Синтез и свойства молекулярных комплексов на основе каликс[4]резорцинов и гидразидов фосфорилуксусных кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сайфутдинова, Мария Николаевна

• Сайфутдинова, Мария Николаевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сайфутдинова, Мария Николаевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Каликс[4]резорцины.

1.1 Калике[4]резорцины: синтез, номенклатура, стереохимия.

1.2 Калике[4]резорцины в реакциях комплексообразования по типу «гость -хозяин».

1.2.1 Катионы металлов в качестве «гостей» в реакциях комплексообразования с калике[4]резорцинами.

1.2.2 Органические молекулы в качестве «гостей» в реакциях комплексообразования с калике[4]резорцинами.

1.2.3 Лекарственные препараты и биологически активные соединения в качестве «гостей» в реакции комплексообразования с калике[4]резорцинами.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез функционализированных каликс[4]резорцинов - потенциальных контейнеров лекарственных препаратов на основе ГФУК.

2.2 Синтез молекулярных комплексов по типу «гость - хозяин» на базе каликс[4]резорцинов и ГФУК.

2.2.1 Исследование процесса комплексообразования калике[4]резорцинов 1а, 4, 8а, 39а, 396, 426 с фосеназидом 37.

2.2.1.1 Комплексообразование калике[4]резорцина 39а в конформации конус с фосеназидом.

2.2.1.2 Комплексообразование калике[4]резорцина 396 в конформации кресло с фосеназидом.

2.2.1.3 Комплексообразование калике [4]резорцинов 1а, 4 и 8а с фосеназидом.

2.2.1.4 Комплексообразование калике[4]резорцинов 426 и 43а-в с фосеназидом.

2.2.2 Исследование процесса комплексообразования калике[4]резорцинов 8а, 39а,

40, 41, 426 с хлоргидратом фосеназида 52.

2.2.2.1 Комплексообразование калике[4]резорцинов 8а, 39а и 426 с хлоргидратом фосеназида.

2.2.2.2 Комплексообразование калике[4]резорцинов 40 и 41 с хлоргидратом фосеназида.

2.2.2.3 Изучение условий комплексообразования в системе «калике[4]резорцин 41 - Н2О - хлоргидрат фосеназида 52» методом рН — метрического титрования.

2.2.3 Исследование процесса комплексообразования калике[4]резорцинов 1а, 4, 8а, 39а и 426 с КАПАХом 38.

2.2.3.1 Комплексообразование калике[4]резорцина 39а в конформации конус с КАПАХом.

2.2.3.2 Комплексообразование калике[4]резорцинов 1а, 4 и 8а с КАПАХом.

2.2.3.3 Комплексообразование калике[4]резорцина 426 с КАПАХом.

2.3 Фармакологические свойства молекулярных комплексов на основе каликс[4]резорцинов и ГФУК.

2.3.1 Фармакологические свойства ГФУК.

2.3.2 Фармакологические исследования молекулярных комплексов 44, 49, 54-56 и 58.

2.3.2.1 Фармакологические исследования комплексов на базе калике[4]резорцина 39а и фосеназида 37 (44) и КАПАХа 38(56).

2.3.2.2 Фармакологические исследования комплексов на базе калике[4]резорцина 426 и фосеназида 37 (49), хлоргидрата фосеназида 52 (55) и КАПАХа 38 (58).

2.3.2.3 Фармакологические исследования комплекса 54 на базе калике[4]резорцина 41 и хлоргидрата фосеназида 52.

2.4 Разработка новых методов синтеза ГФУК.

2.4.1 Использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова гидразида монохлоруксусной кислоты (МХУК) или гидразида монобромуксусной кислоты (МБУК).

2.4.2 Использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова этилового эфира монобромуксусной кислоты (МБУК).

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Синтез калике[4]резорцинов.

3.1.1 Общая методика синтеза калике[4]резорцинов 43а-в.

3.2 Синтез молекулярных комплексов по типу «гость - хозяин» на базе каликс[4]резорцинов и ГФУК.

3.2.1 Общая методика синтеза комплексов на основе калике[4]резорцинов 1а, 4, 8а, 39а, 396, 426 и фосеназида 37.

3.2.2 Синтез молекулярных комплексов на основе калике[4]резорцинов 8а, 41, 426 и хлоргидрата фосеназида 52.

3.2.3 Синтез молекулярных комплексов на основе калике[4]резорцинов 8а, 39а, 426 и КАПАХа 38.

3.3 Исследование процесса комплексообразования калике[4]резорцинов 1а, 4, 8а, 39а, 396, 40, 41, 426 с ГФУК (фосеназидом 37, хлоргидратом фосеназида 52 и КАПАХом 38) методом УФ спектроскопии.

3.4 Разработка новых методов синтеза ГФУК.

3.4.1 Использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова гидразида монохлоруксусной кислоты (МХУК) или гидразида монобромуксусной кислоты

МБУК).

Синтез в ионной жидкости в качестве растворителя (общая методика).

