Нитроарены в синтезе полифункциональных производных N-,O-,S-гетероциклических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Титов, Максим Александрович

• Титов, Максим Александрович
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Титов, Максим Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Нитроароматические соединения в синтезе гетероциклических систем.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2. Синтез и функционализация алкокси-, феноксипроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

2.1. Синтез алкокси-, фенокси- и тиопроизводных 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6~енов.

2.2. Квантовохимическое изучение реакции получения 8-фенокси-З-алкил-1,5~динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-енов.

2.3. Диссоциативный распад нитропроизводных 3-азабицикло-[3.3.1]нон-6-енов под действием электронного удара.

2.4. Функционализация 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

2.4.1.Синтез и свойства 6(7)-К-3,3-Диметил-1,5-динитро-3-азониа-бицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.

2.4.2. Гидролиз 3-К-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1]нон-б-енов.

3. Образование изомерных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов в реакции с 1-(р-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензолом.

4. Взаимодействие анионного аддукта 2,4-динитронафтола с 3,4-метилендиоксиацетофеноном в условиях реакции Манниха.

5. Разработка методов жидкофазного параллельного синтеза 3-(2-ациламидобензо[</]тиазол-6-ил)-1Ч-Х-алканамидов.

5.1. Дескрипторный анализ.

5.2.Синтез ацилированных 3-(2-аминобензо[й?]тиазол-6-ил)-карбоновых кислот.

5.3.Генерирование комбинаторных библиотек амидов на основе 3-(2-ациламидобензо[й?]тиазол-6-ил)карбоновых кислот.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

5.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

5.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

5.2. Синтез и функционализация алокси- и феноксипроизводных

1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5.2.1.Синтез алокси- и феноксипроизводных 1,5-динитро-Зазабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5.3 .Функционализация 1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1]нон-6-енов.

5.3.1.Синтез и свойства 6(7)-К-3,3-Диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.

5.3.2.Гидролиз 3-К-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло-Г3.3.11нон-6-енов.

5.4. Образование изомерных 1,5-динитро-З-азабицикло-[3.3.1]нонанов в реакции с 1-(Р-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензолом.

5.5. Взаимодействие анионного аддукта 2,4-динитронафтола с 3,4-метилендиоксиацетофеноном в условиях реакции Манниха. щ

5.6. Синтез и-аминофенил производных карбоновых кислот.

5.7. Синтез 3-(2-ациламидобензо[я?]тиазольных производных карбоновых кислот. ^ УЗ

5.8. Синтез 3-(2-ациламидобензо[//]тиазольных производных карбоновых кислот. 1У

5.9. Синтез амидов на основе 3-(2-ациламидобензо[//]тиазольных производных карбоновых кислот. ^

5.10. Методы физико-химических исследований. выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нитроарены в синтезе полифункциональных производных N-,O-,S-гетероциклических соединений»

Одной из актуальных задач современной синтетической органической химии является получение новых структурных аналогов природных соединений, обладающих биологической активностью. К числу последних можно, без сомнения, отнести и 3-азабицикло[3.3.1]нонаны, которые уже нашли широкое применение при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и т.д., а также бензотиазолы, широко используемые в фармацевтической практике.

Среди лекарственных препаратов достаточно часто встречаются соединения, в молекуле которых наряду с другими функциональными группами имеются эфирные группы, например, кодеин, буфетолол и др. К эфирам относятся также индоловые алкалоиды, многие кортикостероидные препараты, некоторые гормоны и витамины.

Использование лекарственных веществ с биоактивной спиртовой группой в виде простых эфиров изменяет полярность молекулы лекарственного вещества, улучшает проявление фармакологической активности. В связи с чем в настоящей работе особое внимание уделено синтезу М-,8-,0-гетероциклических систем, содержащих в своем составе алкоксидные и фе-ноксидные структурные фрагменты.

Цель работы:

•разработка новых эффективных методов синтеза алкокси-, фенокси- и тиофеноксипроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, 3-замещенных 9-[2-(3',4'-метилендиоксифенил)-2-оксоэтил]-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов, 3-11-1,5-динитро-З-азабицикло-[3.3.1]нонан-7-онов, 6(7)-метокси- и 6-фенокси-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло-[3.3.1]нон-6-ен иодидов, а также широкого ряда производных бензотиазола;

•экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на ре-гио- и стереоселективность процессов;

• установление структуры, свойств и реакционной способности целевых продуктов с использованием современных физико-химических методов исследований и квантово-химических расчетов.

В настоящей работе разработаны способы получения алкокси-, фенокси-и тиопроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, 3-замещенных 9-[2-(3',4'-метилендиоксифенил)-2-оксоэтил]-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азаби-цикло[3.3.1 ]нон-7-ен-6-онов, 3 -Я-1,5-динитро-З -азабицикло[3.3.1 ]-нонан-7-онов, 6(7)-метокси- и 6-фенокси-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло-[3.3.1]нон-6-ен иодидов. Выявлены термодинамические, кинетические и сте-рические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов, предложены механизмы исследуемых реакций.

Предложен и экспериментально доказан механизм образования изомерных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов, синтезированных на основе 1-(Д-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола.

При использовании метода параллельного жидкофазного синтеза созданы новые комбинаторные библиотеки амидных производных бензотиазола, удовлетворяющие потребностям высокопроизводительного биоскрининга. В ходе работы синтезировано более 400 новых соединений, структура которых доказана методами ЯМР спектроскопии, для ряда соединений использован масс-спектрометрический и рентгеноструктурный анализ.

1. Литературный обзор Нитроароматические соединения в синтезе гетероциклических систем

Одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в настоящее время является химия гетероциклических соединений, всё возрастающий интерес к которым обусловлен их повышенной биологической активностью, что открывает широкие перспективы для использования данного класса соединений в синтезе лекарственных препаратов, средств защиты растений, стимуляторов роста и т.д.

Поэтому разработка удобных методов синтеза гетероциклических соединений и исследование их свойств является весьма актуальной задачей. Особое место в разработке целенаправленных методов синтеза соединений данного класса принадлежит выбору субстрата, который должен содержать легко уходящую группу и активирующие заместители, обеспечивающие высокую скорость замещения, должен быть доступным и достаточно устойчивым в условиях реакции реагентом, отвечать требованиям целевого назначения. Анализируя вышеизложенные требования, а также имеющиеся литературные данные, следует отметить, что нитроароматические соединения представляют собой прекрасную сырьевую базу для синтеза разнообразных гетероциклических систем.

В настоящее время накоплен достаточно обширный фактический материал по рассматриваемой проблеме, отраженный в монографиях [1-3] и в ряде обзорных статей [4-17]. Следует отметить, что методы синтеза гетероциклических соединений на основе нитроаренов характеризуются большим разнообразием, однако основополагающее значение для функциональных нит-росоединений имеет ароматическое нуклеофильное замещение, протекающее по традиционной схеме «присоединение — элиминирование» и сопровождающееся образованием промежуточных интермедиатов двух типов: ах-аддуктов-комплексов Мейзенгеймера (Бм'^Аг-реакция, гшсо-замещение) и оы-аддуктов-комплексов Сервиса (8»нАг-реакция). Помимо этой схемы реализуется целый ряд других механизмов реакций, сопровождающихся образованием и функционализацией гетероциклических структур: кине- и телезамещение (механизм АЕа), процессы нуклеофильного замещения с участием радикальных частиц (SrnI, Son2), викариозное нуклеофильное замещение водорода (VSnAr"). В ряду гетероциклов обнаружены реакции, протекающие с раскрытием цикла и его последующим замыканием (SnANRORC). Причём каждый из механизмов имеет свои варианты, которые можно детализировать при более глубоком рассмотрении соответствующих процессов.

Согласно современным представлениям о реакциях нуклеофильного ароматического замещения даже при наличии в цикле легко уходящей группы гшсо-замещению всегда предшествует быстрое и обратимое образование ан-аддуктов в качестве кинетически контролируемых продуктов [18]. По своей устойчивости аы-аддукты могут сильно различаться: известны как нестойкие короткоживущие частицы, так и стабильные анионные комплексы и дигидросоединения [19]. В ряду нитроаренов устойчивость оы-аддуктов возрасн тает по мере увеличения числа акцепторных групп в ядре. В целом а -аддукты (комплексы Сервиса), как правило, более устойчивы, чем их 0х-аналоги (комплексы Мейзенгеймера). Главным фактором, обуславливающим повышенную стабильность ан-аддуктов, является природа уходящей группы [7]. В отличие от хорошо уходящих групп, таких как Hal, CN, NO2, SO3H и др. легко сольватирующихся в виде анионов, гидрид-ион не склонен к сольватации и его не удается зафиксировать как кинетически независимую частицу в растворах. Существование водорода в виде протона КГ или радикала Н* термодинамически благоприятнее, чем в форме гидрид-иона Н", что и затрудняет ароматизацию в SN -процессах, которая происходит не непосредственно с отщеплением гидрид-иона, а либо за счёт окислительных процессов, либо с участием вспомогательных уходящих групп (автоароматизация). При взаимодействии нитроаренов с бинуклеофилами первично происходящий 8нНАг-процесс в определённых условиях может сопровождаться реакцией вторичной функционализации нитроароматического соединения - внутримолекулярной циклизацией, протекающей по механизму окислительного или викариозного нуклеофильного замещения атома водорода [13]. Указанные реакции, представляющие собой методы прямого аннелирования гетероцикла к нитроарену, открывают широкий доступ к разнообразным производным индолов, хинолинов и других гетероциклических соединений, многие из которых обладают широким спектром биологической активности [20-22].

В конце 70-х гг., в основном благодаря работам М. Макоши и его сотр. [23], в арсенал синтетической органической химии был включен метод викариозного нуклеофильного замещения (ВНЗ). В реакциях этого типа происходит присоединение к субстрату в о-или «-положение к нитрогруппе карба-ниона, содержащего легкоуходящую группу (например галоген, S02Ar), с образованием ан-аддукта. Последний ароматизируется путем отщепления аниона уходящей группы и водорода кольца в виде протона. Этот процесс, по предложению М.Макоши, был обозначен как "vicarious nucleophilic substitution of hydrogen", т.е. викариозное нуклеофильное замещение водорода [24, 25].

Интерес к этим реакциям существенно возрос после того, как с помощью ВНЗ был осуществлён синтез таких ранее труднодоступных соединений, как 1,3,5-триамино-2,4,6-тринитробензол, 1,3-диамино-2,4,6-тринитро-бензол [26], 4-амино-3,5-динитропиразол [27, 28]. Викариозное нуклеофильное замещение в шестичленных ароматических и гетероароматических системах достаточно подробно освещено в обзорах [24, 25, 29-32]. Два обзора специально посвящены ВНЗ в гетероциклических соединениях [33, 34], причем в последнем из них представлен анализ опубликованных за последние 10 лет работ по викариозному нуклеофильному замещению в нитропиролах, азолах и их бензаннелированных производных. И лишь один обзор, опубликованный в 2001г. М. Макоши, содержит сведения о конструировании гетероциклических систем, в частности производных индола и хинолина, в котором большое значение отводится реакциям внутримолекулярного ВНЗ [13].

Субстратами в реакциях внутримолекулярного ВНЗ могут быть различные производные ароматического ряда, однако, наиболее часто используются ароматические альдегиды, гидразоны, гуанидины. Описано [35], что 4-, 5-, 6-нитросалициловые альдегиды при действии хлорметилтолилсульфона в ДМФА в присутствии ^ВиОК при -40°С дают соответствующие 2,3-дигидробензофуран-2-олы 1, механизм образования которых включает нук-леофильную атаку карбанионом альдегидной группы.

02К х^ч

МЗиОК/ДМФА СН2С1Тз о2к он б о

В работе [36] описан синтез 5-замещенных 2-карбоксииндолов 2, полученных реакцией Яппа-Клингеманна путём индолизации промежуточно образующихся гидразонов 3. ыо2 ыо2 n02 о о

02N

NH

К0Н/ЕЮШН20 г/ -ШЗ о.

С02Е1

NH2

Аналогичный подход к синтезу производных индола применен авторами работы [37], в которой в качестве исходных соединений использованы 2-метокси-5-нитрофенилгидразины, циклизующиеся под действием сульфоса-лициловой кислоты в соответствующие индолы 4 с выходом 11-35%.

