Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Стряпунина, Ольга Геннадьевна

• Стряпунина, Ольга Геннадьевна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Стряпунина, Ольга Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. МЕТОДЫ СИНТЕЗА СПИРОЦИКЛОГЕКСАДИЕНОНОВ. (Обзор литературы)

1.1 Синтез карбоспиросоединений.

1.2 Синтез кислородсодержащих спиросоединений.

1.3 Синтез азот-и кислородсодержащих спиросоединений.

1.4 Синтез азотсодержащих спиросоединений.

ГЛАВА II. МЕТОДЫ СИНТЕЗА СПИРОПИРРОЛИНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ РИТТЕРА.

2.1 Линеарный синтез спиропирролинов.

2.1.1. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1-К-3,3-Диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов.

2.1.2. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 2-К-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5 -диен-4-он)пергидро-1 -индолинов.

2.2. Трехкомпонентный синтез спиропирролинов.

2.2.1. Синтез 1-К-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов.

2.2.2. Синтез 8-(а-Циано-а-метоксикарбонил-метилиден)-1-а-карбметоксиметилиден-6,10-диметокси-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диена.

2.2.3 Каскадная гетероциклизация замещенных м-анизолов, изомасляного альдегида и нитрилов.

2.3. Синтез производных фенэтиламидов

2.3.1. Синтез гидразидов М-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]малонамовой кислоты.

2.3.2. Синтез К-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]-а-диалкиламиноацетамидов.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА IV БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера»

Актуальность исследования. Химия гетероциклических соединений является одной из крупнейших областей органической химии. Сегодня практическая значимость гетероциклических систем не вызывает сомнений. Они находят все большее применение в химической промышленности, в производстве красителей, полимеров, физиологически активных веществ (лекарственных препаратов, стимуляторов роста растений) и т.д.

Объектами исследования данной работы являются спиропирролины, частично гидрированные производные индола и фенетиламиды. Интерес к химии этих соединений продиктован, прежде всего, широкими синтетическими возможностями для синтеза соединений различных классов, а также их способностью проявлять различные виды фармакологической активности.

Анализ литературы показал, что, несмотря на большое количество публикаций по использованию данных соединений в фармакологии, число простых по исполнению способов получения этих соединений весьма ограничено.

В связи с вышесказанным поиск новых удобных методов синтеза этих систем является актуальной задачей синтетической органической химии.

Цель работы состояла в разработке простых и удобных методов синтеза спиропирролинов и пергидроиндолинов, а также в исследовании биологической активности полученных соединений.

Научная новизна.

1. Показано, что алкоксисодержащие ароматические соединения со свободным пара-положением при взаимодействии с окисью изобутилена (или изомасляным альдегидом) и нитрилами в концентрированной серной кислоте образуют азотсодержащие гетероциклы - производные спиропирролина

2. Разработан новый метод синтеза частично гидрированных производных индола.

3. Показано, что мета-метиланизол и 3,5-диметиланизол подвергаются "двойной" гетероциклизации при реакции с изомасляным альдегидом и нитрилами, причем вторичная атака направляется на экзометиленовую группу первоначально образовавшегося спирогетероцикла.

4. Разработан новый подход к синтезу потенциально биологически активных соединений - производных малонамовой кислоты и фенэтиламидов.

Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы получения спиропирролинов, частично гидрированных индолов и фенэтиламидов, среди которых найдены соединения с высокой противовоспалительной, анальгетической и нейропротекторной активностью.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Молодежной научной конференции по органической химии (Екатеринбург 1999, 2000, 2002; Новосибирск 2001; Звенигород 2000; Иркутск 2000); XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань 1999); 3-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль 2001); Всероссийской научной конференции по проблемам математики, физики, химии и методам преподавания естественно-научных дисциплин (Москва, 2001); II Международной конференции молодых ученых "Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры" (С.-Пб., 1999); Международной конференции "Химия азотсодержащих гетероциклов" (Харьков, 2000); 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000); Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия-упадок или возрождение?" (Москва, 2003); Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004) и на итоговых конференциях и семинарах Института технической химии Уральского отделения РАН (19992001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 статей, 18 тезисов докладов на научных конференциях, получен 1 патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы (145 ссылок).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Стряпунина, Ольга Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Показано, что анизол и мета-замещенные анизолы в условиях реакции Риттера образуют 1-замещенные 3,3-диалкил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-оны.

