О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонаты и фосфорилированные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиеноны в синтезе новых фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Стародубцева Рамиля Ринадовна

• Стародубцева Рамиля Ринадовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Стародубцева Рамиля Ринадовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫЕ ФЕНОЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ В а-ПОЛОЖЕНИИ АТОМЫ О, К, Б, Р. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА (литературный обзор)

1.1 Реакция Арбузова и ее модификации в синтезе производных фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов

1.2 Реакции 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов и их функциональных производных с нуклеофилами в синтезе фосфорсодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов

1.2.1 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с Ы- нуклеофилами

1.2.2 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с Р- нуклеофилами

1.2.3 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с О-нуклеофилами

1.2.4 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с С-нуклеофилами

1.2.5 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с ^-нуклеофилами

1.3 Синтез фосфонатов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, с участием гидрофосфорильных соединений

1.3.1 Синтез фосфонатов с участием метиленхинонов и их элементоорганических производных

1.3.2 Синтез фосфонатов, содержащих пространственно-затрудненную фенольную группу, с участием карбонильных соединений и их функциональных производных

1.4 Другие методы получения фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов

1.5 Биологическая активность фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ АМИНОВ, ФЕНОЛОВ, ПОЛИФЕНОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ 3,5-ДИ-ТР£Г-БУТИЛ-4-ГИД,РОКСИБЕШИЛЬНЫЕ

ФРАГМЕНТЫ (обсуждение результатов)

2.1 Синтез О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонатов, фосфонатов и метиленхинонов на его основе

2.1.1 Разработка метода синтеза О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонатов

2.1.2 О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонаты в реакциях с диэтиламином

2.1.3 О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонаты в реакциях со спиртами

2.2 Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с 0,#-нуклеофилами в синтезе фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов и бисфенолов

2.2.1 Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов со спиртами и алифатическими диолами

2.2.2 Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с гидразидами и аминами

2.2.3 Аммониевые соли, содержащие фосфорильный и пространственно-затрудненный фенольный фрагменты

2.2.3.1. Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с 2-гидразинил-ДД#-триметил-2-оксоэтанааммоний хлоридом

2.2.3.2. Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с диаминами

2.2.3.3. Реакции кватернизации аминофосфонатов, содержащих терминальную диметиламинную группу, алкилбромидами, бензилбромидом

2.2.3.4. Реакции кватернизации аминофосфонатов, содержащих терминальную диметиламинную группу, 1,4-бис(бромметил)бензолом и 1,3-

бис(бромметил)бензолом

2.2.3.4. Синтез аналогов ИХФАНов

2.3 Изучение биологической активности полученных соединений

2.3.1 Антимикробная активность аммониевых солей, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент

2.3.2 Цитотоксичность производных аммониевых солей, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент

2.3.3 Туберкулостатическая активность гидразидов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физико-химические методы исследования

3.2. Использованные вещества и материалы

3.3. Экспериментальная часть к главе

3.3.1. Синтез О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонатов и его производных

3.3.2. Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов со спиртами и алифатическими диолами

3.3.3. Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с гидразидами и аминами

3.3.4 Аммониевые соли, содержащие фосфорильный и пространственно-затрудненный фенольный фрагменты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонаты и фосфорилированные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиеноны в синтезе новых фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы и степень ее разработанности. Пространственно-затрудненные 2,6-диалкилфенолы являются биомиметиками природного антиоксиданта а-токоферола (витамина Е) и представляют класс известных фенольных антиоксидантов. Они используются для защиты топлив, масел, полимерных материалов и пищевых продуктов от окислительной и термической деструкции, среди них найдены высокоэффективные малотоксичные противовоспалительные нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические и антимикробные препараты. Так, 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенол «Дибунол» - один из основных представителей группы антиоксидантов, применяется при лечении рака, папилломатоза, цистита, поверхностных ожогов, отморожений, трофических и лучевых язв. «Тиофан М» (2,6-ди-трет-бутил-4-((додецилтио)метил)фенол) принадлежит к классам фенольных и серосодержащих органических соединений, применяется для предупреждения развития доброкачественных и злокачественных новообразований, воспалительных заболеваний, гриппа и ОРВИ, заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем, для замедления процессов старения. «Пробукол» (4,4'-[(1-метилэтилиден)бис(тио)]бис[2,6-бис(1,1-

диметилэтил)фенол]) - антиоксидантный, гипохолестеринемический,

гиполипидемический, антиатеросклеротический лекарственный препарат, нормализует липидный обмен, снижает содержание общего холестерина в плазме.

Одна из современных тенденций медицинской химии заключается в конструировании полифункциональных лекарственных препаратов широкого спектра действия. Конструирование соединений такого типа, полифункциональных антиоксидантов, основано на сочетании в одной молекуле пространственно-затрудненной фенольной, фосфорильной групп, кислород-, азотсодержащих фрагментов. Наличие различных функциональных групп в молекуле пространственно-затрудненного фенола приведет к появлению лекарственных препаратов характеризующихся высокой эффективностью, широким спектром биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры и низкой токсичностью. Таким образом, синтез и исследование свойств производных фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, в том числе содержащих в а-положении атомы кислорода и азота, является важной и актуальной задачей.

Целью настоящей работы является синтез новых фосфонатов смешанного типа, а-функциональнозамещенных фосфонатов и бисфосфонатов, содержащих пространственно-затрудненные фенольные группы, и изучение их свойств.

Для достижения поставленной цели нами поставлены следующие задачи:

• Разработка метода синтеза О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфанатов.

• Разработка методов получения фосфонатов и фосфорилированных метиленхинонов смешанного типа, содержащих пространственно-затрудненый фенольный фрагмент.

• Изучение реакций фосфорилированных метиленхинонов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, со спиртами различной природы, диаминами, гидразидами.

• Установление структуры и изучение биологической активности полученных фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов.

Научная новизна работы. Впервые синтезированы О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонаты, обнаружено их самопроизвольное превращение в соответствующие пирофосфонаты.

Установлено, что реакции хлорфосфонатов с диэтиламином в зависимости от экспериментальных условий приводят к образованию аммониевой соли или фосфонатов смешанного типа. Окислением последних соединений получены неизвестные ранее представители фосфорилированных метиленхинонов смешанного типа, содержащие пространственно-затрудненную фенольную группу.

Обнаружено, что взаимодействие О-метил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфоната с алифатическими спиртами и фенолом в присутствии основания приводит к получению новых фосфонатов смешанного типа. Показано, что реакции кремнийорганических производных фенола, резорцина с хлорфосфонатом приводят к образованию неизвестных ранее эфиров фосфоновой кислоты, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент.

Впервые проведены систематические исследования реакций фосфорилированных метиленхинонов с О-, #-нуклеофилами (бутиловым, бензиловым и пропаргиловым спиртами, 1,3-пропандиолом, 2,2-диметилпропан-1,3-диолом, 1,3-бутандиолом, 1,4-бутандиолом, Д#-диметилэтан- 1,2-диамином, Д#-диметилпропан- 1,3-диамином, гидразидами никотиновой и изоникотиновой кислот, гидрохлоридом 1,3-бис(2-

аминоэтокси)бензола, 2-гидразинил-#,#,#-триметил-2-оксоэтанаммоний хлоридом), приводящих к образованию продуктов нуклеофильного 1,6-присоединения. Кватернизацией а-аминофосфонатов, содержащих терминальную диметиламино группу, с использованием монобромидов (этил-, декан-, додеканбромидов, бромистого бензила) и дибромидов (1,4-бис(бромметил)бензола и 1,3-бис(бромметил)бензола) получены неизвестные ранее аммониевые соли.

