Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор фармацевтических наук Катаев, Валерий Алексеевич

• Катаев, Валерий Алексеевич
• доктор фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Катаев, Валерий Алексеевич

Введение

Глава ¡.Синтез бензимидазолов и их свойства (обзор).

1.1 .Синтез замещенных бензимидазолов

1.2.Синтез тиазолобензимидазолов

1.3.Биологические свойства бензимидазолов

Глава 2. Синтез производных 1-(тиетанил-3)бензимидазола и

1-(тиетанил-3)имидазола

2.1 .Синтез исходных соединений

2.2.Синтез замещённых 1-(тиетанил-3)бензимидазолов и 1-(тиетанил-3)имидазолов

2.2.1. Исследование тииран-тиетановой перегруппировки при взаимодействии производных бензимидазола и имидазола с 2-хлорметил-тиираном

2.2.2. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, с аминами

2.2.3. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, со спиртами, фенолами

2.2.4. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, с тиокислотами

2.3. Синтез замещённых 1-(1-оксотиетанил-3)бензимидазолов

2.3.1. Окисление 1-(тиетанил-3)бензимидазолов до 1-(1-оксотиетанил-3)-производных бензимидазола

2.3.2. Синтез 2-замещённых 1-(1-оксотиетанил-3)бензимидазолов

2.4. Синтез замещённых 1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолов и

1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазолов

2.4.1. Окисление производных (тиетанил-3)-, (1-оксотиетанил-З)- до

1 -(1,1 -диоксотиетанил-3 )бензимидазолов и 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-имидазолов

2.4.2. Синтез замещённых 1-(1,1-Диоксотиетанил-3)бензимидазолов и

1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазолов

2.5. Свойства других продуктов взаимодействия производных бензимидазола с 2-хлорметилтиираном

2.5.1. Синтез производных 1-(2,3-эпитиопропил)бензимидазола

2.5.2. Синтез производных 2,3-Дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола

2.5.3. Синтез замещенных 2,3-Дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолов

Глава 3. Теоретические исследования и компьютерный анализ модельных структур "

3.1. Квантово-химические расчеты модельных структур

3.2. Компьютерный анализ зависимости иммунотропной активности от структуры

Глава 4. Предпосылки к доклиническому, клиническому изучению и практическому применению синтезированных соединений

4.1 Иммуномодулирующая активность

4.1.1. Влияние на экспериментальный инфекционный процесс

4.1.2 Влияние на развитие экспериментальных опухолей

4.1.3. Влияние на гуморальный ответ и контактную гиперчувствительность

4.1.4. Влияние на формирование трансплантационного иммунитета и развитие аутоиммунного процесса

4.1.5. Влияние соединения 2.152 на пролиферативную активность лимфоцитов и экспрессию активационных маркеров

4.1.6. Влияние соединения 2.152 на активность макрофагов

4.1.7. Влияние соединения 2.152 на свободно-радикальные процессы

4.1.8. Влияние соединения 2.152 на активность цитохром Р-450зависимых монооксидаз в печени и лимфоцитах

4.2. Противовоспалительная активность

4.3. Язвозаживляющая активность

4.4. Нейротропная и антидепрессантная активность

4.5. Актопротекторная активность

4.6. Спазмолитическая и бронхолитическая активность

4.7. Влияние на сердечную мышцу

4.7.1. Изучение антиишемического действия соединения 2.

4.7.2. Кардиотропная активность

4.8. Антирадикальная и антиокислительная активность

4.9. Противомикробная активность

4.10. Фармакокинетика и метаболизм соединения 2.152 и его лекарственной формы

4.11. Использование синтезированных соединений в качестве реагентов

Глава 5. Экспериментальная часть

5.1 .Синтез исходных соединений

5.2 Синтез замещенных 1-(тиетанил-3)бензимидазолов и 1-(тиетанил-3)имидазолов

5.3. Синтез аминозамещенных 1-(тиетанил-3)бензимидазолов и 1-(тиетанил-3)имидазолов и их солей

5.4. Синтез алкокси(фенокси)замещенных 1-(тиетанил-3) бензимидазолов и 1-(тиетанил-3)имидазолов

5.5. Синтез 1-(тиетанил-3)замещенных бензимидазолил- и имидазолилтиокислот и их солей

5.6. Синтез 1-(1-оксотиетанил-3)замещенных бензимидазолов

5.7. Синтез 1-(1,1-диоксотиетанил-3)замещенных бензимидазолов и

1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазолов

5.8. Синтез 2,3-эпитиопропилзамещенных бензимидазолов

5.9. Синтез производных 2,3-ДИгидротиазоло[3,2-а]бензимидазола 367 Общие выводы 374 Список литературы 378 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства»

Актуальность. Создание высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств является основной проблемой фармацевтической и медицинской науки. Приоритетным направлением поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных веществ на основе гетероциклических соединений, входящих в состав лекарственных средств применяемых в медицине и ветеринарии. Одним из перспективных направлений синтеза биологически активных веществ является исследование реакций гетероциклических 'соединений с новыми неописанными ранее реагентами, позволяющими синтезировать оригинальные и неизученные химические соединения.

Производные бензимидазола и имидазола, а также конденсированные системы на их основе проявляют разнообразное действие, в том числе, иммунотропное, противоопухолевое, противовоспалительное, противовирусное, фунгицидное, анальгетическое, актопротекторное и другие виды фармакологической активности.

Насыщенные циклические сульфиды также обладают рядом полезных свойств и в последнее время представляют определенный интерес в синтезе биологически активных веществ.

В природе четырехчленные циклические сульфиды - тиетаны и их замещенные обнаружены в растениях ВегкИеуа ап£тй^)Иа и СиИшта ядиаггозяа и железах нескольких млекопитающих семейства МтЬеИй.

Физиологические свойства производных тиетанов изучены недостаточно, имеются сообщения о противовоспалительном, седативном, инсектицидном действии. Подобно натуральному тромбоксану А2, бицикли-ческие тиетаны вызывают агрегацию тромбоцитов, а также спазм аорты.

Тиетаны, представляют собой наименее изученный класс циклических соединений, значительно меньше, чем их трех-, пяти- и шестичлепные аналоги, в частности недостаточно исследованы химические свойства, реакционная способность, спектральные характеристики тиетанов.

Необходимо отметить, что в настоящее время отсутствуют общие методы синтеза тиетангетероциклов, не исследованы их химические свойства и биологическая активность.

В этой связи, представляется перспективным поиск методов синтеза производных (тиетанил-З)бензимидазола и (тиетанил-З)имидазола, а также изучение их химических и биологических свойств.

Диссертация выполнена в ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет" в соответствии с планом научно-исследовательских работ по проблеме "Изыскание и изучение новых лекарственных средств", а также в рамках ГНТП России "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза" (направления 01 и 04).

Цель и задачи. Основной целью является разработка путей синтеза тиетансодержащих производных бензимидазола и имидазола, а также установление закономерностей зависимости структура-активность в ряду синтезированных соединений с целью направленного поиска высокоэффективных и малотоксичных биологически активных веществ.

Задачи исследования:

1. Исследование реакций производных бензимидазола и имидазола с 2-хлорметилтиираном. Определение схем и направлений химических реакций, условий протекания тииран-тиетановой перегрупировки.

2. Разработка методов синтеза новых тиетанил-, 1-оксотиетанил-, 1,1-диоксотиетанилпроизводных бензимидазола, а также тиетанил-, 1,1-диоксотиетанилпроизводных имидазола.

3.Разработка методов синтеза производных 2,3-эпитиопропил-бензимидазола и 2,3-днгидротиазоло[3,2-а]бе1пи\шдазола.

4.Исследование химических свойств (тиетанил-3)-, (1-оксотиетанил-3)-, (1,1-диоксотиетанил-3)производных бензимидазола, (тиетанил-3)-, (1,1 -диоксотиетанил-3)имидазола, 2,3-эпитиопропил-беизимидазола и 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола для осуществления синтеза разнообразных структур и последующего фармакологического скрининга.

5.Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных производных бензимидазола и имидазола. б.Осуществление фармакологического скрининга впервые синтезированных рядов тиетанил- и тиазолопроизводных бензимидазола, тиета-нилпроизводных имидазола и анализ зависимости структура-активность. Изучение фармакокинетики и метаболизма наиболее эффективного производного тиетана.

7.Разработка реагентов для применения в качестве аналитических реактивов и органических синтонов в синтезе новых производных бензимидазола и имидазола.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции бензимидазолов и имидазолов с 2-хлорметилтиираном. Определены и систематизированы общие закономерности направления реакций, структура полученных соединений. Установлено, что строение конечных продуктов зависит от природы применяемого растворителя, соотношения используемых реагентов, температуры реакционной смеси. В водной среде, в результате образования промежуточного тиабициклобутенил катиона на основе бензимидазола и имидазола, в результате тииран-тиетановой перегруппировки выделяются 1-(тиеташш-3)бензимидазолы и 1-(тиетанил-3)имидазолы. Определено, что взаимодействие 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с 2-хлорметилтиираном в данных условиях приводит к образованию 5(6)-нитро-1тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в примерном мольном соотношении 5-нитро- и 6-нитро- 1:3.

Исследована устойчивость тиетанового цикла при окислении, восстановлении и взаимодействии с нуклеофильными реагентами (аминами, различного строения, тиолами, спиртами, фенолами). Установлено, что в зависимости от условий проведения реакции окисления образуются 1-(1-оксотиетанил-3)- или 1-(1,1-диоксотиетанил-3)производные. В результате реакции галогенпроизводных тиетанилбензимидазола и тиетанилимидазо-ла с нуклеофильными реагентами происходит замещение атома галогена с сохранением тиетанового цикла, вне зависимости от валентности атома серы. Однако, при нагревании 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола с этилатом натрия в безводном этаноле обнаружено элиминирование диоксотиетанового цикла. Окислением 1-(тиетанил-3)бенз-имидазолов в среде ледяной уксусной кислоты надуксусной кислотой получены 1-(1-оксотиетанил-3)бензимидазолы. Определен количественный состав цис- и транс- диастереомеров в соотношении 1:2, а также состав 5-нитро-1-(1-оксотиетанил-3)-бензимидазолов и 6-нитро-1-(1-оксотиетанил-3)бензимидазолов в примерном соотношении 1:3.