Синтез в двухфазной системе ионная жидкость /ДМСО.

3.4.2 Использование в качестве алкилгалогенида в реакции Арбузова этилового эфира монобромуксусной кислоты (МБУК).

Синтез в ионной жидкости в качестве растворителя.

Синтез в двухфазной системе ионная жидкость / CH2CI2.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства молекулярных комплексов на основе каликс[4]резорцинов и гидразидов фосфорилуксусных кислот»

Актуальность. Использование макроциклических соединений для транспортировки лекарственных средств одно из важных направлений в химии супрамолекулярных систем. Исследование свойств лекарственных препаратов с использованием широкого ряда макроциклических матриц, их направленной функционализации, исследованием токсичности, солюбилизующей способности и терапевтического эффекта позволяет на порядок усилить действие уже известных препаратов за счет: 1) повышения растворимости водонерастворимых лекарственных препаратов; 2) увеличения биодоступности и снижения терапевтической дозы лекарственных препаратов через их включение в наноконтейнеры; 3) уменьшения побочных и токсических эффектов. Одним из решений этой проблемы является использование супрамолекулярных систем, в частности, каликс[4]резорцинов. Каликс[4]резорцины - макроциклические тетрамеры, отличающиеся простотой получения и возможностью дальнейшей функционализации. Использование функционализированных каликс[4]резорцинов с их уникальными способностями образования «комплексов - включений» «гость -хозяин» может дать принципиально новый толчок в развитии направленного транспорта лекарственных средств клетке-мишени, в частности доставки нейротропных средств (производных фосфорилированных карбоновых кислот) в центральную нервную систему.

Таким образом, исследование в области создания нетоксичных «капсул-включений» для лекарственных средств на базе каликс[4]резорцинов является актуальным.

Цель работы: 1) Синтез и исследование свойств новых молекулярных комплексов на основе калике[4]резорцинов и нейротропных средств, относящихся к гидразидам фосфорилуксусных кислот (ГФУК); 2) Разработка новых методов синтеза ГФУК.

Научная новизна работы. Синтезированы новые устойчивые молекулярные комплексы по типу «гость - хозяин» на основе ГФУК (фосеназид - [2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид], хлоргидрат фосеназида и КАПАХ - 2-[4-(диметиламино)фенил]-[(2-хлорэтокси)фосфорил] ацетогидразид), и каликс[4]резорцинов, различающихся заместителями по нижнему и верхнему ободу» молекулы. С использованием методов УФ и ИК спектроскопии показано, что комплексы формируются за счет водородных связей между карбонильной и фосфорильной группами ГФУК и гидроксильными группами резорцинольного ядра. Установлено, что на структуру комплексов влияет как строение «гостя», так и «хозяина». Для калик[4]резорцинов определяющими факторами являются конформация макроцикла, природа радикала по нижнему «ободу» и функциональной группы по верхнему «ободу» молекулы. Показано, что в зависимости от строения каликс[4]резорцины способны распознавать нестабильную модификацию фосеназида и стабилизировать ее за счет активного участия гидроксильных групп каликсрезорциновой матрицы. Найдено, что на процесс комплексообразования и организацию комплексных соединений оказывает влияние характер водородного связывания не только между «гостем» и «хозяином», но и между молекулами самого «хозяина».

Исследованы новые способы получения лекарственного препарата фосеназид и его хлоргидрата, основанные на реакции дифенил(0-этил)фосфинита с гидразидами или этиловыми эфирами монохлоруксусной или монобромуксусной кислот в присутствии ионной жидкости.

Практическая значимость работы.

- Получены новые потенциальные лекарственные препараты - молекулярные комплексы на основе известных в качестве лекарственных средств гидразидов фосфорилуксусных кислот - фосеназид, хлоргидрат фосеназида и КАПАХ, - и каликс[4]резорцинов.

- Фармакологическое исследование молекулярных комплексов на базе азотсодержащих калике [4]резорцинов показало, что они обладают более выраженной ноотропной и психотропной активностью по сравнению с исходной субстанцией.