Впервые изучена реакция азид-алкинового циклоприсоединения О,О-диметил(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)(пропан-2-инилокси)метилфосфоната с бензилазидом и 1,3-бис(2-азидоэтокси)бензолом, которая протекает региоселективно с образованием полифункциональных соединений, содержащих пространственно-затрудненный фенольный, фосфорильный и гетероциклический фрагменты.

Теоретическая и практическая значимость заключается в разработке метода синтеза новых О-алкил-3,5 -ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонатов, являющихся удобной платформой для получения фосфонатов и циклогексадиенонов смешанного типа. Разработан простой в реализации метод синтеза новых полифункциональных соединений на основе фосфорилированных метиленхинонов и других биологически активных веществ. Предложены и реализованы два простых и удобных метода получения биологически активных аммониевых солей, содержащих пространственно-затрудненную фенольную группу, с высокими выходами. Изучены антимикробная и туберкулостатическая активности ряда пространственно-затрудненных фенолов, содержащих фосфорилированные, гетероциклические и аммониевые фрагменты. Обнаружено, что фосфорилированные пространственно-затрудненные фенолы, содержащие аммониевый фрагмент, проявляют более высокую активность по отношению к грамположительным бактериям, а их близкие по структуре бесфосфорные пространственно-затрудненные фенолы, проявляют большую активность по отношению к грамотрицательным бактериям и грибам. Показано, что соединение #-(3-(((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) (диизопропоксифосфорил)метил)амино)пропил)-#,#-

диметилдекан-1-аммоний бромид, проявляет бактерицидную активность в отношении грамположительных бактерий S. aureus 209p, превышающую активность норфлоксацина в 2,4 раза. Обнаружено, что в отношении грамотрицательных бактерий наиболее активны #-(2-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропанамидо)этил)-#,#-диметилдекан-1-аммоний бромид и #-(3-(3-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)пропанамидо)пропил)-#,#-диметилдекан-1-аммоний бромид, которые по бактериостатической активности превосходят антибиотик хлорамфеникол в 8 раз. Установлено, что #-(3-(3-(3,5-ди-трет-4-

гидроксифенил)пропанамидо)пропил)-Д#-диметилдекан-1-аммоний бромид в отношении грибов C. albicans и T. mentagrophytes проявляет фунгицидную активность в 16 раз превосходящую активность препарата сравнения кетоконазол. Туберкулостатическую активность, сопоставимую с изониазидом проявляет 2-(2-((3,5-ди-дареда-бутил-4-гидроксифенил)(диизопропоксифосфорил) метил)гидразинил)-ДД#-триметил-2-

оксоэтанаммоний хлорид. В результате проведенных исследований получено 67 новых соединений.

Методы исследования. В работе использованы современные физико-химические

1 31 13 15

методы: ИК, ЯМР Н, Р, С, N спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ, тонкослойная и колоночная хроматографии.

Положения, выносимые на защиту:

• Разработка метода синтеза хлорфосфонатов, фосфонатов и фосфорилированных метиленхинонов смешанного типа, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты.

• Синтез новых фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов взаимодействием фосфорилированных циклогексадиенонов со спиртами различной природы и бисаминами.

• Целенаправленный синтез полифункциональных соединений, обладающих различными видами биологической активности, реакцией фосфорилированных циклогексадиенонов с диаминами и гидразидами.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием современных физико-химических методов:

1 31 13 15

масс-спектрометрия, спектроскопии ИК, ЯМР Н, Р, С, N, элементный и рентгеноструктурный анализы.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на всероссийской молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Шерегеш, 2015), IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения В.В. Базыльчика «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2015), международной конференции «Свободные радикалы в химии и жизни» (Минск, 2015), 21 международной конференции по фосфорной химии (Казань, 2016), кластере конференций по органической химии «0ргХим-2016» (Санкт- Петербург, 2016), XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург,2016).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 12 научных публикациях, в том числе 6 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, и 6 тезисах докладов.

Работа выполнена в лаборатории элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии имени А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах, содержит 8 таблиц, 38 рисунков и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 90 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, содержащих в а-положении атомы О, К, Б, Р. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам новых функциональнозамещенных фосфорорганических соединений, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое руководство и всестороннюю поддержку; к.х.н., с.н.с. лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Э.М. Гибадуллиной, принимавшей участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной работы; коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь в проведении ЯМР-экспериментов; сотрудникам лаборатории химико-биологических исследований за исследования антимикробной активности и токсичности; сотрудникам лаборатории дифракционных методов за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь и участие при обсуждении работы.

ГЛАВА 1. ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫЕ ФЕНОЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ В а-ПОЛОЖЕНИИ АТОМЫ О, N. 8, Р. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

(литературный обзор)

Пространственно-затрудненные фенолы являются эффективными ингибиторами радикально-цепных окислительных процессов, они находят широкое применение в качестве стабилизаторов-антиоксидантов различных полимеров, смазочных масел, топлив. Производные пространственно-затрудненных фенолов способны замедлять процессы пероксидного окисления липидов и снижать окислительный стресс организма [1]. Например, 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенол «Дибунол» - один из основных представителей группы антиоксидантов, применяется при лечении рака, папилломатоза, цистита, поверхностных ожогов, отморожений, трофических и лучевых язв [2]. Тиофан М

[3] принадлежит к классам фенольных и серосодержащих органических соединений, имеет структуру, сходную со структурой природного антиоксиданта - токоферола. Уникальная антиоксидантная активность Тиофана М объясняется наличием бивалентной серы в молекуле. Тиофан М применяется для предупреждения развития доброкачественных и злокачественных новообразований, воспалительных заболеваний, гриппа и ОРВИ, заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем, для замедления процессов старения. Благодаря приему Тиофана М при проведении лучевой и химиотерапии наблюдается значительное снижение побочных эффектов и повышение эффективности лечения.

Одна из тенденций современной органической и медицинской химии заключается в создании полифункционального соединения, каждый фрагмент которого выполняет определенную задачу. Так, фосфорсодержащие пространственно-затрудненные фенолы проявляют высокую антиоксидантную активность за счет наличия пространственно-затрудненного фенольного фрагмента и противопероксидную активность благодаря фосфорильной группе [4]. Показано снижение промотирующего действия соединений ртути и олова в условиях длительно протекающего процесса пероксидного окисления липидов в присутствии фосфорилзамещенных пространственно-затрудненных фенолов

[4]. Аминофосфонаты, содержащие пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, могут применяться для профилактики и лечения дегенеративных заболеваний суставов (остеоартрита, потери хряща после травмы, ускоренного атеросклероза), аномальной пролиферации клеток гладкой мускулатуры, увеличенного тромбообразования и рестеноза, заболеваний сердечно- сосудистой и нейролиптической систем [5,6].

В литературе описаны различные методы получения фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов, однако эти данные представляют собой единичные примеры и носят разрозненный характер. Нами была предпринята попытка систематизировать известные методы синтеза фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, содержащих в а-положении атомы О, К, Б, Р.