Впервые осуществлен синтез 2-замещенных 5(6)-амино-1-(тиетанил-З)бензимидазолов на основе реакции восстановления 2-замещенных 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазолов гидразин-гидратом в этаноле, в присутствии катализатора.

При проведении реакции производных бензимидазола с 2-хлорметилтиираном в мольном соотношении 1:1 и 1:0,5 в ацетоне, диме-тилформамиде в присутствии эквимолярного количества основания выделены производные 2,3-дигидротиазоло[2,3-а]бензимидазола. Взаимодействие 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с 2-хлорметилтиираном в аналогичных условиях приводит к образованию дигидротиазолобензимидазолов в примерных соотношениях образующихся изомеров 9:3:3:1.

В результате взаимодействия производных бензимидазола с пятикратным избытком 2-хлорметилтиирана в ацетоне, диметилформамиде образуются производные 1-(2,3-эпитиопропил)бензимидазола. В результате реакции производных эпитиопропилбензимидазола с аминами и спиртами образуются 2-амино-(алкокси)метил-2,3-дигидротиазоло[2,3-а]-бензимидазолы. В результате реакции 2-хлор-1-(2,3-эпитиопропил)бенз-имидазола с эквимолярным количеством 2-хлорбензимидазола в ацетоне синтезирован 2-(2-хлорбензимидазолил-1-метил)-2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазол. По-видимому производные (2,3-эпитиопропил)бенз-имидазола являются промежуточными продуктами образования 2,3-ди-гидротиазоло[2,3-а]бензимидазолов.

Впервые методом полуэмпирических (АМ1) квантово-химических расчётов доказано псевдоплоское строение тиетанового цикла на основе бензимидазола, а также предпочтительное, в энергетическом отношении, существование транс-изомера из двух возможных диастереомеров (1-оксотиетанил-3)бензимидазолов.

Выявлены некоторые закономерности зависимости структура-биологическая активность в ряду синтезированных соединений. С помощью компьютерного анализа определены основные наборы фрагментов иммунотропной активности.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных производных бензимидазола и имидазола: 2-замещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)-, 1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолов, и их нитропроизводных, 5-замещенных 1-(тиетанил-3)-, 1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазолов, а также 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]-бензимидазолов.

Предложен новый, оригинальный способ синтеза тиетанилпроиз-водных гетероциклов, основанный па тииран-тиетановой перегруппировке.

Результаты фармакологических исследований вошли в базы данных структура-иммунотропная активность, которые использованы в ГНТП России "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза" (направление 04) для компьютерного анализа связи структура-активность и направленного конструирования потенциальных иммуномодуляторов. Калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (соединение 2.152), синтезированная по результатам конструирования, успешно проходит доклинические испытания в качестве иммуномодулирующего и актопротекторного средства. Разработаны опытно-промышленный регламент его получения, методы анализа и проект ФС. 2-(2-Гидроксиэтил)амино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-З)бензимидазол по результатам углубленных исследований рекомендован к доклиническим испытаниям в качестве высокоэффективного противовоспалительного соединения. Калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксо-тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]пропановой кислоты проявляющая противовоспалительное, выраженное язвозаживляющее действие успешно проходит доклинические испытания. 2-(3-Метилфениламино)-1-(тиетанил-3)бензимидазол рекомендован к доклиническим испытаниям в качестве эффективного противомикробного средства.

Производные 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)-, 1-0 >1-диоксотиетанил-3)бензимидазола, 1-(тиетанил-3)-, 1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазола, 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола рекомендованы к углубленным исследованиям иммунотропной, актопротекторной, противовоспалительной, бронхолитической активности.

Разработаны лабораторные методики и технические условия на 12 новых реактивов, вошедших в Реестр отраслевой регистрации новых химических реактивов Комплексной научно-технической программы "Реактив", раздел "Научные основы методов получения малотоннажных химических продуктов и реактивов" (ЛМ 6-09-40-5614(до 5623)-02).

1-(Тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол (ТУ 6-09-40-3546-88) и 1-(тиетанил-3)

2-этоксибензимидазол (ТУ 6-09-40-3547-88) включены во Всесоюзный каталог "Химические реактивы и высокочистые химические вещества". Разработанные реактивы демонстрировались на ВДНХ СССР и в 1989 г. удостоены серебряной медали.

Проведенные исследования создают основы нового научного направления в фармацевтической химии - синтез биологически активных веществ на основе тиетанилгетероциклов, полученных в результате тии-ран-тиетановой перегруппировки. Развитие исследований в этом направлении связано с изучением различных классов гетероциклических соединений (триазолов, нафтимидазолов и др.) исследованием механизмов протекающих превращений и установлением закономерностей, влияющих на строение конечных продуктов, с синтезом новых классов биологически активных производных гетероциклов.

Вклад автора. Диссертация представляет собой обобщение результатов исследований, полученных автором лично. Отдельные эксперименты выполнены совместно с ассистентами Халиковым P.A. и Халиуллиным А.Н. при непосредственном участии и руководстве автора.

Выражаю искреннюю благодарность научным консультантам д.фарм.н., проф. Халиуллину Ф.А., д.б.н., проф. Сергеевой С.А., а также д.м.н., проф. Насырову Х.М|., за ценные советы на различных этапах выполнения работы. Их вклад отражен в соавторстве ряда публикаций.

Положения, выносимые на защиту.

1.Основные закономерности взаимодействия 2-замещенных бепзи-мидазолов и 2-метилимидазолов с 2-хлорметилтиираном.

2.Новые методы синтеза 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)-, 1-(1,1-диоксогиетанил-3)беизимидазолов и 1-(тиетанил-3)-, 1-(1,1-диоксо-тиетанил-3 )имидазолов.

3.Новые методы синтеза производных 2,3-эпитиопропил-бензимидазолов и 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола.

4.Спектральные характеристики и строение новых производных бензимидазола и имидазола, в том числе и изомеров.

5.Результаты биологических испытаний, а также установленные закономерности зависимости структура-активность и данные фармакокине-тических и метаболических исследований.

6.Разработанные органические реагенты и их использование в синтезе биологически активных веществ и анализе.

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на XVII Всесоюзной конференции по синтезу и реакционной способности органических соединений серы (Тбилиси, 1989 г.), X Всесоюзной научной конференции по факторам клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях (Челябинск, 1990 г.), 1 Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991 г.),

VIII Международной конференции по химическим реактивам (Уфа, 1995 г^Г г.), International congress of analitical chemistry (Moscow, 1997), Междуна родном симпозиуме по биоантиоксидантам (Тюмень.-1997 г.), XI11 International congress of pharmacology (München 1998), V Международной конференции по биоантиоксидантам (Москва, 1998 г.), ПЛ Международной

Ч> научно-практической конференции^ здоровье и образование в 21 веке (Мо-¡¿{/¿¡.с.Т сква, 2002 г.), 11 Российском научном обществе фармакологов (Москва, 2002 г.) и V, VI, ТХ, X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 1999, 2002, 2003 гг.), VI Всероссийская конференция по электрохимическим методам анализа с международным участи-ем-ЭМА (Уфа, 2004 г.) и др.

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 2 авторских свидетельствах и 9 патентах на изобретения, 27 статьях и 35 тезисах докладов научных конференций, в том числе с международным участием.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 425 стр., состоит из введения, обзора литературы, 3 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 93 схемы и 116 таблиц. Список литературы включает 301 источник.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Катаев, Валерий Алексеевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате проведенных исследований разработаны пути синтеза, установлены закономерности структура-активность, создана теоретическая и экспериментальная основа получения высокоэффективных, малотоксичных биологически активных веществ в ряду тиетансодержащих производных бензимидазола и имидазола

2. Определены основные закономерности, позволяющие контролировать строение конечных продуктов взаимодействия 2-замещенных бензимидазолов и 2-метилимидазолов с 2-хлорметилтиираном. Установлено, что образование производных, в основном, зависит от соотношения реагирующих веществ, условий проведения реакций и температуры.

3. Установлено, [что при проведении реакции в протонных растворителях при использовании эквимолярных количеств реагентов и щелочи, в результате тииран-тиетановой перегруппировки, образуются 1-(тиетанил-З)производные бензимидазола и 1-(тиетанил-3)производные имидазола. Определено, что взаимодействие 5(6)-нитро-2-хлорбенз-имидазола с 2-хлорметилтиираном приводит к образованию 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в примерном мольном соотношении 5-нитро- и 6-нитро- 1:3.

4. Установлено, что в результате реакции 2-замещенных бензимидазолов с 2-хлорметилтиираном в апротонных растворителях образуются производные 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола, в случае взаимодействия реагирующих веществ в соотношении 1:1 или 1:0,5, и производные 1-(2,3-эпитиопропил)бензимидазола, если соотношение реагирующих веществ 1:5. Показано существование четырех возможных изомеров ди-гидротиазолобензимидазолов при взаимодействии 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с 2-хлорметилтиираном в эквимолярных количествах и определено их соотношение 9:3:3:1.

5. Исследованы реакции окисления тиетанилпроизводных бензимидазола и имидазола. Установлено, что строение продуктов реакции в первую очеред зависит от использованного окислителя. В случае применения калия перманганата или перекиси водорода синтезированы 1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолы и имидазолы. Окислением (тиетанил-З)бензимидазолов надуксусной кислотой получены (1-оксотиетанил-3)бензимидазолы. Определен количественный состав цис- и транс- диастереомеров в соотношении 1:2, а также состав 5-нитро-1-(1-оксотиетанил-3)бензимидазолов и 6-нитро-1 -(1 -оксотиетанил-3)бенз-имидазолов в примерном соотношении 1:3.

6. Исследованы реакции (тиетанил-3)-, (1-оксотиетанил-З)-, (1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолов и (тиетанил-3)-, (1,1-диоксотиетанил-3)имидазолов с аминами, спиртами и другими нуклеофильными реагентами. Установлено, что в результате реакций образуются соответствующие замещенные, содержащие тиетановый фрагмент. Однако, при нагревании (1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолов с этилатом натрия в безводном этаноле происходит элиминирование диоксотиетанового цикла.

7. Исследована реакция 2-замещенных 1-(2,3-эпитио-пропил)бензимидазолов с аминами и спиртами. Показано образование производных 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола в результате раскрытия тииранового цикла у более гидрогенизированного атома углерода и внутримолекулярной гетероциклизацией промежуточного тиолят-аниона.

