-2-хлор- и 2,6-дихлор-7-бензил пуринов с аминами и аминокислотами с последующим гидрированием нроме жуточных 2-амино-6-гидрокси- и 6-амино-2-хлор-7-бензилнуринов в нрисутст вии палладиевого катализатора; синтез 9-алкилгуанинов и их N^-замещенных

основан на реакции кватернизации 7-бензилгуанина и его N^-замещенных гало идными алкилами, диалкилсульфатами или эфирами арилсульфокислот с по следующим удалением бензильной защиты каталитическим гидрированием

промежуточных четвертичных солей или полученных из них 9-алкил-2-амино 7-бензилнуринийбетаинов. 6. Найдены три препаративных метода получения 7-бензил-2,6,8-трихлор пурина - реакцией 7-бензил-З-метилксантина с хлором и пятихлористым фос фором, 7-бензил-3-метил-8-хлорпурина с нятихлористым фосфором и 7-бензил 2,6-дихлорпурнна с хлором или сульфурилхлоридом; изучены некоторые свой ства и превращения этого вещества; установлено, что у этого соединения, в от личие от 2,6,8-трихлорпурина, наиболее реакционноспособным является атом

хлора не в положении 6, а в положении 8 пуринового ядра; это свойство

7-бензилтрихлорпурина использовано в препаративных целях для синтеза на

его основе 8-, 6,8-, 2,6,8-аминопуринов, в том числе новом синтезе медиципско го препарата этадена - 6-амино-8-(2-гидроксиэтиламино)пурина гидробромида,

исключающего применение более дорогостоящих видов сырья - аденина и

брома; метод основан на реакции трихлорсоединения с 2-аминоэтанолом, а за тем с аммиаком и последующим гидрированием промежуточного 6-амино 7-бензил-8-(2-гидроксиэтиламиио)-2-хлорпурипа в присутствии палладиевого

катализатора. 7. Разработан препаративпый метод синтеза производных новой гетероаро матической системы с мостиковым атомом азота - тиазоло[2,3-1]нурина - реак цией 6-тиопурина с а-галогенкарбонильными соединениями с последующей

циклизацией промежуточпых 6-ацилалкилтиопуринов под действием хлороки273

СИ фосфора; но аналогичной схеме с применением 2-бромциклогексанопа по лучен другой новый гетероцикл - 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пурин;

обсуждена стадийность реакции замыкания тиазольного кольца при синтезе

производных названных гетероциклов; разработан оригинальный метод полу чения не описанных в литературе 7-арил(карборанил)замещенных 7,8-дигидро тиазоло[2,3-1]пурина циклизацией 6-(2-гидроксиаралкил)тиопуринов нод дей ствием тионилхлорида,

8, Изучены свойства и превращения ряда новых нроизводных имидазола и

его конденсированных систем:

— алкилирование 4(5)-нитроимидазол-5(4)-аминокислот галоидными ал килами и диметилсульфатом, протекающее с образованием сложных эфиров

исходных кислот, не затрагивая NH-группы в боковой цепи;

— кетонное и кислотное расщепление 4-нитроимидазол-5-СН-кислот,

протекающее с образованием неизвестных ранее 5-ацетонил-4-нитроимид азолов и малодоступных 4-нитроимидазол-5-уксусных кислот;

— реакции хлорангидридов 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот с гли колями, аминоспиртами, хлоралкиламинами и 2-диалкиламиноалкиламинами,

приводящие к образованию малоизученных ранее эфиров и амидов исходных

кислот;

— реакция 4(5)-гидроксиметилимидазола с хлорангидридами карбоновых

кис-лот, в результате которой получен ряд новых сложных эфиров 4(5)-гидр оксиметилимидазола;

— реакция гидразидов бензимидазолил(пуринил)тиоуксусных кислот с

изатином и альдегидами, содержащими канцеролитические группировки;

— каталитическое гидрирование 4-нитроимидазолил-5-замещенных эфи ров и амидов карбоновых кислот, СН-кислот, кетонов и 6-тиопурина до соот ветствующих нроизводных 4-аминоимидазола, ранее неизвестных или трудно доступных; найдены условия гидрирования 6-нитроимидазолилтиопуринов до

соответствующих аминов с сохранением связи C^-S-C^-имидазольного кольца;

— алкилирование 6-(нитроимидазолил)тиопуринов галоидными соедине ниями, диалкилсульфатами и эфирами арилсульфокислот; показано, что нрове дение этой реакции в среде низших спиртов в присутствии щелочного агента

приводит к смеси 7-алкил- и 9-алкилзамещепных 6-(нитроимидазолил)тио пурипов, а в среде апротонного растворителя (ДМФА) в присутствии безводно го поташа - к преимущественному образованию 9-алкилизомеров;

— кислотное гидролитическое расщенление 6-(нитроимидазолил)тиопу ринов и их 7(9)-алкилзамещенных, протекающее с разрывом связи C^-S и S-C

