Синтез и свойства α-функциональнозамещенных фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нгуен Тхи Тху

• Нгуен Тхи Тху
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Тхи Тху

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТА ДИАРИЛМЕТИЛФОСФОНАТОВ. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫЙ ФЕНОЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

(литературный обзор)

1.1 Реакция Михаэлиса-Арбузова в синтезе диарилметилфосфонатов

1.2 Реакция фосфа-Михаэля в синтезе диарилметилфосфонатов

1.3 Реакция Фриделя-Крафтса в синтезе диарилметилфосфонатов

1.4 Метод синтеза диарилметилфосфонатов на основе диазосоединений

1.5 Реакция нуклеофильного замещения в синтезе диарилметилфосфонатов

1.6 Реакции а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов

с С- нуклеофилами в синтезе диарилметилфосфонатов

1.7 Реакции 1,6-сопряженого присоединения фосфитов с парахиноновыми

метидами в синтезе диарилметилфосфонатов

1.8 Реакции катализуемого а-арилирования арилфосфоната производным бромбензола в синтезе диарилметилфосфонатов

1.9 Каскадные реакции в синтезе диарилметилфосфонатов

1.10 Биологическая активность диарилметилфосфонатов

1.11 Противоопухолевая активность соединений, содержащих

пространственно- затрудненный фенольный фрагмент

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ДИАРИЛМЕТИЛФОСФОНАТОВ, АМИНОФОСФОНАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫЙ ФЕНОЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

(обсуждение результатов)

2.1 Взаимодействие а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов с фенолами природного происхождения

2.2 Взаимодействие а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов с гетероциклическими соединениями

2.2.1 Взаимодействие а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов с кислородсодержащими гетероциклическими соединениями

2.2.2 Реакция а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов

с производными хинолина и нафтиридина

2.2.3 Взаимодействие диметил(3,5 -ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5 -диен-1 -илиден)метилфосфоната с Ксимедоном

2.2.4 Реакции а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов

с 2,6-диаминопиридином

2.3 Синтез и свойства нового а-фосфорилированного 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенона, содержащего морфолиновый фрагмент

2.4 Функционализация С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола

2.4.1 Синтез новых амидов на основе С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола

2.4.2 Синтез новых производных фталимида на основе С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола

2.4.3 Синтез новых мочевин, тиомочевин на основе С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола

2.4.4 Синтез новых иминов на основе С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола

2.5 Исследование цитотоксичности in vitro полученных соединений, содержащих в составе фосфорилированный и пространственно-затрудненный фенольный фрагменты

2.5.1 Цитотоксичность а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонатов

2.5.2 Цитотоксичность фенольных и гетероциклических производных, содержащих в составе фосфорильный и пространственно-затрудненный фенольный фрагменты

2.5.3 Цитотоксичность С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина или 1,3-диаминобензола и их функционально-замещенных производных

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физико-химические методы исследования

3.2 Использованные вещества и материалы

3.3 Экспериментальная часть к главе

3.3.1 Реакции а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов

с фенольными производными природного происхождения

3.3.2 Реакции а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов

с гетероциклическими соединениями

3.3.3 Синтез и свойства нового а-фосфорилированного 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенона, содержащего у атома фосфора морфолиновый фрагмент

3.3.4 Реакция функционализации С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола

3.4 Биологическая активность

3.4.1 Цитотоксичность cинтезированных соединений

3.4.2 Гемолитическая активность

3.4.3 Мультиплексный анализ маркеров раннего апоптоза

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства α-функциональнозамещенных фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Актуальной задачей современной органической химии является целенаправленный синтез новых типов эффективных лекарственных препаратов. Особое внимание в последние годы уделяется синтезу новых препаратов, обладающих противоопухолевой активностью. Рак по данным ВОЗ является второй по значимости причиной смерти во всем мире, и в 2020 году на него приходится, по оценкам, 19.3 миллиона новых случаев и почти 10 миллионов смертей. Химиотерапия является современным методом в лечении рака с помощью введения в организм человека противоопухолевых агентов. Многие из существующих современных химиотерапевтических препаратов имеют низкую специфичность, проявляют устойчивость в отношении опухолевых раковых клеток и токсичны для нормальных клеток. Введение высоких доз противоопухолевых препаратов во время химиотерапии снижает иммунитет пациентов, влияя на биомолекулярную защитную систему организма. В настоящее время синтез новых соединений, обладающих высокой противоопухолевой эффективностью и меньшей токсичностью, является, весьма, актуальной проблемой.

В последние годы накопились доказательства в пользу предположения, что при росте опухолей, и при многих других заболеваниях имеет место избыточное образование активных форм кислорода через повреждение ДНК и других биомолекул. Антиоксиданты можно рассматривать как важные факторы для лечения и профилактики рака, и, разумно, предположить, что соединения, функционализированные группами, обладающие антиоксидантными свойствами, могут быть полезны в качестве новых противоопухолевых лекарственных средств. Пространственно-затрудненные 2,6-диалкилфенолы являются биомиметиками природного антиоксиданта а-токоферола (витамина Е) и представляют класс известных фенольных антиоксидантов, способных замедлять процессы пероксидного окисления липидов и снижать окислительный стресс организма. Среди них найдены гетероциклические, бисфосфонатные, оловоорганические соединения, содержащие пространственно-затрудненные фенольные группы, обладающие высокоэффективным противоопухолевым действием. По составу реализованных противоопухолевых препаратов часто встречающими фрагментами являются гетероциклические соединения различной структуры и фенольные производные природного происхождения. Введение фосфорсодержащего фрагмента в противоопухолевые препараты представляется разумной стратегией для улучшения растворимости лекарств и увеличения транспорта через клеточную мембрану. Входящие в состав противоопхолевых агентов фосфорильные группы обеспечивают лучшую биодоступность, а также устойчивость соединений в биологических

средах. В данной диссертационной работе представлена стратегия конструирования новых типов соединений, проявляющих противоопухолевую активность и низкую токсичность, основанная на сочетании в одной молекуле С-, N- нуклеофильных центров, а также пространственно-затрудненной фенольной и фосфорильной групп.

Степень разработанности темы исследования. К началу проведения исследований по диссертационной работе в литературе имелось небольшое число сообщений, посвященных противоопухолевой активности производных пространственно-затрудненных фенолов. В лаборатории ЭОС им А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова активно ведутся работы в области синтеза новых пространственно-затрудненных фенолов, основанные на реакциях а-фосфорилированных метиленхинонов с различными фенолами, аминами, спиртами. Среди них были обнаружены вещества, обладающие различными видами биологической активности. Поэтому дальнейшее развитие химии производных пространственно-затрудненных фенолов, содержащих в составе фосфорильные и другие фрагменты, а также создание на их основе новых типов соединений, обладающих противоопухолевой активностью и низкой токсичностью являются весьма перспективными и актуальными.

Целью работы является синтез новых а-функциональнозамещенных фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, на основе реакций а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов с С-, N-нуклеофильными соединениями и изучение их свойств.

В соответствии с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:

1. Разработка метода синтеза новых диарилметилфосфонатов в результате реакции а-фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов с фенольными производными природного происхождения, гетероциклическими соединениями.

2. Разработка метода получения новых а-аминофосфонатов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент.

3. Изучение химических свойств С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола.

4. Установление структуры и изучение in vitro цитотоксичности синтезированных новых производных пространственно-затрудненных фенолов.

Научная новизна работы. Впервые проведено исследование реакций а-фосфорилированных метиленхинонов в присутствии кислотного катализатора с фенольными производными природного происхождения (тимолом, 1-нафтолом, 2-нафтолом, 2,7-нафталиндиолом, сесамолом, производным нафтохинона), позволяющее получать новые фенольные соединения, содержащие фосфорильный и пространственно-затруднённый

фенольный фрагменты, c высокими выходами. Обнаружено, что взаимодействие 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата с фенолами природного происхождения в присутствии муравьиной кислоты приводит к образованию производных диарилметана.

Обнаружено, что взаимодействие а-фосфорилированных метиленхинонов с производными пирона, кумарина в присутствии кислотного катализатора приводит к образованию новых производных фосфоновой кислоты, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент. В результате кислотно-катализируемой реакции диметил(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диен-1-илиден)метилфосфоната с

Ксимедоном образуется новый продукт O- нуклеофильного 1,6-присоединения.

Впервые в результате реакции N нуклеофильного 1,6-присоединения диметил(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диен-1-илиден)метилфосфоната с 7-амино-2,4-диметилхинолин гидрохлоридом синтезирован новый а-аминофосфонат, содержащий пространственно-затрудненный фенольный фрагмент. Изучена реакция 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата с 7-амино-2,4-диметилхинолин гидрохлоридом, приводящая к образованию моно-, дизамещенных продуктов бензилирования. Показано, что взаимодействие 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата с 5,7-диметил-1,8-нафтиридин-2-амином фосфорной кислоты в различных соотношениях приводит к образованию исключительно монозамещенного продукта.

Впервые проведена оптимизация реакции электрофильного замещения а-фосфорилированных метиленхинонов с 2,6-диаминопиридином, в результате которой синтезирован ряд производных 2,6-диаминопиридина, содержащих в ядре фосфорилированный пространственно-затрудненный фенол в отсутствии катализаторов. Показано, что при взаимодействии дифенил(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диен-1-илиден)метилфосфоната с 2,6-диаминопиридином кроме продукта электрофильного замещения образуется соединение циклической структуры.

Впервые синтезирован метилморфолино-3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензилфосфонат и на его основе получен соответствующий метиленхинон. Установлено, что в результате его реакции с cесамолом образуется соединение циклической структуры, а в случае с 2,6-диаминопиридином - диастереоизомерная смесь продуктов электрофильного замещения.