8. Разработан эффективный метод синтеза 2-замещенных тиета-нилбензимидазолов и 5-замещенных тиетанилимидазолов, содержащих атом серы с различной валентностью, в результате реакции (тиетанил-3)-, (1-оксотиетанил-З)-, (1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолов и (тиетанил-3)-, (1,1-диоксотиетанил-3)имидазолов, содержащих в положении 2 или 5 легкоуходящие группы, с нуклеофильными реагентами.

9. Разработан метод синтеза 2-замещенных 5(6)-амино-1-(тиетанил-З)бензимидазолов на основе реакции восстановления 2-замещенных 5(6)-нитро-1 -(тиетанил-З)бензимидазолов гидразин-гидратом в этаноле, в присутствии катализатора.

10. Разработан перспективный метод синтеза 2-метилзамещенных 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолов в результате реакции 1-(2,3-эпитиопропил)бензимидазолов, содержащих в положении 2 легкоуходя-щие группы, с нуклеофильными реагентами.

11. Разработан метод синтеза 2-(бензимидазолил-1)-метилзамещенных 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолов на основе реакции 2-метилзамещенных 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолов, содержащих в положении 2 бензимидазолыюго фрагмента легкоуходящие группы, с нуклеофильными реагентами.

12. Методами ИК-, ЯМР 'Н и 13С спектрофотометрии и масс-спектрометрии исследованы спектральные характеристики и доказано строение синтезированных соединений и их возможных изохмеров. Методом полуэмпирических квантово-химических расчётов доказано псевдоплоское строение тиетанового цикла на основе бензимидазола, а также существование цис-и 7и/?д«с-диастереомеров (1-оксотиетанил-З)-бензимидазолов, предпочтительным из которых, в энергетическом отношении, является трапе-изомер.

13. Полученные соединения проявляют выраженное иммуномоду-лирующее, противовоспалительное, спазмолитическое, бронхолитическое, актопротекторное и другие виды биологического действия. Методом компьютерного анализа рассчитаны и определены основные фрагменты химических структур необходимых для иммуномодулирующей активности, осуществлен целенаправленный синтез иммуномодуляторов.

14. Продолжаются доклинические испытания калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющей выраженное иммуномодулирующее и актопротекторное действие. 2-(2-Гидроксиэтил)амино-5 (б)-нитро-1 -(тиетанил-3)бензимидазол и калиевая соль 2-[ 1 -(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]пропановой кислоты проходят доклинические испытания в качестве противовоспалительных средств. 2-(3-Метилфениламино)-1-(тиетанил-3)бензимидазол рекомендован к доклиническим испытаниям в качестве эффективного проти-вомикробного средства.

15. На 12 перспективных органических реагентов, применяемых в синтезе биологически активных веществ, разработаны лабораторные методики и технические условия, вошедшие в Реестр отраслевой регистрации новых химических реактивов Комплексной научно-технической программы "Реактив" (ЛМ 6-09-40-5614 (до 5623)-02). 1-(Тиетанил-3 )-2-хлорбензимидазол (ТУ 6-09-40-3546-88) и 1-(тиетанил-3 )-2-этоксибензимидазол (ТУ 6-09-40-3547-88) включены во Всесоюзный каталог "Химические реактивы и высокочистые химические вещества".

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Катаев, Валерий Алексеевич, 2006 год

1. 2-Алкилбензимидазолы и их сульфопроизводные / К.К. Преображенский, С.Н. Харьков, В.И. Шляхов, E.H. Смялковская // Журн. приют, химии. 1975. - Т. 48, №10.- С. 2241-2244.

2. N-Гетарилэтилены. III. Электрофильное окисление 9-алкенил-карбазолов надуксусной и мононадфталевой кислотами. Стереохимия и механизм реакции / В.А. Анфиногенов, H.H. Малкова, Е.Е. Сироткина и др. //Журн. орган, химии. 1989. - Т. 25, № 7. - С. 1482-1491.

3. Азизов, А.П. Изучение механизма действия адаптогенов и новых комбинированных препаратов, повышающих выносливость спортсменов: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. — 48 с.

4. Аксенов, И.В. Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленг-ликолем (клинико-эксперименталыюе исслеедование): автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1996.-20 с.

5. Алгоритмический поиск соединений с противовирусной активностью в ряду азот- и серосодержащих гетероциклов / С.К. Котовская, Л.А. Тюрина, Е.Ю. Чернова и др. // Хим. фарм. журнал. 1989. - № 3. - С. 310.

6. Безменова, Т. Э. Химия тиофен-1,1 -диоксидов. Киев: Наукова думка, 1981.-690 с.

7. Беккер, Г. Введение в электронную теорию органических реакций. -М.: Мир, 1977. 658 с.

8. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963.-313 с.

9. Биогенез природных соединений / под ред. J1.M. Гинодмана. М., 1965. -588 с.

10. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотоколориметрическим методам анализа / М.И. Булатов, И.П. Калинкин. Л.; М.: Химия, 1972. - 408 с.

11. Бурешова, O.A. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / O.A. Бурешова, Дж. П. Хьюстон. М., 1981. - 388 с.

12. М.Буркерт, У. Молекулярная механика / У. Буркерт, Н. Эллинджер. М.: Мир, 1986.-353 с.

13. Бусев, А.И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа. М.: Изд. МГУ, 1972. - 114 с.

14. Ваизова, О.И. Влияние этомерзола на локальный мозговой кровоток и отёк мозговой ткани в условиях хронической ишемии / О.И. Ваизова, Т.М. Плотникова, М.Б. Плотников // Экспериментальная и клин, фармакология. 1994. - № 1. - С. 25-27.

15. Вальдман, A.B. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения / A.B. Вальдман, В.П. Пошивалов. Л., 1984. - 208 с.

16. Вартанян, Г.А. Эмоции и поведение / Г.А. Вартанян, Е.С. Петров. Л.: Наука, 1989.- 145 с.

17. Воронина, Т.А. Экспериментальное изучение препаратов с транквилизирующим (анксиолитическим действием) / Т.А. Воронина, С.Б. Сере-денин // Ведомости Фармакологического комитета МЗ РФ. 1988. - № 2.-С. 19-24.

18. Дарст, Т. Общая органическая химия: пер. с англ. / под ред. Д. Бартона, В. Д. Оллиса.-М.: Химия, 1983.-Т. 5.-315 с.

19. Дианов, В.М. Синтез и бронхолитическая активность N-замещенных производных 3-аминометшггиазоло3,2-а.бенз-имидазола / В.М. Диа-нов, Ф.С. Зарудий, Ю.В. Строкин // Хим. фарм. журнал. 1998. - № 3. -С. 27-28.

20. Ельцов, A.B. Синтез и свойства 2-динитробензильных производных бензимидазола / A.B. Ельцов, Э.Р. Захс, Т.И. Фролова // Журн. орган, химии. 1976. - Т. 12, № 5.- С. 1088-1093.

21. Заказные реактивы. Каталог. — Уфа, 1989. 512 с.

22. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. -М.: Медицина, 1977. 142 с.

23. Изучение комплексообразования ряда производных тиетанилксантина и тиетанилбензимидазола с переходными металлами / Е.В.Пастушенко, P.M. Бадакшанов, М.Х. Зелеев и др. // Башкирский химический журнал. 2004. - Т. 11, № 2. - С. 66-68.

24. Иммунотропная активность производных тиетанилбензимидазола / Е.К. Алёхин, C.B. Сибиряк, Ф.А. Халиуллин и др. // Иммунология. -1994.-№8.-С. 24-26.

25. Исследования в ряду имидазола. LUI. Синтез и фармакологическое действие производных имидазола1,2-1.ксанти-на / П.М. Кочергин,

26. B.И. Линенко, A.A. Ткаченко и др. //Хим.-фарм. журн. 1971. - № 2.1. C. 22-26.

27. Каркищенко, H.H. Фармакологические основы терапии. М.: Медицина, 1996.-560 с.

28. Ким, Д.Г. Взаимодействие 2-алкенилтиобензимидазолов с иодом / Д.Г. Ким, В.В. Авдин, Л.В. Гаврилова // Химия гетероцикл. соединений.-1997.-№8.- С. 1130-1132.

29. Кларк,.Т. Компьютерная химия: пер. с англ. / под ред. В.С.Мастрюкова, Ю.Н.Панченко. М.: Мир, 1990. - 383 с.

30. Колбасов, B.B. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений антихолинэстеразными веществами: дис. . канд. фарм. наук. -М., 1998.- 136 с.

31. Колла, В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. М.: Медицина, 1998.-263 с.

32. Компьютерный поиск новых иммунотропных азолов / JI.A. Тюрина, Ф.С. Зарудий, С.С. Волкова и др. // Хим.-фарм. журн, 1996. - № 8. -С. 35-39.

33. Коренман, И.М. Качественный химический анализ / И.М. Коренман,

34. A.П. Корешкова, Н.И. Блок. М., 1952. - 561 с.

35. Красовский, О.М. Кишукування бюлопчно активных сполук серед конденсированих похщних ¡мщазолу / О.М. Красовский // Фармац. Журн. 1980. - № 2. - С. 38-42.

36. Кукота, С.Н. Арилгидразоны этилового эфира y-6poM-a,ß-дикетомаслянной кислоты и их реакции / С.Н. Кукота, М.О. Лозинский, П.С. Пелькис // Укр. хим. журн. 1976. - Т. 42, № 11. - С. 1162-1166.

37. Куренков, Л.А. Влияние средств фармакологической коррекции работоспособности на сердечно-сосудистую систему человека при воздействии экстремальных факторов внешней среды: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. - 21 с.

38. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алёхин. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

39. Ляшенко, В.А. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток /

40. B.А. Ляшенко, В.А. Дроженников, И.М. Молотковская. М., 1988. -239 с.

41. Максимов, A.B. Анализ действия левамизола и циклофосфана при экспериментальной аутоиммунной гемолитической анемии / A.B. Максимов, Б.И. Сафронов // Иммунология. 1986. - № 5. - С. 48-53.

42. Максимов, A.B. Экспериментальное изучение аутоиммунной гемолитической анемии и влияние иммуностимуляторов на ее индукцию и течение / A.B. Максимов // Иммунология. 1983. - №3. - С. 53-57.