1.1 Реакция Арбузова и ее модификации в синтезе производных фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов

В 1975 г. Х. Гросс и соавторы опубликовали статью [7], в которой был описан метод получения пространственно-затрудненных фенолов, содержащих одну или несколько фосфорных групп 2а-г. Синтез осуществлялся по реакции Арбузова, которая заключается в перегруппировке триалкилфосфитов под действием производных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, содержащих легкоуходящие группы в а-положении 1 (схема 1.1).

Схема 1.1

Х= С1, Вг, К(СН3)2 ДМе3: Я= Ме (а), Е1 (б), 1-Рг (в), СН2СН2С1 (г)

В этой же работе [7] впервые упоминалось о фосфорилированном метиленхиноне 4б, который образовывался в качестве интермедиата при объяснении одного из возможных направлений получения фосфорилированного бисфосфоната 5б: при взаимодействии производного а-гидроксифосфоната 3 и диэтилфосфита в присутствии диэтиламина (аналогичное направление реакции протекает и в присутствие третичного амина) (схема 1.2).

но

СН—Р(ОС2Н5)2

/-Bu

/-Bu

о—>>, -

СН

о

II

,,Р(ОС2Н5)2 "Р(ОС2Н5)2

о

-Р(ОС2Н5)2

/-Ви /-Ви

По реакции Арбузова 2,6-ди-трет-бутил-4-(дихлорметил)фенол 6 реагирует с эфирами кислот Р(Ш), вне зависимости от соотношения реагентов образуя бисфосфорилированные пространственно-затрудненные фенолы 5б,д,е (схема 1.3) [8].

Схема 1.3

СН

СГ ~Р(0)Ы2 К2(0)Р^ ~Р(0)Ы2

6 Я = ОЕ1 (б), РЬ (д), Е1 (е) 5

Бисфосфонаты 5б,д можно получить другим способом - высокотемпературным взаимодействием соединения 7б,д с эфирами кислот Р(Ш) (схема 1.4) [8].

Схема 1.4

хн

ЕЮ P(0)R2

.CII

R2(0)P P(0)R2

7 6>Д R = OEt (б), Ph (д) 5 б'Д

В работе взаимодействием 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил хлорида 8 с трис(триметилсилил)фосфитом и функционализированными триметилсилилфосфонитами получены производные замещенных несимметричных

гидроксиметилендифосфорсодержащих кислот, включающих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент 9-11 (схема 1.5) [9]. Авторы предполагают, что данные соединения представляют интерес в качестве лигандов и биологически активных веществ.

он он

он

он о

Ii

Y = (СН2)СООН, CH3CH2Ph

Группа исследователей под руководством А.А. Прищенко разработала удобные методы синтеза функционализированных моно- и бисфосфонатов, содержащих 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенольный фрагмент 12-15 (схема 1.6) [10]. В качестве исходных компонентов используются 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил хлорид 8 и 2,6-ди-трет-бутил-4-(дихлорметил)фенол 6.

Схема 1.6

OSiMe, -п Me,SiOMe НО ,

\ /-Ч / \ /V /

р р р р

х"" ^ // ^х х"" V JJ ^х

О О О о

15

X = (CH2)2Ph, { / CH(OSiMc3)

(СН2)2 , г/ (СН2)2

14

О _

N О' (СН2)2

В продолжении исследований А.А. Прищенко и соавторами были синтезированы следующие кремнийорганические фосфонаты 18, содержащие пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, которые реагируя со спиртами, образуют фосфорсодержащие кислоты 19 (схема 1.7) [11].

17

к О 16

18

19

Я = Ме, Аг, (СН2)2РЬ, 4-МеСбН4, 3-РС6Н4; X = Е1, Ме381

В работе [12] описан метод получения дифосфорилированных бисамидов 21 на основе изо- и терефталоилхлорида, иминов и диэтил(триметилсилил)фосфита (схема 1.8).

Схема 1.8

С1(Аг)НС(Я)1\(0)С (ЕЮ)2Р(Аг)НС(Ы)1Ч(0)С

4 II 4

2 (ЕЮ)2Р081Ме3 °

2 MeзSiCl

С(0^(11)СН(Аг)С1

20

(-Ви

Аг = —С ¿—он

О

С(0)К{К)СН(Аг)Р(0Е<:)2 21

Я = Ме, РЬ,—^ у

М.Б. Газизов и соавторы подробно исследовали взаимодействие 4-хлорметилен-2,6-ди-трет-бутилциклогексадиен-2,5-она 22 с эфирами кислот P(III) [13]. Показано, что в зависимости от соотношения реагентов основными продуктами являются соединения 23, 3,3',5,5'-тетра-трет-6утилстильбенхинон 24, бисфосфорилированные пространственно-затрудненные фенолы 5б,д (схема 1.9). В статье приведены предполагаемые механизмы протекания реакций.

Схема 1.9

он о он

2 Я,РОЕ1

,сн

Иг^Р"' "Р(0)К2 5б,д

Я = ОЕ1(б), РЬ (д) /-Ви

К2(ЕЮ)Р^ >(0)Ы2 23

1.2 Реакции 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов и их функциональных производных с нуклеофилами в синтезе фосфорсодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов 1.2.1 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с N нуклеофилами

В работе [14] продемонстрирована высокая реакционная способность фосфорилированных метиленхинонов 4б,д,е с анилином и пиперидином. В результате получены аминофосфонаты 25,26 (схема 1.10).

Схема 1.10

он о

<-Ви^ ^./-Ви (-Ви

н-0

сн

СвНдНК" "Р(0)К2 26

,сн

14' "Р(0)112

Р(0)1*2

4 б,д,е

Я = ОЕ1 (б), РЬ (д), Е1 (е)

В 1994 году в Германии авторами [15] представлены реакции моно- и полифосфорилированных метиленхинонов с нуклеофильными реагентами. Так, при взаимодействии а,а-бис(диэтоксифосфорил)-2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5 -

циклогексадиенона 27б с диметиламином и пиперидином получены продукты 1,6-присоединения 28 (схема 1.11).

Схема 1.11

о

он

(ЕЮ)2Р" Р(ОЕ1)2

II II о о

27 6

N11 = 1\ГМе2, -к ^

ш

(ЕЮ)2Р' Р(ОЕ02

II II о о

28

В это же время исследовательской группой под руководством Р.К. Исмагилова [16] взаимодействием фосфорилированного метиленхинона 29 с пиперидином при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств серной кислоты получено

полифункциональное соединение 31 (схема 1.12). Показано, что при прямом воздействии пиперидина на хинон 29 в отсутствие растворителя без отвода выделяющегося тепла протекает реакция замещения этоксильной и фосфорильной групп на фрагменты пиперидина, в результате образуется хинон 30 (схема 1.12).

Схема 1.12

о о ОН

С5Н10МН, н+

2С5Н10ЫН

СД!^ NC5H10 30

ЕЮ Р___

// (ОЕ02

ж:5н10

ЕЮ^^Р—

// (ОЕ^2

В продолжении поиска методов синтеза новых фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, было изучено взаимодействие циклогексадиенона 4б с диметиламином [17] и гидразином [18]. Аминирование соединения 4б протекает при использовании концентрированного водного раствора диметиламина в ацетоне, с образованием аминофосфоната 35 (схема 1.13). Реакция метиленхинона 4б с безводным гидразином или гидразин-гидратом при комнатной температуре приводит к образованию продукта нуклеофильного 1,6-присоединения 32, которое обладает низкой стабильностью: при кипячении в среде толуола в течение 2 часов трансформируется в бисгидразин 33, а нагревание в отсутствие растворителя при температуре 180-185 оС приводит к образованию бисфосфоната 34 (схема 1.13).