2. Разработан способ получения 2-11-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1 -индолинов.

3. Установлено, что трехкомпонентный синтез с участием изомасляного альдегида, нитрилов и 3-метил (или 3,5-диметил)анизола приводит к продуктам "двойной" гетероциклизации - 8-(2'-К-5',5'-диметил-пирролин-1 -илиден-3')-1 -К-6-метокси-3,3,10-триметил-(или 3,3,-диметил)-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триенам.

4. Разработан эффективный подход к синтезу потенциально биологически активных соединений - производных малонамовой кислоты и диалкиламиноацетамидов.

5. В результате изучения биологической активности ряда синтезированных соединений выявлены потенциальные лекарственные препараты, обладающие уникальным набором фармакологических свойств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Стряпунина, Ольга Геннадьевна, 2005 год

1. Gilbert В., Gilbert М.Е.А., De Oliveira M.M., Ribeiro О., Wenkert E., Wickberg В., Hollstein U., Rapoport H. The aporphine and isoquinolinedienone alkaloids of Ocotea glaziovii. II J. Am. Chem. Soc. -1964. Vol. 86. - № 4. - P.694-696.

2. Battersby A.R., Brown Т.Н., Clements J.H. Syntheses along biosynthetic pathways. Part I. Synthesis of (+)Isothebaine. // J. Chem. Soc. 1965. -P.4550-4556.

3. Kametani Т., Saton F., Yagi H., Fukumoto K. The syntheses of homoproaporphines by phenolic oxidative coupling. II. Separation of two• isomeric dienones of homoproaporphines. // J.Org.Chem. 1968. - Vol. 33. -№ 2. - P.690-694.

4. Kotani E., Kitazawa M., Tobinaga S. A new synthesis of the alkaloid (±)-cryptopleurine via anodic oxidation. // Tetrahedron. 1974. - Vol. 30. - № 17. - P.3027-3030.

5. McClure J.D. Synthesis of spiroundecatrienones from 2,6-di-t-butyiquinone methide and butadienes. // J.Org.Chem.-1962.-vol. 27.-№ 7.-p.2365-2368.

6. Sheppard W.A. Fluoroalkylquinonemethides. // J.Org.Chem. 1962. - Vol. 33.- №8. -P.3297-3306.

7. Roper J.M., Everly C.R. Direct synthesis of spiro5.5.undeca-l,4,7-trienones from phenols via a quinone methide intermediate. // J.Org.Chem. 1988. -Vol. 53. - P.2639-2642.

8. Palmquist U., Nilsson A., Parker V.D., Ronlan A. Anodic oxidation of phenolic compounds. 4. Scope and mechanism of the anodic intramolecular coupling of phenolic diarylalkanes. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - Vol. 98. -№ 9. - P.2571-2580.

9. Shwartz M.A., Bernard F.R., Vishnuvajjala B. Intramolecular oxidative coupling. III. Two-electron oxidation with thallium(III) trifluoroacetate. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - № 2. - P. 612-613.

10. Shwartz M.A., Bernard F.R., Holton RA., Scott S.W., Vishnuvajjala B. Intramolecular oxidative coupling of diphenolic, monophenolic and nonephenolic substrates. // J. Am. Chem. Soc. 1977. - Vol. 99. - № 8. - P. 2571-2578.

11. Rama Krishna K.V., Sujatha K., Kapil R.S. Phenolic oxidative coupling with hypervalent organo iodine compound (diacetoxyiodo)benzene. // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - № 9. - P. 1351-1352.

12. Starnes W.H., Jr. Novel dimeric products from 10-methyleneanthrone. // J.Org.Chem. 1970. - Vol. 35. - № 6. - P.1974-1978.

13. Woolhouse A.D. 1,3-Dipolar cycloaddition to a 1,4-quinone methide: 2,6-di-t-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone. // Aust. J. Chem. 1977. - Vol.30. - P.1145-1152.