43. Масс-спектрометрическое изучение кольчато-цепной таутамерии производных S- и >1-ацилалкил-2-меркапто-бензимидазола / О.С. Аниси-мова, Ю.Н. Шейнкер, Е.М. Переслени и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1976. - № 5. - С. 676-680.

44. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами / Ч.Ш. Кадыров, JI.A. Тюрина, В.Д. Симонов, В.А. Семенов. Ташкент: ФАН, 1989.- 164 с.

45. Машковский, М.Д. Лекарства XX века. М.: ООО «Изд-во Новая Волна», 1998.-320 с.

46. Мокрушина, Г.А. Синтез и изучение противогриппозной активности 2-гидразинобензимидазолов / Г.А. Мокрушина, С.К. Котовская, Г.М. Тюренкова // Хим.-фарм. журнал. 1988. - № 2. - С. 159-169.

47. Общая органическая химия: пер. с анг.: в 12 т. / под общей ред. Д. Бар-тона и У.Д. Оллиса. Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы / под. ред. П.Г. Сэммса; под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. - 752 с.

48. Пирсон, Р.Дж. Применение принципа жестких и мягких кислот и оснований в органической химии / Р.Дж. Пирсон, И. Зонгстад // Успехи химии. 1969. - Т. 38, № 7. - С. 1223-1243.

49. Питкевич, Э.С. Экспериментальное обоснование применения антиги-поксантов в терапии острых нарушений мезентериалыюго кровообращения: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Купавна, 1997. — 38 с.

50. Плотникова, Т.М. Влияние этомерзола на кровоснабжение и кислородный обмен мозга при острой транзиторной ишемии и рециркуляции / Т.М. Плотникова, З.В. Кулакова, М.Б. Плотников // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. — 1991. № 4. - С. 386-388.

51. Плотникова, Т.М. Механизм предупреждения этомерзолом нарушений деформируемости эритроцитов / Т.М. Плотникова, H.H. Фирсов, O.E. Ваизова // Экспериментальная и клин, фармакология. — 1992. № 4. -С. 29-31.

52. Поведенческие и нейрогормональные проявления эмоционально-стрессовых состояний у обезьян / A.M. Чирков, С.К. Чиркова, И.С. Войт и др. // Физиол. журн. 1993. - Т. 79, № 1. - С. 25-32.

53. Повстяной, М.В. Конденсированные имидазо-1,24-азины. 4. Синтез производных 1,4-дигидроимидазо1,5-с.-1,2,4-триазина / М.В. Повстя-ной, М.А. Клыков, H.A. Клюев // Химия гетероциклических соединений. 1981. - № 6. - С. 833-837.

54. Пономарёв, В.Д. Аналитическая химия: в 2 ч. М.: Высш. шк., 1982. -4.1.-304 с.

55. Попов, И.И. Исследования в области непредельных производных азо-лов. Реакция бензимидазол-2-тиона с 1,2,3-три-бромпропаном / И.И. Попов //Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 4. - С. 567-570.

56. Попов, И.И. Реакция бензимидазолил-2-тиона с 1,2-ди-бромэтаном. Синтез коронаидов / И.И. Попов // Химия гетероцикл. соединений. -1995.-№4.-С. 571-574.

57. Пошивалов, В.П. Исследование нейроэтологических механизмов действия психотропных средств: дис. . д-ра мед. наук. — Л., 1982. -346 с.

58. Пошивалов, В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. Л., 1986.- 174 с.

59. Рубцов, M.B. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

60. Садыков, Р.Ф. Сравнительная иммунотропная активность фармакологических препаратов азолов и поиск новых иммуномодуляторов в рядах тиетанил- и тиазолобензимидазола: автореф. дис. . канд. мед. наук.-Уфа, 1992.- 18 с.

61. Сибиряк, C.B. Взаимодействие иммунной системы и монооксигеназной системы печени в фармакологическом эффекте иммуностимуляторов: теоретические и прикладные аспекты: автореф. дис . д-ра мед. наук. -Уфа, 1996.-48 с.

62. Сибиряк, C.B. Иммунопатологические механизмы адъювантной болезни / C.B. Сибиряк, Д.Н. Лазарева // Иммунология. 1988. - № 4. - С. 95.

63. Сидоров, К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. Л.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - 110 с.

64. Синтез 2-замещенных бензимидазолов, бензоксазолов и бензтиазолов на основе арилсульфонил(тио)пропионитрилов / Ю.А. Москвичев, Н.П. Герасимова, А.Н. Пашинин и др. // Химия гетероциклических соединений. 2001. - № 9. - С. 1268-1273.

65. Синтез и биологическая активность 5,6-динитро-производных бензимидазола / Чернова Е.Ю., Мокрушина Г.А., Чупахин О.Н. и др. // Хим.-фарм. журнал. 1991. - № 1. - С. 50-53.

66. Синтез и кардиотоническая активность 1-ацил-2-(алкилтио)-5,6-диметоксибензимидазолов и их циклических аналогов / А. Брукштас, В. Гаралене, А. Сирвидите, В. Даукшас // Хим.-фарм. журнал. 1994. -Т. 28, № 6. - С. 24-26.

67. Синтез и свойства енаминов ряда бензимидазо2,1-Ь.тиазолидона / И.А. Красовский, H.A. Клюев, А.Б. Роман [и др.] // Украинский хим. журнал. 1979.-№11.-С. 1096-1100.

68. Синтез и фармакологическая активность некоторых аминометильных производных тиазолазолов / В.М. Дианов, И.Г. Чикаева, Г. А. Тимирха-нова и др. // Хим.-фарм. журн. 1994. - Т. 18, № 8. - С. 21-23.

69. Синтез и физико-химические свойства тиазолино3,2-а.бенз-имидазолов / А.Н.Красовский, Н.А.Клюев, А.Б.Роман [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. — 1983. № 7. - С. 942-947.

70. Соединения ряда бензимидазола как аналитические реагенты. Сообщение 1 / P.M. Бадакшанов, В.А. Катаев, Ф.А. Халиуллин и др. // Здравоохранение Башкортостана. 1997. - № 3. - С. 18-22.

71. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола / A.A. Спасов, H.H. Иёжица, Л.И. Бугаева, В.А. Анисимова //Хим.-фарм. журнал. 1999. -№ 5.-С. 6-18.

72. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений: а. с. 1668921 СССР: МКИ 5 G 01 №21/17 / И.С. Чекман, М.А. Горчакова, В.А. Самарский, Т.Г. Степенева, А.И. Гриме-вич. № 46890022/14; заявл. 27.03.89.

73. Способ получения 5(6)-амино-2-(4'-аминофенил)бензимидазола: пат. 1438178, Россия, МКИ С 07 D 235/181 / И.И. Большаков, Л.Н. Белова -№ 4063730/04; заявл. 17.3.86; опубл. 27.7.95. Бюл. №21.

74. Способ получения бензимидазолов в боковой цепи / В.В. Рудченко, В.А. Буевич, B.C. Гринева, В.В. Перекалин // Химия гетероцикл. соединений. 1975. - № 11. - С. 1576.

75. Темникова, Т.И. Молекулярные перегруппировки в органической химии / Т.И. Темникова, С.Н. Семенова. Л.: Химия, 1983. - 256 с. (219)

76. Тиетазол (К-134) новый перспективный актопротектор класса бензимидазолов / Р.Ф. Садыков, С.А. Сергеева, И.В. Черненко и др. // От Materia medica к современным медицинским технологиям: тез. докл. Всерос. науч. конф. - СПб., 1998. - С. 147.

77. Толстиков, Г.А. Реакции гидроперекисного окисления. М.: Наука, 1976. - С. 168.

78. Турпаев, Т.М. Методика регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры / Т.М. Турпаев // Физиол. журн. СССР. 1953. - Т. 39, № 6. - С. 732-734.

79. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков и др.. М., 1984. - 208 с.

80. Фокин, A.B. Химия тиранов / A.B. Фокин, А.Ф. Коломиец. М.: Наука, 1978.- 344 с.

81. Фрольцева, А.Е. Исследование специфической токсичности отечественного антигельминтного препарата медамина / А.Е. Фрольцева, Н.Д. Лычко, М.Н. Лебедева // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1983. -№3,-С. 72-74.

82. Химия 2-замещенных бензимидазолов 1. 5-Амино-2-метил(арил,арилалкил,пиридил)бензимидазолы / К.Д. Амбачеу, В.Г. Плешаков, Б.С. Баатх и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2003. -№ 4. - С. 493-500.

83. Химия органических соединений серы. Общие вопросы / под ред. Л. И. Беленького. М.: Химия, 1988. - 318 с.

84. Чудаков, АЛО. Острое общее переохлаждение в воде / А.Ю. Чудаков, В.Д. Исаков, Ю.Г. Доронин; под ред. В.Д.Исакова. СПб., 1999. - 224 с.

85. Шварц, Г.Я. Соотношение антиэкссудативного, анальгетического и жаропонижающего компонентов в действии нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев // Фармакология и токсикология. 1982. - Т. 45, № 1. - С. 46-49.

86. Шустов, Е.Б. Повышение устойчивости к экстремальным воздействиям при астении: дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1998. -443 с.

87. Щельцин, В.К. Бензимидазолы. М.: НИИТЭХИМ, 1978. - 59 с.

88. A practical synthesis of 2-(7V-substituted)aminobenz-imidazoles utilizing CuCl-promoted intramolecular cyclization of A^-(2-aminoaryl)thioureas / Xiao-jun Wang, Li Zhang, Yibo Xu et al. // Tetrahedron Letters. 2004. -Vol. 45, № 38. - P. 7167-7170.

89. A simple, one-pot synthesis of novel lH,3H-thiazolo3,4-a.-benzimidazoles/ A. Chimirri, S. Grasso, P. Monforte [et al.] // Synthesis. -1988.-№3.-P. 244-246.

90. Abd El-Wareth, A.O.S. A convenient one-pot synthesis of 2-benzimidazolyl-thioacetophenones and thiazolo3,2-a.benzimidazoles / A.O.S. Abd El-Wareth, H.A.H. El-Sherief, M.M. Abdalla // Tetrahedron. -1996. Vol. 52, № 31. - P. 10485-10496.