Впервые изучены реакции С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола с уксусным ангидридом, хлорангидридом хлоруксусной кислоты, фталевым ангидридом, фенилизоцианатом, фенилизотиоцианатом, ароматическими альдегидами, которые протекают с образованием неизвестных ранее

амидов, фталимидов, мочевин, тиомочевин, иминов, содержащих в составе фосфорильный и пространственно-затрудненный фенольный фрагменты и исследованы их свойства.

Теоретическая и практическая значимость. Предсказаны и реализованы реакции электрофильного замещения в ряду: тимол, 1-нафтол, 2-нафтол, 2,7-нафталиндиол, сесамол, производных нафтохинона, пирона и кумарина, под действием а-фосфорилированных метиленхинонов.

Разработан простой метод синтеза новых фосфонатов, содержащих пространственно-затрудненных фенольный и гетероциклический фрагменты, основанный на реакции нуклеофильного 1,6-присоединения диметил(3,5 -ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5 -диен-1-илиден)метилфосфоната с Ксимедоном, 7-амино-2,4-диметилхинолин гидрохлоридом.

Разработаны методы модификации С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола и получены первые представители амидов, фталимидов, мочевин, тиомочевин, иминов, содержащих в составе пространственно-затрудненный фенольный и фосфорильный фрагменты.

Изучена in vitro цитотоксичность всех синтезированных соединений в отношении опухолевых и нормальной клеточных линий. Показано что, наиболее активно соединение -дифенил((3,5 -ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)(2,6-диаминопиридин-3 -ил)метил)фосфонат в отношении эпителиоидной линии М-Не1а - IC50 7.4 мкМ. В результате исследования гемолиза С-арилфосфорилированных производного 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола показано, что они не обладают гемолитической активностью. Обнаружено, что функциональные производные 2,6-диаминопиридина проявляют умеренную цитотоксическую активность к опухолевым клеточным линиям M-Hela, MCF7. Фосфорилированные пространственно-затрудненные фенолы, содержащие тимольный фрагмент влияют на опухолевые клетки HuTu 80 и PANC-1 избирательно и не токсичны к нормальным клеткам ^ang liver. Производные 2,7-нафталиндиола, Ксимедона, кумарина, хинолина действуют избирательно в отношении опухолевых клеток MCF7 со значениями IC50 в области между активностями доксорубицина и тамоксифена, и не обладают токсичностью в отношении нормальной клеточной линии Chang liver. В работе синтезировано 91 новое соединение.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту научной специальности ВАК 1.4.3. Органическая химия (химические науки) в пунктах: п.1. «Выделение и очистка новых соединений», п.3. «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул», п.7. «Выявление закономерностей типа «структура - свойство».

На защиту выносятся следующие положения:

1. Синтез новых фосфорсодержащих производных диарилметана, содержащих фенольные и пространственно-затрудненные фенольные фрагменты при взаимодействии а-фосфорилированных метиленхинонов с фенолами природного происхождения, гетероциклическими соединениями.

2. Синтез новых а-аминофосфонатов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент.

3. Синтез новых соединений, реализуемый по терминальным аминогруппам С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола.

4. Исследование in vitro цитотоксичности синтезированных новых производных пространственно-затрудненных фенолов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на научных конференциях различного уровня: Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (2014, 2017, Москва); Всероссийской молодежной конференции "Достижения молодых ученых: химические науки" (2016, 2018, 2020, Уфа); XXI Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (с международным участием) (2018, Нижний Новгород); XXVIII Российской молодежной научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.А. Кузнецова (2018, Екатеринбург); The Fifth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing" (2019, Москва); Конференции молодых ученых и VIII школы «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Академика Н.М. Эмануэля (2019, Москва); Пятой междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (2019, Cудак, Крым); XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (2019, Санкт-Петербург); Итоговой конференции Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения федерального государственного бюджетного учреждения науки ФИЦ КазНЦ РАН (2021, Казань) и Научной конференции Казанского национального исследовательского технологического университета по итогам 2020 года (2021, Казань).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе, 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 из них в журнале, входящем в реферативную базу Web of Sciences, 2 из них в журнале, входящем в реферативную базу Scopus и 15 тезисов докладов различного уровня.

Методы исследования и степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием целого ряда современных физико-химических методов: масс-спектрометрии, спектроскопии ИК, ЯМР

1 31 13 15

Н, Р, С, N в том числе с использованием 2D корреляций, а также элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.

Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза имени профессора Г.Х. Камая федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет» (ФГБОУ ВО «КНИТУ») и в лаборатории элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика Института органической и органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения федерального государственного бюджетного учреждения науки «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской академии наук».

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 209 страницах, содержит 21 таблицу, 78 схем, 73 рисунка и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы, включающего 147 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза диарилметилфосфонатов и противоопухолевая активность соединений, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам новых диарилметилфосфонатов, а-аминофосфонатов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований и спектральные характеристики полученных соединений.

Личный вклад автора состоял в участии в постановке цели и задач исследования, поиске, анализе и систематизации литературных данных по теме диссертации. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии.

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое руководство и всестороннюю поддержку. Автор также считает своими долгом выразить искреннюю благодарность к.х.н., с.н.с. Э.М. Гибадуллиной за повседневное внимание, полезные рекомендации и помощь в проведении исследований и обсуждении полученных результатов, а также всем сотрудникам лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А^. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за помощь и поддержку в ходе выполнения работы. Автор благодарит профессора С.В. Бухарова и сотрудников кафедры технологии основного органического и нефтехимического синтеза (ТООНС) ФГБОУ ВО «КНИТУ» за помощь при подготовке диссертационной работы. Автор глубоко признателен сотрудникам лаборатории радиоспектроскопии ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за проведённые ЯМР

исследования А.Г. Стрельник за проведение 2D экспериментов и обсуждение полученных результатов. Выражает благодарность сотрудникам лаборатории дифракционных методов исследования ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН к.х.н. Д.Р. Исламову, к.х.н. Ю.К. Ворониной, к.х.н. А.Б. Добрынину за проведение рентгеноструктурного анализа, сотрудникам лаборатории физико-химического анализа за проведение исследований методом масс-спектрометрии (MALDI-TOF, ESI-TOF), ИК-спектроскопии и элементного анализа. Автор благодарит сотрудников лаборатории микробиологии ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН зав. лабораторией к.б.н, ан.с. А.Д. Волошину, А.С. Сапунову за проведенные испытания по изучению in vitro цитотоксичности.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ДИАРИЛМЕТИЛФОСФОНАТОВ.

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫЙ ФЕНОЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ

(литературный обзор)

Диарилметилфосфонаты находят применение в медицинской химии [1,2]. Среди них известны соединения выступающие в качестве противоопухолевых агентов А [3,4], ингибитора простатической кислой фосфатазы человека Б [5], антагониста кальция В [6] и ингибитора эластазы лейкоцитов Г [7] (рисунок 1.1). В органическом синтезе и химии материалов, реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса на основе диалкил диарилметилфосфонатов является эффективным методом синтеза функциональных соединений для производства потенциальных фотопродуктов Д [8-10], органических светодиодов OLED Е [11,12] и флуоресцирующих материалов Ё [13]. Диарилированные метилфосфонатные соединения также используются для приготовления хемилюминесцентных материалов Ж [14], антипиренов З [15].

OEt OEt

OEt ~OEt

Противоопухолевые агенты А

Ингибитор простатической кислой фосфотазы человека

Антагонисты кальция В

NPh,

R"' R"" Ph

Ингибитор эластазы лейкоцитов Фотопродукты

Органические светодиоды OLED

OEt OEt

Ph О. О

Ph

\

О О Ph

рЧ

О Ph

Высокий флуоресцентный агент

Хемилюминесцентные агенты Ж

Антипирен 3

Рисунок 1.1 - Типичные примеры молекул диарилметилфосфонатов и их производных

Учитывая интерес к фосфонатам и их применению в качестве реагентов для синтеза соединений, проявляющих биологически активные свойства, существует значительная потребность в их простых и удобных методах синтеза. Известно множество подходов к введению фосфорной составляющей в органические молекулы, это классические реакции Михаэлиса-Арбузова, Михаэлиса-Беккера, а также методы, которые можно использовать для модификации или расширения углеродного скелета соответствующего фосфоната. Но очень ограниченное количество реакций доступны для синтеза диарилметилфосфонатов. В литературе описаны различные методы получения диарилметилфосфонатов, однако все они носят разрозненный характер. В данном литературном обзоре нами проведена систематизация традиционных и современных методов синтеза диарилметилфосфонатов и их биологической активности. Кроме того, в рамках представленного обзора рассмотрена известная литература о противоопухолевой активности соединений, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент.

Реакция Михаэлиса-Арбузова между производными фосфора (III) и алкилирующими агентами приводит к соединениям фосфора (IV) и относится к классическим методам синтеза диарилметилфосфонатов. В 1993 году S. Younes и соавторы опубликовали работу [6], в которой был синтезирован ряд новых диарилметилфосфонатов 2а-ё путем нагревания галогенпроизводных соединений 1а-ё с триэтилфосфитом (схема 1.1). Авторами работы для синтезированных соединений 2а-ё была изучена in vitro кальций-антагонистическая активность (см. п.1.10).