14. Winstein S., Baird R. The formation of dienones through Ar!-participation. // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - № 3. - p. 756-757.

15. Kende A.S., Koch K. Intramolecular radical cyclization of phenolic nitronates: facile synthesis of annelated tropone and tropolone derivatives. // Tetrahedron Lett. 1986. - Vol. 27. - № 50. - P.6051-6054.

16. Kende A.S., Koch K., Smith C.A. Intramolecular radical cyclization of phenolic enolates. // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - № 7. - P.2210-2218.

17. Citterio A., Sebastiano R., Maronati A., Santi R., Bergamini F. 1,5 vs. 1,6 Intramolecular homolytic aromatic substitution by vinyl radicals. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - P.1517-1518.

18. Takemoto Y., Kuraoka S., Ohra T., Yonetoku Y., Iwata C. Total synthesis of (-)-solavetivone using enantioselective copper-catalysed conjugate addition of Me3Al to a cyclohexa-2,5-dienone intermediate. // Chem. Commun. 1996. -P.1655-1656.

19. Beames D.J., Mander L.N. Studies on intramolecular alkylation. IV. The preparation of spirodienones from phenolic diazoketones. // Aust. J. Chem. -1974. -27. -P.1257-1268.

20. Swenton J., Bradin D., Gates B. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - P.6156

21. Fivush A.M., Strunk S.R. A unique and convenient one-step preparation of spiro4.5.deka-6.9-diene-2.8-dione. // Synth. Commun., 1996. - Vol. 28. - № 8. - P.1623-1627.

22. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия.-М.: Мир, -1999. -С.304-305.

23. Haack R.A., Beck K.R. Synthesis of substituted spiro4.5.deca-3,6,9-triene-2,8-diones: an expeditious route to the spiro[4.5]decane terpene skeleton. // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - P.1605-1608.

24. Gajewski R.P. Substituted spiro4.5.deca-3,6,9-triene-2,8-diones from electrofilic reactions of nitrilium ions. // Tetrahedron Lett. 1976. - Vol. 17. -№ 46. - P.4125-4128.

25. Nagao Y, Lee W.S., Jeong I.-Y., Shiro M. New intramolecular spiro-endo-mode ring closure of allenyl (methoxy-substituted phenyl)alkyl ketones. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - № 16. - P.2799-2802.

26. Hashmi A.S.K., Schwarz L., Bolte M. Mercury(II)-catalyzed synthesis of spiro4,5.decatrienediones in the presense of water. // Tetrahedron Lett. -1998. Vol. 39. - P.8969-8972.

27. Morrow G.W., Chen Y., Swenton J.S. Intramolecular cyclization of 2'-olefinic side-chains on anodically oxidized 4-phenylphenols. the effect of olefin substituents on carbon-carbon bond formation. // Tetrahedron. 1991. -Vol. 47. - № 4/5. - P.655-664.

28. Morrow G.W., Swenton J.S. Spiro-annulated cyclohexa-2,5-dienones via electrooxidation of p-aryl phenols. A novel mode of anodic carbon-carbon bond formation. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - № 45. - P.5445-5448.

29. Wulferding A., Jankowski J.H., Hoffman M.R. Selected transformations of 6-cyclopropylidene-5-oxaspiro2.3.hexan-4-one, a highly strained tricyclic p-lactone. // Chem. Ber. 1994. - Vol. 127 - № 7. p.1275-1281

30. Engler T.A., Agrios K., Reddy J.P., Iyengar R. Contrasting reactivity in Lewis acid-promoted reactions of thio-and silyl-allenes with 1,4-benzoquinones. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 3. - P.327-330.

31. Yang D., Wong M.-K., Yan Z. Regioselective intramolecular oxidation of phenols and anisoles by dioxiranes generated in situ. // J.Org. Chem. 2000 -Vol. 65. -№ 13. -P.4179-4184.

32. Callinan A., Chen Y., Morrow G.W., Swenton J.S. Spiro-annulated 2,5-cyclohexadienones via oxidation of 2'-alkenyl-/?-phenyl phenols with iodobenzene diacetate. // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - № 32. -P.4551-4552.