91. Abdou, О.A. Reactions with Hidrazidoyl Halides. Part IV. Synthesis thiazolo3,2-a.benzimidazoles, imidazo[2,l-b]thiazoles and pirazolo[3,2a.thiazines / O.A. Abdou, F. Fttaby // J. Heterocycl. Chem. 1991. - № 1. -P. 41-44.

92. Abe, N. Cycloaddition of imidazo2,l-b.thiazoles and thiazolo[3,2-a]benzimidazole with dimethilacetylencarboxylate / N. Abe, T. Nishiwaki, N. Komoto // Chem. Letter. 1980. - № 3. - P. 223-224.

93. Abuzar, S. Synthesis and anthelmintic activity of 2-substituted 5(6)-arylthio- and 5(6)-arylsulfonobenzimidazoles / S. Abuzar, K.V.B. Rao, S. Sharma // Indian J. Chem. B. 1985. - Vol. 24, № 2. - P. 178-181.

94. Abuzar, S. Synthesis of l,2-Di2-substituted benzimidazol-5(6)-yl.thio(sulphono)ethanes and 2-substituted 5(6)-Benzyl-thio(sulphono)benzimidazoles as Pot-1 anthelmintics/ S. Abuzar, S. Sharma // Indian J. Chem. B. 1985. - Vol. 24, № 3. - P. 338-340.

95. Acheson, R. Addition reactions of heterocyclic compounds. Part 74. Product from dimethyl-acetylendicarboxylate with thiourea, thioamide and guanidine derivatives / R. Acheson, T. Wallis // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1981. -№ 2. -P. 415-422.

96. Adams, D.R. Synthesis of l-substitutes-5(6)-nitrobenzimidazoles as potential antiviral compounds / D.R. Adams, R. Martul // Acta Cient. Venez.- 1990. Vol. 41, № 2. - P. 88-92.

97. Ade, N. Studies on heteropentalenes. II. Cycloaddition of imi-dazo2,l-b.thiazoles, thiazolo[3,2-a]benzimidazoles with a reactive acetilenic ester / N. Abe, T. Nishiwaki, N. Komoto // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1980. Vol. 53, № 11. - P. 3308-3312.

98. Agrawal, W.K. Studies in potential filaricides. Part XVI. Synthesis of 2,4-Disubstituted aminophenoles and related benzophenones as amiodiaquine analogs / W.K. Agrawal, S. Sharma // Indian J. of Chem. B. -1984. Vol. 23, № 9.- P. 839-843.

99. Akamatsu, H. New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives / H. Akamatsu, K. Fukase, S. Kusumoto // J. Comb. Chem. 2002. - Vol. 4, № 5. - P. 475 -483.

100. Akhtar, M.Sh. Possible anthelmintic agents: Synthesis of methyl 5(6)-substituted-benzimidazole 2-carbamates / M.Sh. Akhtar, M. Seth, A.P. Bhaduri // Indian J. Chem. B. 1986. - Vol. 25, № 4.- P. 395-399.

101. Alegria, A.E. Reductive activation of benzimidazolo3,2-a.-quinolinium chlorides / A.E. Alegria, O. Cox, V. Santiago // Free Radic. Biol. Med. 1993. - Vol. 15, № 1. - P. 49-56.

102. Anthibacterial bibenzimidazole derivatives: pat. WO A1 / Haesler Walter, Ji Yu-Hua, Leupin Werner. № 9616042; publ. 30.05.1996; PCT Int. Appl.; prior. 11.1995.

103. Anti-HIV agents. I: Synthesis and in vitro anti-HIV evaluation of novel lH,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazoles / A. Chimirri, S. Grasso, A. Monforte, P. Monforte //II Farmaco. 1991. - Vol. 46, № 6. - P. 817-823.

104. Ashkinazi, L. Production of 2-2-(dialkylamino)-ethylthio.-benzimidazoles by alkylation of 2-mercaptobenzimidazole with 2-(dialkylamino)ethyl halide hydrohalides / L. Ashkinazi, M.V. Malygin // Otkrytiya, Isobret. 1989. - Vol. 31. - P. 134-135.

105. Augustin, M. Reactions of thiazolo3,2-a.benzimidazole-3-one with electrophiles / M. Augustin, W. Doelling, D. Elias // Z. Chem. 1989. -Vol. 29, №6.-P. 206-207.

106. Azole-antifungal binding to a novel cytochrome R450 from Mycobacterium tuberculosis: implications for treatment of tuberculosis / H.M. Guar-giola-Diaz, L.A. Foster, D. Mushrush, A.D. Vas // Biochem. Pharmacol. -2001. -№ 12.-P. 1463-1470.

107. Baer, J.E. Cambendazole and nondrug macromolecules in tissue residues / J.E. Baer, T.A. Jacob, F.J. Wolf// J. Toxicol. Environ. Health. -1977. Vol. 2, № 4. - P. 895-903.

108. Balasubramanian, K.K. A convenient synthesis of 2-methylthiazolo3,2-a.benzimidazoles, 3-benzylthiazolo[3,2-a]benz-imidazoles, and 4-phenylthiazino[3,2-a]benzimidazoles / K.K. Balasubramanian, R. Nagarajan // Synthesis. 1976. - № 3. - P. 189.

109. Balazubramanian, K. Claisen rearrangement of 2-propargul-thiobenzimidazoles / K. Balazubramanian, B. Venugopolan // Tetrahedron Letter. 1974. - Vol. 31. - P. 2643-2644.

110. Bell, S. Syntheisis of heterocyclic fused thiazole acetic acids / S. Bell, P. Wei//J. Med. Chem. 1976. - Vol. 19, №4.-P. 524-530.

111. Benzimidazole derivatives as immunosuppressant and antiinflammatory drugs: pat. / T. Nishi, S. Sato, T. Eitani et al.. № JP 10245338 A2; publ. 14.09.1998; Jpn. Kokai Tokkyo Koho; prior. 01.1997.

112. Benzimidazoles as new potent and selective DP antagonists for the treatment of allergic rhinitis / C. Beaulieu, Z. Wang, D. Denis et al. // Bio-org. Med. Chem. Letters. 2004. - Vol. 14, № 12.-P. 3195-3199.

113. Biological data of acyl glucosonides in the rat. The rone of rearrangement, intestinal enzymes and reabsorption / H. Ruclius, E. Young, S. Kirk-man et al. // Biochem. Pharmacol. 1985. - Vol. 34, № 3. - P. 451-452.

114. Block, E. Thietanes. Thietes and Fuser-ring Derivatives / E. Block // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. -Oxford; N.Y., 1997. Vol. 7. - P. 403-448.

115. Buza, M. Sulfoxides, sulfilimines, methoxysulfonium salts, and sut-foximines derived from 3-methyl-3-phenylthietane / M. Buza, K.K. Andersen, M.D. Pazdon // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - P. 3827 - 3834.

116. Cacace, F. Azione di acidi minerali su alcune 8-nitroxanthine / F. Ca-cace, R. Masironi // Ann. chim. (Roma). 1957. - Vol. 47, № 4. - P. 366369.

117. Calvenor, C.C. Reactions of ethylene sulfides and trithiocarbonates / C.C. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. 1946. - P. 1050-1052.

118. Chalapati Rao, C.V. Reaction of o-chloronitrobenzenes with benzilamine / C.V. Chalapati Rao, R.K. Kondal, N.V. Subba Rao // Cur. Sci. India. 1974. - Vol. 43, № 7. - P. 43.

119. Cheng, J. Synthesis and antiviral activity against Coxsackie virus B3 of some novel benzimidazole derivatives / J. Cheng, J. Xie, X. Luo // Bio-org. Med. Chem. Letters. 2005. - Vol. 15, № 2. - P. 267-269.

120. Cher, K.O. Heterocyclization 2-aminoalkyl-(4-aryl)-benzimidazoles/ K.O. Cher, E.M. Essassi, R. Zniber // Bull. Soc. Chem. Fr. 1991. - № 2 -P. 255-259.

121. Chern, Т. Synthesis and bioactivities of substituted 2,3-dihydro3,2-ajbenzimidazoles / T. Chern, K. Liv, M. Liv // Toi Wan Tao Tisues Tsa Chin. 1986.-Vol. 38, №3.-P. 144-153.

122. С is and trans conformations in 3-substituted thietane-1-oxide / J.G. Contreras, S.M. Hurtado, L.A. Gerli, S.T. Madariaga // J. Molecular Structure: THEOCHEM. 2005. - Vol. 713, № 1-3. - P. 207-213.

123. Compound and salts thereot which antagonize angiotensin II: пат. 5354766, США, МКИ A61K31/415,C07D 271/07; НКИ 514/364 / Naka Takeniko, Inaka Yoshiyuki Takeda Chemical Ltd. №180259.; заявл. 23.6.93; опубл. 11.10.94; приор.27.69. №3-157194 (Япония ).

124. Compound which is angiotensin II antagonist: пат. 5243054, США, МКИ C07 D 27/07; НКИ 548/132 / Naka Takeniko, Inaka Yoshiyuki; заявл. 25.06.92; опубл. 07.09.93; приор. 27.06.91. № 3-157194 (Япония).

125. Contreras, J.G. Mechanism of trans <=>cis isomerization reaction in 3-substituted thietane-1-oxide / J.G. Contreras, S.T. Madariaga // J. Molecular Structure: THEOCHEM. 2001. - Vol. 572, № 1-3. - P. 235-242.

126. Crossley, R. Preparation of thiazolo and thiazinobenzimidazoles as ulcer inhibitor; pat. 2 194 230 (Brit). / R. Crossley, P. Meoder // Chem. Abstr. - 1989. - Vol. 109. - P9301 lm.

127. Design, synthesis, antibacterial and QSAR studies of benzimidazole and imidazole chloroaryloxyalkyl derivatives / A. Khalafi-Nezhad, M.N. Soltani Rad, H. Mohabatkar et al. // Bioorg. Med. Chem. 2005. - Vol. 13, №6.-P. 1931-1938.

128. Dewar, V.J.S. The Molecular theory of Organic Chemistry. N.Y.: McGraw-Hill, 1969. - 386 p.

129. Dicationic biphenyl benzimidazole derivatives as antiprotozoal agents / M.A. Ismail, R. Brun, T. Wenzler et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004. -Vol. 12, №20.-P. 5405-5413.