N02

N02

ОЯ 5-сульфосалициловая кислота, АсОН н

ОСН3

11=н,вп ой. осн3

Исходя из 2-амино-4-нитрофенола был получен с выходом 82% трицик-лический продукт - 6-(2-бензилокси)этил-7-нитро-2,3-дигидропирроло[1,2,3-¿/,е]бензоксазин 5.

ОВп 5

Авторами работы [38] "изучена оргао-циклизация м-нитрофенилгуани-динов 6, приводящая к образованию смеси продуктов внутримолекулярного ВИЗ 7-9.

Н N0

1 " н 0 „х, ^ £ оы 7 н

N—Я' +

N ^ N

ХСь н

N—Я' 9

Реакция внутримолекулярного окислительного нуклеофильного замещения водорода (ОНЗ) нашла достаточно широкое применение в синтезе нит-роиндолов и их производных [39-41]. Так, в работе [39] предложен простой метод синтеза нитроиндолов 10 а, б из м-нитроанилина и кетонов в сильно основной среде. Соотношение образующихся изомерных индолов зависит от природы кетонов. При использовании метилалкилкетонов (Я'=Н) образуются только 4-нитроиндолы. Для разветвлённых кетонов получается смесь с небольшим преобладанием 4-изомера. В случае несимметричных кетонов происходит присоединение вторичного карбаниона. Механизм реакции включает окисление кислородом воздуха образующегося оп-аддукта и последующую внутримолекулярную конденсацию N112- и С=0-групп с выделением молекулы воды. и

N02

N02

02N

106 н я

11= РИ, Ме, Е1,МЗи, 2-пиридил К= Н, Ме

В работе [40] сообщается о синтезе нитроиндолов 11 а, б из м-нитроанилидов карбоновых кислот путём ОНЗ. В случае незамещённых м-нитроанилидов основным продуктом (35-64%) является 4-нитрооксииндол 11 а, тогда как образование другого изомера не превышает 12%. В случае 6-хлор-3-нитроацетанилида также преимущественно образуется продукт замещения атома водорода в орто-положение к Ж)2-группе, наряду с образованием не содержащих галоген продуктов 11 б. Интересно, что последние идентичны соединениям, полученным из незамещенного ти-нитроацетани-лида, т.е. не являются 6-нитрооксииндолами. Это свидетельствует о том, что замещение галогена происходит не через 8иАг-процесс, а другим путём, например, дегидрогалогенированием в ходе циклизации. Примечательно, что проведение реакции в анаэробных условиях не приводит к образованию ок-сииндолов.

N0

ЫОо

Х= Н,С1

Я= Н, Ме, Еъ РИ

116

11а

Взаимодействие нитроанилинов с нитрилами также сопровождается образованием нитроиндолов [41].

Авторами работ [42, 43] предложен интересный метод синтеза трицик-лического пирролохинолина исходя из п-анизидина, ключевой стадией которого является внутримолекулярное ОНЗ метилового эфира 1Ч-(4-метокси-3,5-динитрофенил)-сукцинамида 12 при действии трет.-бутилата калия и церий-аммоний нитрата в ТГФ. Образующийся при этом метиловый эфир 1,2,3,4тетрагидро-6-метокси-2-оксо-5,7-динитрохинолин-4-карбоновой кислоты 13 гидрируют над Рс1/С и получают 7-амино-8-метокси-1,3,4,5-тетрагидропирро-ло[4,3,2-й?е]хинолин 14 с выходом 76%.

ОМе

ОМе ыо2

ОМе со2ме н*ра/с> ын о 14

Биохимическое окисление 6-нитродопамина 15 приводит к образованию смеси продуктов, одним из которых является 5-[4-(2-аминоэтил)-2-гидрокси-5-нитрофенокси]-6,7-дигидрокси-4-нитро-2,3-дигидроиндол 16 [44]. Механизм реакции включает внутримолекулярную циклизацию аминоэтильной группы в хиноне с образованием 4-нитро-2,3-ДИгидроиндол-6,7-диона 17 и последующую нуклеофильную атаку молекулой субстрата. о2ы" ^ он 15

В работе [45], исходя из 2,5-диметокси-З-нитроанилина с использованием ОНЗ, разработан многостадийный синтез пентациклических алкалоидов, в частности получен меридин - 12-гидроксибензо[в]пиридо[4,3,2-й^][1,7]фе-нантролин-8-он 18.

ОН ааХ о

18

В работе [46] отмечается, что обработка нитроаренов и нитрогетеро-циклов 1-(фенилсульфонилметил)азолами в системе КОН/ДМСО при комнатной температуре приводит к продуктам ВНЗ и сопровождается отщеплением фенилсульфонильной группы. Использование же 1-ВиОК/ДМФА при низкой температуре (-30°С) приводит к смеси продуктов ВНЗ и окисления сг-аддуктов с преобладанием окислительного процесса.

Взаимодействие нитроаренов с бифункциональными нуклеофильными реагентами может сопровождаться процессом внутримолекулярной орто-циклизации с участием таких заместителей в ароматическом субстрате, как СИ, N02, ИНг, и т.д. В данном разделе обзора приведены примеры синтезов, в которых аннелирование гетероцикла происходит с участием орто-ТчЮг-группы. Причем, в данный метод входят две группы реакций: с участием в циклизации немодифицированной нитрогруппы, и нитрогруппы, восстановленной в ходе реакции, т.е. так называемая восстановительная гетероцик-лизация. В качестве нуклеофилов в этих реакциях используют производные ацетонитрила, ацетофенонов, силиловые эфиры кетонов, СН-активные производные карбоновых кислот и др. Применение данного метода открывает широкие возможности для синтеза разнообразных производных индолов, бензимидазолов, бензизоксазолов, хинолинов, бензтриазолов, циннолинов и т.д.

Ранее отмечалось [47], что большинство методов синтеза гетероциклических соединений основано на циклизации с участием электрофильного углеродного центра. Однако, анализ литературных данных позволяет продемонстрировать расширение синтетических возможностей аналогичных процессов, но протекающих с участием электрофильного атома азота невосстановленной нитрогруппы.

ОчК он

N0?

В продолжение данных исследований было проведено изучение кинетических закономерностей реакции образования соединения 19 под действием щёлочи [48]. Установлено, что наряду с продуктом циклизации идет образование 2,6-динитрофенола.

Аналогично реализуется синтез, описанный в работе [49]. При использовании в качестве исходных соединений 1М-цианометил-6-нитроанилинов в горячем этаноле в присутствии карбоната калия были получены 1-гидрокси-1 //-бензимидазол-2(3//)-оны 20 с выходом 6-39%. Авторами показано, что природа заместителя в положении 2 оказывает существенное влияние на ход исследуемой реакции. Так, в случае 2-метил-6-нитропроизводного основным продуктом является 2-циано-7-метил-1//-бензимидазол-3-оксид 21. к2СЮ3 я=н

Х=Ме

ОН

Внутримолекулярная циклизация алкиловых эфиров 1чГ-(о-нитро-фенил)глицина, протекающая в щелочной среде, также существенно зависит от природы заместителя X в ароматическом кольце [49]. В отсутствии заместителя (Х=Н) всегда образуется Ы-оксид эфира бензимидазол-2-карбоновой кислоты, или его незамещенный аналог. Когда же Х^Н, образуется 1-гидроксихиноксалин-2,3 -(1 //,4//)-дион.

Интересные результаты были получены [50] при исследовании реакции с участием К-алкил->Т-(2-Х-5-нитрофенил)-пропен-3-ил-сульфонамидов, подвергающихся под действием реагентов депротонирования (ББШ) двойной внутримолекулярной циклизации, с последовательным формированием 5- и 6-членных циклов. На первой стадии происходит внутримолекулярное цик-лоприсоединение с образованием а -аддуктов 22, которые стабилизируются либо путем отщепления аниона ОН", либо за счет окисления. На второй стадии, катализируемой основанием, идет конденсация Эрлиха-Сача с образованием производных диоксоизотиазолохинолинов 24, 25. Образование нитро-зоаренов 23 в качестве промежуточных соединений в ходе превращений <тн-аддуктов в конечные хинолины постулируется в работах [51-54].

Исследование особенностей реакции при участии различных производных арилсульфонамидов показало, что природа и положение заместителя оказывают существенное влияние на ход процесса [55]. Природа заместителя, находящегося в ароматическом кольце, влияет в большей степени на скорость реакции, чем на соотношение конечных продуктов. Так, в случае X = Н, С1 реакция проходит за 1 день, при X = Ме для завершения процесса необходимо несколько недель. Заместители в аллильной части субстрата оказывают значительное влияние только на соотношение продуктов реакции.

Введение заместителей в оба положения приводит к увеличению выхода оксида в смеси. В случае циклогексилиденового производного №оксид становится основным продуктом (35%). Природа же заместителя Я, находящегося у атома азота, не оказывает влияния ни на скорость реакции, ни на соотношение конечных продуктов.

Об образовании производных хинолин-М-оксидов с участием электро-фильного атома азота нитрогруппы сообщается в работах [56, 57]. В первой из них в качестве исходного субстрата применён этиловый эфир 3-гидрокси-3-(2-нитрофенил)-2-метиленкарбоновой кислоты - (аддукт Бейлиса-Хильмма-на), предварительно полученный из 2-нитробензальдегида и этилакрилата. Гетероциклизация идёт в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре 60-70° С в течение 20 часов. В работе [57] предложены оригинальные условия проведения внутримолекулярной циклизации: 2-нитроцинномальде-гиды или 4-(2'-нитрофенил)-3-бутен-2-оны циклизуются в хинолин-М-оксиды в щелочной среде при участии дрожжей Бейкера. Отмечается, что при увеличении количества щёлочи, а также времени реакции И-оксиды переходят в 2-замещённые хинолины. о-Нитроальдегиды, в силу своей высокой реакционной способности, представляют собой достаточно эффективно и широко используемые реагенты в синтезе гетероциклических соединений, о чём свидетельствуют результаты работ, представленных в статье [58].

В присутствии избытка активных диполярофилов, например, этилакрилата или метилвинилкетона,- нестабильный имид азометина, полученный в реакции о-нитробензальдегида с саркоцином^-метиламиноэтановая кислота) в кипящем бензоле, даёт два продукта - индазол-Ы-оксид 26 и оксазоли-дин 27, которые выделены хроматографически с выходом 40 и 43 %, соответственно. В работе приведен возможный механизм, протекающих процессов, заключающийся в том, что конденсация о-нитробензальдегида*с саркоцином, сопровождаемая декарбоксилированием, даёт промежуточный неустойчивый имид азометина, который подвергается внутримолекулярной 1,7-конденсации по Ж)2-группе с образованием 7-членного цикла. Последний, отщепляя молекулу СНгО, превращается в соединение 26. Выделившийся формальдегид вступает в конденсацию с избытком саркоцина с образованием имида азометина, который присоединяется по карбонильной группе другой молекулы исходного о-нитробензальдегида с образованием второго продукта - З-метил-5-арилоксазолидина 27. Таким образом, в данной работе впервые приведён пример 1,7-электроциклизации имида азометина по нитрогруппе, причём' с использованием в качестве исходного субстрата не только о-нитробензальдегида. Так, имид азометина, полученный дегидрохлорировани-ем с помощью EtзN 6,7-диметокси-3,4-дигидро-Ы-фенилмалеимида образует смесь продукта циклоприсоединения 28 и индазол-М-оксида 29 в< соотношении 2: 1.

В отсутствии диполярофила Ы-оксид 29 образуется с количественным выходом. В отличие от рассмотренного выше примера, в данном случае, образующаяся в результате размыкания цикла альдегидная группа, не вступает в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения.

При действии на бромиды 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(2нитрофенил)-]\1-замещенных хинолиниев образуются индазол-Ы-оксиды, ан-нелированные с изохинолином 30. И лишь в одном случае (К=С02Ме) образуется смесь ]\1-оксида и продукта 1,3-циклоприсоединения 31 в соотношении 3: 1, что связано с высокой реакционной способностью электронодефицит-ной С=0 связи отщепляющегося альдегида.

Реакция внутримолекулярной циклизации с участием электрофильного атома азота нитрогруппы положена в основу удобного препаративного метода синтеза бензотриазин-1-оксидов 32, разработанного X. Сузуки с сотр. [59, 60]. Способ получения триазинов основан на нуклеофильном замещении под действием гуанидина атома фтора или нитрогруппы в 1,2-динитробензолах или 2-фторнитробензолах и последующей циклизации с участием <9-МЭ2 -группы.