33. Forrester A.R., Thomson R.H., Woo-S.-O. Intramolecular cyclisation of phenolic oximes. Part II. Cyclisation with brominating agents // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1975. - P.2348-2353.

34. Corey E.J., Haefele L.F. Oxidative cleavage of amides. A method for selective chemical degradation of peptides. // J. Am. Chem. Soc. 1959. -Vol. 81. - № 9. - P.2225-2228.

35. Schmir G.L., Cohen L.A., Witkop B. The oxidative cleavage of tyrosyl-peptide bonds. I. Cleavage of dipeptides and some properties of the resulting spirodienone-lactones. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - № 9. -P.2228-2233.

36. Scott A.I., Dodson P.A., McCapra F., Meyers M.B. Electrooxidation of tyrosyl derivatives: a model for coumarin biosynthesis. // J. Am. Chem. Soc. -1963. Vol. 85. - № 22. - P.3702-3705.

37. Matsuura T., Nishinaga A., Matsuo K., Omura K., Oishi Y. Photosensitized oxidation of 3,5-dihalogenophloretic acids. // J.Org. Chem. 1967 - Vol. 32. -№ 11.- P.3457-3461.

38. Noda H., Niwa M., Yamamura S. Biomimetic oxidation of methyl 3,5-dibromo-4-hydroxyphenylpyruvate oxime and related phenols. // Tetrahedron Lett. 1981. - Vol. 22. - № 34. - P.3247-3248.

39. Hara H., Inoue T., Nakamura H., Endoh M., Hoshino O. A novel feature in phenyliodine diacetate oxidation. // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - № 43. - P.6491-6494.

40. McKillop A., McLaren L., Taylor J.K., Watson R.J., Lewis N. Synthetic studies towards Aranorosin. // Synlett. 1992. - P.201-203.

41. Ley S.V., Thomas A.W., Finch H. Polymer-suppoted hypervalent iodine reagents in 'clean' organic synthesis with potential application in combinatorial chemistry. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - P.669-671.

42. Iwasaki H., Cohen L.A., Witkop B. The cleavage of tyrosyl-peptide bonds by electrolytic oxidation. // J. Am. Chem. Soc. 1963. - Vol. 85. - № 22. -P.3701-3702.

43. Davies J.S., Hassall C.H., Schofield J.A. The biosynthesis of phenols. Part VI. Model studies relating to the conversion of tyrosine into homogentisic acid. //J. Chem. Soc. 1964. - P.3126-3132.

44. Abramovitch R.A., Hawi A., Rodrigues A.R., Trombetta T.R. Remote intramolecular functionalization of arylnitrenium ions. Ipso-substitution and spiro-lactone formation. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - P.283-284.

45. Coutts I.G.C., Edwards M., Musto D.R., Richards D.J. Spirodienones IV. The synthesis of N-sulphonylcyclohexadienimines and related dienones. // Tetrahedron Lett.- 1980. Vol. 21. - № 52. - P.5055-5056.

46. Володькин A.A., Малышева Р.Д., Ершов B.B. Окисление 4-замещенных 2,6-ди-трет.бутилфенолов кислородом в щелочной среде. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. - № 7. - С. 1594-1597.

47. Hey D.H., Leonard J.A., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XVIII. Abnormal cyclisations: synthesis and chemistry of phthalan-l-spiro-1'cyclohexadiene-3,4'-dione. // J. Chem. Soc. 1963. - P.5251-5262.

48. Hey D.H., Leonard J.A., Moynehan T.M., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XVI. Abnormal reactions of diazonium salts from N-alkyl-2-amino-2'- and-4'-methoxybenzanilides. A new dienone-phenol rearrangement. //J. Chem. Soc. 1961. - P.232-238.

49. Hey D.H., Leonard J.A., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XIX. Intramolecular oxidative coupling of 4'-hydroxybiphenyl-2-carboxylic acid. // J. Chem. Soc. 1963. - P.5263-5265.