130. DNA binding-independent anti-proliferative action of benzimidazolo3,2-alpha.quinolinium DNA intercalators / P.E. Vivasmej , J.L. Rodriguez, M. Diazvelazquez [et al.] // Mol. Cell. Biochem. 1997. -Vol. 177, № 1-2.-P. 69-77.

131. Efficient solution phase synthesis of 2-(iV-acyl)-aminobenzimidazoles / P.P. Seth, D.E. Robinson, E.A. Jefferson, E.E. Swayze // Tetrahedron Letters. 2002. - Vol. 43, № 41. - P. 7303-7306.

132. Ejmocki, Z. Synthesis of 5-mono-, di- and trichloromethylsulfonyl-benzimidaqzolurea and benzimidazolethiocarbamate derivations / Z. Ejmocki, I. Ochal, Z. Ochal // Pol. J. Chim. 1985. - Vol. 59, № 10-12. - P. 1279-1284.

133. Evaluation of nitrobenzimidazoles as hypoxic cell radiosensitizers / J.B. Wright, L.R. Frank, D. Bush, G.H. Harrison // Radiat. Res. 1983. -Vol. 95, № l.-P. 187-196.

134. Finichel, R. Anti-tumor and anti-metabolic activity of 3-(p-chlorophenil)-2,3-dihydro-3-hydroxythiazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid / R. Finichel, F. Gregory, H. Alburn // Br. J. Cancer. 1976. - Vol. 33, №33.-P. 329-335.

135. Garuti, L. Synthesis and Antiviral Activity of Some N-Benzenesulphonylbenzimidazoles / L. Garuti, M. Roberti, C. Cermelli // Bioorg. Med. Chem. Letters. 1999. - Vol. 9, № 17. - P. 2525-2530.

136. Gilman, S. Immunomodulatory activity of WV 18251 3-(p-chlorophenyl)thiazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid / S. Gilman, R. Carlson, A. Lewis // J. Immuno-pharmacol. 1985. - Vol. 7, № 1. - P. 7179.

137. Giroud, J.P. The pharmacocellular assesment of slow acting antiimflammatory agents / J.P. Giroud, W.G. Spector // Agents actions. -1973. -№3.- P. 205.

138. Gregory, F. Effect of thiazolobenzimidazole and thiazolobenzthiazole compounds on metastatic and autoimmune disease models / F. Gregory, H. Alburn // Prog. Cancer Res. Ther. 1981. - № 16. - P. 539-551.

139. Gregory, F. Thiazolobenzimidazole and thiazolobenz-thiazole compounds as biological responce modifiers / F. Gregory // Immunol. Ser. -1984. -№25. -P. 21-28.

140. Gutsu, Y.E. Method of producing 2-mercaptobenz-imidazoles / Y.E. Gutsu, A.S. Paskal // Otkrytiya, Isobret. 1989. - Vol. 45. - P. 136.

141. Haggarth, E. Preparation and reactivity of some 2-methane-sulfonylbenzazole / E. Haggarth // J. Chem. Soc. 1949. - № 7. - P. 33113315.

142. Hammonda, H. Preparation of fluorinated imidazole derivatives using hexafluoro-l,2-epoxypropane / H. Hammonda, N. Ishikawa // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978. - Vol. 51, № 10. - P. 3091-3092.

143. Harpp, D.N. Organic sulfur chemistry. III. Chemistry of small-ring sulfur compounds. Thietanes and 1,2-dithiolanes / D.N. Harpp, J.G. Gleason // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35. - P. 3259 - 3263.

144. Haugwitz, R. 1-Imino-lH, 3H-thiazolo3,2-a.benzimidazole. Reactions with electrophiles / R. Haugwitz, B. Maurer, V. Narayaman // J. Org. Chem.- 1974.-Vol. 39, № 10.-P. 1359-1361.

145. Haugwitz, R. Thiazolo3,4-a.benzimidazoles: pat. 3819618 (Ind) / R. Haugwitz, V. Narayanan // Chem. Abstr. 1974. - Vol. 81. - P. 105520v.

146. Hein, D.W. The use of polyphosphoric acid in the synthesis of 2-aryl-and 2-alkyl substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles / D.W. Hein, R.J. Alheim, J.J. Leawitt // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79, № 2. - P. 427-429.

147. Heterocyclensynthesem mit kohlemsaurederivaten. Synthese von 2-aminobenzimidazolen /1. Bacaloglu, T.T. Ky, H.H. Glatt, C. Boeriu // Bui. Sti. Sitehn. Inst. Politehn. Timisoara. Chim. 1985. - Vol. 30, № 1-2. - P. 81-86.

148. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atoms. Part LIV. Synthesis of thiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)-ones / V. Bindal, K. Jain, R. Handa [et al.] // Indian J. Chem. Sect. B. 1986. - Vol. 253, № 8. - P. 807811.

149. Hider-Kankovsky, J. Benzazoles. X. The reaction of 2-mercaptobenzimidazole with l-bromo-2,3-epoxy-3-methylbutane / J. Hider-Kankovsky, K. Hider, F. Aradi // Acta Chem. Acad. Sci. Hung. 1979. -Vol. 99, № l.-P. 69-72.

150. Hrelia, P. Synthesis of a series of 5-nitro-(benzimidazoles and indoles) as novel antimycotics and evaluation as genotoxins in the Ames test / P. Hrelia, M. Morotti, F. Vigagni // Mutagenesis. 1993. - Vol. 8, № 3. - P. 183-188.

151. Immunomodulating and antimetastatic activity of 3-(p-chlorophenyl)thiazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid / R. Finichel, H. Alturn, P. Schreck [et al.] // J. Immuno-pharmacol. 1980. - Vol. 2, № 4. -P. 491-508.

152. Improvements relating to a process for the preparation of 2-benzimidazolecarbamic acid esters E.I. Du Pont De Nomours and Co.: пат., Великобритания, С 07 D 49/38 / Ch.D. Adams, R. Schlatter. № 1239104; appl. 31.10.1969, publ. 14.07.1971.

153. Inhibition of human immunodeficiency virus type I integrase by naph-thamidines and 2-aminobenzimidazoles / T. Middleton, H.B. Lim, D. Montgomery et al. //Antiviral Res. 2004. - Vol. 64, N 1. - P. 35-45.

154. Jacob, S.W. Dimethyl sulfoxide / S.W. Jacob, E.E. Rosenbaum, D.C. Wood. -N. Y.: Marcel Dekker, 1971. Vol. 1.-475 p.

155. Jain, K. Reaction of 2-mercapto-4-chloro-6-bromobenzimidazole with chloroacetic acid, a-halogenketones and alkyl bromides/ K. Jain, V. Chadhu, R. Hand // J. Indian Chem. Soc. 1984. - Vol. 61, № 11-12. - P. 10531056.

156. Johnson, P.Y. Photochemical reactions of gamma-keto sulfides / P.Y. Johnson, G.A. Berchtold // J. Org. Chem. Vol. 35. - P. 584-592.

157. Joshi, K. Organic pesticides. Part XVII. Synthesis of some new fluorine containing condensed thiazoles and their fungicidal activity / K. Joshi, V. Pathak, P. Arya // Agric. Biol. Chem. 1977. - Vol. 41, № 3. - P. 543546.

158. Kilburn, J.P. Solid-phase synthesis of substituted 2-amino-methylbenzimidazoles / J.P. Kilburn, J. Lau, R.C.F. Jones // Tetrahedron Letters. 2000. - Vol. 41, № 28. - P. 5419-5421.

159. Kooi, J. The photochemistry of cyclic nonenolizable a-diketones and ketones influence of remotely positioned sulfide, sulfone, and sulfoxide functionalities / J. Kooi, H. Wynberg, R.M. Kellogg // Tetrahedron. 1973. -Vol. 29, № 14.-P. 2135-2140.

160. Kulkarni, M. Synthesis and biological properties of some 3-heterocyclic substituted coumarins / M. Kulkarni, V. Ratil, V. Biradat // Arch. Pharm. -1981.- Vol. 314, № 5. P. 435-439.

161. Lipkowitz, K.B. A molecular modeling approach to in vivo efficacy of triclabendazole / K.B. Lipkowitz, R.O. McCracken // J. Parasitol. 1991. -Vol. 77, № 12.-P. 998-1005.

162. Liu, K. Reactions of cyclic pseudothioureas with acetylene dicarboxy-lates / K. Liu, T. Tuan, B. Shin // J. Chin. Chem. Soc. 1977. - Vol. 24, № 2. - P. 67-70.

163. Lyle, R.E. Benzimidazole chemistry. I. Synthesis of the three N-n-Propyl isomers of 4-amino-2,6-dimethylbenzimidazole / R.E. Lyle, J.L. La Mattina //J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40, № 4. . p. 438-441.

164. Methyl-5-propylthio-2-benzimidazolecarbamate: пат. CILIA С 07 D 235/32 / Gyurile Robert J., Theodorides Vassilios J. Smith Kline Corp.. -№ 3915986; appl. 19.06.1974; publ. 28.10.1975.

165. Mohan, J. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom: syntheses of thiazolo3,2-a.benzimidazoles / J. Mohan, G. Anjaneyulu // Indian J. Chem. Sect. B. 1989. - Vol. 28B, № 8. - P. 631-634.

166. Nabil, M. H. Reactions with Hydrazonoyl Halides. Part 16.1 A Convenient Synthesis of 1,4-Benzothiazine, Triazolo4,3-a.benzimidazole, Thi-azolo[3,2-a]benzimidazole and 2,3-Dihydro-l,3,4-thiadiazole Derivatives /

167. M.H. Nabil, O.A. Abdou // J. Chem. Research (S). 1997. - № 10. - P. 350-351.

168. Nagarajan, K. Addition products of benzimidazole-2(2H)-thione and acetylene dicarboxylic esters / K. Nagarajan, M. Naier, I. Desai // Tetrahedron Letter. 1979. - № 1. - P. 556.

169. Nair, M. Reactions of 2-mercaptobenzimidazole with ethylphenil-propiolate / M. Nair, K. Nagarajan, I. Desai // Indian J. Chem. Sect. B. -1979. Vol. 18B, № 12. - P. 479^181.