Я1= Н, Б; Я2 = Н, Р, Вг, СРз; Яз= Н, Р; 1*4= Н, С1, Р.

Помимо 1,2-динитробензолов и 2-фторнитробензолов для синтеза триа-зинов могут быть использованы нитронафталины и нитрохинолины [60], а гуанидин вполне возможно заменить на различные амидины.

Результаты работы [61] иллюстрируют расширение возможностей синтеза триазинов при использовании гуанидина. Показано, что З-амино-1,2,4-бензотриазин-1 -оксиды могут быть получены из различных алкоксипроиз-водных тринитробензола. Несомненным достоинством предложенной в работе методики является то, что целевые продукты образуются с хорошим выходом (-90%) и высокой степенью чистоты.

В работах [62-64] представлены результаты исследований по использованию метилового эфира тиогликолевой кислоты в синтезе серусодержащих гетероциклических систем 33, 34 исходя из таких динитроароматических производных, как 2,4- и 2,6-динитрохлорбензолы и 2-хлор-3,5-динитро-бензойная кислота. Реакция протекает с высокими выходами в метаноле в присутствии триэтиламина.

С02Ме но С02Ме о2ы о2и

Представляют интерес исследования механизма образования фураксано-вого цикла в реакции Ниецки-Дичи [65], проведенные авторами работ [66]. Ими было установлено, что взаимодействие пикрилгидроксиламина или 3,5-динитро-4-гидроксиламинопиридина с пикрилхлоридом в присутствии основного агента - ацетата или гидрокарбоната натрия, гидроксида калия или натрия, триэтаноламина приводит к образованию 4,6-динитробензофу-роксана или 3-нитро-4,5-пиридофуроксана и пикриновой кислоты. Отмечается, что реакция идет через образование промежуточного нестабильного эфира гидроксиламина, согласованный распад которого приводит к целевым нитрофуроксанам. При изучении химических свойств 2-нитроарил-дифурилметанов авторами работ [67-69] было установлено, что для данного класса соединений характерны фотохимические превращения, сопровождающиеся циклизацией с участием атома азота нитрогруппы и образованием производных дигидрофурохинолина, которые были выделены из реакционных смесей с помощью колоночной хроматографии и идентифицированы с помощью ИК и ПМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.

К другому типу внутримолекулярной оргао-циклизации с участием нитрогруппы следует отнести реакции, в которых реакционным центром выступает электрофильный углеродный атом заместителя, приводящие, к образованию различных производных бензизоксазола. Анализ литературных данных показывает, что данный метод, представляющий собой катализируемое кислотой или основанием депротонирование 2-нитробензильных соединений, можно отнести к одному из общих способов синтеза 2,1-бензизоксазолов. Основным преимуществом данного метода является доступность нитробензильных производных, поскольку многие из них могут быть легко получены из простых нитробензолов путём викариозного нук-леофильного замещения водорода [70-72].

Среди работ, опубликованных в последнее время, следует выделить серию статей], в которых приведён обширный экспериментальный материал по синтезу ряда 2,1-бензизоксазолов и бис(2,1-бензизоксазолов) с мостиками из гетероатомов или гетероциклов с использованием фенилацетонитрила. Накопленный большой экспериментальный материал, а также проведённые кван-товохимические расчёты и кинетические исследования, позволили данной группе исследователей определить факторы, влияющие на селективность протекания реакции образования антранилов [73,74].

Как показал анализ литературных данных, наиболее распространенным для синтеза бензизоксазолов является использование в качестве депротони-рующих агентов щелочей. Однако он не является единственным, поскольку имеются примеры синтезов с использованием пиридина [75]. Аналогичный механизм внутримолекулярной циклизации предложен для реакции образования 1-ацетил-2,1-бензизоксазол-3(1//)-она 36 в работе [75], авторы которой отмечают, что при попытке этерификации о-ацетил-2-нитрофенилгликолевой кислоты системой РОС13-трет.-ВиОН-пиридин вместо ожидаемого эфира образуется гетероциклическое соединение 36 с выходом 72%. Образование Ы-ацетилбензизоксазола сопровождается декарбокси-лированием и миграцией ацильной группы, протекающей межмолекулярно, чему способствует присутствие в системе пиридина.

Особый интерес вызывает работа [76], в которой в качестве основной реакции получения бензизоксазола использована фотоциклизация.

ОРОСЬ

ОАс

Установлено, что основными продуктами фотолиза 2-нитротолуола и 2-нитробензилметилового эфира в атмосфере аргона или азота являются бен-зо[с]изоксазол-1-олы 37, образующиеся в результате циклизации о-хиноидных нитроновых кислот 38.

Примером гетероциклизации, протекающей в кислой среде, может служить реакция, описанная в работе [77]. Методом ЯМР 15М показано, что циклизация 2,10-замещенных 1-нитро- и 1,3-динитропиренов в суперкислой среде (Р803Н*8ЬР5/802С1Р) сопровождается формированием 5- и 6-членных ок-созалиновых циклов, происходящим через промежуточно образующиеся ди-катионы дигидроксииминия.

В отдельную группу можно выделить синтезы, в которых аннелирование гетероцикла происходит с участием аминогруппы, образующейся при восстановлении нитрогруппы аренов. Следует отметить, что метод восстановительной внутримолекулярной гетероциклизации характеризуется значительным разнообразием приёмов и способов его реализации, что обусловлено, прежде всего, практически неограниченными возможностями варьирования природы бинуклеофила.

К образованию гетероциклических соединений приводит циклизация, например, таких соединений, как о-нитрофенилкарбоновых кислот и их разнообразных производных (методы Байера, Байера-Древсена), нитрофенил-ацетонитрилов (метод Пшорра-Хоппе), 2,|3-динитростиролов (метод Ненице-ску), нитростирилкарбоновых кислот (метод Вирмана), фенилгидразонов альдегидов и кетонов (метод Фишера) и т.д. Восстановительной циклизации могут подвергаться как продукты SnH -реакций, так и промежуточно образующиеся <тн-аддукты, в связи с чем можно выделить две большие группы реакций: те, в которых замыкание гетероцикла происходит in situ, без выделения промежуточных продуктов, и реакции постадийного синтеза. Кроме того, определённое разнообразие методу циклизации придает как природа восстанавливающих агентов, так и глубина редуцирования нитрогруппы. И, наконец, методы восстановительной циклизации могут быть объединены в отдельные группы исходя из структуры синтезируемых гетероциклических соединений.

Одним из эффективно развивающихся методов функционализации нит-роаренов, в том числе используемых для конструирования гетероциклических систем, является кипе- и теле-замещение, сущность которого заключается в том, что замещению водорода сопутствует отщепление какой-либо уходящей группы, находящейся в одном из положений ароматического кольца или в боковой цепи. Самым ранним и типичным примером является реакция Рихтера - превращение пара-замещенных нитробензолов в мета-замещенные бензойные кислоты под действием цианистого калия в спирте [78], механизм которой подробно исследован Розенблюмом [79]. Позднее было установлено, что сходное явление (когда заместитель входит в соседнее положение к уходящей группе) наблюдается и для других реакций активированных нитроаренов. Иногда эти реакции в отличие от реакций Рихтера, идут в сравнительно легких условиях, особенно для полинитроаренов. Примеры кине- и гаеяе-замещения были описаны для замещения МЗг-группы аминогруппой в динитроанилинах [19, 80] и динитрофенолах [81].

11=11, Ме; К2МН= пиперидин, морфолин, И-метилпиперазин

Продукты кине- и гаеяе-замещения были получены, когда использовались сильные основания, циклические вторичные амины, в качестве нуклео-филов, и когда реакция проводилась в метаноле, тогда как в апротонных растворителях преобладало мисо-замещение нитрогруппы. Реакции кине- и те-ле-замещения идут по механизму присоединения-отщепления. Нуклеофиль-ная атака в орто- или яа/?а-положение относительно нитрогруппы приводит к образованию ан-комплекса. В протонных растворителях комплекс прото-низируется, и в присутствии основного нуклеофила отщепляется азотистая кислота с регенерацией ароматической системы. В случае производных бензола входящая группа находится в орто- или пара-иопожошт относительно уходящей группы. Это однозначно подтверждает механизм нуклеофильного присоединения-отщепления, так как только орто- или ид/?д-ан-комплексы, образующиеся в результате нуклеофильной атаки, стабилизируются нитро-группой [82].

Анализ литературных данных показал, что нитрогетероциклические соединения, также как и нитроарены, достаточно широко используются в качестве субстратов в реакциях кине- и теле-замещения, подтверждением чему являются серии работ [83].

Внутримолекулярное нуклеофильное замещение о/ш?о-заместителя нуклеофильным центром в боковой цепи - широко используемый метод синтеза разнообразных конденсированных гетероциклических соединений [1-3, 5, 6, 29]. Особый интерес для синтеза новых пяти-, шести- и семичленных ге-тероциклов в различных би-, три- и полициклических системах представляет собой реакция внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруп-пы [4]. Нитрогруппа является наиболее благоприятной замещаемой группой при внутримолекулярной нуклеофильной гетероциклизации по сравнению с другими заместителями в ароматическом кольце (Б, С1, Вг, ОМе) как из-за доступности соответствующих исходных соединений, так и вследствие большей чувствительности МОг-группы к атаке нуклеофилов. В роли последних могут выступать ОН, 8Н, МНА1к, >ШАг, СООН и другие группы. В обзоре Г.Н. Мигачева [4] обобщены основные факторы и закономерности, влияющие на течение этого процесса, среди которых можно выделить следующие.

Являясь объёмным заместителем, нитрогруппа сильно подвержена влиянию пространственных факторов. Наиболее легко замещается нитрогруппа в 0£7ио-положении к объёмным заместителям, которые выводят её из плоскости ароматического кольца, что сопровождается нарушением сопряжения и облегчением замещения.

Нуклеофильное замещение нитрогруппы облегчается активирующим влиянием заместителей, чаще всего других нитрогрупп. Для успешного протекания реакции необходимо, чтобы молекула нитросоединения имела или достаточно легко принимала структуру с близкими реакционными центрами. В подавляющем большинстве известных примеров МЭг-группа и нуклеофил находятся в ор/ио-положении ароматического ядра или орто-, орто'-положениях дифенила. Диполярные апротонные растворители обеспечивают более высокие выходы и более короткое время завершения реакции внутримолекулярного замещения нитрогруппы по сравнению с другими растворителями, что объясняется их непосредственным участием в ионизации нуклеофила [84], повышением реакционной способности анионов вследствие их плохой сольватации. В этих растворителях анионы выступают в роли истинных нук-леофилов, тогда как в протонных растворителях их нуклеофильность из-за сольватации значительно снижена [85]. В связи с чем в диполярных апротон-ных растворителях даже слабый нуклеофил энергично вытесняет нитрогруп-пу. И, кроме того, растворители данного класса хорошо сольватируют и ещё сильнее поляризуют дипольный активированный комплекс, в результате чего реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения, которые проходят через сильно поляризованное переходное состояние, протекают значительно быстрее, чем в протонных растворителях.

Следует отметить, что в синтезе конденсированных гетероциклических систем, осуществляемом посредством внутримолекулярного замещения ор-то-заместителя, в частности оршо-нитрогруппы, важную роль играет перегруппировка Смайлса [29, 86-89], которая в настоящее время распространена на большое число ароматических производных с различными сочетаниями гетероатомов в боковой цепи бинуклеофила [6]. Определены также важнейшие факторы, влияющие на скорость её протекания, такие как активация мигрирующего ароматического кольца, подвижность замещаемой группы, нуклеофильность и кислотность атакующего центра.

Показано [90], что 2,4,6-тринитрофенилацетальдегид, полученный из 2,4,6-тринитротолуола [91], и ряд его производных могут трансформироваться путём внутримолекулярного нуклеофильного замещения ИОг-группы в устойчивые бензизоксазолы 40.