50. Barton D.H.R., Scott A.I. The constitutions of geodin and erdin. // J. Chem. Soc. 1958.-P.1767-1772.

51. Day A.C., Nabney J., Scott A.I. Oxidative pairing of phenolic radicals. Part I. The total synthesis of griseofulvin. // J. Chem. Soc. 1961. - P.4067-4074.

52. Davidson T.A., Scott A.I. Oxidative pairing of phenolic radicals. Part II. The synthesis of picrolichenic acid. // J. Chem. Soc. 1961. - P.4075-4078.

53. Curtis R.F., Hassall C.H., Jones D.W., Williams T.W. The biosynthesis of phenols. Part II. Asterric acid, a metabolic product of Aspergillus terreus Thom. // J. Chem. Soc. 1960. - P.4838-4842.

54. Hassall C.H, Lewis J.R. The biosynthesis of phenols. Part III. Oxidative coupling leading to geodoxin and related compounds. // J. Chem. Soc. 1961. - P.2312-2315.

55. Deffieux D, Fabre I, Courseille C, Quideau S. Electrochemically-induced spirolactonization of a-(methoxyphenoxy)alkanoic acids into quinone ketals. // J.Org. Chem. 2002 - Vol. 67. - № 13. - P.4458-4465.

56. Cimino G, De Rosa S, De Stefano S, Self R, Sodano G. The bromo-compounds of the true sponge verongia aerophoba. // Tetrahedron Lett. -1983. Vol. 24. - № 29. - P.3029-3032.

57. Moody K, Thomson R.H, Fattorusso E, Minale L, Sodano G. Aerothionin and homoaerothionin: two tetrabromo spirocyclohexadienylisoxazoles from Verongia Sponges. //J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1972. - P. 18-24.

58. Forrester A.R, Thomson R.H, Woo-S.-O. Intramolecular cyclisation of phenolic oximes with manganese(III) tris(acetylacetonate) // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1994. - P.604-605.

59. Forrester A.R, Thomson R.H, Woo-S.-O. Intramolecular cyclisation of phenolic oximes. Part I. Cyclisation with manganese(III) tris(acetylacetonate) //J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1975. - P.2341-2348.

60. Forrester A.R, Thomson R.H, Woo-S.-O. A synthesis of cis-cis-aerothionin. // Liebigs Ann. Chem. 1978. - P.66-73.

61. Nishiyama S, Yamamura S. Total synthesis of bastadine. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23. - № 12. - P.1281-1284.

62. Nishiyama S, Yamamura S. Total synthesis of (±)Aerothionin and (±)Homoaerothionine. // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. - № 32. - P.3351-3352.

63. Ka?an M., Koyuncu D., McKillor A. Intramolecular oxidative cyclization of l-(4-hydroxyaryl)-2-ketoximes 4-HOArCH2C(=NOH)R with pheniliodine(III) bis(trifluoroacetate). // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1993. - P. 1771-1776.

64. Murakata M., Tamura M., Hoshino O. Asymmetric oxidative cyclization of o-phenolic oxime-esters: first synthesis of enantiomerically enriched spiroisoxazoline methyl esters.// J. Org. Chem. 1997. - Vol.62. - № 13. - P. 4428-4433.

65. Murakata M., Yamada K., Hoshino O. Studies on synthesis of araplysillins via oxidative cyclisation of o-phenolic oxime-acid derivatives using phenyliodonium diacetate. // Heterocycles. 1998. - Vol.47. - № 2. - P.921-931.

66. Hirotani S., Kaji E. A facile synthesis of spiroisoxazolines: intramolecular cyclization of 3-aryl-2-nitroacrylates promoted by titanium tetrachloride.// Tetrahedron. 1999. - Vol.55. - P.4255-4270.

67. Glover S.A., Goosen A., McCleland C.W., Schoonraad J.L. N-alkoxy-N-acylnitrenium ions in intramolecular aromatic addition reactions. // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - № 11. - P.2577-2592

68. Glover S.A., Rowbottom C.A., Scott A.P., Schoonraad J.L. Alkoxynitrenium ion cyclisations: evidence for different mechanisms in the formation of benzoxazines and benzoxazepines. // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. - № 20. - P.7247-7262.