1.1 Реакция Михаэлиса-Арбузова в синтезе диарилметилфосфонатов

Схема 1.1

1а-ё

2а-ё

OEt ЕЮ-Р=0

OEt Et0-P=0

OEt Et0-P=0

OEt Et0-P=0

2a, 30%

26, 74%

2b, 11%

2r, 11%

OEt Et0-P=0

OEt Et0-P=0

OEt Et0-P=0

2д, 91%

2e, 53%

2ё, 66%

Несмотря на всю простоту синтеза, реакция Михаэлиса-Арбузова имеет два основных недостатка. Во-первых, высокая температура ограничивает область применения реагентов, подходящих для реакции. Во-вторых, в результате проведения синтеза образуется один эквивалент алкилгалогенида, который далее может реагировать с фосфитом в условиях реакции, что приводит к снижению выхода целевых продуктов. Для преодоления температурных ограничений в реакции Михаэлиса-Арбузова предложено использовать кислоты Льюиса. В работе [16] показано, что при взаимодействии дифенилметанола 3 с триэтилфосфитом в присутствии 1.1 эквивалента ZnBr2 при комнатной температуре образуется диэтилдифенилметилфосфонат 2а с выходом 89% (схема 1.2).

Схема 1.2

гпвг, (1.1 экв.) Р(ОЕ1)3 -

^ком.

2а, 89%

1.2 Реакция фосфа-Михаэля в синтезе диарилметилфосфонатов

В 2017 году в работе [17] Х. Хуанг и Дж.Й. Канг разработали новый класс кислотных катализаторов Бренстеда на основе К-гетероциклических фосфородиамидных кислот (КНРА), которые использованы в реакции присоединения фосфа-Михаэля орто-хиноновых метидов с триалкилфосфитами для синтеза диарилметилфосфонатов. Впервые авторами была изучена оптимизация взаимодействия о-гидроксибензилового спирта 4а с триэтилфосфитом в присутствии кислотных катализаторов (КНРА1-5, ВРА) (схема 1.3). В результате оптимизации показано, что NHPA1 является наиболее подходящим катализатором для получения диэтил(2-гидроксифенил)(фенил)метилфосфоната 5а, образующийся с 99% -ым выходом при использовании 1.5 моль % NHPA1.

Схема 1.3

ОН ЕЮ

| кислоты (1.5 моль %) ЕЮ' |

+ Р(ОЕ1)3 -Г^^РИ

СН2С12ЛИП, 18 ч | I

4а 5а, 99%

Р ?-Ви Тэ

Г%° Гмр"°

ОН ОН чон

к ^-Ви Те

ЙКр^;р = ?Ме50сХбЗ% МНРА4'90% ™РА5,69% ВРА'65% МНРАЗ, = 4-РС6Н4, 99%

Оптимальные условия реакции (1.5 моль % КНРА1) авторами были использованы для получения ряда диарилметилфосфонатов 5а-ф (схема 1.4). Обнаружено, что выход соединений 5а-ф зависит от электронных эффектов заместителей, находящихся в арильных группах молекулы орто-хинонметидов. Например, реакции орто-хинонметидов, содержащих электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в пара-положениях, приводят к продуктам 5а-д, 5ё-л с высокими выходами. Напротив, в случае орто-замещенных субстратов 4е (4,6-ди-трет-Би) и 4м (2-МеО) диарилметилфосфонтаты 5е, 5м были получены с 25% -ым и 64% -ым выходами, соответственно. Следует отметить, что конденсированное и гетероциклическое ароматическое соединения 4н, 4о оказались подходящими реагентами. При использовании диарилметилтретичного спирта 4т целевой продукт не наблюдается, вероятно, из-за стерических затруднений.

Схема 1.4

Я2 к3.

Р(СЖ)3

К1НРА1 (1.5 моль %) СН2С12,1КИП, 18 ч

О ОН

ЯК Лор

4а-ф

5а-ф

Я? Р3

О ОН

ОР ОР

Р1 = Н, 5а, 99%

Р1 = 4-Ме, 56, 99%

Р1 = 4-МеО, 5в, 95%

Р1 = 4-С1, 5г , 90%

Р1 = 4-Вг, 5д, 92%

Р1 = 4,6-ди^Ви, 5е, 25%а

Я2 = 4-Ме, 5ё, 94% & = 4-Мев, 5ж, 90% & = 4-Е, 5з, 90% Я2 = 4-С1, 5и, 93% Я2 = 4-РИ, 5й, 85%6 Р2 = 3,4-ди-С1, 5к, 93% & = 3,5-ди-*Ви, 5л, 88% И2 = 2-МеО, 5м, 64%

Р = Е^ И2 = 2-нафтил, Р3 = Н, 5н, 75% Р = ЕЪ Я2 = 3-тиенил, Р3 = Н, 5о, 78% К = Е^ Н2 = пВи, Б*3 = Н, 5п, 86% К = Е1, Н2 = Вп, Р3 = Н, 5р, 78% Р = Е^ Я2 = Н, Р3 = Н, 5с, 91% = ЕЪ Я2 = РЬ, РЯ3 = Ме, 5т, 0% Р = Ме, Р2 = Р11, Р3 = Н, 5у, 99% Р = /-Рг, Р2 = РЬ, Р3 = Н, 5ф, 94%

авремя реакция: 48 ч; ®1.0 мл СН2С12

На схеме 1.5 представлен предлагаемый авторами механизм реакции фосфа-Михаэля триэтилфосфита с о-гидроксибензиловым спиртом 4а, катализируемой N-гетероциклической фосфородиамидной кислотой КНРА1. В первой стадии КНРА-катализируемая дегидратация о-гидроксибензилового спирта 4а приводит к образованию промежуточного соединения А, которое активируется водородной связью с КНРА1. Следующая реакция присоединения с триэтилфосфитом приводит к образованию фосфониевого промежуточного соединения В,

которое затем подвергается атаке нуклеофилом H2O с образованием диарилфосфонатного продукта 5а и этилового спирта.

Схема 1.5

ЕЮН +

НоО

Г I I

Г

Р(ОЕ1)2 рЬ'

в

РИ

\ о

N

р-он

I

N.

РИ

МНРА1

Р11

Р(ОИ)3

1.3 Реакция Фриделя-Крафтса в синтезе диарилметилфосфонатов

В 2013 году группой под руководством М. Чакраварти предложен альтернативный метод синтеза диарилметилфосфонатов, осуществляемый по реакции Фриделя-Крафтса между аренами и а-гидроксифосфонатами в присутствии FeClз. [18]. Авторами продемонстрировано, что использование трихлорида железа является простым, эффективным и экономичным подходом для синтеза диарилметилфосфонатов 7а-ё с высокой региоселективностью (схема 1.6). Показано, что электронодонорные заместители, находящиеся в арильных группах молекулы фосфонатов 6а-в, которые для стабилизации образующегося карбокатиона, влияют на легкость протекания реакции.

АгН

«»Л

о' Т он

ба-в

6а: Аг = 4-ОМе-С6Н4 66: Аг = 3-Ме-С6Н4 6в: Аг = 3,4-(ОМе)2-С6Н3

РеСк

ЕЮ

ОЕ1

ком. - 70 °С, 6-12 ч

„Р^-Аг

о Т,

Аг 7а-ё

ОМе

7а, 92%

76, 90%

7в, 91%

7г, 89% ОМе

7д, 87%

7ё, 82%

7е, 82%

В продолжение предыдущих работ авторами [19] были получены новые нафтил(арил)метилфосфонаты 9а-н с высокими выходами и региоселективностью. Метод их синтеза основан на реакции арилирования гидрокси-1-нафтилметилфосфонатов 8а-б с аренами, включая галогенированные анизолы, бифенил, нафталин и пирен (схема 1.7), в присутствии в качестве катализаторов FeCl3 или трифторметансульфоновой кислоты (ТГОН).

Схема 1.7

ОР

РеС13 или ТЮН Аг"Н, 1ком, 5-7 ч

ОР

8а-6

= Е1 (8а), Ме (86)

9а-н

= Е1 (9а-л), Ме (9з,м,н)

,ОЕ1 ОЕ1

ОЕ1 ОЕ1

Н3СО

9а, 90% (131 = Н) 96, 90% ((З1 = Ме)

Н3СО

9в, 85%

9г, 85%

9д, 80%

Ч,,ОЕ1

ОЕ1

,ОЕ1 ОЕ1

9е, 80% (X = I, = ЕЦ 9ё, 50% (X = Вг, = ЕЦ 9ж, 45% (X = 01,(4 = ЕЦ 9з, 45% (X = I* = Ме)

<>,ОМе

ОМе

9и, 73%

9й, 70%

9к, 80%

9л, 80% (I* = ЕЦ 9м, 80% (13 = Ме)

В. Фатхалла и другие авторы статьи [20] описали удобный способ получения производных диэтил а,а-диарилметилфосфонатов. Предложенный ими синтез предусматривает превращение субстратных спиртов 11а-г в соответствующие трихлорацетимидаты 12а-г взаимодействием с трихлорацетонитрилом в присутствии основания. Далее ряд C-нуклеофилов реагирует в присутствии триметилсилил трифторметансульфоната TMSOTf (кислота Льюиса) с промежуточными трихлорацетимидатами 12а-г с образованием диарилметилфосфонатных соединений 13а-е, 14б-е, 15-16а-е (схема 1.8).

Схема 1.8

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Тхи Тху, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Mucha, A. Remarkable potential of the a-aminophosphonate/phosphinate structural motif in medicinal chemistry / A. Mucha, P. Kafarski, L. Berlicki // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54.

- № 17. - P. 5955-5980.

2. Horsman, G.P. Phosphonate biochemistry / G.P. Horsman, D.L. Zechel // Chem. Rev. - 2017.

- Vol. 117. - № 8. - P. 5704-5783.

3. Baig, M. Z. K. Metal-Free а^Ы^ to аccess distinct anthracenylphosphonates and anticancer activities for these and allied phosphonates / M.Z.K. Baig, G. Pallikonda, P. Trivedi, R.N.P. Tulichala, B. Ghosh, M. Chakravarty // ChemistrySelect. - 2016. - Vol. 1. -№ 14. - P. 4332-4339.