- Разработан новый метод получения лекарственного препарата фосеназид с участием ионных жидкостей.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследований, проведении экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов, написании и оформлении статей.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на XV Международной конференции по химии соединений фосфора, посвященной 100-летию со дня рождения М.И. Кабачникова (Санкт-Петербург, Россия, 2008), V Международном симпозиуме «Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур» (Казань, Россия, 2009), Научно-практической конференции студентов и аспирантов «Наука и инновации в решении актуальных проблем города» (Казань, Россия, 2009), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, Россия, 2010), Международном симпозиуме передовой науки в органической химии (Мисхор, Украина, 2010), XVIII и XIX Международной конференциях по химии фосфора (ICPC) (Польша, 2010; Голландия, 2012), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, Россия, 2010), XXI Российской молодежной научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.Д. Зелинского (Екатеринбург, Россия, 2011), XVII и XVIII Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Современные техника и технологии» (Томск, Россия, 2011, 2012), XI Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, Россия, 2011), Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, Россия, 2011), Всероссийской молодежной научной школе, посвященной лауреатам нобелевских премий по химии (Казань, Россия, 2011), Бутлеровском конгрессе (Казань, Россия, 2011), XIX Менделеевском конгрессе по общей и прикладной химии (Волгоград, Россия, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, Россия, 2012), VIII, IX и X Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, Россия, 2008-2010), Итоговых научных сессиях КНИТУ (2009-2012).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 18 печатных изданиях, включая 6 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертации, и 12 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включаемого 203 ссылки на отечественные и зарубежные работы, и трех приложений. Общий объем диссертации составляет 169 страниц, содержит 18 таблиц, 68 рисунков и 39 схем. В первой главе представлен обзор литературы по использованию калике [4]резорцинов в реакциях комплексообразования по типу «гость - хозяин» с катионами металлов, органическими молекулами, биологически активными соединениями и лекарственными препаратами. Во второй главе представлены результаты собственных исследований по синтезу и свойствам новых молекулярных комплексов на базе калике [4]резорцинов и ГФУК, а также по разработке новых методов синтеза ГФУК. Третья глава включает описание экспериментов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сайфутдинова, Мария Николаевна

Результаты исследований:

1. в исследуемых образцах фосеназида 37 наблюдались частицы размером 24-36 нм;

10 pm

20.0 nm

1: НидК

IQOum

Secton

10 | j ! s i ; i y

0 *

-5 i j nm 02 j | ' 04 оя' 08 1 13 urn

Spectral Period 0 595 om Spectral Frequency 1 68 fm

Spectral RMS Amplitude 0 696 nm Temporal Freq: 0 00 Hz

700 600 500 400 300 200 100 prr

I 10

Aim Pai H on2ontal Distance Vertical Distance Surface Distance Angle Rmax Rz Rz Count Rms Ra (Freguency Cutoff] Freqj

0 О.ЭЬЗ ((im) 1.08/ (nm) 0.353 ()lm) 0.1. 5.41. 0.00. 0.000 0.4b. 2.863 (nm) o./d

1 0.236 (|jm) 0.8-18 (nm) 0.236 (pm) 0 ?. 1.83. 0 00 . . 0.000 1.04. 0.748 Inm) 2 31

1 0 ?55 (um) о m inrni 0 25b |um) 0 0. 3.1 1 0 00 0 000 1 40 0 999 (nm) i J i< i i i * 1 11

2. в исследуемом образце каликс[4]резорцина 39а на сканируемом участке наблюдаются частицы, которые расположены на поверхности пленки как отдельно (18-28 нм), так и в составе более крупных структур (размеры структур 57 нм);

100.0 пт

Э|

1£Ю0п

1: Не1дМ

50

100 200 300 400 500 600 700 800 900 пт

Бреага! Ретх11 02 вт Зресйа! ^ечиепсу 0.981 /пт

Бреста! ЯМ5 Атркийе 7 88 пт Татрма! Ягвц 0.00 Нг в1

7; в 5 4

3 2 1 пт i i . I . . I .

5 10 ит

Ра>

Нопгсл^ 0№апсе УеНеаА 0а1апсе БиЛасе Й1$(апсе Апд1е

Ртах

Яг

Яг Сол Ят»

Яа [Ргедиепсу СиЮЙ) Ргеч

0 0.2/4 ((1Ш) 0. (44 (пт) 0.2/9 (рт) 0 . 20.0. 19.3. 2.000 8.90. в.ПЪ (пт) 0.0(1

1М.10 0.1/* (мт| 3.71Ь (пт) ((1т ■шя 0.000 8.30. 1.1Ъ8 (пт) 0.0(]

1 г 0 Л69 (ит) 9 110 (пт) 0 Ъ72 (ит) 0.9. . 17.9. 1 / 9 / ООО 9 ?•> 1 349 (пт) 1) Я

3. исследование комплекса 44 на основе каликс[4]резорцина 39а и фосеназида 37 показывает, что в исследуемом образце на сканируемом участке наблюдаются частицы с размерами 16 - 28 нм.

Ff;IQ.I

1. Height

200 0nm

10.0 um

Secöon

Spectral Penod 0 707 nm Spectral Frequency 1.41 Лип

S pedral RMS Amplitude 1 67 nm Temporal Freq 0 00 Hz

2

15

OS nm I . . 1 .

2 4 8 8 10 /um

Pair Horizaital Distance Vertical Distance Surface Distance Angle

Rmax

Rz

Rz Count Rms

Ra (Freguency Cutoff) Freq 0.?/Ь(мт) 0.61/(nm) 0.//V |pm) 0.1. 1/6. ООО. 0.000 / ЬЗ. 11.14/(ran) 0.0(| 1 0 ?1V ((im) 1 /.018 (nm) 0.??? (pm) 4.4. IV/ 0.00. 0.000 0 73. 9.0?» (nm) 0 0Í 0.157 (um) ?.r)16 (nni) 0 1 r>8 (um) 0» 6 13 ООО 0 000 0 3?. 3 300 (nm) 141