69. Perry N.B., Blunt J.W., Munro M.H.G. Cytotoxic pigments from New Zealand sponges of the genus Latrunculia : discorhabdins A, B, and C. // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - № 6. - P. 1727-1734.

70. Copp B.R., Fulton K.F., Perry N.B., Blunt J.W., Munro M.H.G. Natural and synthetic derivatives of discorhabdin C, a cytotoxic pigment from the New Zealand sponges Latrunculia cf. bocagei. // J.Org.Chem. 1994. - Vol. 59. -№ 26. - P.8233-8238.

71. Kublak G.G., Confalone P.N. The preparation of the aza-spirobicyclic system of discorhabdin C via intramolecular phenolate alkylation. // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - № 27. - P.3845-3848.

72. Kita Y., Yakura T., Tohma H., Inagaki M., Hatanaka K. Total synthesis of discohrabdin C : a general formaton from O-silylated phenol derivatives using a hypervalent iodine reagent. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - Vol. 114. - № 6. -P.2175-2180.

73. Kita Y., Tohma H., Harayama Y., Hashizume M., Iwata M., Egi M. Synthetic studies on the sulfur-cross-linked core of antitumor marine alkaloid, discorhabdins: total synthesis of discorhabdin A. II Chem. Commun. 2002. -Vol. 41. - № 2. - P.348-350.

74. Ley S.V., Schucht O., Thomas A.W., Murray P.J. Synhesis of the alkaloids (±)-oxomaritidine and (±)-epimaritidine using an orchestrated multi-step sequence of polymer supported reagents. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1999.-P.1251-1252.

75. Livinghouse T. C. Acylnitrilium ion initiated cyclizations in heterocycle synthesis. // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P.9947-9978.

76. Clemente D.-T., Prabhakar S., Lobo A.M., Marcelo-Curto M.J. A new synthesis of Quinoline derivatives. // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. -P.2043-2046.

77. Prata J.V.,Clemente D.-T., Prabhakar S., Lobo A.M., Mourato I., Branco P.S. Intramolecular addition of acyldiazenecarboxylates onto double bonds in the synthesis of heterocycles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. -P.513-528.

78. Miyazawa E., Sakamoto T., Kikugawa Y. Synthesis of spirodienones by intramolecular ipso-cyclization of iV-methoxy-(4-halogenophenyl)amides using hydroxy(tosyloxy)iodo.benzene in trifluoroethanol. // J.Org. Chem. -2003. Vol. 68. - № 13. - P.5429-5432.

79. Wardrop D.J., Basak A. TV-methoxy-TV-acylnitrenium ions: application to the formal synthesis of (-)-TAN1251A. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. № 7. -P.1053-1056.

80. Wardrop D.J., Zhang W. TV-methoxy-TV-acylnitrenium ions: application to the formal synthesis of (±)-Desmethylamino FR901483. // Org. Lett. 2001. -Vol. 3.-№ 15. - P.2353-2356.

81. Ousmer M., Braun N.A., Bavoux C., Perrin M., Ciufolini M.A. Total synthesis of tricyclic azaspirane derivatives of tyrosine: FR901483 and TAN1251C. //J. Am. Chem. Soc. 2001. - Vol. 123. - № 31. - P.7534-7538.

82. Canesi S., Belmont P., Bouchu D., Rousset L., Ciufolini M.A. Efficient oxidative spirocyclization of phenolic sulfonamides. // Tetrahedron Lett. -2002. Vol. 43. - P.5193-5195.

83. Mori S., Uchiyama K., Hayashi Y., Narasaka K., Nakamura E. SN2 substitution on sp nitrogen of protonated oxime. // Chem. Lett. 1998. -P.lll-112.

84. Толкунов С.В., Хижан А.И., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Дуленко В.И. Аномальная реакция Бекмана в ряду оксимов 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов в полифосфорной кислоте. // ХГС. 2004. - № 1. - С.64-70.