Установлено, что 4,6-динитро-3-К-бензо[й(]изоксазолы 40 могут быть получены и непосредственно из оксима 41 без выделения промежуточных продуктов 42, при этом повышается выход конечного изоксазола и упрощается процедура синтеза. Исследование реакционной способности синтезированных соединений 40 позволило выявить особенность их поведения, заключающуюся в том, что замещение нитрогруппы в положении 4 под действием анионных нуклеофилов ЯБ", БЮ", Е", N3" является региоспецифичным. Этот установленный экспериментальный факт открыл возможность для создания метода синтеза ранее неизвестных 4-Ни-6-нитро-3-К-бензо[й?]изоксазолов.

В работе [92] предложен удобный препаративный метод синтеза ранее неизвестных 4,6-динитро-2-тригалогенметил-2,3-дигидробензо[в]фуранов 43. Метод основан на конденсации 2,4,6-тринитротолуола с фторалем или хло-ралем в присутствии К2С03 с последующей внутримолекулярной циклизацией образующихся 2-пикрил-1-(тригалогенметил)этанолов. нон

К= -СН=ЫОМе, -СМ=ЫЫНРЬ, -СНШНСОРЬ, -СН=НРЬ,—< J

9/?то-сульфонильный аналог 2,4,6-ТНТ по этой же схеме реагирует с хлорал ем и фторалем, давая соответствующие 4-ьВисульфонил-6-нитро-2,3-дигидробензо[в]фураны 44 [93].

Введение в аналогичную реакцию с 2,4,6-ТНТ ароматических альдегидов также сопровождается образованием бензаннелированых гетероциклов [94]. Кипячением в морфолине 2,4,6-ТНТ с салициловым альдегидом получен 1,3-динитродибензо[&,/]оксепин 45.

Взаимодействие с 1-нитрозо-2-нафтолом в ацетонитриле в отсутствии триэтиламина дает 1,3-динитробензо[/]нафто[2,1-&]-1,4-оксазепин 46 с выходом 31%.

Вероятно, что в обоих случаях сначала метальная группа 2,4,6-ТНТ реагирует с С=0 или N=0 группами реагентов и затем происходит внутримолекулярное замещение о-нитрогруппы ОН-группой с образованием продуктов циклизации. Аналогичным образом реагируют с 2,4,6-ТНТ замещенные салициловые альдегиды и 2-нитрозо-1-нафтолы. В этой же работе предложен метод получения соединения с оксазепиновым циклом. Исходя из 2,4,6-тринитробензоилхлорида и о-аминофенола получен соответствующий амид 47, который в присутствии аммиака циклизуется в 1,3-динитродибензо[6,/]-1,4-оксазепин 11(ЮН)-ОН 48.

В работе [95] показано, что не только 2,4,6-ТНТ, но и синтезированный из него 1-тозил-4,6-динитроиндолин 49, в присутствии основания конденсируется с ароматическими альдегидами. Реакции с салициловым альдегидом и 2-гидроксинафталин- 1-карбальдегидом сопровождаются внутримолекулярным нуклеофильным замещением нитрогруппы, приводящим к бензо- и наф-тоаннелированным оксазепино[4,3,2-сй(]индолам 50, 51.

С целью синтеза модифицированных 4,6-динитроиндазолов путём введения нового заместителя авторами работы [214] был разработан удобный синтез метиловых эфиров 1-арил-4,6-динитро-1#-индазол-3-карбоновых кислот 52 на основе 2,4,6-ТНТ. Было обнаружено, что синтезированная по схеме, разработанной Урбанским Т., 2,4,6-тринитрофенилуксусная кислота легко даёт метиловый эфир 53, который реагирует с солями диазония'с образованием гидразонов 54. Последние претерпевают внутримолекулярную циклизацию in situ, давая индазолы 52. На стадии циклизации происходит внутримолекулярное замещение нитрогруппы в очень мягких условиях, при температуре -10°С.

N0

02Ы

СНРЬ

42% Тб

Ы02 сно он

02И' ^ ^ 02Ы 75% 50 Тб

82% Тб

I = СбНб, пиперидин, кипячение ¡1 = СбНб, ОВи, кипячение

Я = Н, п-Ме, п-ОМе, п-Вг, п-СОМе

В работе [97] продемонстрирована возможность использования пикрил-ацетальдегида в качестве многоцелевого синтона для получения полифункциональных гетероциклов, в частности динитроиндазолов. На первой стадии пикрилацетальдегид реагирует с солями арилдиазония с образованием моно-гидразонов пикрилглиоксаля 55 с выходом 66-79%. Полученные гидразоны при обработке поташем циклизуются в 1-арил-3-формил-4,6-динитро-1-Н-индазолы 56 с выходом 82-91%. сносно

Онг

Ы-ЫН-Аг о2ы

СНО

НС1/ Н20

N02

К2С03, ЕЮН

5-10 ос, 1 час

24 час., 20 ОС* о2ы

Ы02

55 ыо2

Аг = РЬ, п-С1С6Н4, п-ОМеС6Н4

56 Аг

На примере 3-формил-4,6-динитро-1-фенил-Ш-индазола показано, что нитрогруппа в положении 4 селективно замещается на 1Ч-, О- и нуклеофилы (N3", РЮ", ЯЗ"), что открывает путь к получению соответствующих 4-замещенных производных. Высокая электрофильность формильной группы позволяет получать продукты конденсации с СН-кислотами. Способность 4-М02-группы в полученных 1-арил-3-формил-4,6-динитроиндазолах селективно замещаться на различные нуклеофилы была использована для синтеза 14л;-электронных трициклических гетероароматических систем [98]. Так, взаимодействие формилиндазолов с метиловым эфиром тиогликолевой I кислоты в ТЧ-метилпирроллидоне или ДМФА в присутствии твердого К2СОз дает перианнелированные гетероциклы — метиловые эфиры 1-арил-7-нитро-1Я-тиопирано[4,3,20с,<^]индазол-4-карбоновых кислот 57 с выходом 60-77%.

Предположительно сначала тиоанион замещает нитрогруппу в положении 4. Продукт замещения подвергается в присутствии основания внутримолекулярной конденсации формильной группы с активированной метиленовой группой ЗСНгССЬМе. Если формилиндазолы обработать фенилгидразином, то образующиеся гидразоны подвергаются внутримолекулярной циклизации в присутствии К2СОз, давая 1,5-диарил-7-нитро-1,5-дигидропиразоло[3,4,5-¿/,е]циннолины 58 с выходом 47-52%. Предположительно реакция идет через депротонирование фенилгидразона с образованием М-аниона 59.

Предположительно сначала тиоанион замещает нитрогруппу в положении 4. Продукт замещения подвергается в присутствии основания внутримолекулярной конденсации формильной группы с активированной метиленовой группой 8СН2С02Ме. Если формилиндазолы обработать фенилгидразином, то образующиеся гидразоны .подвергаются внутримолекулярной циклизации в присутствии К2СОз, давая 1,5-диарил-7-нитро-1,5-дигидропиразоло[3,4,5-¿/,е]циннолины 58 с выходом 47-52%. Предположительно реакция идет через депротонирование фенилгидразона с образованием 1М-аниона 59.

Об образовании серусодержащих гетероциклических систем сообщается в работе [99]. При действии на 2,6-динитро-4-трифторметилтиохлорбензол 1Ч,]М-диметилтиокарбамата натрия происходит замещение атома хлора на би-нуклеофил, который, замещая о-нитрогруппу, циклизуется с образованием 4-нитро-6-трифторметилтио-1,3-бенздитиол-2-она. Взаимодействие же исходного реагента с этилтиогликолятом приводит к бензтиазол-1Ч-оксиду, т.е. ге-тероциклизация происходит путем внутримолекулярной конденсации с участием фрагмента этилтиогликолята и о-нитрогруппы.

Интересным субстратом для реакций нуклеофильного замещения, как показывает серия работ, выполненных под руководством Абрамова И.Г., является 5-бром-4-нитрофталонитрил, в котором атом углерода, связанный с атомом брома, активируется орто-нитрогруппой. Две цианогруппы усиливают акцепторное влияние нитрогруппы на указанный атом углерода, активируя одновременно и атом углерода, связанный с нитрогруппой [100]. Вследствие этого, в реакциях с различными нуклеофилами, протекающими, как правило, в присутствии поташа, в первую очередь замещается высокоподвижный атом брома, а затем нитрогруппа [101].

При проведении реакции 5-бром-4-нитрофталонитрила с бифункциональными нуклеофилами, у которых реакционные центры находятся в положениях, позволяющих создавать циклические фрагменты - пирокатехином, 1,8-нафталиндиолом, 2,2'-дифенилдиолом, 2,3-хиноксалиндиолом и 2,3-хиноксалиндитиолом - образуются соответствующие цианосодержащие 6-, 7- и 8-членные конденсированные гетероциклические соединения ряда диоксина 60, диоксепина 61, диоксоцина 62 и бензопиразина 63 [102].

НОзБ

803Н N0 CN

N0 60 61 сы х = 0, 8

Если в реакции с 2-меркаптобензимидазолом в качестве исходного соединения взять 4-бром-5-нитрофталонитрил, то продукт замещения брома 64, имея одновременно активный ИН-нуклеофильный центр и нитрогруппу, как уходящую, циклизуется с образованием 65 [100].

В 5-бром-4-нитрофталонитриле оба нуклеофила способны замещаться при взаимодействии с различными бифункциональными ЫН-, ОН- и 8Н-нуклеофилами, образуя гетероциклические соединения различных классов общей структуры 66, 67.

В работе [103] описано взаимодействие исходного фталонитрила с экви-молярным количеством тиоацетамида, который использовался в качестве Б-нуклеофила.

Реакция, протекающая в присутствии триэтиламина, приводит к получению 2,3,7,8-тиантрентетракарбонитрила 68. При нагревании в ДМФА с нитритом калия в присутствии поташа промежуточно образующийся динитро-диарилсульфид 69 дает 2,3,7,8-феноксатиинтетракарбонитрил 70.

Динитробензолы структуры 71 реагируют с изоцианоацетатом в присутствии БВи или трет.-бутилиминотри(пирролидино)фосфорана (ВТРР) с образованием 2Я-изоиндолов 72 [104]. Н, С02Ме, С02Е1, СК 1*2 = Н, Ме, ОМе ИЗ = Е^1-Ви

Авторами работы показано, что выход зависит от природы заместителей и варьирует от 7 до 64%. В случае 2,4-динитроанизола основным продуктом является диэтиловый эфир 4-метокси-2,7-дигидропирроло[3,4-е]изоиндол-1,6-дикарбоновой кислоты 73.

В работе [105] обнаружено, что 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-8-ен (Т)Ви) реагирует с метиловым эфиром 3,5-динитробензойной кислоты и 1,3,5-динитробензолом как С-нуклеофил с образованием а-аддукта Мейзен-геймера в СНС1з или ЕЮАс, который самопроизвольно окисляется в нитро-арильное производное 74. Далее реализуются два пути реакции: ипсо-замещение нитрогруппы даёт индолы 75, тогда как нуклеофильная атака атома азота на сложноэфирную группу даёт изохинолон 76.

Новый интересный подход к синтезу триазолоиндолов описан в работе [106]. При взаимодействии пикрилхлорида с карбокатионами 1-замещённых 1Н-[1,2,4]триазол-4-иум бромидов в триэтиламине образуются [1,2,4]-триазол-4-иум тринитрофенилметилиды 77, которые при растворении в ДМСО в присутствии пиридина при комнатной температуре образуют 1Н-[1,2,4]триазоло[3,4-а]изоиндолы 78 с выходом 67-76%.

Я2 вг n I

Я2

О )

Бергманом Я. с сотр. исследованы трансформации, происходящие с 3,3,5,7-тетранитрооксоиндолом 79 и его ]Ч-алкилпроизводными [107], сопровождающиеся образованием новых гетероциклических соединений. Показано, что оксоиндол 79, полученный с количественным выходом нитрованием оксоиндола азотной кислотой, очищенной от оксидов азота, под действием №ОН легко декарбоксилируется с размыканием цикла и образованием 4,6-динитро-2-(динитрометил)анилина 80. Последний под действием азотистой кислоты циклизуется в 3,5,7-тринитроиндазол 81, а в реакции с альдегидами образует 3,5,7-тринитроиндолы 82. Нитрование исходного оксоиндола азотной кислотой, содержащей оксиды азота, даёт 81 с выходом 80%. При слабом нагревании 79 подвергается нитро-нитритной перегруппировке и образует 5,7-динитроизатин 83. o2n no2 r = h, Me

Участие мононитроароматических субстратов в синтезе гетероциклических соединений может быть проиллюстрировано следующими работами. Показано [108], что в присутствии метилтиогликолята 2,5-диметокси-6-нитробензальдегид подвергается циклизации с образованием метилового эфира 4,7-диметоксибензо[в]тиофен-2-карбоновой кислоты.