Схема 1.13

он

о он

32

Р(0)(0ЕЦ2 (ЕЮ)2(0)Р ГЧМе2 4 6 35

110°С

<-Ви

180-185°С НО <-Ви <-Ви ОН

<-Ви

(Ви

(ЕЮ)2(0)Р Р(0)(0Е1)2

34

Авторами [19] осуществлена реакция фосфорилированных метиленхинонов 4а,ж с алифатическими аминами: н-бутиламином, втор-бутиламином, трет-бутиламином, додециламином, в соотношении 1:1, и с 1,12-диаминододеканом, в соотношении 1:2, в диоксане при комнатной температуре. Получены новые аминофосфонаты 36 и диаминодифосфонат 37 (схема 1.14).

Схема 1.14

R = Me (a), Ph (ж) R' = QH,, СН(СН3)С2Н5, С(СН3)3, С12Н25

В работах Л.И. Вагаповой с соавторами показано, что фосфорилированные метиленхиноны 4а,б,з легко взаимодействуют с a-, ß-, у- аминоацеталями, что приводит к образованию фосфорилированных аминоацеталей, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент 38,39 (схема 1.15) [20, 21].

Схема 1.15

л = 1; 2; 3

Новые гибридные структуры 41, 45-47, представляющие интерес в качестве полифункциональных антиоксидантов и биологически активных соединений, были получены взаимодействием метиленхинона 4а с изатином 40 и последующей модификацией тиосемикарбазид гидрохлоридом 42, гидразидом 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропионовой кислоты 43, гидразидом изоникотиновой кислоты 44 (схема 1.16) [22, 23].

40а 40Ь

Н

«2 3

и1 ы2

Н Н

Ви н

/-Ви .. „ ОМе

\ МеО. /

>=\ Р*.

г-Ви 4 а

/-Ви

ОН

Я1 к2

41а н н

41Ь Ви н

(

РШ1ЧН2

44

Я1 К2

45а н н

45Ь Ви н

И1 И2

46а н н

46Ь Ви н

/-Ви

46

МеО МеО

47

«-Ви

М.Б. Газизов и соавторы взаимодействием метиленхинонов 4д,е с фталимидом в присутствии триэтиламина синтезировали полифункциональное соединение 48, которое по реакции Габриэля было переведено в аминофосфонат 49 (схема 1.17) [24].

Схема 1.17

он

V \

49

1.2.2 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с Р- нуклеофилами

В серии работ [6, 25 - 28] группой под руководством Х. Гросса был предложен метод синтеза полифосфорилированных метиленхинонов, а также были изучены их химические свойства. В работе [27,28] показано, что взаимодействием монофосфорилированного метиленхинона 4б с триэтилфосфитом образуется стабильный илид 50, дальнейший сольволиз которого приводит к образованию бисфосфоната 5б (схема 1.18).

Схема 1.18

/-Ви

Р(ОЕ1)3

Р(0)(0Е1)2

/-Ви

/Ви

/-Ви

46

«-Ви

Р(0)(СШ)2

но

/-Ви

н+

но

/-Ви

Р(0)(0Е«Ь

СН

\

Р(О)(ОЕ02

/-Ви

50 — 5 6

2,6-Ди-трет-бутил-4-этилиденциклогекса-2,5-диенон 51 взаимодействует с избытком триалкилфосфита при нагревании с образованием фосфонатов 52 (схема 1.19) [29,30]. В статье представлены предполагаемые структуры интермедиатов.

Схема 1.19

о он

/-В1К Д. //-Ви /-Ви-. /к //-Ви

Р(СЖ)3

СН3 К'

51 52

Я = СН3, С2Н5

сн3

Р(0)(0К)2

Замена метильной группы на нитрильную в молекуле циклогексадиенона повышает его реакционную способность. Взаимодействие соединения 53 с триалкилфосфитами протекает при комнатной температуре и приводит к образованию соединений 54 (схема 1.20) [30].

СЖ^

„агач

(Я)2(0)Р' 53 54

Я = ОСН3, ОС2Н5, ¿-ОС3Н7, С6Н5

Реакция дифосфорилированного метиленхинона 27б с триэтилфосфитом протекает исключительно в инертных условиях и приводит к образованию гем-трис-фосфоната 55б с количественным выходом (схема 1.21) [28].

Схема 1.21

(0)Р(0Е1)2

Р(ОЕ1)3

(0)Р(0Е1)2

1-Ви

27 6

^Ви

(0)Р(0Е1)2 /

С-(О)Р(ОЕЦ

Р(ОЕ03

1-Ви

НО

-СтН.

(0)Р(0Е1)2 /

С-(0)Р(0ЕС)2

(0)Р(0Е1)2

Ъ-Ви

55 6

Ю.В. Бахтияровой и соавторами предложен метод получения фосфабетаинов 56 взаимодействием метиленхинона 4а с фосфинами (схема 1.22) [31].

Схема 1.22

о

он

4а

Я3 = РЬ3 Ви3 РЬ2Ме

56

1.2.3 Реакции функционализированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-2,5-диенонов с О-нуклеофилами

Впервые реакция 1,6 - присоединения с О-нуклеофилами была осуществлена в 1994 году группой ученых под руководством Х. Гросса. Изучены реакции моно- и полифосфорилированных метиленхинонов 4б, 27б с этанолом, приводящие к образованию продуктов 7б и 57 (схема 1.23) [15].

ЕЮ Р(ОЕ02

7бО

/-Ви

Ж

(ЕЮ)2Р Р(ОЕ1)2

II II о о

57

Группа исследователей под руководством Р.К. Исмагилова [16] в том же 1994 году независимо от своих европейских коллег изучили взаимодействие фосфорилированного метиленхинона 4б с этиловым спиртом в присутствии минеральных кислот. Ими также был синтезирован диэтил-а-этокси-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонат 7б с высоким выходом. Окисление соединения 7б щелочным раствором красной кровяной соли приводит к получению метиленхинона 58, который легко взаимодействует с этанолом при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств серной кислоты с образованием соединения 59 (схема 1.24).

/-Ви

СН(0)Р(0Е1)2

/-Ви

ЕЮН, Н+

НО

/-Ви

СН(0)Р(0Е1)2

(Ж

76

Схема 1.24

[О]

/-Ви

ЕЮН, Н+ С(О)Р(ОЕ02 --—*- но

ОЕ1

/-Ви

58

/-Ви

В продолжении исследований химических свойств метиленхинонов, было изучено взаимодействие с циклогексадиенона 4б с водой [32]. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 10 дней или при кипячении в течение 2 ч с образованием вторичного спирта 60 (схема 1.25).

*-Ви г-Ви

\-- он

СН(О)Р(ОЕ02 -Н2° > НО-/ \-СН(0)Р(0Е1)2

<Ви 60

Ю.В. Бахтиярова и соавторы также изучили реакцию фосфосфорсодержащих метиленхинонов с алифатическими спиртами [31] и показали, что данное взаимодействие протекает в присутствии каталитических количеств минеральной кислоты с образованием продуктов 7а-в,з (схема 1.26).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стародубцева Рамиля Ринадовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ершов, В.В. Пространственно-затрудненные фенолы / В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, А.А. Володькин. - Москва: Химия, 1972. - 328 с.