4. Palchaudhuri, R. The complex role of the triphenylmethyl motif in anticancer compounds / R. Palchaudhuri, V. Nesterenko, P.J. Hergenrother // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130. - № 31. - P. 10274-10281.

5. Beers, S.A. Phosphatase inhibitors—III. Benzylaminophosphonic acids as potent inhibitors of human prostatic acid phosphatase / S.A. Beers, C.F. Schwender, D.A. Loughney, E. Malloy, K. Demarest, J. Jordan // Bioorganic Med. Chem. - 1996. - Vol. 4. - № 10. - P. 1693-1701.

6. Younes, S. Synthesis and pharmacological study of new calcium antagonists, analogues of cinnarizine and flunarizine / S. Younes, G. Baziard-Mouysset, G. de Saqui-Sannes, J. Stigliani, M. Payard, R. Bonnafous, J. Tisne-Versailles // Eur. J. Med. Chem. - 1993. - Vol. 28. - № 12. - P. 943-948.

7. Pat. US5104862A. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone / P.L. Durette, M. MacCoss. заявитель Merck & Co., Inc.

- № 672,227; заявл. 20.05.1991; опубл. 14.04.1992 - 16 р.

8. Zimmerman, H.E.The di-n-methane rearrangement of systems with simple vinyl moieties: Mechanistic and exploratory organic photochemistry / H.E. Zimmerman, R.T. Klun // Tetrahedron. - 1978. - Vol. 34. - № 12. - P. 1775-1803.

9. Ha, C. Kinetic studies of the cyclization of the 6, 6-diphenyl-5-hexenyl radical. A test of the accuracy of rate constants for reactions of hydrogen transfer agents / C. Ha, J.H. Homer, M. Newcomb, T.R. Varick, B.R. Arnold, J. Lusztyk // J. Org. Chem. - 1993. - Vol. 58. - № 5. -P. 1194-1198.

10. Armesto, D. A novel photochemical vinylcyclopropane rearrangement yielding 6, 7-dihydro-5 H-benzocycloheptene derivatives / D. Armesto, A. Ramos, E.P. Mayoral, M.J. Ortiz, A.R. Agarrabeitia // Org. Lett. - 2000. - Vol. 2. - № 2. - P. 183-186.

11. Kim, C. Blue emitting materials based on diphenylamine-substituted diphenylvinylarenes for

OLEDs / С. Kim, S. Jeong, H.W. Lee, Y.K. Kim, S.S. Уооп // Mo1. ^st. Liq. СгуБ! - 2017. - Vo1. 651. - № 1. - P. 9-15.

12. Mao, G. ВЬе emitting f1uorophores of pheny1eneethyny1enes substituted by dipheny1etheny1 termina1 groups for organic 1ight-emitting diodes / G. Mao, A. Orita, L. Fenenko, M. Yahiro, С. Adachi, J. Otera // Mater. ^em. Phys. - 2009. - Vo1. 115. - № 1. - P. 378-384.

13. Chiang, C. L. Improved synthesis of 2,2'-dibromo-9,9'-spirobifluorene and Its 2,2'-bisdonor-7, 7'-bisacceptor-substituted fluorescent derivatives / СХ. ^iang, CF. Shu, С.Т. ^en // Org. Lett. - 2005. - Vo1. 7. - № 17. - P. 3717-3720.

14. Motoyoshiya, J. Chemi1uminescence in autoxidation of phosphonate carbanions. Phospha-1, 2-dioxetanes as the most 1ike1y high-energy intermediates / J. Motoyoshiya, T. Ikeda, S. Tsuboi, T. Kusaura, Y. Takeuchi, S. Hayashi, S. Yoshioka, Y. Takaguchi, H. Aoyama // J. Org. ^em. - 2003. - Vo1. 68. - № 15. - P. 5950-5955.

15. Pat. Ш8796363В2. F1ame retardant resin composition and mo1ded product / T. Harada, Y. Yamanaka, Y. Matsushita, K. Fukushima. заявитель Ricoh ^mpany, Ltd. - № PCT/UP2012/05.5288; заявл. 24.02.2012; опубл. 5.08.2014 - 22 р.

16. Rajeshwaran, G.G. Lewis acid-mediated Michaelis- Arbuzov reaction at room temperature: A faci1e preparation of ary1methy1/heteroary1methy1 phosphonates / G.G. Rajeshwaran, M. Nandakumar, R. Sureshbabu, A.K. Mohanakrishnan // Org. Lett. - 2011. - Vo1. 13. - № 6. -P.1270-1273.

17. Huang, H. Organocata1ytic phosphony1ation of in situ formed o-quinone methides / H. Huang, J.Y. Kang // Org. Lett. - 2017. - Vo1. 19. - № 21. - P. 5988-5991.

18. Pa11ikonda, G. Fed3-Mediated ary1ation of a-hydroxyphosphonates with unactivated arenes: Pseudo-Umpo1ung in a11y1ic phosphonates / G. Pa11ikonda, M. Chakravarty // European J. Org. ^em. - 2013. - Vo1. 2013. - № 5. - P. 944-951.

19. Kha1id, M^.Z. Oxy-Wittig reactions of 1-naphthy1(ary1)methy1phosphonates: A new approach to naphthy1ary1ketones / M3.Z. Kha1id, G. Pa11ikonda, R.N.P. Tu1icha1a, M. ^a^var-ty // Tetrahedron. - 2016. - Vo1. 72. - № 17. - P. 2094-2101.

20. Fatha11a, W. Efficient synthesis of a-substituted-a-ary1methy1 phosphonates using trich1oroacetimidate С-С coup1ing method / W. Fatha11a, P. Pazdera, S. E1-Rayes, I.A.I. A1i // Tetrahedron. - 2018. - Vo1. 74. - № 14. - P. 1681-1691.

21. Prasad, S.S. One-pot, three-component approach to diary1methy1phosphonates: A direct entry to po1ycyc1ic aromatic systems / S.S. Prasad, D.K. Singh, I. Kim // J. Org. ^em. - 2019. -Vo1. 84. - № 10. - P. 6323-6336.

22. Po1ozov, A.M. A new one-pot synthesis of dia1ky1 phosphonates from diazo compounds and dia1ky1 hydrogen phosphites / A.M. Po1ozov, N.A. Po1ezhaeva, A.H. Mustaphin, A. V.

Khotinen, B.A. Arbuzov // Synthesis. - 1990. - Vol. 1990. - № 6. - P. 515-517.

23. Miao, W. Copper-catalyzed synthesis of alkylphosphonates from H-phosphonates and N-tosylhydrazones / W. Miao, Y. Gao, X. Li, Y. Gao, G. Tang, Y. Zhao // Adv. Synth. Catal. -2012. - Vol. 354. - № 14-15. - P. 2659-2664.

24. Chen, Z.S. Reductive coupling reactions: A new strategy for C (sp )-P bond formation / Z.S. Chen, Z.Z. Zhou, H.L. Hua, X.H. Duan, J.Y. Luo, J. Wang, P.X. Zhou, Y.M. Liang // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69. - № 3. - P. 1065-1068.

25. Zhou, Y. Rh (I)-Catalyzed arylation of a-diazo phosphonates with aryl boronic acids: Synthesis of diarylmethylphosphonates / Y. Zhou, Y. Zhang, J. Wang // Chinese J. Chem. -2017. - Vol. 35. - № 5. - P. 621-627.

26. Titanyuk, I.D. Palladium-catalyzed hydroarylation of diazoacetic ester / I.D. Titanyuk, I.P. Beletskaya // Synlett. - 2013. - Vol. 24. - № 03. - P. 355-358.

27. Golitsin, S.M. Palladium-catalyzed hydroarylation of diazocarboxylates and diazophosphonates / S.M. Golitsin, I.P. Beletskaya, I.D. Titanyuk // Synthesis. - 2020. - Vol. 52 - № 05. - P. 775-780.

28. Makosza, M. Nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes by phosphorus-stabilized carbanions having "Vicarious" leaving groups / M. Makosza, J. Golinski // Angew. Chemie Int. Ed. English. - 1982. - Vol. 21 - № 6. - P. 451-452.

29. Makosza, M. Synthesis of a-(nitroaryl) benzylphosphonates via oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes / M. Makosza, D. Sulikowski // J. Org. Chem. - 2009.

- Vol. 74. - № 10. - P. 3827-3832.

30. Fujii, K. Synthetic methodologies for perfluoroaryl-substituted (diaryl)methylphosphonates,-Phosphinates via SNAr reaction / K. Fujii, S. Ito, K. Mikami // J. Org. Chem - 2019. - Vol. 84. - № 19. - P. 12281-12291.

31. Исмагилов, Р.К. Взаимодействие фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов с 2,6-ди-трет-бутилфенолом // Журнал общей химии. - 1996. -Т. 66. - № 5. - С. 870.

32. Shaekhov, T.R. Synthesis of novel phosphorus-containing sterically hindered phenols by the reaction of diphenyl (3,5-di-tert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dienylidene) methylphosphonate with phenols / T.R. Shaekhov, E.M. Gibadullina, Y.K. Voronina, V.V. Syakaev, D.R. Sharafutdinova, A.R. Burilov, M.A. Pudovik // Russ. Chem. Bull. - 2011. - Vol. 60. - № 10.

- P. 1999-2002.

33. Gibadullina, E.M. Synthesis of 1,3-bis[(3,5-di-tert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dienylidene)(dimethoxyphosphoryl)methyl]-4,6-dimethoxybenzene / E.M. Gibadullina, T.R. Shaekhov, V.V. Syakaev, A.R. Burilov, M.A. Pudovik // Russ. Chem. Bull. - 2012. - Vol. 61.