Весьма эффективным способом получения аннелированных гетероаро-матических соединений является взаимодействие этилизоцианоацетата в присутствии DBU с нитроаренами. При введении в реакцию с изоцианоаце-татами в присутствии DBU 1-нитронафталина образуется пиррол 84 с низким выходом [109]. При использовании 1,5- и 2,7-динитронафталинов выход пир-ролов повышается до 45%. В то время как 1,8-динитронафталин продуктов конденсации не даёт. x w X w cnch2co2r dbu, тгф * R=Et, t-Bu Y v т

V = w = н x = ncb ™ 84 v-w-ш w h w = x = z = h,y = cq2r v-w-no2,w-h- w = z = h,x = n02,y = c02r

V - X - H, w- N02 w = No2, x = Y = H, z = CO2R

1,3-Динитронафталин даёт смесь продуктов moho- и двойной конденсации. В данной работе представлены результаты изучения взаимодействия изоцианоацетата с такими нитрогетероароматическими соединениями, как 2-нитрофуран, 2-нитротиофен,2-нитропиридин, 4-нитро-2,1,3-бензотиадиазол, свидетельствующие о том, что лишь последнее соединение образует соответствующий пиррол 85 с выходом 46-49%. й

О получении производных 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-в]пиридина реакцией внутримолекулярной гетероциклизации с замещением о-Ы02-группы сообщается в работе [110].

Достаточно эффективным и успешно используемым для синтеза бензан-нелированных гетероциклических соединений является метод, основанный на региоселективном замещении оргао-нитрогруппы бифункциональным нуклеофилом и последующей циклизации.

В работе [111] предложен общий метод синтеза а-замещённых индолов из 2,4,6-тринитротолуола. Процедура включает конденсацию 2,4,6-ТНТ с ароматическими и гетероароматическими альдегидами с образованием соответствующих (£)-стильбенов, региоспецифическое нуклеофильное замещение оргао-нитрогруппы на азидогруппу под действием №N3. Термолиз полученных азидов 86 даёт 2-арил(гетерил)-4,6-динитроиндолы 87 с выходом 75уу—С02я

N 85 Н

85%.

Аг

Аг

Ме к к

N02 02N АгСНО^

К^ХнГ"

Аг

N02

С целью получения новых индолов на основе 2,4,6-ТНТ, содержащих в бензольном кольце сульфонильную группу вместо одной из нитрогрупп, было изучено [93] взаимодействие 2-К-сульфонил-4,6-динитротолуолов с различными ароматическими альдегидами. Как и в выше описанном случае, продукты конденсации ТНТ с ароматическими альдегидами - этены 88 -вступают в реакцию нуклеофильного замещения с №N3 в среде ДМФА при комнатной температуре. При этом замещается только орто-нитрогруппа с образованием азидов 89, термолиз которых в этиленгликоле при приводит к образованию ранее неизвестных 2-арил-4-К-сульфонил-6-нитроиндолов 90 с выходом 90%.

В работах [93,111] показано, что региоспецифичность замещения о-Ж)г-группы в 2,4,6-тринитростильбенах под действием №N3 не зависит от электронного эффекта заместителей при Р-углеродном атоме двойной связи. Объяснением высокой региоспецифичности орио-замещения является значительный поворот о-Ж)2-группы вокруг связи С-Ы под влиянием соседней группировки, что существенно облегчает образование орто-ипсо-<5-комплекса по сравнению с пара-ипсо-комплексом. Исследования, направленные на изучение возможности нуклеофильного замещения нитрогруппы на азидогруппу в С-(2,4,6-тринитрофенил)-М-Б1-азометинах, представлены в работах [112-114].

Азометины, полученные из 2,4,6-тринитробензальдегида, подвергались нуклеофильному замещению одной из нитрогрупп при действии №N3. Нагревание полученных азидов в этиленгликоле при 150-180°С даёт соответствующие 2-11-4,6-динитро-2//-индазолы 91.

N02

Я=РЬ, п-МеОРЬ, п-РРИ, N1^2, п-ШРШОгЛ Мс о2к

91

N—Я N I

Ме

Образование фуроксанового цикла, как показано в работе [115], наблюдается при взаимодействии 2,3,4,6-тетранитроанилина с гидроксиламином в присутствии основных агентов. ясо-замещение оргао-нитрогруппы может быть осуществлено и под действием других бинуклеофилов, например, эфиров тиогликолевой кислоты, ацетогидроксамовой кислоты. Взаимодействие 2,4,6-тринитро-бензонитрила с эфирами тиогликолевой кислоты в присутствии КОН в СНзСК-НэО (4: 1) при 25°С приводит к образованию продукта замещения оргао-нитрогруппы - сульфиду 92, который самопроизвольно подвергается циклизации в соответствующие эфиры 3-амино-4,6-динитробензо[в]тиофен-2-карбоновой кислоты 93 [116,117].

В качестве субстратов для проведения данной реакции были использованы также С-(2,4,6-тринитрофенил)-1чГ-арилазометины, превращение которых в аналогичных условиях, сопровождается образованием 3-ариламино-4,6-динитробензо[в]тиофен-2-метилкарбоксилатов 94 с выходом 65-70% [93].

При взаимодействии 2,4,6-тринитробензамида с анионом C2H5CO2CH2SH в MeCN при 80-82°С происходит селективное замещение одной из ориго-нитрогрупп нуклеофилом с последующей циклизацией продукта замещения 95 в 2-этоксикарбонил-3-гидрокси-4,6-динитробензо[в]тиофен 96 [118]. При обработке сульфида 97 SO2CI2 образуется 4,6-динитро-2Н-бензо[й?]изотиазол-3-он 98.

В работах [119,120] представлена возможность трансформации 2,4,6-тринитротолуола в гетероцикл структуры 99 с использованием конденсации Кневенагеля.

Применение 2,4-динитро- и 2,4,6-тринитробензамидов позволило авторам работы [121] синтезировать ранее неизвестные 2,3-дигидробензотиазол-1,1-диоксиды, 2,3-дигидро-1,4-бензотиазин-3-оны и 2,3-дигидро-1,4-бензо-тиазин-3-он-1,1-диоксиды. Метод включает селективное нуклеофильное замещение одной орто-нитрогруппы на бензилтио- или метоксикарбонилметилтиогруппы с последующим окислением атома серы пероксидом водорода и трансформацией амидной группы в метоксикарбониламиногруппу в ходе реакции с диацетоксииодбензолом в отсутствии оснований.

О синтезе 4,6-динитро-1,2-бензизотиазол-3-онов и 4,6-динитро-1,2-бензизотиазолов исходя из 2-бензилтио-4,6-динитробензамидов сообщается в работе [122].

Характерной особенностью ди- и тринитроаренов является их способность присоединять нуклеофилы разных типов по незамещённому положению ароматического цикла с образованием стабильных ст-комплексов Мей-зенгеймера [123]. В то же время в определенных условиях возможно замещение нитрогруппы или других легко уходящих групп под действием анионных нуклеофилов, возникающих при депротонировании спиртов, в том числе фторированных [124,125], и тиофенолов [126,127]. Случаи замещения нитрогруппы под действием нейтральных нуклеофилов достаточно редки. Так, в работах [123,128,129] сообщалось, что при взаимодействии тринитробензола с такими нейтральными нуклеофилами, как первичные и вторичные алифатические амины, образуются только соответствующие стабильные анионные а-комплексы.

С.А. Шевелёв с сотр. [130] показал, что нитрогруппа в 1,3,5-тринитробензоле может замещаться под действием таких вторичных аминов, как пиперидин, морфолин, М-метилпиперазин. Существенную роль в ходе реакции играет растворитель. Показано, что в ГМФА продукт замещения получен с количественным выходом, в М-метилпирролидоне выход его не превышает 5-6%, а в тетраметилмочевине, пиридине или МеСИ продукт замещения практически не образуется.

Аналогично реагируют и аналоги ТНБ, т.е. 1-Х-3,5-динитробензолы, где X - сильная электроноакцепторная группировка (СР3, РЬ802). При Х=РЮ, РЬ8, Н замещение нитрогруппы не наблюдается.

В работе [131] предложены методы конструирования гетероциклических систем на основе 4-нитрофталонитрила и 4-бром-5-нитрофталонитрила, легко вступающих в реакции ароматического нуклеофильного гшсозамещения. При взаимодействии 4-нитрофталонитрила с азотсодержащими гетероцикла-ми, в которых возможна депротонизация с образованием Ы-нуклеофилов, образуются 4-гетерилфталонитрилы 100 с достаточно высокими выходами (56

При введении в реакцию ароматического нуклеофильного замещения с указанными выше гетеронуклеофилами 4-бром-5-нитрофталонитрила синтезирован ряд 4-гетерил-5-нитрофталонитрилов [134,135] и 4,5-дигетерил-фталонитрилов [136]. Наиболее интересным азотсодержащим реагентом оказался бензотриазол. В процессе реакции 4-нитрофталонитрила с этим реагентом образуется смесь изомерных продуктов 101 и 102 в соотношении 2: 1, что объясняется протонной таутомерией бензотриазола, т.е. 1-14-нуклеофильный комплекс образуется с вероятностью 2:3, а 2-14-нуклеофильный комплекс -1:3.

87%) [132,133].

Р1) nc nc

При взаимодействии же 4-бром-5-нитрофталонитрила с бензотриазолом образуется исключительно продукт замещения по атому азота в положении 1 — 4-(1-бензотриазолил)-5-нитрофталонитрил 103, который интересен тем, что содержит гетероциклический заместитель, и, в тоже время, нитрогруппу, способную к замещению различными О-, 8-, 1Ч-нуклеофилами в мягких условиях [137]. Об использовании в качестве гетеронуклеофила бензотриазола сообщается также в работах [138,139].

Авторами работы [140] с целью изучения миграций пикрильной группы в системе амино-имино-1//-изоиндола был синтезирован 3-пикрил(и-толил)амино-1 -«-толилимино-1 //-изоиндол 104 исходя из пикрилхлорида и 1,3-бис(и-толилимино)изоиндолидина 105. В реакции использовался двойной избыток соединения 105 для связывания выделяющегося в процессе хлористого водорода в виде гидрохлорида 3-я-толиламино-1 -«-толилимино-1//-изоиндола 106. ^ + n n н n02

104 R'

106 R'

О нуклеофильном замещении галогена, сопровождающегося образованием гетероциклических систем, отмечается в работах Князева В.Н. [141,142]. Показана возможность образования анионных спирокомплексов с 1,3-бензодиоксоловым кольцом в системе 4-нитробензофуроксана. Интерес к синтезу указанных интермедиатов в последнее время значительно возрос в связи с их необычной реакционной способностью и возможностью на их основе синтеза труднодоступных соединений [143,144]. Спироциклические комплексы 107 были синтезированы при взаимодействии 4-нитро-7-хлор-бензофуроксана с пирокатехином, 4,5-дихлор- и 3,5-дитрет.-бутилпиро-катехинами. Процесс является двухстадийным. На первой стадии в присутствии триэтиламина с выходом от 50 до 90% образуются 7-(2-гидрокси-фенокси)-4-нитробензофуроксаны 108, которые в присутствии основания дают соединения 107.