2. Эмануэль, Н. М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов / Н.М. Эмануэль. -Москва: Наука, 1977. - 419 с.

3. Пат. 2447888 СССР, МКИ. Средство для коррекции цитотоксических эффектов паранеопластических процессов и химиотерапии, обладающее противоопухолевой активностью / А.Е. Просенко, М.А. Гросс, Н.В. Кандалинцева, Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина. Патентообладатель Некоммерческое партнерство "Новосибирский институт антиоксидантов", Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина. 20.04.2012. - 19с.

4. Антонова, Н.А. Исследование антиоксидантных свойств фосфорилзамещенных фенолов / Н.А. Антонова, М.Н. Коляда, В.П. Осипова, Н.Т. Берберова, В.Ю. Тюрин, В.А. Грачева, Е.Р. Милаева // Доклады Академии наук. - 2008. - Т. 419, № 3. - С. 342-344.

5. Pat. EP0559079 (A1), CA2091031A1, DE69312984D1, DE69312984T2, EP0559079B1, US5424303. Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them / P.H. Trung, N.L. Mong, N. Eric, G.-G. Yves, B. C.; заявитель Symphar S.A. - № 93102934.2; заявл. 25.02.1993; опубл. 08.09.1993 - 17 р.

6. Pat. EP 703239 (A1). Aminomethylphosphonic and aminomethylphosphinic acids derivatives and their use in the treatment of degenerative articular diseases / W. Erhard; R. Erhard; T. Werner; R. Ruth; W. K.; заявитель Hoechst aktiengesellschaft. - № 95114360.1; заявл. 19.09.1994; опубл. 27.03.1996. - 44 p.

7. Gross, H. a-Substituierte phosphonate. XVIII. Mono- und bisphosphono-derivate des 2.6-di-tert-butyl-p-kresols / H. Gross, H. Seibt, I. Keitel // J. Prakt. Chem. - 1975. - Vol. 317, № 6. - P. 890-896.

8. Gazizov, M. B. Reaction of 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene chloride with P(III) acid esters / M. B. Gazizov, R. K. Ismagilov, L. M. Shamsutdinova, R. F. Karimova, O. G. Sinyashin // Russ. J. Gen. Chem. - 2005. - Vol. 75, № 12. - P. 1971-1972.

9. Prishchenko, A. A. Addition of trimethylsilyl esters of trivalent phosphorus acids to diethyl 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoylphosphonate / A. A. Prishchenko, M. V. Livantsov, O. P. Novikova, L. I. Livantsova, A. V. Maryashkin, E. R. Milaeva // Russ. J. Gen. Chem. - 2007. - Vol. 77, № 8. - P. 1477-1479.

10. Prishchenko, A. A. Synthesis of new functionalized mono-and bisphosphinates with 2,6-di-tert-butyl-4- methylphenol fragments / A. A. Prishchenko, M. V. Livantsov, O. P. Novikova, L. I. Livantsova, E. R. Milaeva // Heteroatom Chem. - 2008. - Vol. 77, № 8. - P. 562-565.

11. Prishchenko, A. A. Synthesis of phosphorus-substituted amides of carboxylic acids containing 2,6-di-tert-butylphenol fragments / A. A. Prishchenko, M. V. Livantsov, O. P. Novikova, L. I. Livantsova, E. R. Milaeva // Russ. J. Gen. Chem. - 2009. - Vol. 79, № 1. - P. 152-154.

12. Prishchenko, A. A. Synthesis of diphosphorus-substituted bisamides of iso-and terephthalic acids containing PCHNC(O) fragments / A. A. Prishchenko, M. V. Livantsov, O. P. Novikova, L. I. Livantsova, E. R. Milaeva // Russ. J. Gen. Chem. - 2010. - Vol. 80, № 1. - P. 155-157.

13. Газизов, М. Б. Исследование взаимодействия 4-хлорметилен-2,6-ди-трет-бутилциклогексадиен-2,5-она с эфирами кислот фосфора (III) / М. Б. Газизов, Р. К. Исмагилов, Л. П. Шамсутдинова, Р. Ф. Каримова, О. Г. Синяшин // Журнал общей химии. - 2012. - Vol. 82, № 2. - С. 216-220.

14. Исмагилов, Р.К. Синтез и свойства фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, В.П. Архипов, А.Е. Иванцов, Л.Ю. Копылова // Журнал общей химии. - 1991. - Vol. 61, № 2. - С. 387-391.

15. Costisella, B. a-Substituierte Phosphonate 71. Zur Reaction 7-Phosphonosubstituierte Chinonmethide mit Nucleophilen / B. Costisella, I. Keitel, H. Gross, K. Nadolski // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. - 1994. - Vol. 84, № 1. - P. 13-19.

16. Ismagilov, R. K. Reaction of phosphorylated 2,6-di-tert-butyl-4-methylene-2,5-cyclohexadienones with nucleophilic reagents / R. K. Ismagilov, V. A. Moskva, T. V. Zykova, V. P. Arkhipov // Zhurnal Obshchei Khimii. - 1994. - Vol. 64, №9. P. 1472-1474.

17. Исмагилов, Р.К. Синтез и свойства a-замещенных 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонатов / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, В.П. Архипов, Т.В. Зыкова // Журнал общей химии. - 1995. - Vol. 65, № 9. - С. 1479-1481.

18. Исмагилов, Р.К. Синтез и свойства фосфорилированных 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилгидразинов / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, Л.Ю. Мосунова, В.П. Архипов // Журнал общей химии. - 2000. - Vol. 70, № 1. - С. 49-50.

19. Gibadullina, E.M. Synthesis of new a-aminophosphonates containing sterically hindered phenol fragments based on the reaction of 3-5-di(tert-butyl)-4-oxo-2-5-cyclohexadienylidenemethylphosphonates with aliphatic amines / E.M. Gibadullina, T.R. Shaekhov, A.K. Badrtdinov, Yu.K. Voronina, A.R. Burilov // Russ. Chem. Bull. - 2013. - Vol. 62, № 7. - Р. 1609-1613.

20. Vagapova, L. I. Synthesis and structure of aminophosphonates containing 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl and acetal groups / L. I. Vagapova, L. R. Amirova, V. V. Syakaev, J. K. Voronina, D.

B. Krivolapov, A. R. Burilov, M. A. Pudovik, O. G. Sinyashin // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2015. - Vol. 190. - Р. 2283-2290.

21. Vagapova, L. I. Synthesis and structure of new phosphorylated ß-and y-amino acetals containing a sterically hindered phenol group / L. I. Vagapova, L. R. Amirova, A. R. Burilov, M. A. Pudovik, O. G. Sinyashin // Russian Journal of Organic Chemistry - 2015. - Vol. 51, № 9. - Р. 1294-1297.

22. Bukharov, S. V. Synthesis of phosphorylated derivatives of isatin with sterically hindered phenol fragments / S. V. Bukharov, A. R. Burilov, Yu. N. Oludina, R. G. Tagasheva, V. V. Syakaev, R. Z. Musin, G. N. Nugumanova // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2016. - Vol. 191, № 7. - Р. 1069-1074.