- № 7. - P. 1502-1504.

34. Gibadullina, E.M. a-Phosphorylated 2,6-di-tert-butyl-4-methylidene-2,5-cyclohexadienones in the reactions with meta-phenylenediamine / E.M. Gibadullina, T.R. Shaekhov, A.K. Badrtdinov, A.R. Burilov // Russ. Chem. Bull. - 2014. - Vol. 63. - № 6. - P. 1455-1456.

35. Arde, P. N-Heterocyclic carbene catalysed 1,6-hydrophosphonylation of p-quinone methides and fuchsones: An atom economical route to unsymmetrical diaryl-and triarylmethyl phosphonates / P. Arde, R.V. Anand / Org. Biomol. Chem. - 2016. - Vol. 14. - № 24. - P. 5550-5554.

36. Yang, B. Mn-Catalyzed 1,6-conjugate addition/aromatization of para-quinone methides / B. Yang, W. Yao, X.F. Xia, D. Wang // Org. Biomol. Chem. - 2018. - Vol. 16. - № 24. - P. 4547-4557.

37. Zhang, B. Base-Catalyzed 1,6-hydrophosphonylation of p-quinone methides with diphenylphosphane oxide/phosphites / B. Zhang, L. Liu, S. Mao, M.D. Zhou, H. Wang, L. Li // European J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 2019. - № 24. - P. 3898-3907.

38. Xiong, B. Base-catalyzed stereoselective 1, 6-conjugated addition/aromatization of P(O)-H compounds with para-quinone methides // B. Xiong, G. Wang, C. Zhou, Y. Liu, W. Xu, W.Y. Xu, C A. Yang, K.W. Tang / European J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 2019. - № 20. - P. 3273-3282.

39. Montel, S. Palladium-catalyzed a-arylation of benzylic phosphonates / S. Montel, L. Raffier, Y. He, P.J. Walsh // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - № 5. - P. 1446-1449.

40. Mahesh, S. Cu-catalyzed hydrophosphonylation of 2-(2-enynyl) pyridines: Easy access to indolizine-containing diarylmethylphosphonates / S. Mahesh, R.V. Anand // European J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 2017. - № 19. - P. 2698-2706.

41. Schwender, C.F. Benzylphosphonic acid inhibitors of human prostatic acid phosphatase / C.F. Schwender, S.A. Beers, E.A. Malloy, J.J. Cinicola, D.J. Wustrow, K.D. Demarest, J. Jordan // Bioorganic Med. Chem. Lett.- 1996. - Vol. 6. - № 3. - P. 311-314.

42. Ершов, В.В. Пространственно-затрудненные фенолы / В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, А.А. Володькин. - Москва: Химия, 1972. - 328 с.

43. Молочкина, Е.М. Влияние фармакологически активных веществ разных классов в ультрамалых дозах на пероксидное окисление липидов в клеточных мембранах головного мозга и активность ацетилхолинэстеразы in vivo и in vitro / Е.М. Молочкина, И.Б. Озерова // Радиационная биология. - 2003. - Т. 43. - № 3. - C. 294-300.

44. Огаростина, Н.Г. Защитное действие антиоксидантов на клетки Esherichia coli, иммобилизованные в полиакриламидном геле / Н.Г. Cтаростина, К.А. Люста, Б.А. Фихте // Микробиология. - 1985. - Т. 54. - № 5. - C. 730-734.

45. Хохлов, А.П. Влияние антиоксиданта фенозана на физико-химические свойства мембран клеток почек крыс при канцерогенезе, индуцированном нитрозодиметиламином / А.П. Хохлов, В.Н. Кириллов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1988. - Т. 106. - № 11. - С. 557-559.

46. Володькин, А.А. Строение и биологические свойства 1-карбокси-1-(Ы-метиламид)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропанатов натрия и калия / А.А. Володькин, В.Н. Ерохин, Е.Б. Бурлакова, Г.Е. Заиков, С.М. Ломакин // Химическая физика. - 2013. - Т. 32. - № 2. - С. 66-72.

47. Ерохин, В.Н. Влияние антиоксиданта 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил пропионовой кислоты (фенозана) на развитие злокачественных новообразований / В.Н. Ерохин, А.В. Кременцова, В.А. Семенов, Е.Б. Бурлакова // Известия РАН. Серия биология. - 2007. -№ 5. - С. 583-590.

48. Беспалов, В.Г. Антиканцерогенный эффект фенольного антиоксиданта фенозана (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилпропионовой кислоты) на спонтанный канцерогенез у крыс и мышей / В.Г. Беспалов, В.А. Александров, Д.Б. Корман // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 52-56.

49. Shpakovsky, D.B. Synthesis, structural characterization and in vitro inhibitory studies against human breast cancer of the bis-(2,6-di-tert-butylphenol) tin (IV) dichloride and its complexes / D.B. Shpakovsky, C.N. Banti, G. Beaulieu-Houle, N. Kourkoumelis, M. Manoli, M.J. Manos, A.J. Tasiopoulos, S.K. Hadjikakou, E.R. Milaeva, K. Charalabopoulos, T. Bakas, I.S. Butler, N. Hadjiliadis // Dalt. Trans. - 2012. - Vol. 41. - № 48. - P. 14568-14582.

50. Shpakovsky, D.B. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol / D.B. Shpakovsky, C.N. Banti, E.M. Mukhatova, Yu.A. Gracheva, V.P. Osipova, N.T. Berberova, D. V. Albov, T.A. Antonenko, L A. Aslanov, E.R. Milaeva, S.K. Hadjikakou // Dalt. Trans. - 2014. - Vol. 43. - № 18. - P. 6880-6890.

51. Milaeva, E.R. Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2, 6-di-tert-butylphenol fragments / E.R. Milaeva, D.B. Shpakovsky, Y.A. Gracheva, T.A. Antonenko, D.I. Osolodkin, V.A. Palyulin, P.N. Shevtsov, M.E. Neganova, D.V. Vinogradova, E.F. Shevtsova // J. Organomet. Chem. - 2015. - Vol. 782. - P. 96-102.

52. Mukhatova, E.M. Synthesis and antioxidant activity of new organotin compounds containing a 2, 6-di-tert-butylphenol moiety / E.M. Mukhatova, V.P. Osipova, M.N. Kolyada, N.O. Movchan, D.B. Shpakovsky, Yu.A. Gracheva, S.I. Orlova, E.R. Milaeva // Dokl. Chem. -2013. - Vol. 451. - № 1. - P. 177-180.

53. Antonenko, T.A. Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-

tert-butylphenol moieties / T.A. Antonenko, D.B. Shpakovsky, M.A. Vorobyov, Yu.A. Gracheva, E.V. Kharitonashvili, L.G. Dubova, E.F. Shevtsova, V.A. Tafeenko, L.A. Aslanov, A G. Iksanova, Yu.G. Shtyrlin, E.R. Milaeva // Appl. Organomet. Chem. - 2018. - Vol. 32. -№ 7. - P. e4381.

54. Antonenko, T.A. Cytotoxic activity of organotin carboxylates based on synthetic phenolic antioxidants and polycyclic bile acids / T.A. Antonenko, D.B. Shpakovsky, D. Berseneva, Yu.A. Gracheva, L.G. Dubova, P.N. Shevtsov, O.M. Redkozubova, E.F. Shevtsova, V.A. Tafeenko, L.A. Aslanov, E.R. Milaeva // J. Organomet. Chem. - 2020. - Vol. 909. - P. 121089.

55. Гайнутдинов, П.И. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток / П.И. Гайнутдинов, П.М. Кожин, А.В. Чечушков, Г.Г. Мартинович, СВ. Хольшин, Н.В. Кандалинцева, Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова /Сибирский научный медицинский журнал. - 2018. - Т. 38. - № 1. - C. 22-31.

56. Мартинович, Г.Г. Антиоксидантная и противоопухолевая активность новых синтетических серосодержащих монофенолов / Г.Г. Мартинович, И.В. Мартинович, А.В. Вчерашняя, Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова, СН. Черенкевич // Актуальные вопросы биологической физики и химии. - 2019. - Т. 4. - № 2. - C. 253-258.

57. Berkhout, T.A. The novel cholesterol-lowering drug SR-12813 inhibits cholesterol synthesis via an increased degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase / T.A. Berkhout, H.M. Simon, D.D. Patel, C. Bentzen, E. Niesor, B. Jackson, K.E. Suckling // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - № 24. - P. 14376-14382.

58. Jackson, B. Hypocholesterolaemic and antiatherosclerotic effects of tetra-iso-propyl 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethyl-1,1-diphosphonate (SR-9223i) / B. Jackson, A.N. Gee, Y. Guyon-Gellin, E. Niesor, C.L. Bentzen, W.D. Kerns, K.E. Suckling //Arzneimittelforschung.

- 2000. - Vol. 50. - № 04. - P. 380-386.

59. Berkhout, T.A. SR-12813 lowers plasma cholesterol in beagle dogs by decreasing cholesterol biosynthesis / T.A. Berkhout, H.M. Simon, B. Jackson, J. Yates, N. Pearce, P.H.E. Groot, C. Bentzen, E. Niesor, W.D. Kerns, K.E. Suckling // Atherosclerosis. - 1997. - Vol. 133. - № 2.

- P. 203-212.

60. Flach, J. The mevalonate/isoprenoid pathway inhibitor apomine (SR-45023A) is antiproliferative and induces apoptosis similar to farnesol / J. Flach, I. Antoni, P. Villemin, C.L. Bentzen, E.J. Niesor // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 270. - № 1. -P.240-246.