Интересный метод синтеза пикрилзамещённых 1,3,4-оксадиазолов 109 и некоторых их аналогов предложен в работе [145]. В качестве исходного соединения использован 2,4,6-тринитробензоилхлорид, который при взаимоno2

R3 107

Rl, R2, R3, R4 = н, Cl, t-Bu действии с соответствующими гидразидами даёт различные N-(2,4,6-тринитробензоил)-Ы'-ацилгидразины 110. no2 no2 no no2 109

Об образовании гетероциклов путём трансформации заместителей в нитроаренах сообщается в работах [146-148]. Метиловый эфир 2-метил-З-нитробензойной кислоты конденсируется с диметилацеталем диметилфор-мамида с образованием промежуточного енамина 111, который при пропускании через Si02 циклизуется в изокумарин 112. Использование в реакции изопропилового эфира значительно снижает выход продукта циклизации из-за стерических препятствий. Интересно, что конденсация с диметилацеталем диметилацетамида вместо ожидаемого З-метил-5-нитроизокумарина приводит к производным нафталина. я = Ме, ¡-рг

Циклизацией оргао-заместителей нитроаренов, в качестве которых использованы 2-аминонитрофенолы и 2-иоднитрофенолы, синтезированы производные нитроиндолов 113 и нитробензофуранов 114 [149-152]. 2-Аминонитрофенолы дают соединения 113 путём ряда последовательных реакций, включающих образование ОН-группы в трифталате, кросс-сочетание по реакции Соногашира и циклизацию под действием 1:-ВиОК. Исходя из 2-аминонитрофенола может быть получен и нитробензо[в]фуран 114. Соединение 114 синтезировано в одну стадию из 2-иоднитрофенола, однако выход целевого продукта при этом уменьшился.

Таким образом, из приведенного литературного обзора видно, что методы синтеза гетероциклических соединений из нитроаренов характеризуются большим разнообразием. В большинстве из них конструирование гетерост-руктур происходит с участием нитрогрупп и заместителей. Вовлечение в процесс гетероциклизации ароматического кольца с использованием методов восстановительной активации не нашло широкого применения, хотя данный подход позволяет получать целевые продукты с высокой хемо-, регио- и сте-реоселективностью. о2ы

0Ас о2ы 114 я * *

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Титов, Максим Александрович

ВЫВОДЫ

1. Разработан эффективный метод синтеза алкокси- и феноксипроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, основанный на селективном восстановлении тетрагидри добор атом натрия 2,4- и 3,5-динитроалкоксиаренов и дифенильных мостиковых структур с последующей конденсацией по Манниху с формальдегидом и первичными аминами.

2. Реакцией М-алкилирования 6-,7-метокси- и 6-фенокси-3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов под действием метилиодида с выходом 50-70% синтезированы 6(7)-метокси- и 6-фенокси-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодиды, рентгено-структурный анализ которых показал, что при кватернизации атома азота гетероцикла пространственное строение бициклононеновой структуры существенно не меняется.

3. Установлено, что кислотный гидролиз виниловых эфиров - 7-метокси-3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов позволяет вводить в положение 7 азабициклононанов реакционноспособную карбонильную функцию. Спектральными методами показано отсутствие трансаннулярного 3,7-взаимодействия в синтезированных динитроаминокетонах.

4. Детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции последовательного взаимодействия 1-(2-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола с 1ЧаВН4, СН20 и первичными аминами позволило предложить механизм образования 3-К-6-(2-гидроксиэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, а также изомерных им спироциклических соединений.

5. Взаимодействием анионного аддукта 2,4-динитронафтола с 3',4'-метилендиоксиацетофеноном в условиях реакции Манниха получены

3 -замещенные 9-[2-(3' ,4'-метилендиоксифенил)-2-оксоэтил]-1,5динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-оны

6. Методами ПК, ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных соединений, установлена их молекулярная структура и конформация.

7. На основании синтезированных (2-аминобензтиазол-6-ил)этановой и 3-(2-аминобензтиазол-6-ил)пропановой кислот созданы новые комбинаторные библиотеки их амидных производных, которые являются потенциальными биологически активными соединениями.

190

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Титов, Максим Александрович, 2008 год

1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; Lond.: 1.terscience. 1961. Vol. 2. 808 p.

2. Wunsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277-303.

3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.

4. Мигачёв Г.И., Даниленко В.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.

5. Beck J.R. // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.

6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. T. 21. № 3. C. 266-273.

7. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. 803818.

8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.

9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749-764.

10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434.

11. Нонояма H., Мори Т., Сузуки X. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 15911618.

12. Gilchrist T.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.

13. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445474.

14. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166-169.

15. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.

16. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.

17. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.

18. Servis K.L.//J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.

19. Chupakhin O.N., Charushin V. N., van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. San Diego. 1994. 367 p.

20. Лукевиц Э., Игнатович Л. Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств. Рига.: Ин-т орг. синтеза, 1992. 40 с.

21. Silvermen R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. San Diego: Academic Press, 1992.

22. Golinski J., Makosza M. // Tetrahedron Lett. 1978. Vol. 19. N 37. P. 34953498.

23. Макоша M. // Успехи химии. 1989. Т. 58. Вып. 8. С. 1298-1317.

24. Макоша М. // Изв. АН. Сер. хим. 1996. № 3. С. 531-543.

25. Pagoria P.F., Mitchell A.R., Schmidt R.D. Intern. Symp. on Energegetic Material Technology Phoenix. 1995. P. 6 preprint UCRL- 121967.

26. Pagoria P.F., Mitchell A.R., Schmidt R.D., Fried L.E. Lawrence. Livermore National Laboratory. 1997. P. 1 preprint UCRL ID - 125792.

27. Pagoria P.F., Mitchell A.R., Schmidt R.D., Fried L.E. Chemistry end Materials Science Progress Report: Summary of Selected Research and Development Topics. Univ. of California, Livermore. 1997. 28 preprint UCID 20622-97.

28. Князев B.H., Дрозд B.H. // ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып.1. С. 3-30.

29. Makosza М., Winiarski J. // Асс. Chem. Res. 1987. Vol. 20. N 8. P. 282-289.

30. Макоша M. В кн. Современные направления в органическом синтезе. М.: Мир, 1986. С. 518.

31. Makosza М., Wojciechowski К. //Lieb. Ann. Rec. 1997. N 9. S. 1805-1816.

32. Makosza M.//Synthesis. 1991. N2. P. 103-111.

33. Донская O.B., Долгушин Г.В., Лопырёв В.A. // ХГС. 2002. № 4. С. 435449.

34. Makosza М., Ziobrowski Т., Kwast А. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. N 24. P. 6811-6816.

35. Tois J., Franzen R., Aitio O., Huikko K., Taskinen J. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 14. P. 2443-2446.

36. Szczepankiewicz B.G., Heathcock C.H. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 26. P. 8853-8870.

37. Esser F., Ehrengart P., Ignatow H.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 9. P. 1153-1154.

38. Moskalev N., Makosza M. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 29. P. 53955398.

39. Makosza M., Paszewski M. // Synthesis. 2002. N 15. P. 2203-2206.

40. Moskalev N., Makosza M. // Heterocycles. 2000. Vol. 52. N 2. P. 533-536.

41. Kraus G.A., Selvakumar N. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. N 26. P. 98469849.

42. Kraus G.A., Selvakumar N. // Synlett. 1998. N 8. P. 845-846.

43. Napolitano A., Palumbo A., d'Ischia M. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 32. P. 5941-5945.

44. Bontemps N., Delfourne E., Bastide J., Francisco C., Bracher F. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 5. P. 1743-1750.

45. Bernard M.K. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 37. P. 7273-7284.

46. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 464 с.

47. De Vargas Е.В., Canas A.I., de Rossi R.H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001. N 10. P. 1973-1977.

48. Cafiero P.A.C., French C.S., McFarlane M.D., Mackie R.K., Smith D.M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. N 9. P. 1375-1384.

49. Wrobel Z. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 38. P. 7365-7366.

50. Wrobel Z. // Synthesis. 1997. N 7. P. 7365-7366.

51. Wrobel Z. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 27. P. 4913-4916.

52. Wrobel Z. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. N 11. P. 2607-2618.

53. Wrobel Z. // Eur. J. Org. Chem. 2000. N 3. P. 521-526.

54. Wrobel Z. // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. N 37. P. 7899-7907.

55. Kim J.N., Lee K.Y., Kim H.S., Kim T.Y // Organic Letters. 2000. N 3. P. 343345.

56. Baik W., Kim D.I., Lee H.J., Chung W.-J., Kim B.H., Lee S.W. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 26. P. 4579-4580.

57. Nyerges M., Fejes I., Viranyi A., Groundwater P.W., Toeke L. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 30. P. 5081-5083.

58. Suzuki H., Kawakami T. // Synthesis. 1997. N 8. P. 855-857.

59. Suzuki H., Kawakami T. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 9. P. 3361-3363.

60. Рожков B.B., Шевелёв C.A. //Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 9. С. 1650-1651.

61. Dutova К., Caster F., Machacek V., Simunek P. // Molecules. 2002. Vol. 7. N l.P. 7-17.

62. Janik M., Machacek V., Pytela O. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1997. Vol. 62. N9. P. 1429-1445.

63. Janik M., Machacek V. // Chem. Listy. 1997. Vol. 91. P. 672-677.

64. Nietzki R., Dietschy R. // Chem. Ber. 1901. Bd. 34. S. 55.

65. Ключников O.P., Хайрутдинов Ф.Г., Головин B.B., Фаляхов И.Ф. // ХГС. 2000. №8. С. 1143-1145.

66. Butin А.V., Abaev V.T., Stroganova Т.A., Gutnov A.V. // Molecules. 1997. Vol.2. N4. P. 62-65.

67. Бутин A.B., Строганова T.A., Абаев B.T., Заводник В.Е. // ХГС. 1997. № 12. С. 1614-1616.

68. Бутин А.В., Строганова Т.А., Абаев В.Т., Кульневич В.Г. // ХГС. 1998. № 9. С. 1250-1252.

69. Makosza М., Bialecki М. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. N 15. P. 4878-4888.

70. Moskalev N., Makosza M. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 29. P. 53955398.

71. Makosza M., Ziobrowski Т., Kwast A. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. N 24. P. 6811-6816.

72. Орлов В.Ю., Котов А.Д., Русаков А.И., БыстряковаЕ.Б., Копейкин В .В., Миронов Г.С. //ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 4. С. 572-574.

73. Орлов В.Ю., Соковиков Я.В., Котов А.Д., Стариков А.А. // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 12. С. 1788-1791.

74. Corie J.E.T., Gradwell M.J., Papageorgiou G. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N20. P. 2977-2982.

75. Dunkin I.R., Gebicki J., Kiszka M., Sanin-Leira D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001. N 8. P. 1414-1425.

76. Laali K.K., Hansen P.E. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1998. N 5. P. 11671172.78. von Richter V. // Chem. Ber. 1875. Bd. 8/1. S. 1418-1425.

77. Rosenblum M. // J. Chem. Soc. 1960. Vol. 82. N 14. P. 3796-3798.

78. Terrier F. Nucleophilic Aromatic Displacement. The Influence of the Nitro Group. N. Y.: VCH Publishers Inc., 1991. p. 460.

79. Jones R.A.Y. Physical and Mechanistic Organic Chemistry. Cambridge University Press: London, 1979. 235 p.

80. Suwinski J., Swierczek K. // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. N 9. P. 1639-1662.

81. Suwinski J., Swierezek K. // Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39. N 20. P. 33313332.

82. Мигачёв Г.И., Родионова Г.Н. // ЖВХО. 1980. Т. 25. № 2. С. 237-239.

83. Райхард X. Растворители в органической химии. JL: Химия. 1973. С. 78.

84. Bunnett J.F., Zahler R.E. // Chem. Rev. 1951. Vol. 49. N 2. P. 362-412.

85. Truce W.E., Kreider E.M., Brand W.W. // Org. React. 1970. N 18. P. 99-215.

86. Stevens T.S., Rains H.C. Selected Molecular Rearrangements. W. Clowes. London, Beccles, Colchecter. 1973. P. 119.

87. Герасимова Т.Н., Колчина Е.Ф. // Успехи химии. 1995. Т. 64. Вып. 2. С. 142-149.

88. Виноградов В.М., Далингер И.Л., Старосотников A.M., Шевелёв С.А. // Изв. АН. Сер. хим. 2001. № 3. С. 445-450.

89. Vinogradov V.M., Dalinger I.L., Starosotnikov A.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2000. Vol 10. N4. P. 140-141.

90. Рожков B.B., Кувшинов A.M., Шевелёв С.А. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 3. С. 569-570.

91. Кувшинов A.M. Синтез индолов, индазолов и некоторых других бензан-нелированных гетероциклических соединений на основе 2,4,6,-тринитротолуола: Дис. канд. хим. наук. Москва. 2001. 102 с.

92. Chernysheva N.B., Samet A.V., Marshalkin V.N., Polukeev V.A., Semenov V.V.//Mendeleev Commun. 2001. Vol. 11. N3. P. 109-110.

93. Ямсков A.H., Самет A.B., Семенов В.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 3. С. 725-726.