85. Baker R.W., Kyasnoor R.V., Sargent M.V. Chirality transfer from a biphenyl axis to a spiro centre and its reverse: sequential self-immonation. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P.3475-3478.

86. Hey D.H., Leonard J.A., Moynehan T.M., Rees C.W. Internuclear cyclisation. Part XX. Synthesis of spiro-dienones through benzyne intermediates. // J. Chem. Soc. 1963. - P.5266-5270.

87. Hey D.H., Jones G.H., Perkins M.J. Internuclear cyclisation. Part XXIX. Oxidation of some N-methylbiphenyl-2-carboxamides with persulphate. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 118-124.

88. Hey D.H., Jones G.H., Perkins M.J. Internuclear cyclisation. Part XXVII. Further studies on the aromatisation of spirocyclohexadienyl dimers. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P.105-113.

89. Pigge F.C, Coniglio J.J., Rath N.P. Functionalized spiro- and fused-ring heterocycles via oxidative demetalation of cyclohexadienyl rythenium complexes. //J.Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - № 4. - P. 1161-1168.

90. Amii H., Kondo S., Uneyama K. Novel intramolecular rearrangement of 3-bromo-3,3-difluoroalanine Schiff bases via radical ipso- substitution at the aromatic ring. // Chem. Commun. 1998. - P.1845-1846.

91. Boivin J., Yousfi M., Zard S.Z. Spirolactams by a novel ipso-cyclisation and loss of aromaticity. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 34. - P.5985-5988.

92. Rishton G.M., Schwartz M.A. Acid-catalized cyclization of aromatic diazoacetamides: synthesis of spirodienone lactams, isoquinolinones and benzazepinones. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - № 22. - P.2643-2646.

93. Doi S., Shirai N., Sato Y. Abnormal products in the Bischler-Napieralski isoquinoline synthesis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P.2217-2221.

94. Gavin J.P., Waigh R.D. The cyclisation of benzylaminonitriles. Part 7. Regiospecific formation of methoxy-substituted isoquinolin-4-ones using methylthio activating groups. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1990. -P.503-508.

95. Ho T-L., Chein R-J. Intervention of phenonium ion in Ritter reactions. // J.Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - № 2. - P.591-592.

96. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Нифонтов Ю.В. Новые данные по синтезу 3,4-дигидроизохинолинов. // В кн.: Енамины в органическом синтезе: Сб. науч. тр.. Изд-во УрО РАН.-Екатеринбург, 2001. С. 120-131.

97. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Леготкина Г.И., Вахрин М.И., Гаврилов М.С., Михайловский А.Г. Синтез енаминов, производных 3,4-дигидроизохинолинов. // ХГС. 1983. - С.1560.

98. Ritter J.J., Minieri P.P. A new reaction of nitrilles. Amides from alkenes and mononitriles. // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - P.4045.

99. Glushkov B.A., Shklyaev Yu.V., Sokol V.I. Synthesis of 2,5-cyclohexadien-4-one-spiro-3'-(2'-R-5,5'-dimethyl-rpyrrolines) by the Ritter reaction. // Mendeleev Commun.-1998. P.227.

100. Ogawa M., Takaoka Y., Ohhata A. 3,4-Dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it as active ingredient. // Patent USP. № US 6.956.033 B2. - 18.10.2005.

101. Dewar M.J.S., Zoeblisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - P.3902.

102. Гаврилов M.C., Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. // Вторая Региональная конференция "Енамины в органическом синтезе ". Пермь,-1991.-С.31.

103. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2-алкилтио-4 '-оксо-5,5 -пентаметиленспиро- 1 -пирролин-3,1 циклогексадиенов. // ХГС., 2000. № 5. С. 693-694. Аушева (Стряпунина) О.Г., Глушков В.А., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В.

104. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 4*. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1^-3,3-диалкил-2-азаспиро4,5.дека-1,6,9-триен-8-онов. //Изв. АН. Сер. Хим., 2001. № 9. С. 1571-1579.

105. Сокол В.И., Сергиенко B.C., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Давыдов

106. B.В. Кристаллическая структура 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-метилтио-5,5'-диметил-Г-пирролина). // Кристаллография. 2001. - Т. 46. - № 2. - С.250-253.