61. Alberts, D.S. Phase I pharmacokinetic trial and correlative in vitro phase II tumor kinetic

study of Apomine (SR-45023A), a novel oral biphosphonate anticancer drug / D.S. Alberts, A.V. Hallum, M. Stratton-Custis, D.J. Garcia, M. Gleason-Guzman, S.E. Salmon, P. Santabarbara, E.J. Niesor, S. Floret, C.L. Bentzen // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - № 5. - P. 1246-1250.

62. Lewis, K.D. A phase II open-label trial of apomine (SR-45023A) in patients with refractory melanoma / K.D. Lewis, J.A. Thompson, J.S. Weber, W.A. Robinson, S. O'Day, J. Lutzky, S.S. Legha, S. Floret, F. Ruvuna, R. Gonzalez // Invest. New Drugs. - 2006. - Vol. 24. - № 1.

- P. 89-94.

63. Edwards, C.M. Apomine™, an inhibitor of HMG-CoA-reductase, promotes apoptosis of myeloma cells in vitro and is associated with a modulation of myeloma in vivo / C.M. Edwards, G. Mueller, A.J. Roelofs, A. Chantry, M. Perry, R.G.G. Russell, B. Van Camp, Y. Guyon-Gellin, E.J. Niesor, C.L. Bentzen, K. Vanderkerken, P.I. Croucher // Int. J. Cancer. -2007. - Vol. 120. - № 8. - P. 1657-1663.

64. Kuehl, P.J. Preformulation, formulation, and in vivo efficacy of topically applied apomine / P.J. Kuehl, SP. Stratton, M B. Powell, P.B. Myrdal // Int. J. Pharm. - 2009. - Vol. 382, N 12. - P. 104-110.

65. Burger, A.M. Tyrphostin AG17, [(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)-malononitrile], inhibits cell growth by disrupting mitochondria / A.M. Burger, G. Kaur, M.C. Alley, J.G. Supko, L. Malspeis, MR. Grever, E.A. Sausville // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - № 13. -P. 2794-2799.

66. Palumbo, G.A. The tyrphostin AG17 induces apoptosis and inhibition of cdk2 activity in a lymphoma cell line that overexpresses bcl-2 / G.A. Palumbo, N. Yarom, A. Gazit, Z. Sandalon, M. Baniyash, N. Kleinberger-Doron, A. Levitzki, D. Ben-Yehuda // Cancer Res. -1997. - Vol. 57. - № 12. - P. 2434-2439.

67. Hori, H. TX-1123: An antitumor 2-hydroxyarylidene-4-cyclopentene-1,3-dione as a protein tyrosine kinase inhibitor having low mitochondrial toxicity / H. Hori, H. Nagasawa, M. Ishibashi, Y. Uto, A. Hirata, K. Saijo, K. Ohkura, K.L. Kirk, Y. Uehara // Bioorganic Med. Chem. - 2002. - Vol. 10. - № 10. - P. 3257-3265.

68. Ohkura, K. An antitumor 2-hydroxyarylidene-4-cyclopentene-1,3-dione as a protein tyrosine kinase inhibitor: Interaction between TX-1123 derivatives and Src kinase / K. Ohkura, Y. Kawaguchi, Y. Tatematsu, Y. Uto, H. Hori // Anticancer Res. - 2016. - Vol. 36. - № 7. - P. 3645-3647.

69 Badolato, M. Synthesis and experimental validation of new PDI inhibitors with antiproliferative activity / M. Badolato, G. Carullo, F. Aiello, A. Garofalo // J. Chem. - 2017.

- Vol. 2017. - Article ID 2370359. - 9 p.

70. Saralkar, P. Screening for anticancer properties of thiazolidinedione compounds in a galactose media metastatic breast cancer cell model / P. Saralkar, W.J. Geldenhuys // Med. Chem. Res. - 2019. - Vol. 28. - № 12. - P. 2165-2170.

71. Jiang, X. Targeted inhibition of STAT/TET1 axis as a therapeutic strategy for acute myeloid leukemia / X. Jiang, C. Hu, K. Ferchen, J. Nie, X. Cui, C.-H. Chen, L. Cheng, Z. Zuo, W. Seibel, C. He, Y. Tang, J R. Skibbe, M. Wunderlich, W.C. Reinhold, L. Dong, C. Shen, S. Arnovitz, B. Ulrich, J. Lu, H. Weng, R. Su, H. Huang, Y. Wang, C. Li, X. Qin, J.C. Mulloy, Y. Zheng, J. Diao, J. Jin, C. Li, P.P. Liu, C. He, Y. Chen, J. Chen // Nat. Commun. - 2017. -Vol. 8. - № 1. - P. 1-13.

72. Hochdorffer, K. Development of novel bisphosphonate prodrugs of doxorubicin for targeting bone metastases that are cleaved pH dependently or by cathepsin B: synthesis, cleavage properties, and binding properties to hydroxyapatite as well as bone matrix / K. Hochdorffer, K. Abu Ajaj, C. Schafer-Obodozie, F. Kratz // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55. - № 17. - P. 7502-7515.

73. Orsini, F. Aminophosphonic acids and derivatives. Synthesis and biological applications / F. Orsini, G. Sello, M. Sisti // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17. - № 3. - P. 264-289.

74. Huang, X. Anticancer platinum (IV) prodrugs containing monoaminophosphonate ester as a targeting group inhibit matrix metalloproteinases and reverse multidrug resistance / X. Huang, R. Huang, S. Gou, Z. Wang, H. Wang // Bioconjug. Chem. - 2017. - Vol. 28. - № 4. - P. 1305-1323.

75. Kotsikorou, E. A quantitative structure- activity relationship and pharmacophore modeling investigation of aryl-X and heterocyclic bisphosphonates as bone resorption agents / E. Kotsikorou, E. Oldfield // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46. - № 14. - P. 2932-2944.

76. Gibadullina, E.M. Reactions of [(3,5-di-tert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene) methyl] phosphonates with phenols / E.M. Gibadullina, T.R. Shaekhov, Y.K. Voronina, M.A. Pudovik, A.R. Burilov // Russ. J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 54. - № 4. - P. 530-536.

77. Yu, Y. New thymol and isothymol derivatives from Eupatorium fortunei and their cytotoxic effects / Y. Yu, Y. Liu, R. Shi, D. Zhang, C. Li, J. Shi // Bioorg. Chem. - 2020. - Vol. 98. -P.103644.

78. Alam, M.M. Design, synthesis and molecular docking studies of thymol based 1, 2, 3-triazole hybrids as thymidylate synthase inhibitors and apoptosis inducers against breast cancer cells / M.M. Alam, A.M. Malebari, S. Nazreen, T. Neamatallah, A.S.A. Almalki, A.A. Elhenawy, R.J. Obaid, M.A. Alsharif // Bioorg. Med. Chem. - 2021. - P. 116136.

79. Brotzman, N. Synthesis and tyrosinase inhibitory activities of 4-oxobutanoate derivatives of carvacrol and thymol / N. Brotzman, Y. Xu, A. Graybill, A. Cocolas, A. Ressler, N.P.

Seeram, H. Ma, G.E. Henry // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2019. - Vol. 29. - № 1. - P. 56-58.

80. Gibadullina, E.M. Dimethyl [(3,5-di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadienylidene)-methyl] phosphonate in reactions with aliphatic diols / E.M. Gibadullina, R.R. Azmukhanova, Z.I. Safina, M.A. Pudovik, A.R. Burilov // Russ. J. Gen. Chem. - 2015. - Vol. 85. - № 6. - P. 1544-1546.

81. Das, B. Multicomponent one-pot synthesis of 2-naphthol derivatives and evaluation of their anticancer activity / B. Das, C.R. Reddy, J. Kashanna, S.K. Mamidyala, C.G. Kumar // Med. Chem. Res. - 2012. - Vol. 21. - № 10. - P. 3321-3325.

82. Li, B.X. Structure-activity relationship studies of naphthol AS-E and its derivatives as anticancer agents by inhibiting CREB-mediated gene transcription / B.X. Li, K. Yamanaka, X. Xiao // Bioorganic Med. Chem. - 2012. - Vol. 20. - № 23. - P. 6811-6820.

83. Schepetkin, I.A. Synthesis, anticancer activity, and molecular modeling of 1,4-naphthoquinones that inhibit MKK7 and Cdc25 / I.A. Schepetkin, A.S. Karpenko, A.I. Khlebnikov, M.O. Shibinska, I.A. Levandovskiy, L.N. Kirpotina, N. V. Danilenko, M.T. Quinn // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 183. - P. 111719.

84. Silva, D.L. Xanthenones: calixarenes-catalyzed syntheses, anticancer activity and QSAR studies / D.L. Silva, F. Paquin, J. Rivnay, A. Salleo, N. Stingelin, C. Silva // J. Mater. Chem. C. - 2015. - Vol. 3. - P. 10715-10722.

85. Khamphio, M. Sesamol induces mitochondrial apoptosis pathway in HCT116 human colon cancer cells via pro-oxidant effect / M. Khamphio, S. Barusrux, N. Weerapreeyakul // Life sciences. - 2016. - Vol. 158. - P. 46-56.

86. Yaswanatha Kumar, N.L. Synthesis, characterization of novel Sesamol substituted with thiazolidin-4-one derivatives and their evaluation for anti-oxidant and anti-cancer activities / N.L. Yaswanatha Kumar, K.K.N. Bharathi, J. Mudgal, S.G. VasanthaRaju, S.A. Manohara Reddy // Results Chem. - 2021. - Vol. 3. - P. 100095.

87. Siriwarin, B. Sesamol induced apoptotic effect in lung adenocarcinoma cells through both intrinsic and extrinsic pathways / B. Siriwarin, N. Weerapreeyakul // Chem. Biol. Interact. -2016. - Vol. 254. - P. 109-116.