23. Oludina, Yu. N. Synthesis of sterically hindered phenol-containing phosphorylated isatin derivatives / Yu. N. Oludina, S. V. Bukharov, A. R. Burilov, R. G. Tagasheva, V. V. Syakaev, R. Z. Musin, E. F. Akhmetova, G. N. Nugumanova // Russian Chemical Bulletin - 2014. - Vol. 63, № 1. -Р.115-117.

24. Gazizov, M. B. Addition of phthalimide and acetone to phosphorylated methylene quinones / M. B. Gazizov, A. L. Tarakanova, R. K. Ismagilov, L. P. Shamsutdinova, R. F. Karimova, R. N. Burangulova // Russ. J. Gen. Chem. - 2016. - Vol. 86, № 2. - Р. 326-330.

25. Gross H. a-Substituierte phosphonate. 55. Ein neues trisphosphonat aus bisphosphono-chinonmethid und dialkylphosphit / H. Gross, S. Ozegowski, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. - 1990. - Vol. 47, № l. P. 7-13.

26. Gross H. a-Substituierte phosphonate 58. Eine direkte kernphosphorylierung 7,7- bis-phosphorylierter chinonmethide mit trivalenten P-H-verbindungen unter C-C-spaltung / H. Gross, I. Keitel, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. - 1991. Vol. - 62, № 1. P. 35-45.

27. Gross H. a-Substituierte phosphonate 62. Triethoxyphosphonium-ylide bzw.-betaine aus triethylphosphit und 7-phosphorylchinonmethiden, synthese und reaktivitt / H. Gross, I. Keitel, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. - 1992. - Vol. 70, № l. P. 331-337.

28. Gross H. Reaction of Phosphorylated Quinone Methides with Trivalent Phosphoryl Compounds / H. Gross, I. Keitel, B. Costisella // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. - 1993. - Vol. 75, № l. P. 83-86.

29. Марковский Л.Н. Реакция 4-этилиден-2,6-ди-трет-бутил-2,5-циклогексадиен-1-она с триалкилфосфитами / Л.Н. Марковский, Ю.Г. Шермолович // Журнал общей химии. - 1982. -Т.52, №3. С. 709-710.

30. Колесников В.Т. Фосфорилирование метиленхинонов. Взаимодействие 2,6-ди-трет-бутил-4-цианметилиден-2,5-циклогексадиен-1-она с триалкилфосфитами и трифенилфосфином / В.Т.

Колесников, Ю.А. Копельцив, А.А. Кудрявцев, Ю.Г. Шермолович // Журнал общей химии. -1983. - Т.53, №6. С. 1265-1268.

31. Bakhtiyarova, Yu. V. New phosphorus ylides in reactions of tertiary phosphines with phosphorylated quinone methide / Yu. V. Bakhtiyarova, M. S. Bondar, V. V. Andriyashin, O. N. Kataeva, I. V. Galkina, V. I. Galkin // Mendeleev Commun. - 2009. - Vol. 19. P. 37-38.

32. Исмагилов, Р.К. ^нтез и свойства a-замещенных 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонатов / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, В.П. Архипов, Т.В. Зыкова // Журнал общей химии. - 1995. - Т.65. №9. С. 1479-1481.

33. Shaekhov, T. R. Synthesis of novel phosphorus-containing sterically hindered phenols by the reaction of diphenyl (3,5-di-tert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dienylidene)methylphosphonate with phenols / T. R. Shaekhov, E. M. Gibadullina, Yu. K. Voronina, V. V. Syakaev, D. R. Sharafutdinova, A. R. Burilov, M. A. Pudovik // Russ. Chem. Bull. - Vol.60, №10. P. 1999-2002.

34. Гибадуллина, Э.М. Синтез 1,3-бис[(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиден)(диметоксифосфорил)метил]-4,6-диметоксибензола / Э.М. Гибадуллина, Т.Р. Шаехов, В.В. Сякаев, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2012. - № 7. С. 1485-1487.

35. Gibadullina, E. M. a-Phosphorylated 2,6-di-tert-butyl-4-methylidene-2,5-cyclohexadienones in the reactions with meta-phenylenediamine / E. M. Gibadullina, T. R. Shaekhov, A. K. Badrtdinov, A. R. Burilov // Russ. Chem. Bull. - 2014. - Vol.63, №6. P.1455-1456.

36. Prokof 'ev, A. I. New phosphorus- containing phenoxyl radicals / A. I. Prokof 'ev, N. P. Provotorova, N. A. Kardanov, N. N. Bubnov, S. P. Solodovnikov, N. N. Godovikov, M. I. Kabachnikov // Russ. Chem. Bull. - 1981. - №8. Р.1865-1873.

37. Павличенко, М.Г. Реакция диалкилфосфитов с №(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)ариламинами / М.Г. Павличенко, Б.Е. Иванов, Б.И. Пантух, В.Н. Елисеенков, Ф.Б. Гершанов // Журнал общей химии. - 1986. - Т.56, №9. С. 2000-2004.

38. Pavlickova, L. Quinonemethides and fuchsones. XXVIII. Solvatochromic study of internal charge transfer in 7,7-disubstituted quinonemethides / L. Pavlickova, B. Koutek, V. Jehlicka, M. Soucek // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1983. - Vol. 48, № 8. P. 2376-2385.

39. Costisella, B. a-Substituierte phosphonate. 69 Diastereoselektivitat bei der knupfung derphosphor-kohlenstoffbindung / B. Costisella, I. Keitel, S. Ozegowski // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. -1993. - Vol.84. P. 115-120.

40. Arde, P. N-Heterocyclic carbene catalysed 1,6-hydrophosphonylation of p- quinone methides and fuchsones: an atom economical route to unsymmetrical diaryl-and triarylmethyl phosphonates / P. Arde, R. V. Anand // Org. Biomol. Chem. - 2013. - Vol.00. P.1-3.

41. Исмагилов, Р.К. О взаимодействии диэтилфосфоната и триэтилфосфита с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроскибензальдегидом / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, Д.Б. Багаутдинова, В.П. Архипов, Л.Ю. Копылова // Журнал общей химии. - 1992. - Т.62, №11. С. 2488-2491.

42. Ismagilov, R. K. New data on the reaction of diethyl hydrogen phosphite with 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde / R. K. Ismagilov, V. V. Moskva, Yu. L. Mosunova, A. S. Romakhin // Russ. J. Gen. Chem. - 2001. - Vol.71, №10. Р. 1547-1549.

43. Исмагилов, Р.К. Эфиры и гидразиды фосфорилированных гидрокси- и метоксифенилпропионовых кислот / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, А.Е. Иванцов, А.Б. Задорная, Т В. Зыкова, Ф.Ш. Шагвалеев // Журнал общей химии. - 1986. - Т.56, №12. С. 2678-2681.

44. Исмагилов, Р.К. Тетраэтиловый эфир 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденбисфосфоновой кислоты / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, Л.Ю. Копылова // Журнал общей химии. - 1989. - Т.59, №7. С. 1686-1687.