94. Kuvshinov A.M., Rozhkov V.V., Gulevskaya V.I., Shevelev S.A. XIX Europen Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Portugal, Aveiro, July 2000, Bookof Abstracts. P. 121.

95. Vinogradov V.M., Starosotnikov A.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2002. N5. P. 198-200.

96. Starosotnikov A.M., Vinogradov V.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2002. N5. P. 200-202.

97. Сипягин A.M., Еншов B.C., Каштанов С.А., Трешер Д.С. // ХГС. 2002. № 11. С. 1559-1565.

98. Абрамов И.Г., Плахтинский В.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2002. Т. 45. Вып. 1.С. 3-12.

99. Abramov I.G., Dorogov M.V., Smirnov A.V., Abramova M.B. // Mendeleev Commun. 2000. N 2. P. 78-80.

100. Abramov I.G., Smirnov A.V., Ivanovskii S.A., Abramova M.B., Plakhtinskii V.V., Belysheva M.S. // Mendeleev Commun. 2001. N 2. P. 80-81.

101. Абрамов И.Г., Ивановский C.A., Смирнов A.B., Дорогов M.B. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2000. Т. 43. Вып. 1. С. 120-124.

102. Abramov I.G., Zhandarev V.V., Smirnov A.V., Kalandadze L.S., Goshin M.E., Plakhtinskii V.V. // Mendeleev Commun. 2002. N 3. P. 120-122.

103. Abramov J.G., Smirnov A.V., Ivanovskyi S.A., Abramova M.B., Plakhtinskii V.V. //Heterocycles. 2001. Vol. 55. N 6. P. 1161-1163.

104. Murashima T., Tamai R., Niski K., Nomura K., Fujita K., Uno H., Ono N. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 6. P. 995-998.

105. Sutherland J. K. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1997. N 3. P. 325-326.

106. Woisel P., Lehaire M.-L., Surpateanu G. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 3. P. 377-380.

107. Bergman J., Bergman S., Brimert T. // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. N 34. P. Ю447-10466.

108. Valderrama J.A., Valderrama C. // Synthetic Commun. 1997. Vol. 27. N 12. P. 2143-2158.

109. Lash T.D., Wijesinghe C., Osuma A.T., Patel J.R. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 12. P. 2031-2034.

110. Soukri M., Lazar S., Akssira M., Guillaumet G. // Org. Letters. 2000. N 11. P. 1557-1560.

111. Rozhkov V.V., Kuvshinov A.M., Gulevskaya V.I., Chervin I.I., Shevelev S.A. // Synthesis. 1999. N 12. P. 2065-2070.

112. Kuvshinov A.M., Gulevskaya V.I., Rozhkov V.V., Shevelev S.A. // Synthesis. 2000. N 10. P. 1474-1478.

113. Rozhkov V.V., Vorobov S.S., Lobatch A.V., Kuvshinov A.M., Shevelev S.A. // Synthetic Commun. 2002. Vol. 32. N 3. P. 467-472.

114. Бровко Д.А., Маршалкин B.H., Семенов B.B. // ХГС. 2001. № 4. С. 552553.

115. Ключников О.Р., Старовойтов В.И., Хайрутдинов Ф.Г., Головин В.В. // Химия гетероцикл. соед. 2003. № 1. С. 142-143.

116. Shevelev S.A., Dalinger I.L., Cherkasova Т. I. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N48. P. 8539-8541.

117. Dalinger I.L., Cherkasova T.I., Khutoretskii V.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2000. Vol. 10. N 1. P. 72-73.

118. Shkinyova Т.К., Dalinger I.L., Molotov S.I., Shevelev S.A. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 25. P. 4973-4975.

119. Dutov M.D., Serushkina O.V., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2002. Vol. 12. N 1. P. 17-18.

120. Тартаковский B.A., Шевелев C.A., Дутов М.Д., Серушкина О.В., Качала В.В. //ЖОрХ. 2003. Т. 38. Вып. 3. С. 427-432.

121. Gerasyuto A.I., Zlotin S.G., Semenov V.V. // Synthesis. 2001. N 2. P. 300-304.

122. Zlotin S.G., Kislitsin P.G., Podgursky A.I., Samet A.V., Semenov V.V. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 5. P. 8439-8443.

123. Buncel E., Crampton M. R., Strauss M.J., Terrier F. Electron Deficient Aromatic and Heteroaromatic Base Jnteraction. The Chemistry of Anionic Sigma-Complexes. N. Y.: Elsevier, 1984. 499 p.

124. Shevelev S.A., Dutov M.D., Vatsadze I.A., Korolev M.A., Sapozhnikov O.Yu., Rusanov A.L. // Mendeleev Commun. 1998. N 2. P. 69-70.

125. Шевелёв C.A., Дутов М.Д., Королёв M.A., Сапожников О.Ю., Русанов

126. A.Л. // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 8. С. 1667-1669.

127. Shevelev S.A., Dutov M.D., Serushkina O.V., Sapozhnikov O.Yu. // 18th Intern. Sympos. on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstrs., Florence. Italy. 1998. P. 189.

128. Terrier F. // Chem. Rev. 1982. Vol. 82. N 2. P. 77-152.

129. Artamkina G.A., Egorov M.P. Beletskaya I.P. // Chem. Rev. 1982. Vol. 82. N 4. P. 427-459.

130. Королёв M.A., Дутов М.Д., Шевелёв C.A. // Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 9. С. 1822-1824.

131. Смирнов А.В. Синтез азотсодержащих гетероциклических дикарбонитри-лов реакцией ароматического нуклеофильного замещения: Дис.канд. хим. наук. Ярославль. 2002. 160 с.

132. Абрамов И.Г., Плахтинский В.В., Абрамова М.Б., Смирнов А.В., Красов-ская Г.Г. // ХГС. 1999. № 11. С. 1537-1539.

133. Пат. 2165929 РФ (2001), Гетероциклические о-дикарбонитрилы / Ивановский С.А., Абрамов И.Г., Смирнов А.В., Абрамова М.Б., Плахтинский

134. B.В., Шамшин С.В., Белышева М.С. // Бюлл. изобр. 2001. № 12.

135. Абрамов И.Г., Ивановский С.А, Смирнов А.В., Дорогов М.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2000. Т. 43. Вып. 1. С. 120-124.

136. Пат. 2185378 РФ (2001), Гетероциклические о-дикарбонитрилы / Ивановский С.А., Абрамов И.Г., Смирнов А.В., Абрамова М.Б., Шамшин С.В., Плахтинский В.В. // Бюлл. изобр. 2002. № 20.

137. Абрамов И.Г., Смирнов А.В., Ивановский С.А., Абрамова М.Б., Плах-тинский В.В. // Химия гетероцикл. соед. 2000. № 9. С. 1219-1223.

138. Smirnov А.V., Abramov I.G., Plakhtinskii V.V., Krasovskaya G.G. // Mendeleev Commun. 2002. Vol. 12. N 2. P. 72-74.

139. Sapozhnikov O.Y., Dutov M.D., Kachala V.V., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2000. N 6. P. 231-233.

140. Sapozhnikov O.Y., Dutov M.D., Korolev M.A. Kachala V.V., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2001. N 6. P. 232-233.

141. Михайлов И.Е., Душенко Г.А., Гордиенко O.B., Корнилов М.Ю., Минкин В.И. //ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 11. С. 1742-1744.

142. Князев В.Н., Дрозд В.Н. // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 6. С. 962-965.

143. Князев В.Н., Шишкин О.В., Дрозд В.Н. // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 6. С. 957-961.

144. Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов (реакции и применение ). М.: Наука. 1983. 312 с.

145. Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов (строение и синтез). М.: Наука. 1981. 328 с.

146. Шкинева Т.К., Далингер И.Л., Молотов С.И., Шевелёв С.А. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 9. С. 1583-1585.

147. Wong S.-M., Shah В., Shah P., Butt I.C., Woon E.C.Y., Wright J.A., Thompson A.S., Upton C., Threadgill M.D. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 12. P. 2299-2302.

148. McDonald M.C., Mota-Filipe H., Wright J.A., Abdelrahman M., Threadgill M.D., Thompson A.S., Thiemermann C. // Br. J. Pharmacol. 2000. N 130. P. 843-846.

149. Parveen I., Naughton D.P., Whish W.J.D., Threadgill M.D. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. N 9. P. 2031-2034.

150. Dai W.-M., Lai K. W. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 51. P. 9377-9380.

151. Dai W.-M., Guo D.-S., Sun L.-P. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 31. P. 5275-5278.

152. Dai W.-M., Sun L.-P., Guo D.-S. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 43. P. 7699-7702.

153. Stetter H., Mehren R. // Lieb. Arm. 1967. B.709. S. 170-172.

154. Stetter H., Meissner H.J., Last W.D. // Chem. Ber. 1963. B. 96. S.2827-2830.

155. Lautenschlaeger F. // J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. N. 12. P. 4002-4006.

156. Ganter C., Wicker K. // Helv. chim. acta. 1968. Vol. 51. N 7. P. 1599-1603.

157. Lautenschlaeger F. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. N. 7. P. 2627-2733.

158. Blackall K.J., Hendry D., Pryce R.J., Roberts S.M. // J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1995. N21. P. 2767-2771.

159. Пат. США. 1997. 5468358; РЖХим. 1997. 18070П.

160. Арутюнян Г.Л., Чажоян А.А., Шкулев В.А., Адамян Г.Г., Адеджанян Ц.Е., Гарибаджанян Б.Т. // Хим.-фарм. журн. 1995. Т. 29. № 3. С.33-35.

161. Генри Т.А. / Химия растительных алкалоидов. ГНТИХЛ, М.: 1956. С.75,

162. Wiesner К., Valenta Z. // Progr. Chem. Org. Nat. Prod. 1958. N. 16. P. 26-28.

163. Hart N.K., Johns S.R., Lamberton J.A. // Aust. J. Chem. 1967. Vol. 20. N. 3. P. 561- 563.

164. Никитская E.C., Усовская B.C., Рубцов M.B. // ЖОХ. 1960. Т.30. № 1. С.171-182.

165. Rossi S., Valvo С., Butta W. // Gazz. chim. Ital. 1959., Vol. 89. N 4. P. 11641180.

166. Rossi S. Англ. пат. 1960. 833165.167. Патент США. 1974. 284819.

167. Патент США. 1993. 5244899.169. Патент США. 1983.4404138.170.Патент США. 1974.3812134.

168. Патент США. 1976. 3932422.

169. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez Е., Bellanato J., Carmona P. // J. Mol. Struct. 1997. Vol. 406. N 3. P. 233-240.

170. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Herranz M.J., Bellanato J. // J. Mol. Struct. 1999. Vol.482-483. N 1-3. P. 425-430.

171. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Villasante F.J., Bellanato J., Carmona P. // J. Mol. Struct. 1999. Vol.482-483. N 1-3. P. 437-442.

172. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Sanz-Aparicio J., Fonseca I., Orjales A. // J. Phys. Org. Chem. 1998. Vol.11. N 2. P. 125-132.

173. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Sanz-Aparicio J., Fonseca I. // J. Mol. Struct. 1995. Vol 351. N 1. P. 119-126.

174. Zhao G., Zhou J., Chi Z.Q. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1988. Vol. 9. N 4. P. 300-303.

175. Zhou J., Zheng W.J., Chi Z.Q. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1987. Vol. 8. N l.P. 10-13.

176. Wang X.M. Yun L.H., Zhang Q.K. // Yao Hsueh Hsueh Pao. 1984. Vol.19. N. 10. P. 748-754.

177. Патент США. 1970. 3502669.181. Патент США. 1973.3740408.

178. Патент США. 1973. 3741973.183.Патент США. 1990.4925849.184. Патент США. 1969.3426017.

179. Oki Е., Oida S., Oachi Y., Takagi H., Iwai I. // Chem. Pharm. Bull. 1970.Vol. 18. N 10. P. 2050-2057.

180. Ge B.L., Zhang H.P., Xu Y.P., Zheng W.I. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1989. Vol. 10. N 1. P.13-16.

181. Патент США. 1969. 3475439.188. Патент США. 1988.4769373.

182. Патент США. 1995. 5468858.190. Патент США. 1992.5110933.

183. Патент США. 1992. 5084572.