88. Liu, Z. The interaction of sesamol with DNA and cytotoxicity, apoptosis, and localization in HepG2 cells / Z. Liu, Q. Xiang, L. Du, G. Song, Y. Wang, X. Liu // Food Chem. - 2013. -Vol. 141. - № 1. - P. 289-296.

89. Majdalawieh, A.F. Sesamol, a major lignan in sesame seeds (Sesamum indicum): anti-cancer properties and mechanisms of action / A.F. Majdalawieh, Z.R. Mansour // Eur. J. Pharmacol. - 2019. - Vol. 855. - P. 75-89.

90. Yashaswini, P.S. Encapsulation of sesamol in phosphatidyl choline micelles: Enhanced bioavailability and anti-inflammatory activity / P.S. Yashaswini, N.K. Kurrey, S.A. Singh // Food Chem. - 2017. - Vol. 228. - P. 330-337.

91. Bukharov, S.V. Reaction of tetramethylcalix [4] resorcinolarene with 3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl acetate / S.V. Bukharov, A.R. Burilov, M.A. Pudovik, I.L. Nikolaeva, E.M. Kasymova, A.I. Konovalov // Russ. J. Org. Chem. - 2003. - Vol. 39. - № 5. - P. 689-691.

92. Бухаров, С.В. Синтез пространственно затрдненных фенольных соединений на основе 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата / С.В. Бухаров, Г.Н. Нугуманова, Н.А. Мукменева, А.Р. Бурилов, Э.М. Касымова, М.А. Пудовик, А.И. Коиовалов // Журнал органической химии - 2004. - Т. 40. - № 3. - С. 327-334.

93. Martins, P. Heterocyclic anticancer compounds: recent advances and the paradigm shift towards the use of nanomedicine's tool box / P. Martins, J. Jesus, S. Santos, L. Raposo, C. Roma-Rodrigues, P. Baptista, A. Fernandes // Molecules. - 2015. - Vol. 20. - № 9. - P. 16852-16891.

94. Nagaraja, O. Synthesis, characterization and biological investigations of potentially bioactive heterocyclic compounds containing 4-hydroxy coumarin / O. Nagaraja, Y.D. Bodke, I. Pushpavathi, S. Ravi Kumar // Heliyon. - 2020. - Vol. 6. - № 6. - P. e04245.

95. Henry, G.D. De novo synthesis of substituted pyridines / G.D. Henry // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - P. 6043-6061.

96. Jamieson, G.C. Molecular and pharmacologic properties of the anticancer quinolone derivative vosaroxin: A new therapeutic agent for acute myeloid leukemia / G.C. Jamieson, J A. Fox, M. Poi, S.A. Strickland // Drugs. - 2016. - Vol. 76. - № 13. - P. 1245 -1255.

97. Cortes, J.E. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial / J.E. Cortes, D.W. Kim, H.M. Kantarjian, T.H. Brümmendorf, I. Dyagil, L. Griskevicius, H. Malhotra, C. Powell, K. Gogat, A.M. Countouriotis, C. Gambacorti-Passerini // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - № 28. - P. 3486-3492.

98. Maleki, E.H. Discovering the structure-activity relationships of different O-prenylated coumarin derivatives as effective anticancer agents in human cervical cancer cells / E.H. Maleki, A.R. Bahrami, H. Sadeghian, M.M. Matin // Toxicol. Vitr. - 2020. - Vol. 63. - P. 104745.

99. Naik, N.S. Synthesis of novel aryl and coumarin substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives as potent anti-inflammatory and anticancer agents / N.S. Naik, L.A. Shastri, B.M. Chougala, S. Samundeeswari, M. Holiyachi, S.D. Joshi, V. Sunagar // Chem. Data Collect. -2020. - Vol. 30. - P. 100550.

100. Daud, A.I. Phase I study of bosutinib, a src/abl tyrosine kinase inhibitor, administered to patients with advanced solid tumors / A.I. Daud, S.S. Krishnamurthi, M.N. Saleh, B.J. Gitlitz, M.J. Borad, P.J. Gold, E.G. Chiorean, GM. Springett, R. Abbas, S. Agarwal, N. Bardy-Bouxin, P.H. Hsyu, E. Leip, K. Turnbull, C. Zacharchuk, W.A. Messersmith // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18. - № 4. - P. 1092 - 1100.

101. Hawtin, R.E. Voreloxin is an anticancer quinolone derivative that intercalates DNA and poisons topoisomerase II / R.E. Hawtin, D.E. Stockett, J.A.W. Byl, R.S. McDowell, N. Tan, M R. Arkin, A. Conroy, W. Yang, N. Osheroff, J.A. Fox // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - №

4. - P. e10186.

102. Advani, R.H. Voreloxin, a first-in-class anticancer quinolone derivative, in relapsed/refractory solid tumors: a report on two dosing schedules / R.H. Advani, H.I. Hurwitz, M.S. Gordon,

5.W. Ebbinghaus, D.S. Mendelson, H.A. Wakelee, U. Hoch, J.A. Silverman, N.A. Havrilla, C.J. Berman, J.A. Fox, R.S. Allen, D C. Adelman // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16. - № 7. - P. 2167-2175.

103. Holiyachi, M. Design and synthesis of new series of dipyrromethane-coumarin and porphyrin-coumarin derivatives: Excellent anticancer agents / M. Holiyachi, S.L. Shastri, B.M. Chougala, N.S. Naik, V. Pawar, L A. Shastri, S.D. Joshi, V.A. Sunagar // J. Mol. Struct. - 2021. - Vol. 1237. - P. 130424.

104. Shahrisa, A. Cytotoxic activity assessment, QSAR and docking study of novel bis-carboxamide derivatives of 4-pyrones synthesized by Ugi four-component reaction / A. Shahrisa, S. Esmati, R. Miri, O. Firuzi, N. Edraki, M. Nejati // Eur. J. Med. Chem. - 2013. -Vol. 66. - P. 388-399.

105. Brogi, S. First dual AK/GSK-3ß inhibitors endowed with antioxidant properties as multifunctional, potential neuroprotective agents / S. Brogi, A. Ramunno, L. Savi, G. Chemi, G. Alfano, A. Pecorelli, E. Pambianchi, P. Galatello, G. Compagnoni, F. Focher, G. Biamonti, G. Valacchi, S. Butini, S. Gemma, G. Campiani, M. Brindisi // Eur. J. Med. Chem. - 2017. -Vol. 138. - P. 438-457.

106. Tandon, V.K. Design, synthesis and evaluation of novel 1, 4-naphthoquinone derivatives as antifungal and anticancer agents / V.K. Tandon, R.B. Chhor, R. V. Singh, S. Rai, D.B. Yadav // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - № 5. - P. 1079-1083.

107. Нгуен, Т.Т. Синтез и свойства гидрохлорида 1, 3-бис (2-аминоэтокси) бензола / Т.Т. Нгуен, Р.Р. Азмуханова, Э.М. Гибадуллина, А.Р. Бурилов // Вестник Казанского технологического университета. - 2016. - Т. 19. - № 12. - C. 28-30.

108. Гибадуллина, Э.М. Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2, 5-диенонов с 1, -бис(2-аминоэтокси) бензолом / Э.М.

Гибадуллина, Т.Т. Нгуен, Р.Р. Азмуханова, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, А.Г. Стрельник // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53. - № 3. - С. 454-456.

109. Azmukhanova, R.R. Nove1 nitrogen-, phosphorus-containing sterica11y hindered pheno1s / R.R. Azmukhanova, E.M. Gibadu11ina, T.T. Nguyen, A.R. Вш-^, M.A. Pudovick // Phosphorus, Su1fur Si1icon Re1at. E1em. - 2016. - Vo1. 191. - № 11-12. - P. 1457-1458.

110. Гибадулинна, Э.М. Синтез пространственно-затрудненных фенолов на основе 7-амино-2,4-диметилхинолина и 5,7-диметил-1,8-нафтиридин-2-амина / Э.М. Гибадулинна, Т.Т. Нгуен, С.В. Бухаров, А.Р. Бурилов // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87. - № 6. - С. 1033-1037.

111. Бухаров, С.В. Реакции 3, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата со слабоосновными нуклеофилами / С.В. Бухаров, Г.Н. Нугуманова, Н.А. Мукменева // Журнал общей химии. - 2003. - Т. 73. - № 3. - С. 437-441.

112. Jin, S. Syntheses and mo1ecu1ar structures of four inorganic-organic hybrid compounds from N-containing aromatic bases and perch1orometa11ates of Zn, С^ Sn, and Fe / S. Jin, D. Wang // J. Соо^. ^em. - 2012. - Vo1. 65. - № 18. - P. 3188-3204.

113. Jin, S. Six hydrogen bond directed supramo1ecu1ar adducts formed between racemic-bis-P-naphtho1 and N-containing aromatic bases / S. Jin, Q. Dong, D. Wang, W. Zhou // J. Mo1. Struct. - 2012. - Vo1. 1013. - P. 143-155.

114. Fuentes, J.A. A supramo1ecu1ar approach to chira1 1igand modification: coordination chemistry of a mu1tifunctiona1ised tridentate amine-phosphine 1igand / J.A. Fuentes, M.L. Qarke, A.M.Z. S1awin // New J. ^em. - 2008. - Vo1. 32. - № 4. - P. 689-693.

115. Скороходкина, О.В. Ксимедон в базисной терапии атопической бронхиальной астмы и механизмы реализации его терапевтического эффекта : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.25 / Скороходкина Олеся Валерьевна. - К., 2004. - 252 с.