45. Pat. WO 9702037 (A1), A61K31/66; A61K31/675; A61P7/02; A61P9/00; A61P9/10; C07F9/40; C07F9/58; C07F9/59; C07F9/6558; A61K; (IPC1-7): A61K31/66; A61K31/675. Compounds and pharmaceutical compositions containing them / L. M. Nguen, E. Niesor; C. L. Bentzen, H. T. Phan, V.V. Diep, S. Floret, R. Azoulay, A. Bulla, Y. Guyon-Gellin, R. J. Ife.; заявитель Symphar S.A. - № PCT/EP96/02842; ; заявл. 30.06.1995; опубл. 23.01.1997. - 55 p.

46. Gazizov, M. B. Ethoxydeamination of a-phenylaminobenzylphosphonate -3,5-di-tert-butylphenyl)-chloromethanediphenylphosphine oxide / M. B. Gazizov, R. K. Ismagilov, L. P. Shamsutdinova, R. F. Karimova, R. Z. Musin, K. A. Nikitina, A. A. Bashkirtsev, O. G. Sinyashin // Russ. J. Gen. Chem. -2012. - Vol.82, №9. P. 1587-1589.

47. Газизов, М.Б. Синтез и окисление 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)метанбис-[диэтил(дифенил)фосфиноксидов] / М.Б. Газизов, Р.К. Исмагилов, Л.П. Шамсутдинова, Р.З. Мусин, Р.Ф. Каримова, А.А. Башкирцев, О.Г. Синяшин // Журнал общей химии. - 2010. - Т.80, №3. С. 505-507

48. Строев, Е.Н. Практикум по биологической химии. / Е.Н. Строев, В.Г. Макарова. - Москва: Высш. Шк., 1986. - 279 с.

49. Tyurin, V. Yu. Phosphorus-containing derivatives of 2,6-di(tert-butyl)phenol: the antioxidant activity and properties of the corresponding phenoxyl radicals / V. Yu. Tyurin, Yu. A. Gracheva, E. R. Milaeva, A. A. Prishchenko, M. V. Livantsov, O. P. Novikova, L. I. Livantsova, A. V. Maryashkin, M.

P. Bubnov, K. A. Kozhanov, V. K. Cherkasov // Russian Chemical Bulletin. - 2007. - Vol. 56, № 4. P. 74—780.

50. Galkina, I. Synthesis and antimicrobial activities of phosphonium salts on basis of triphenylphosphine and 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl bromide / I. Galkina, Yu. Bakhtiyarova, V. Andriyashin, V. Galkin, R. Cherkasov // Phosph. Sulfur. Silicon and Relat. Elem. - 2013. Vol. - 188, № 1-3. P. 15-18.

51. Synthesis and properties of P-keto-propanephostones and -phostams / H.D. Stachel, B. Hampl // Chemische Berichte. - 1981. - V. 114, N 1. P. 405-411.

52. Harger, M. J. P. Phosphonyl transfer by the elimination-addition mechanism: accelerated formation of an alkylidineoxophosphorane (phosphene) intermediate when a P-O single bond is replaced by P-S / M. J. P. Harger // Chemical Communications. - 2004. - Is. 24. P. 2896-2897.

53. Yoshino, K. Organic phosphorus compounds. 5. (4-Benzothiazol-2-ylbenzyl)amidophosphonate as potent calcium antagonistic vasodilators / K. Yoshino, K. Goto, K. Yoshiizumi, T. Morita, G. Tsukamoto // Journal of Medicinal Chemistry. - 1990. - V. 33, Is. 8. P. 2192-2196.

54. Ren, X.-F. New method for the synthesis of a-substituted phosphorochloridate / X.-F. Ren, H.-S. Li, S.-H. Chen // Shanxi Daxue Xuebao, Ziran Kexueban. - 2007. - V. 30, Is. 4. P. 498-501.

55. Collins, D. J. Organophosphorus compounds. XVIII. Synthesis of 2-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,2-benzazaphosphole 2-sulfide by pyrolysis of (2-aminobenzyl)phenyldithiophosphinic acid / D. J.Collins, P. F. Drygala, J. M. Swan // Australian Journal of Chemistry. - 1983. - V. 36, Is. 10. P. 2095-2110.

56. Duddeck, H. Synthesis and NMR spectroscopic investigation of phenylphosphoryl derivatives / H. Duddeck, R. Lecht // Phosphorus and Sulfur and the Related Elements. - V. 29, Is. 2-4. P. 169-178.

57. Bentley, T. W. Product selectivities and third-order rate laws for solvolyses of ethyl phenylphosphonochloridate in aqueous alcohols / T. W. Bentley, D. N. Ebdon // Journal of Physical Organic Chemistry. - 2001. - V. 14, Is. 11. P. 759-763.

58. Steiner, M. Biological activity of platelet activating factor-amidophosphonate (PAF-AP), a novel phosphonolipid selective inhibitor of platelet activating factor (PAF) / M. Steiner, R. Landolfi, N. C. Motola, J. G. Turcotte // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1985. -V. 133, Is. 3. P. 851-855.

59. Golubovskaya, V. M. A small molecule inhibitor, 1,2,4,5-benzenetetraamine tetrahydrochloride, targeting the Y397 site of focal adhesion kinase decreases tumor growth / V. M. Golubovskaya, C. Nyberg, M. Zheng, F. Kweh, A. Magis, D. Ostrov, W. G.Cance // From Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - V. 51(23). P. 7405-7416.

60. Pat. FR 155594 (1A). Preparation de composes phosphoryliques / Applicant J.R. Geigy; 29.01.1968. - 9 p.

61. Azmukhanova, R. R. Synthesis of O-ethyl-P-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-N,N-diethylphosphonamide—the first representative of mixed a-phosphorylated 2,6-di-tert-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienones / R. R. Azmukhanova, E. M. Gibadullina, M. A. Pudovik, A. R. Burilov // Russian Journal of General Chemistry. - 2016. - Vol. 86, № 9. P. 2138-2140.

62. Gibadullina, E. M. Novel O -alkyl (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)phosphonochloridates: synthesis and properties / E. M. Gibadullina, R. R. Azmukhanova, M.A. Pudovik, A. R. Burilov // Heteroatom Chemistry. - 2017. DOI: 10.1002/hc.21366.

63. Пурдела Д. Химия органических соединений фосфора / Д. Пурдела. - Москва: Химия, 1972. - 752 c.

64. Gibadullina, E.M. Dimethyl [(3,5-di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadienylidene)-methyl]phosphonate in reactions with aliphatic diols / E.M. Gibadullina, R.R. Azmukhanova, M.A. Pudovik, A.R. Burilov, Z.I. Safina // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - Vol. 85. № 6. Р. 1544-1546.

65. Rapakousiou, A. Click chemistry of an ethynylarene iron complex: syntheses, properties, and redox chemistry of cationic bimetallic and dendritic iron-sandwich complexes / A. Rapakousiou, YL. Wang, R. Ciganda, J-M. Lasnier, D. Astruc // ORGANOMETALLICS. - 2014. - V. 33, N 13. P. 3583-3590.

66. Ifuku, S. A short synthesis of highly soluble chemoselective chitosan derivatives via "click chemistry" / S. Ifuku, M. Wada, M. Morimoto, H. Saimoto // Carbohydrate Polymers. - 2012. - V. 90, N 2. P. 1182-1186.

67. Zhou, D. Highly efficient click labeling using 2-[F-18]fluoroethyl azide and synthesis of an (FN)-F-18-hydroxysuccinimide ester as conjugation agent / D. Zhou, W. Chu, C.S. Dence, R.H. Mach, M.J. Welch // Nuclear Medicine and Biology. - 2012. - V. 39, N 8. P. 1175-1181.