170. Negwer, M. Organic-chemical drugs and their synonyms. Berlin: Academie-Verlag, 1987. - Vol. 1-3.-384 p.

171. Non-nucleoside inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: discovery and preliminary SAR of benzimidazole derivatives / P.L. Beaulieu, M. Bos, Y. Bousquet et al. // Bioorg. Med. Chem. Letters. -2004.-Vol. 14, № l.-p. 119-124.

172. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of benzimidazoles / K. Kubo, Y. Inada, Y. Kohara et al. // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36, № 12. - P. 1772-1784.

173. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of benzimidazolecarboxylic acids / K. Kubo, Y. Kohara, E. Imamiya et al. // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36, № 7. - P. 2182-2195.

174. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of potential prodrugs of benzimidazole-7-carboxylic acids / K. Kubo, Y. Kohara, Y. Yoshimura et al. // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36, № 8. - P. 2343-2349.

175. Novel benzimidazole, benzoxazole, and benzothiazole derivatives user as interleukin 1(3 ingibitor: pat. ЕР A2 / G. De Nanteuil, B. Portevih, J. Bonnet, A. Fradin. № 820990; publ. 28.01.1998, Eur. Pat. Appl.; prior. 07.1997.

176. Oxidations by thionyl chloride. Mechanism of 3-thietanone formation / I.A.J. Krubsack, R. Sehgal, W. Loong, W.E. Slack // J. Org. Chem. 1975. -Vol. 40.-P. 3179-3182.

177. Padwa, A. Photochemical transformations of small-ring carbonyl compounds. XXVI. Ground-state and photochemical reactions in the thiacy-clobutane series / A. Padwa, R. Gruber // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35. -P. 1781-1788.

178. Paquette, L.A. Mechanism of thietane formation from the reaction of l,3-dioxan-2-ones with thiocyanate ion. Stereochemical investigation / L.A. Paquette, J.P. Freeman // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35. - P. 2249 - 2253.

179. Pd-Cu catalyzed heterocyclization during Sonogashira coupling: synthesis of 3-benzylthiazolo3,2-a.benzimidazole / M.M. Heravi, A. Keivanloo, M. Rahimizadeh [et al.] // Tetrahedron Letters. 2004. - Vol. 45, №29.-P. 5747-5749.

180. Perkins, J.J. Synthesis of 2-(alkylamino)benzimidazoles / J.J. Perkins, A.E. Zartman, R.S. Meissner // Netrahedron Letters. 1999. - Vol. 40, N 6. -P. 1103-1106.

181. Pharmacologically active 2-mercaptobenzimidazole derivatives: pat. WO Al / S. Seredenin, Y. Blednov, V. Saveliev et al.. № 9534304; publ. 21.12.1995; PCT Int. Appl.; prior. 06.1994.

182. Potential histamine H2-receptor antagonists: ranitidine analogues containing. 2-amino-5(6)-substituted benzimidazole molecules / G. Sorba, A.

183. Garvone, A. Serafino et al. // Eur. J. Med. Chem. 1986. - Vol. 21. - № 5. -P. 391-395.

184. Potential histamine H2-receptor antagonists: ranitidine analogues containing 2-amino-5(6)-substituted benzimidazole molecules / G. Sorba, A. Garvone, A. Serafino et al. // Eur. J. Med. Chem. 1986. - Vol. 21, № 5. -P. 391-395.

185. Pravin, M.B. Rapid Microwave-Assisted Liquid-Phase Combinatorial Synthesis of 2-(Arylamino)benzimidazoles / M.B. Pravin, Chung-Ming Sun 11 J. Comb. Chem. 2002. - Vol. 4, № 4. - P. 359 - 361.

186. Preparation and formulation of thiazolo- and thiazinobenzimidazoles as antiulcer and antihypersecretion agents: pat. U.S. 4725605 USA. CI 514338; A 61 КЗ 1/38 / R. Crossley, P.G. Meade. № 619869; appl. 13.12.86; publ. 16.02.88.

187. Preparation of 2-arylbenzimidazole as cardiovascular agents: пат., Германия, CL. С 07 D 235/18 / E. Mueller, H. Hauel. № 352230; appl. 02.12.1987; publ. 06.03.89.

188. Preparation of 2-phenylbenzimidazoles as anticancer agents: pat. EP A2 / Matsunaga Akio, Nakajima Yuki, Kohno Hiroshi et al.. № 719765; publ. 03.07.1996; Eur. Pat. Appl.; prior.12.1995.

189. Preparation of 4-aminoalkoxybenzimidazole-2-thiones as dopamine autoreceptor agonists: pat. / J. Nelson, R. Mewshaw, U. Shah. №WO 9835947 Al; PCT Int. Appl. 20.08.1998; prior. 02.1997.

190. Preparation of 5-benzoil-lH-benzimidazoles as antiviral agents: pat. U.S. / S. Miller, F. Victor, W. Spitzer et al.. № 5545653; publ. 13.08.1996; prior. 06.1995.

191. Preparation of benzimidazole nucleosides as antiviral agents: pat. / J. Tidwell, S. Chamberlain, G. Freeman et al.. № WO 9835977 Al; PCT Int. Appl. 20.08.1998; prior. 02.1997.

192. Preparation of benzimidazoles as cyclooxygenase inhibitors / M. Ta-kashi, O. Yoshiyuki, S. Rodney; pfizer Inc. USA.; Eur. Pat. Appl. EP 846689; 10.06.1998.; prior. 12.1996.

193. Preparation of benzimidazolesulfonylazines as angiotensin II receptor antagonists: pat. / Yanaka Mikiro, Enari Hiroyuki, Dewa Toshikazu, Yama-zaki Torn. № EP 696583 Al; Eur. Pat. Appl. 14.02.1996; prior. 08.1995.

194. Preparation of pyridine derivatives as antiulcers: pat. CN./ Cheng Maosheng, Wang Qinghe, Pan Li. № 1102411; publ. 10.05.1995; prior. 06.1994.

195. Preparation of thiazolo- and thiazinobenzimidazoles as uncer inhibitors: pat. Brit., С C07D 513/14 / R. Crossley, P. Meoder. № 2194230; publ. 02.03.88; Eur. Pat. Appl. 19.05.86.

196. Preston, P.N. Synthesis, reactions and spectroscopic properties of benzimidazoles / P.N. Preston // Chem. Reviews. 1974. - Vol. 74, № 3. - P. 279-314.

197. Procedeu de obtinere a 5-aminobenzimidazol-2-onei: пат. 85085, CPP, МКИ С 07 D 235/14 / Wagner Luminita Eugenia, Saidac Serban Gheorine; № 108185; appl. 19.08.82; publ. 30.10.84.

198. Process for preparing thiazolobenzimidazoles as collagenose inhibitors: pat. Eur. CI C07D 513/04 / P. Shepherd, Schai, M. Lichty, A.S. Milowski. -№ 276133; publ. 27.07.88; Eur. Pat. Appl. 21.01.87.

199. Propylithietane, the major malodorous substance from the anal gland of the stoat (Mustela Erminea) II Tetrahedron Letters. 1978. - Vol. 19, № 52.-P. 5233-5234.

200. Raghava, R.K. Chemistry of Lichen products: Part VI. Synthesis of some new benzimidazole derivatives from pulvinic acid lactone and their fungicidal activity / R.IC. Raghava, D.S. Rao // Indian J. Chem. B. 1986. -Vol. 25, №1.- P. 97-99.

201. Reaction of benzimidazole-2-thione with dimethylacetylen-edicarboxylate / A. Mekillop, A. Bellinger, P. Preston et al. // Tetrahedron Letter. 1978. - № 29. - P. 2621-2624.

202. Ries, U.J. 6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: synthesis, biological activity, and structure-activity relationships / U.J. Ries, G. Mihm, B. Narr // J. Med. Chem. 1993.-Vol. 36, № 12.-P. 4040-4051.

203. Samuel, E.L. Nitration and bromination products of 3-trifluoromethylbenzimidazoles and their N.M.R. shift assignments / E.L. Samuel // Austral J. Chem. 1972. - Vol. 25, № 12. - P. 2725-2729.

204. Sarhau, A.A.O. Synthesis and reactions of 3-aminothiazolo3,2-a.-benzimidazole-2-carbonitrile / A.A.O. Sarhau, H.A.H. El-Sherief, A.M. Ma-hamoud // J. Chem. Res. Synop. 1996.-Vol. l.-P. 4-5.

205. Sharma, B. Heterocyclic systems containing a bridgehead nitrogen atom. Part XLIX. Syntheses of 8-bromo-6-chlorothiazolo3,2-a.benzimidazole-3(2H)-one / B. Sharma, H. Pudjari // Indian J. Chem. Sect. -1985.-Vol. 24B,№ 12.-P. 1224-1226.

206. Sharma, B. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom. Part LXII. Synthesis of thiazolo3,2-a.benzimidazole-3(2H)-ones / B. Sharma, H. Pudjari // Indian J. Chem. Sect. B. 1988. - Vol. 27B, № 2. - P. 121-127

207. Singh, S. Synthesis of 2-substituted behzylidene-6-nitrothiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)ones as possible anticonvulsants / S. Singh, S.S. Par-mar, B.R. Pandey // J. Heterocyclic Chemical. 1977. - Vol. 14, № 6. -P.1093-1095.

208. Siya, R. Synthesis of 2-Thiobenzimidazole derivatives as potential an-tiflarial agents / R. Siya, D.S. Wise, L.B. Townred // J. Heterocycl. Chem. -1985.-Vol. 22.-P. 1269.

209. Solid-phase synthesis of benzimidazoles / J.P. Mayer, G.S. Lewis, C. McGee, D. Bankaitis-Davis // Tetrahedron Letters. 1998. - Vol. 39, № 37. -P. 6655-6658.

210. Solid-phase synthesis of substituted benzimidazoles / D. Tumelty, M.K. Schwarz, K. Cao, M.C. Needels // Tetrahedron Letters. 1999. - Vol. 40, №34.-P. 6185-6188.

211. Soni, R. Synthesis and absorption spectra of some 6-hudroxythiazolo3,2-a.benzimidazoles and their quaternary derivatives / R. Soni, J. Saxena // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979. - Vol. 52, № 10. - P. 30363098.

212. Soni, R. Synthesis and absorption spectra of some 6-hydroxy-thiazolo3,2-a.benzimidazoles and their quaternary derivatives / R. Soni, J. Saxena // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979.-Vol. 52, № 10.-P. 3036-3098.