184. Takeda М., Kawamori М., Noguchi К., Nurimoto S. // Chem. Pharm. Bull. 1977. Vol. 25. N 7. P. 1777-1781.

185. Wang D.Y., Chi Z.Q. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1985. Vol. 6. N 4. P.236-238.194.Патент США. 1987. 634053.195. Патент США. 1989. 104633.

186. Патент США. 1977. 4013638.

187. Юнусов М.С. // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. № 5. С. 41-49.

188. Зефиров Н.С., Рогозина С.В. // Успехи химии. 1973. Т. 42. Вып. 3. С. 423441.

189. Speckamp W.N., Dijkink J., Huismann И.О. // Chem. Commun. 1970. N 4. Р. 197-198.

190. Britten A.Z., O' Sullivan J. // Chem. and Ind. 1972. N 8. P. 336-337.

191. Пат. 3829427 (1974) США // С. А. 1974. Vol. 81. N 135998 z.

192. Becker H.G.O., Bergmann G., Szabo L. // J. Prakt. Chem. 1968. Bd. 37. N 1-2. S. 47-58.

193. Зефиров H.C., Аверина H.B., Проценко Н.П., Садовая Н.К., Куркутова E.H., Ивченко Н.П. // ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 10. С. 2104-2108.

194. Sneider W., Götz Н. // Naturwiss. 1960. Bd. 47. N 3. S. 61-62.

195. Rossi S., Valvo C. // Chim. Ind. (Milan). 1960. Vol. 42. N 8. P. 637-641.

196. Leonard N.J., Conrow K., Sauess R.R. // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. N 19. P. 5185-5193.

197. Schill D, Schneider W. // Arch. Pharm. 1975. Bd. 308. N 12. S. 925-933.

198. Takeda M., Kawaramori M., Noguchi K., Nurimoto S. // Chem. Pharm. Bull. 1977. Vol. 25. N 5. P. 1777-1781.

199. Ferris J.P., Miller N.C. //J. Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. N 9. P. 1325-1328.

200. Garsia-Blanko S., Florensio F., Smith-Verdier P. // Acta Crystallogr. Sect. B. 1976. Vol. 32. N 5. P. 1382-1386.

201. Lora-Tamayo M., Garsia- Munoz G., Madronero R. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1958. N 11-12. P. 1334-1337.

202. Синица А.Д., Небогатова Л.О. // ЖОрХ. 1978. Т. 14. Вып. 3. С. 522-525.

203. Пат. 6723941 (1967). Япония /ГС.К. 1968. Vol. 69. N 35982 у.

204. Blicke F.F., McCarty F.J. // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 9. P. 1379-1380.

205. Sneider W., Götz H. //Naturwiss. 1960. Bd. 47. N 3. S. 397-399.

206. Пат. 13950 (1967). Япония//C.A. 1968. Vol. 68. N 114442 e.

207. House H.O., Wickham P.P., Müller H.C. // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. N20. P. 3139-3147.

208. Азербаев H.H., Омаров T.T., Губашева А.Ш., Альмуханова К.А., Байсая-баева С.А. // Вестн. АН. Казах. ССР. 1975. № 2. С. 47-50.

209. Азербаев И.Н., Омаров Т.Т., Альмуханова К.А., Байсаябаева С.А. // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 6. С. 1207-1209.

210. Severin Т., Schmitz М., Adam R. // Chem. Ber. 1963. Bd. 96. N 11. S. 30763080.

211. Severin Т., Locke J., Scheel D. // Chem. Ber. 1969. Bd. 102. N 11. S. 39093914.

212. Wall R.T. // Tetrahedron. 1970. Vol. 26. N 9. P. 2107-2117.

213. Алехина H.H., Гитис C.C., Грудцын Ю.Д. // ЖОрХ. 1991. Т. 27. Вып. 10. С. 2195-2197.

214. Алехина H.H., Гитис С.С., Грудцын Ю.Д. // ЖОрХ. 1990. Т. 26. Вып. 1. С. 75-77.

215. Алехина H.H., Гитис С.С., Грудцын Ю.Д., Каминский А.Я. // ЖОрХ. 1986. Т. 22. Вып. 6. С. 1263-1269.

216. Бабушкин В.Н., Иванов A.B., Гитис С.С. // ЖОХ. 1985. Т. 55. № 12. С. 2773-2776.

217. Иванов A.B., Бабушкин В.Н., Гитис С.С. // ЖОХ. 1985. Т. 55. № 7. С. 1570-1574.

218. Гитис С.С., Грудцын Ю.Д., Бронштейн Э.А., Гольтеузен Э.Э., Каминский А.Я. // Докл. АН СССР. 1972. Т. 203. С. 1063-1064.

219. Crampton M.R., Khan H.A. // J. Chem. Soc. Perkin 2. 1972. Vol. 6. P. 733736.

220. Kovalek J., Machacek V., Sterba V., Subert J. // Coli. Czech. Chem. Commun. 1974. Vol. 39. P. 2063-2072.

221. Лабушкова А. В. Экспериментальное и теоретическое исследование стабильности бицклических соединений: Дип. работа. Тула 2005.43-48 с.

222. Bonaccini L., Mencarelli Р., Siegel F. // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. N 24. P. 4420-4422.

223. JeyaramanR., AvilaS.//Chem. Rev. 1981. Vol. 81. N 2. P. 149-174.

224. Trigo G.G., Ballesteros P., Espada M., Santos E., Galvez E., Avendano C., Martinez M. // J. Heterocyclic Chem. 1980. Vol. 17. P. 1417-1424.

225. Kühl U., Cambareri A., Sauber С., Sörgel F., Hartmann R., Euler H., Kirfel A., Holzgrabe U. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1999. P. 2083-2088.

226. Варламов A.B., Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Чернышев А.И., Левов А.Н. // ХГС. 1999. № 5. С. 683-687.

227. Brown W.V., Moore В.Р.//Aust. J.Chem. 1982. Vol. 35. P. 1255-1261.

228. Jeyaraman R., Jawaharsingh C.B., Thangabooshan A. // Indian J. Chem. 1984. Vol. 23B. P. 550-554.

229. Шостаковский М.Ф. Простые виниловые эфиры. M.: Изд-во АН СССР. 1952.280 с.

230. Шостаковский М.Ф. // ДАН СССР. 1943. Т. 41. С. 124-126.

231. Гантмахер А.Р., Волькенштейн М.В., Сыркин Я.К. // ЖФХ. 1940. Т. 14. С. 1569-1573.

232. Allinger N.L., Hirsch J.A., Miller N.A., Tuminski I.J. // J. Am. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. P. 1199-1204.

233. Marvell E.N., Gleicher G.J., Stunner D., Salisbury K. // J. Org. Chem. 1968. Vol 33. P 3393-3396.

234. Garrison G.L., Berlin K.D., Scherlag J.B., Lazzara R., Patterson E., Fazekas Т., Sangiak S., Chun-Lin Chen, Schubot F.D., van der Helm D. // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. N 13. P. 2559-2570.

235. Клепикова С.Г., Соломин B.A., Искакова Т.К., Ю В.К., Пралиев К.Д., Жуманова Н.А., Берлин К.Д. // ХГС. 2003. № 4. С. 586-593.

236. Murto J. // Suomen. Chem. 1965. Vol. 38. N 11. P. 255-257.

237. Crampton M.R., Willison M.J. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1974. N 14. P. 1681-1686.

238. Самойлов О.Я., Носова T.A. // Журн. структурн. химии. 1965. Т. 6. № 5. С. 798-808.

239. Ledniger D., Mitscher L.A., Georg G.I. The Organic Chemistry of Dryg Synthesis. New York: J. Wiley. 1990. Vol. 4. 224 p.

240. Блюмина M.B., Балакин K.B., Ватлина Л.П., Доросов М.В. // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология. 2003. Т. 46. Вып. 3. С. 57-61.

241. Cootes Р.А., Blagbrough i.S., Rowan M.G., Pearson D.P.J., Lewis Т., Potter B.V.L. // J. Pharm., Pfarmacol. 1996. N.48. P. 210-213.

242. Gloer J.B., Rinderknecht B.L., Widow D.T., Dowd P.F. // J. Am. Chem. Soc. 1992. N.l 14. P. 1015-1019

243. KongF., Andersen R. J. //J. Am. Chem. Soc. 1994. N.l 16. P. 6007-6011.

244. Samamoto K., Tsujii E., Abe F., Nakanishi Т., Yamashita M., Shigematsu N., Izumi S., Okuhara M. // J. Antibiotics. 1996. N.49. P. 37-40.

245. Fujii K., Sivonen K., Adachi K., Noguchi K., Shimizu Y., Sano H., Hirayama K., Suzuki M., Harada K. // Tetrahedron Lett. 1997. N.38. P. 5529-5532.

246. Quirante J., Escolano C., Bosch J., Bonjoch J. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995. P. 2141-2142.

247. Gribble G.W. Synthesis of zwitterionic indolo2,3-d.quinolizine alkaloids. In stadies in natural products chemistry; Atta-ur-Rahman, Ed., Elsevier Amsterdam. 1988. V. l.P. 123-162.

248. Takayama H., Takamoto M., Okamoto T. // Tetrahedron Lett. 1978. P. 13071313.

249. Nomoto Т., Nasui N., Takayama H. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. P. 1646-1652.

250. Makosza M., Paszewski M. // Synthesis. 2002. N 15. P. 2203-2206.

251. PiiTung М.С., Wedel М., Zhao Y. // Synlett. 2002. N. 1. P. 143-145.

252. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: «Вуз. книга». 2001. 384 с.

253. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир. 2007. 192 с.

254. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (Справочник). М.: Изд-во «Медицина». 1971. 328 с.

255. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных препаратов. М.: МИА. 2005.-ISBN-5-218-6.

256. Sidoova Е., Loos D. et. al. // Molecules. 1997. N 2. P. 36-42.

257. Saxena A. K., Pandey S. K., Seth P. et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2001. N. 9. P. 2025-2034.

258. O'Brien S. E., Browne H. L., Bradshaw T. D., et. al. // Org. Biomol. Chem. 2003. N 1. P. 493-497.

259. Kaplancikli Z. A., Turan-Zitouni G., Revial G., Guven K. // Arch. Pharm. Res. 2004. Vol. 27. N. 11. P. 1081-1085.

260. Yoshida M., Hayakawa I., Hayashi N., et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2005. N. 15. P. 3328-3332.

261. Racane L., Stoykovic R. "et. al. // Molecules. 2006. N 11. P. 325-333.

262. Mahram M. A., Samia W. et. al. // Molecules. 2007. N 12. P. 622-633.

263. Metzger J.V. Tiazole and its derivatives. New York.: John Wiley. 1979. Т. 1. 612 p.

264. Lipinski C.A. et. al. // Adv. Drug. Rev. 1997. N 23. P. 3-25.

265. Paul R., Anderson G.W. // J. Org.Chem. 1962. N 27. P. 2094.

266. Справочник химика. M.-JL: Химия, 1964. Т. 2.

267. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 1781.

268. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 1936.

269. Fendler J.H., Fendler E.J., Byrne W.E., Griffin C.E. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. N 11. P. 4141-4145.

270. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 795.

271. Агрономов A.E., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. Изд. 2-е. М.: Химия, 1974. 375 с.

272. Bost K.W., Turner J.O., Norton R.D.// J. Am. Chem. Soc. 1932. Vol. 54. N. P. 1985-1987.

273. Алехина H.H. ст-Комплексы серосодержащих двуядерных полини-тросоединений: Дис.канд. хим. наук 02.00.03. Москва. 1984.158 с.

274. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958. 518 с.

275. G.M. Sheldrick, SHELXTL PLUS. PC Version., A system of computer programs for the determination of crystal structure from X-ray diffraction data, Rev. 5.02., Siemens Analytical X-ray Instruments Inc., Germany, 1994.

276. Sheldrick G.M., SADABS.' 1997. Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA.

277. Paulik F., Paulik J. // J. Term. Anal. 1973. Vol. 5. N 2. P. 253-270.

278. North A.C.T., Phillips D.C., Mathews F.S.// Acta Cryst. 1968. A24. P. 351.

279. Zotov A. Yu., Palyulin V.A., Zefirov N.S.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. Vol. 37. P.766-773.

280. Стрельцов B.A., Заводник B.E. // Кристаллография. 1989. Т. 34. Вып. 6. С. 1369-1375.