68. Хажиева, И.С. Синтез и цитотоксическая активность производных 1,2,3-триазола на клеточную культуру глиомы / И.С. Хажиева, Т.В. Глухарева, О.С. Ельцов, Ю.Ю. Моржерин, А.А. Минин, В.А. Поздина, М.В. Улитко // Хим.-фарм. журн. - 2015. - Т. 49, № 5. С. 12-15.

69. Yadav, P. Efficient synthesis and antimicrobial evaluation of 2-((1-substituted-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-naphthaldehydes and their oxime derivatives / P. Yadav, K. Lal, P. Rani, S. Mor, A. Kumar, A. Kumar // Medicinal Chemistry Research. - 2017. - V. 26, Is. 7. P. 1469-1480.

70. Ay, K. Synthesis and antimicrobial evaluation of sulfanilamide- and carbohydrate-derived 1,4-disubstitued-1,2,3-triazoles via click chemistry / K. Ay, B. Ispartaloglu, E. Halay, E. Ay, I. Yasa, T. Karayildirim // Medicinal Chemistry Research. - 2017. - V. 26, Is. 7. P. 1497-1505.

71. Stroppa, P.H.F. Effect of 1,2,3-triazole salts, non-classical bioisosteres of miltefosine, on Leishmania amazonensis / P.H.F. Stroppa, L.M.R. Antinarelli, A.M.L. Carmo, J. Gameiro, E.S. Coimbra, A.D. da Silva // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. - V. 25, Is. 12. P. 3034-3045.

72. Battula, K.S. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Thiomorpholine 1,1-Dioxide Derived 1,2,3-Triazole Hybrids as Potential Anticancer Agents / K.S. Battula, S. Narsimha, R.K. Thatipamula, Y.N. Reddy, V.R. Nagavelli // ChemistrySelect. - 2017. - V. 2, Is. 14. P. 4001-4005.

73. Арефьев, Д.В. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затрудненных фенолов / Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергееева, Р.С. Хрусталева // Изв. АН. Сер. хим. - 2007. - № 4. С. 750-761.

74. Олудина, Ю.Н. Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. хим. наук (02.00.03) / Олудина Юлия Николаевна; КНИТУ. - Казань, 2004. - 141 с.

75. Гибадуллина, Э.М. Реакции фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метиленциклогекса-

2.5-диенов с 1,3-бис(2-аминоэтокси)бензолом / Э.М. Гибадуллина, Т.Т. Нгуен, Р.Р. Азмуханова, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, А.Г. Стрельник // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53, № 3. С. 454-456.

76. Jirasek, M. Flavin-Mediated Visible-Light [2+2] Photocycloaddition of Nitrogen- and Sulfur-Containing Dienes / M. Jirasek, K. Strakova, T. Nevesely, E. Svobodova, Z. Rottnerova, R. Cibulka // European Journal of Organic Chemistry. - 2017. - Is. 15. P. 2139-2146.

77. Forman, M.E. Building a Better Quaternary Ammonium Compound (QAC): Branched Tetracationic Antiseptic Amphiphiles / M.E. Forman, M.C. Jennings, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // ChemMedChem. - 2016. V. 11, Is. 13. P. 1401-1405.

78. Brycki, B. Synthesis, spectroscopic studies, aggregation and surface behavior of hexamethylene-

1.6-bis(N,N-dimethyl-N-dodecylammonium bromide) / B. Brycki, M. Drgas, M. Bielawska, A. Zdziennicka, B. Janczuk // Journal of Molecular Liquids. - 2016. - V. 221. P. 1086-1096.

79. Пат. RU 2029760, A61K 31/00, C07C 219/00, C07C219/10, A61K31/22. Соли n,n-диметиламиноэтил-Р-(4-гидрокси-3,5-ди-третбутилфенил)пропионата в качестве ингибитора холинэстеразы / Г.А. Никифоров, Ф.И. Брагинская, В.В. Ершов, Е.Б. Бурлакова. 27.02.1995. -6 с.

80. Арефьев, Д.В. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затруднённых фенолов / Д.В. Арефьев, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, Н.С. Домнина, Н.Л. Комиссарова, О.Ю. Сергеева, Р.С. Хрусталева // Известия Академии наук. - 2007. - №4. С. 751-760.

81. Aysel, G. Synthesis and antimicrobial evaluation of some novel imidazolylmercaptoacetylthiosemicarbazide and 4-thiazolidinone analogs / G. Aysel, I. Taylan, T. Nalan, O. Gulten // Turkish J. Pharm. Sci. - 2005. - №2. P. 1-10.

82. Semenov, V.E. Macrocyclic and acyclic 1,3-bis[5-(trialkylammonio)pentyl]-5(6)-substituted uracil dibromides: synthesis, antimicrobial properties, and the structure-activity relationship / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, A.S. Strobykina, R.K. Giniyatullin, L.F. Saifina, A.E. Nikolaev, E.S. Krylova, V.V. Zobov, V.S. Reznik // Russian chemical bulletin. - 2015. - Vol. 64, № 12. Р. 28852896.

83. Semenov, V. E. Antimicrobial activity of pyrimidinophanes with thiocytosine and uracil moietie / V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, A.D. Nikitashina, V.V. Zobov, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - № 46. P. 4715-4724.

84. Tatarinov, D.A. Synthesis of 2-(2-hydroxyaryl) alkenylphosphonium salts from phosphine oxides via ring-closing ring-opening approach and their antimicrobial evaluation / D.A. Tatarinov, D.M. Kuznetsov, A.D. Voloshina, A.P. Lyubina, A.S. Strobykina, F.K. Mukhitova, F.M. Polyancev, V.F. Mironov // Tetrahedron. - 2016. - Vol. 72. Р. 8493-8501.

85. Voloshina, A.D. Synthesis and Antimicrobial and Toxic Properties of Novel 1,3-Bis(alkyl)-6-Methyluracil Derivatives Containing 1,2,3- and 1,2,4-Triazolium Fragments / A.D. Voloshina, V.E. Semenov, A.S. Strobykina, N.V. Kulik, E.S. Krylova, V.V. Zobov, V.S. Reznik // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2017. - V. 43, N. 2. P. 170-176.

86. Климова В.А. Основные микрометоды анализа орнанических соединений / В.А. Климова. -Москва: Химия, 1967. - 223 с.

87. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. // М.: Мир, 1976. - 545 с.

88. Мукменева, Н.М. Синтез диалкил(арил)(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонатов / Н.М. Мукменева, В.Х. Кадырова, В.М. Жаркова // Журн. общ. химии. - 1981. - Т. 51, № 5. С. 999-1002.

89. Нгуен, Т.Т. Синтез и свойства гидрохлорида 1,3-бис(2-аминоэтокси)бензола / Нгуен Т.Т., Азмуханова Р.Р., Гибадуллина Э.М., Бурилов А.Р. // Вестник Казанского технологического университета. - 2016. - Т. 19. № 12. С. 28-30.

90. Тагашева, Р.Г. Взаимодействие диметиламинопропиламина с метиловым эфиром 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенилпропионовой кислоты и 3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензилацетатом / Тагашева Р.Г., Бухаров С.В., Гатауллина Д.Р., Габидуллина А.И. // Вестник Казанского технологического университета. - 2016. - Т.19, №. 3. С.61-62.