107. Броун Р.Т., Джоули Дж.А. // В кн.: "Общая органическая химия." пер. с англ. под ред. Кочеткова Н.К. Изд-во "Химия", Москва. - 1985. - 81. C.488.

108. Трофимов Б.А., Михалева А.И. N-винилпирролы. // Изд-во "Наука", -Новосибирск. 1984. - 260 с.

109. Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К, Кухарева В.А. // "Химия, биохимия, и фармакология производных индола". Тез. докл. конф.-Тбилиси. 1986. -С.89.

110. Glushkov V.A., Shklyaev Y.V. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7-(or 5,8-)dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines by a tandem alkylation -cyclization procedure. // Mendeleev Commun.-1998. P.17-18.

111. Глушков В.А., Аушева (Стряпунина) О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 6*. Трехкомпонентный синтез 1-11-3,3-диметил-2-азаспиро4,5.дека-1,6,9-триен-8-онов. // Изв.АН. Сер. Хим., 2002. № 5. С. 822-824.

112. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Гаврилов М.С., Михайловский А.Г. Синтез и ацилирование третичных енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. //ХГС. 1988. - С.939.

113. Вацуро К.В., Мищенко Г.А. // В кн.: "Именные реакции в органической химии." пер. Изд-во "Химия", Москва. - 1976. - С.215.

114. Shklyaev Y.V., Glushkov V.A., Nifontov Y.V., Stryapunina O.G., Firgang S.I., Sokol V.l., Sergienko V.S. Unusual cascade heterocyclization ofsubstituted m-xylenes, isobutyraldehyde and nitriles. // Mendeleev Commun., 2003. P. 80-82.

115. Толстяков Г.А., Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Комаров В.М., Арзамасцев Е.В. Синтез и реакционная способность N-замещенных аминоамидов, антиаритмическая и местноанестезирующая активность. // Успехи Химии. 1991.-60 (4). - С.852-880

116. Безуглый П.А., Рахимова М.В., Георгиянц В.А. Гидразиды бензиламида малоновой кислоты новая группа потенциальных антиконсультантов. // Деп. в УкрНИИПТИ 21.08.90.

117. Безуглый П.А., Рахимова М.В., Георгиянц В.А. // Фармац.ж. (Укр.). -1998. №1. - С.78-81.

118. Jolly y.S., Singhal V.// J. Indian Chem. Soc. 1981.-58 (7). - P.39-40.

119. Глушков В.А., Марданова Л.Г., Шаврина Т.В.// Хим-Фарм. Журн. -1995.-29 (10).-С.12-13.

120. Глушков В.А., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Толстиков А.Г. Синтез и противовоспалительная активность N-2-(и-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил.-а-диалкиламиноацетамидов. // Хим.-фарм. журн., 2004. Т. 38. № 2. С. 29-31.

121. Winter С.A., Risley Е.А., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs. // Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) 1962. - 111(3). - P.544-547.

122. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. // Хим.-фарм. журнал. 1985. - №1. С.33-39.

123. Салямон JI.C. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. // Изд-во "Медгиз", Ленинград - 1958. - С. 11-13.

124. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакол. и токсикол. 1978. - № 4. - С.497-502.

125. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. И В Сб: "Токсикология новых промышеленных химических веществ" (выпуск 13). Изд-во "Медицина", Москва. - 1973. - С.47-51.

126. Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1953.- 107(3).-P.385 393.

127. Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening // Fed. Proc. 1959. - 18(1). - P.412.

128. Bossier I.R., Simon P., Zwölf I.M. L'utilisation d'une reaction particulière de la souris (methode de la planche a trous) pour l'etude des medicaments psichotropes //Therapie. 1964. - 19(3). - P.571-583.

129. Рощина Л.Ф., Островская Р.У. Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии. // Фармакол. и токсикол., 1981. - № 2. - С.210-213.

130. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. // Изд-во "Медицинская литература", Ленинград. -1963.

131. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. (Издание официальное). Фармакологический комитет МЗ СССР. 1982.1431. БЛАГОДАРНОСТЬ.