213. Sposob wytwarzania 2-halogenalkilo-5-metylosulfenylobenzimidazo-li: пат. 139912, ПНР, МКИ С 07 D 235/06 / Z. Ejmocki, Z. Ochal. № 243327; appl. 5.08.83; publ. 15.05.87.

214. Studies of antimicrobial activity of N-alkyl and N-acyl 2-(4-thiazolyl)-lH-benzimidazoles / N.S. Pawar, D.S. Dalai, S.R. Shimpi, P.P. Mahulikar // Eur. J. Pharmac. Sci. 2004. - Vol. 21, № 2-3. - P. 115-118.

215. Sugita, Y. Reaction of 3-iodochromone with nucleophiles 2. Reaction with mercaptoazoles / Y. Sugita, S. Yin, I. Yokoe // Heterocycles. 2000. -Vol. 53, № 10.-P. 2191-2199.

216. Synthesis and activity of lH-benzimidazole and lH-benzotriazole derivatives as inhibitors of Acanthamoeba castellanii / K. Kopanska, A. Najda, J. Zebrowska et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004. - Vol. 12, № 10. - P. 2617-2624.

217. Synthesis and Antihistaminic Hi Activity of 1,2,5(6)-Trisubstituted Benzimidazoles / H. Goker, G. Ayhan-Kilcigil, M. Tunipbiiek et al. // I let-erocycles.-1999.-Vol. 51, № 11.-P. 2561-2573.

218. Synthesis and anti-HIV activity of l-(2,6-difluorophenyl)-lH,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazole structurally-related 1,2-substituted benzimidazoles / A. Rao, A. Chimirri, E. De Clercq, A. Monforte // II Farmaco. 2002. -Vol. 57, № 10.-P. 819-823.

219. Synthesis and antimycobacterial activity of 2-substituted halogeno-benzimidazoles // Z. Kazimierczuk, M. Andrzejewska, J. Kaustova, V. Klimesova / Eur. J. Med. Chem. 2005. - Vol. 40, № 2. - P. 203-208.

220. Synthesis and antiproliferative activity in vitro of 2-aminobenz-imidazole derivatives / W. Nawrocka, B. Sztuba, M.W. Kowalska et al. // U Farmaco. 2004. - Vol. 59, № 2. - P. 83-91.

221. Synthesis and antiviral evaluation of certain disubstituted benzimidazole ribonucleosides / R. Zou, K.R. Ayres, J.C. Drach et al. // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39, № 18. - P. 3477-3482.

222. Synthesis and bioactivities of substituted 2,3-dihydrothiazolo3,2-a.-benzimidazoles / T. Chern, K. Liv, M. Liv // Toi-Wan Yao Tisueh Tsa Chin. 1986. - Vol. 38, N 3. - P. 144-153.

223. Synthesis and biological properties of some 3-heterocyclic substituted coumarins / M.V. Kulkarni, V.D. Patil, V.N. Biradar, S. Nanjappa // Arch. Pharm. 1981. - Vol. 34, № 5. - P. 435-439.

224. Synthesis and evaluation of novel 2-(substituted amino)-benzimidazoles as Hi-receptor blockers / V. Alagarasamy, C. Bothiraja, A. Thangathiruppathy et al. // Indian J. Pharm. Sci. 2000. - Vol. 62, № 3. -P. 222-224.

225. Synthesis and in vitro antimicrobial activities of thiazolo3,2-a.benz-imidazole-3(2H)-ones / S. Rida, H. Solama, I. Labouta, Y. Ghany // Pharmacie. 1986. - Vol. 41, № 5. - P. 324-326.

226. Synthesis and potential anthelmintic activity of methyl-5-(4-salicyloyl-piperazin-l-yl)-benzimidazole-2-carbamates / E. Ravina, R. Sanchez-Alonso, J. Fueyo et al. // Arzneimittelforschung. 1993. - Vol. 43, № 6. - P. 689-694.

227. Synthesis and radiosensitizing activity of benzimidazoles / M.J. Li, S.Z. Li, X.L. Zhuang, A. Chen // Yao Hsueh Hsueh Pao. 1992. - Vol. 27, № 9. - P. 662-666.

228. Synthesis and structure-activity relationships of indole and benzimi-dazole piperazines as histamine H4 receptor antagonists / N. Terzioglu, R.M. van Rijn, R.A. Bakker et al. // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2004. - Vol. 14, №21.-P. 5251-5256.

229. Synthesis and structure-activity relationships of new antimicrobial active multisubstituted benzazole derivatives / I. Yildiz-Oren, I. Yalcin, E. Aki-Sener, N. Ucarturk // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39, № 3. - P. 291-298.

230. Synthesis of 5-acyl-2-acylamino-lH-benzimidazoles and their macrofilaricidal and chemosterilising activities / V. Ojha, J. Syngh, D.S. Bhakuni et al. // Indian J. Chem. B. 1993. - Vol. 32, № 3. - P. 394-398.

231. Synthesis of asymmetrically substituted aminohalogenobenzimida-zoles / M.J. Camarasa, P.L. Coe, J.A. Stan Rey, R.T. Walker // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1987. -Pt. l.-№ ll.-P. 2317-2320.

232. Synthesis of benzimidazolez / C.G. Penieres, A.I. Bonitas, C.J. Guadalupe Lopez et al. // Synth. Commun. 2000. - № 12. - P. 2191-2195.

233. Synthesis of heterocyclic compounds from 3-acytyl-3-chloropropyl acetate / J. D'Amico, F. Bollinger, M. Tompson et al. // J. Heterocycl. Chem. — 1988. Vol. 25, № 4. - P. 1193-1198.

234. Synthesis of N-acetylbenzimidazole derivatives / K. Tanaka, M. Shi-mazak, Y. Murakami // Chem. Pharrn. Bull. 1982. - Vol. 30, № 8. - P. 2714-2722.

235. Synthesis of some new benzoxazole, benzotiazole and benzimidazole derivatives with biological activity / H. Sherecf, A. Machmoud, A. Adbel-Rahman, G. El-Naggar // J. Indian Chem. Soc. 1983. - Vol. 60, № 1. - P. 59-60.

236. Synthesis, and antiprotozoal and antibacterial activities of S-substituted 4,6-dibromo- and 4,6-dichloro-2-mercapto-benzimidazoles / M. Andrzejewska, L. Yepez-Mulia, A. Tapia et al. // Eur. J. Pharmac. Sci. -2004. Vol. 21, № 2-3. - P. 323-329.

237. Tables of spectral data for structure determination of organic compounds / E. Pretch, T. Clerk, J. Seibl, W. Simon. 2nd edition. - Berlin: Springer-Verlag, 1983. - 489 p.

238. Tafforin, C. Synthesis of ethological studies on behavoural adaptation of the astronout to space flight conditions / C. Tafforin // Acta astronout. -1994.-Vol. 32, №2.-P. 131-132.

239. The antiinflammatory activity of the immunomodulator WY-18,251 3-(p-chlorophenyl)thiazoIo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid / S. Gilman, R. Carlson, J. Chang, A. Lewis // Agents Action. 1985. - Vol. 17, № 1. - P. 53-59.

240. The Chemistry of Sulfoxides and Sulfones / S. Patai, L. Rappoport, C. J. M. Stirling. N. Y.; L.: J. Willey Sons, 1988. - 1200 p.

241. The interaction of fluorinated 2-arylhydrazono-l,3-dicarbonyl compounds with o-phenylenediamine / O.G. Khudina, E.V. Shchegol'kov, Ya.V. Burgart et al. // J. Fluorine Chem. 2004. - Vol. 125, № 9. - P. 13631370.

242. Thermal retrogression study of N,N'-substituted thioureas / A. Magan, S.M. Sondhi, P.P. Singh, W.K. Ralhaw // J. Indian Chem. Soc. 1990. -Vol. 67, № 6. - P. 476-477.

243. Thiazol- and thiazinobenzimidazoles: pat. EU C07D 51/04. / R. Crossley, P.T.Meade. -№ 129409; publ. 27.12.84; Eur. Pat. Appl. 18.06.83.

244. Thiazolo3,4-a.benzimidazoles: pat. U.S. 3819618. Ind CI 260 240 F; A 64K C07D / R. Haugwitz, V. Narayanan. - № 294125; appl. 02.10.72; publ. 25.06.74.

245. Thiazolobenzimidazole derivytives: pat. Japan. C 16E 621. / G. Ha-segawa, A. Katani. 4495997; publ. 11.09.74; Eur. Pat. Appl. 24.01.73.

246. Toshi, K.Organic pesticides. Part XVII. Synthesis of some new fluorine containing condensed thiazoles and their fungicidal activity / K. Toshi, V. Pathak, P. Aiya // Agric. Biol. Chem. 1977. - Vol. 41, № 3. - P. 543546.f

247. Townsend, L.B. The synthesis and chemistry of certain anthelmintic benzimidazoles / L.B. Townsend, D.S. Wise // Parasitol. Today. 1990. -Vol. 6.-P. 107-112.

248. Verfahren zur herstellung von substituerten 2-Cyanmethylbenzimidazolen: пат. 280103, ГДР, МКИ4 С 07 D 235/16 / Tschunaijew Mirko, Keil Thomas; VEB Filmfabrik Wolfen Fotochemisches kombinat. № 3257957; заявл. 16.02.89; опубл. 27.06.90.

249. Verwendung von quatemierten benzofuranylbenzimidazolen als optische autheller fur textile organische materialen: пат. 560277, Швейцария, D 06.1.3/12 / Schlapfer Hans Ciba-Geigy AG. Appl. 9.11.1971; publ. 27.03.1975.

250. Vishnu, К. Tandon. BF3-Et20 promoted one-pot expeditious and convenient synthesis of 2-substituted benzimidazoles and 3,1,5-benzoxadiazepines / Vishnu K. Tandon, M. Kumar // Tetrahedron Letters. — 2004. Vol. 45, № 21. - P. 4185-4187.

251. Wode, G. Reaction of 2,4-benzimidazole-2-thione with dimethyl-acetylendicarboxylate / G. Wode // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44, № 11. -P. 1816-1819.

252. Yagupolskii, L.M. 2-Alkyl-l-(2-aryl-l,l-difluoro-2-hydroxyethyl) benzimidazoles; potential angiotensin II receptor antagonists / L.M. Yagu