116. Пат. RU2157208C2. Препарат для лечения отморожений / Г.А. Измайлов, С.Г.Измайлов, В.С. Резник. заявитель Институт органической и физической химии и.м. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН. - № 97111440/14; заявл. 10.07.1997; опубл. 10.10.2000 - 8 c.

117. Шаехов, Т.Р. Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты : дис. ... канд. хим. наук : 02.00.08 / Шаехов Тимур Рашитович. - К., 2012. - 183 с.

118. Vitaku, E. Ana1ysis of the structura1 diversity, substitution patterns, and frequency of nitrogen heterocyc1es among US FDA approved pharmaceutical: miniperspective / E. Vitaku, D.T. Smith, J.T. Njardarson // J. Med. ^em. - 2014. - Vo1. 57. - № 24. - P. 10257-10274.

119. Martins, P. Heterocyc1ic anticancer compounds: recent advances and the paradigm shift

towards the use of nanomedicine's tool box / Martins, J. Jesus, S. Santos, L.R. Raposo, C. Roma-Rodrigues, P.V. Baptista, A.R. Fernandes // Molecules. - 2015. - Vol. 20. - № 9. - P. 16852-16891.

120. Gaines, K.K. Phenazopyridine hydrochloride: the use and abuse of an old standby for UTI / K.K. Gaines // Urol Nurs. - 2004. - Vol. 24. - № 3. - P. 207-209.

121. Kandile, N.G. Synthesis and in vitro biological evaluation of new heterocycles based on the indole moiety / N.G. Kandile, M.I. Mohamed, H.M. Ismaeel // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2015. - Vol. 30. - № 1. - P. 140-151.

122. Pat. US7196104B2., Thiazolyl urea compounds and methods of uses / B.C. Askew, F.F. De Morin, A. Hague, E. Laber, A. Li, G. Liu, P. Lopez, R. Nomak, V. Santora, C. Tegley. заявитель Amgen, Inc., Thousand Oakes, CA(US). заявл. 30.07.2003; опубл. 27.05.2005 -224 р.

123. Pat. CN103044420A. Phenanthroline derivative, as well as preparation method and application thereof / W. Chunying, W. Yanb. заявл. 20.12.2012; опубл. 17.04.2013 - 15 р.

124. Lin, R. 3-Acyl-2, 6-diaminopyridines as cyclin-dependent kinase inhibitors: synthesis and biological evaluation / R. Lin, Y. Lu, S.K. Wetter, P.J. Connolly, I.J. Turchi, W. V Murray, S.L. Emanuel, R.H. Gruninger, A.R. Fuentes-Pesquera, M. Adams, N. Pandey, S. Moreno-mazza, S.A. Middleton, L.K. Jolliffe // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15. - № 9. -P.2221-2224.

125. Rauckman, B. 4-Diamino-5-benzylpyrimidines and analogues as antibacterial agents. 3. C-Benzylation of aminopyridines with phenolic Mannich Bases. Synthesis of 1-and 3-Deaza Analogues of Trimethoprom // B. Rauckman, B. Roth // J. Med. Chem. - 1980. - Vol. 23. -№ 12. - P. 1459-459.

126. Gibadullina, E. New 2,6-diaminopyridines containing a sterically hindered benzylphosphonate moiety in the aromatic core as potential antioxidant and anti-cancer drugs / E. Gibadullina, T.T. Nguyen, A. Strelnik, A. Sapunova, A. Voloshina, I. Sudakov, A. Vyshtakalyuk, J. Voronina, M. Pudovik, A. Burilov // European journal of medicinal chemistry. - 2019. - Vol. 184. - P. 111735.

127. Kumari, A. Morpholine as ubiquitous pharmacophore in medicinal chemistry: Deep insight into the structure-activity relationship (SAR) / A. Kumari, R.K. Singh // Bioorg. Chem. -2020. - Vol. 96. - P. 103578.

128. Стародубцева, Р.Р. О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонаты и фосфорилированные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиеноны в синтезе новых фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов : дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 / Стародубцева Рамиля Ринадовна. - К., 2017. - 129 с.

129. Исмагилов, Р.К. Синтез и свойства фосфорилированных 2, 6-ди-трет-бутил-4-мети-лен-2, 5-циклогексадиенонов / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, В.П. Архипов, А.Е. Иванцов, Л.Ю. Копылова // Журнал общей химии. - 1991. - Т. 61. - № 2. - С. 387-391.

130. Bakhtiyarova, Y.V. New phosphorus ylides in reactions of tertiary phosphines with phosphorylated quinone methide / Y.V. Bakhtiyarova, M.S. Bondar, V. V. Andriyashin, O.N. Kataeva, I.V. Galkina, V.I. Galkin // Mendeleev Commun. - 2009. - Vol. 1. - № 19. - P. 3738.

131. Гибадулинна, Э.М. Новые диацетамиды на основе С-арилфосфорилированных производных 2,6-диаминопиридина и 1,3-диаминобензола / Э.М. Гибадуллина, Т.Т. Нгуен, А.Г. Стрельни^, А.С. Сапунова, А.Д. Волошина, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Известия академии наук. - 2020. - Т. 69. - № 11, - С. 2135-2139.

132. Galván-Hidalgo, J.M. Schiff base Sn (IV) complexes as cytotoxic agents: synthesis, structure, isosteric and bioisosteric replacement / J.M. Galván-Hidalgo, T. Ramírez-Apan, A. Nieto-Camacho, S. Hernández-Ortega, E. Gómez // J. Organomet. Chem. - 2017. - Vol. 848. - P. 332-343.

133. Liu, K. Organotin (IV) complexes derived from hydrazone Schiff base: Synthesis, crystal structure, in vitro cytotoxicity and DNA/BSA interactions / K. Liu, H. Yan, G. Chang, Z. Li, M. Niu, M. Hong // Inorganica Chim. Acta. - 2017. - Vol. 464. - P. 137-146.

134. Hong, M. Organotin (IV) complexes derived from Schiff base N'-[(1E)-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl) methylidene] pyridine-4-carbohydrazone: Synthesis, in vitro cytotoxicities and DNA/BSA interaction / M. Hong, H. Geng, M. Niu, F. Wang, D. Li, J. Liu, H. Yin // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 86. - P. 550-561.

135. Voloshina, A.D. Synthesis and antimicrobial and toxic properties of novel 1,3-bis (alkyl)-6-methyluracil derivatives containing 1,2,3- and 1,2,4-triazolium fragments / A.D. Voloshina, VE. Semenov, A.S. Strobykina, N. V. Kulik, E S. Krylova, V. V. Zobov, V.S. Reznik // Russ. J. Bioorganic Chem. - 2017. - Vol. 43. - № 2. - P. 170-76.

136. Климова В.А. Основные микрометоды анализа орнанических соединений / В.А. Климова. - Москва: Химия, 1967. - 223 с.

137. Altomare, A. E-map improvement in direct procedures / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. Sect. A Found. Crystallogr. - 1991. - Vol. 47. -№ 6. - P. 744-748.

138. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. Sect. A Found. Crystallogr. - 2008. - Vol. 64. - № 1. - P. 112-122.

139. WinGX, L.J.F. 1.64. 05: An integrated system of Windows programs for the solution, refinement and analysis of single crystal X-ray diffraction data / L.J.F. WinGX // J. Appl.

Crystallogr. - 1999. - Vol. 32. - P. 837.

140. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus. Data reduction and correction program (Version 7.31A, Bruker Advansed X-ray Solutions, Bruker AXS Inc.). Madison, Wisconsin, USA, 2006.

141. Spek, A.L. Structure validation in chemical crystallography / A.L. Spek // Acta Crystallogr. Sect. D Biol. Crystallogr. - 2009. - Vol. 65. - № 2. - P. 148-155.

142. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. // М.: Мир, 1976. - 545 с.

143. Gibadullina, E.M. Novel O-alkyl (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)phosphonochloridates: Synthesis and properties / E.M. Gibadullina, R.R. Azmukhanova, M.A. Pudovik, A.R. Burilov // Heteroat. Chem. - 2017. - Vol. 28. - № 3. - P. e21366.

144. Azmukhanova, R.R. Synthesis of O-ethyl-P-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-N,N-diethylphosphonamide—the first representative of mixed a-phosphorylated 2, 6-di-tert-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienones / R.R. Azmukhanova, E.M. Gibadullina, M.A. Pudovik, A.R. Burilov // Russ. J. Gen. Chem. - 2016. - Vol. 86. - № 9. - P. 2138-2140.

145. Пат. RU2017717C1. Способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетат / А.Г. Лиакумович, Я.А. Гурвич, С.Т. Кумок, ЯД. Самуилов, С.В. Бухаров, Л.Ю. Губайдуллин, Ю.В. Чугунов, В.Х. Кадырова, В.Ф. Васильев, Б.С. Колесов, Ю.П. Полушкин. заявитель Центр по разработке эластомеров при Казанском государственном технологическом университете. - № 5057700/04; заявл. 05.08.1992; опубл. 15.08.1994 - 5 c.

146. Su, Q. The supramolecular assemblies of 7-amino-2, 4-dimethylquinolinium salts and the effect of a variety of anions on their luminescent properties / Q. Su, M. He, Q. Wu, W. Gao, H. Xu, L. Ye, Y. Mu // CrystEngComm. - 2012. - Vol. 14. - № 21. - P. 7275-7286.

147. Varadi, L. Synthesis and evaluation of fluorogenic 2-amino-1, 8-naphthyridine derivatives for the detection of bacteria / L. Varadi, M. Gray, P.W. Groundwater, A.J. Hall, A.L. James, S. Orenga, J.D. Perry, R.J. Anderson // Org. Biomol. Chem. - 2012. - Vol. 10. - № 13. - P. 2578-2589.