боковой цепи с образованием 6-оксо- и 6-тиопуринов; показано, что в концен трированных кислотах (НС1, СНзСООН) преобладающим является расщепле ние связи C^-S;

— замещение ОН-группы на галоген и введение 5-нитрофурильного ра дикала в ряду малоизученных дигидропроизводных 2Н-имидазо(бензимид азо)[2,1-Ь]-1,3-тиазинов и имидазо[1,2-51ксантина;

— обнаружена и изучена кольчато-цепная таутомерия у 6-формил метил- и 6-(2-оксоциклогексил)тиопуринов;

— восстановительная десульфуризация тиазоло[2,3-1]пурипа, протекаю щая с образованием 1-этилпурина;

— в ряду пурина найдена новая реакция — при взаимодействии 7-метил 6-тио-2-хлорпурипа с пиперидином, наряду с 7-метил-2-пиперидил-6-тионури ном образуются 7-метил-2,6-дипиперидил- и 7-метил-2,6-дитиопурины; обсуж ден вероятный химизм этой реакции;

9, С целью изыскания новых БАВ и изучения зависимости между их струк турой и биологическим действием синтезировано около 400 не описанных в ли тературе соединений, из которых около 200 веществ (с учетом компьютерного

прогноза по программе PASS) изучены на различные виды биологической ак тивности; пайдены вещества, обладающие высоким противоопухолевым, им муномодулирующим, иммуноденрессивным, гепатозащитным, нротивоязвен ным, антисекреторным, антибактериальным и фунгицидным действием; неко275

торые соединения по противоопухолевой, иммунодепрессивной и генатозащит ной активности сравнимы или превосходят препараты-эталоны; 2-амино 6-(1-этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)тионурин (С-87) и дигидрохлорид

4-ди-(|3-хлорэтил)аминофенилацетата 4(5)-гидроксиметилимидазола (С-172),

проявившие в эксперименте высокую иммунодепрессивную и противоопухо левую активность, рекомендованы для доклинического изучения; разработаны

проекты ВФС на эти препараты; для соединения С-87 разработан лабораторный

регламент его получения, который прошел апробацию в отделе эксперимен тальной фармацевтики ОАО «Концерн Стирол» (г, Горловка, Донецкая обл.,

Украина). 10. Найдены направления практического использования синтезированных

соединений: для получения на их основе БАБ, тонких органических реактивов,

медицинских и агрохимических препаратов; для научных целей при поиске

БАВ разработаны проекты ТУ на 5 новых реактивов: 7-бензил-З-метилксантин,

7-бензил-2-хлоргипоксантин, 7-бензил-2,6-дихлорнурин, 7-бензил-2,6,8-три хлорпурин и 7-бензилгуанин; эти реактивы включены в каталог реактивов на учно-производственной фирмы «Синбиас» - крупного производителя химреак тивов в Украине; результаты опубликованных работ по теме диссертации ис пользуются в учебном нроцессе и научных исследованиях ряда вузов и НИИ

Украины и России.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Александрова, Екатерина Вячеславовна, 2006 год

1. Шиппер Э., Дэй А. Имидазолы и конденсированные имидазолы // Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда- М.: ИЛ.- 1961— Т.5.-С. 161-241.

2. Hofman К. Imidazole and its derivatives. Part /.-New York: Interscience publishers Inc.- 1953.

3. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with bridgeheard Nitrogen atoms / Cons. Editor A. Weissberger. New York: Interscience publishers Inc.-1961.-Part I, II.

4. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир.- 1996.

5. Bradley Р.А., Wilkins D.J. Progress in Heterocyclic Chemistry Oxford: Per-gamon Press.- 1999.- Vol. I, II.

6. Schofield K., Grimmett M.R., Keene B.B.T. Heterocyclic Nitrogen Compounds. The Azoles. -London and New York: Cambridge Univ. Press.- 1976.

7. Preston P.M., Tennent D.O. Benzimidazoles and its condenceric triciclic compounds- N.-Y., Chichester, Brisbane, Toronto 1981.

8. Робине P.K. Пурины и родственные циклические системы // Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда.- М.: Мир.- 1969 Т.8.-С.130-361.

9. Lister J.H. Fused pyrimidines. Part II. Purines / D.J. Brown(ed).-Wiley-Interscience-New-York-London-Sidney-Toronto- 1971.

10. Bendich A. Chemistry and Biology of Purines.- J. and A. Churchill London-1957.

11. Кост A.A., Иванов M.B. Этенопроизводные аденина и гуанина (обзор) // Химия гетероцикл. соедин.- 1980 —№ 3.— С. 291—305.

12. Халиуллин Ф.А., Кочергин П.М., Строкин Ю.В., Катаев В.А. Конденсированные пурины (обзор) //Хим.-фарм. журн. 1992 - Т.26(3). - С.75-84.

13. Шабарова З.Л., Богданов А.А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. -М.: Химия.- 1978.14,15,16