Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Олудина, Юлия Николаевна

• Олудина, Юлия Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Олудина, Юлия Николаевна

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Синтез и свойства гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов (Литературный обзор)

1.1. Пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты группы ИХФАНов

1.2. Стерически затрудненные изоборнилфенолы

1.3. Гибридные структуры на основе пространственно затрудненных фенолов и высокомолекулярных соединений

1.4. Гибридные соединения на основе пространственно затрудненных фенолов и фосфониевых солей

1.5. Синтез и свойства гетероциклических соединений с пространственно затруднёнными фенольными фрагментами

1.5.1. Синтез четырёх-, пяти-, шестичленных гетероциклов на основе соединений с пространственно затруднёнными фенольными фрагментами

1.5.2. Синтез конденсированных гетероциклов на основе пространственно затруднённых фенольных соединений

1.5.3. Введение пространственно затруднённых фенольных фрагментов в готовые

гетероциклические соединения

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез производных изатина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами

2.2. Синтез гибридных структур на основе гидразидов фосфорилуксусных кислот и пространственно затрудненных фенолов

2.3. Синтез и свойства гибридных структур на основе гидразида изоникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов

2.4. Производные /ш/?а-аминобензолсульфокислоты с пространственно затрудненными фенольными фрагментами

2.5. Синтез тиосемикарбазонов и ацилгидразонов производных салицилового альдегида с пространственно затрудненными фенольными фрагментами

2.6. Протекторная активность пространственно затрудненных фенольных соединений при действии ультрафиолетового излучения

Глава 3. Экспериментальная часть

Основные результаты и выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Одной из современных тенденций медицинской химии является конструирование многофункциональных лекарственных препаратов широкого спектра действия. Такие препараты характеризуются высокой эффективностью, широким спектром биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры и низкой токсичностью. Они могут иметь меньше побочных эффектов и осуществлять направленный транспорт к очагу инфекции. Основными подходами к созданию таких лекарственных препаратов являются конструирование новых биологически активных веществ, содержащих в своей структуре две и более фармакофорные группы или введение дополнительной фармакофорной группы в молекулу известного лекарственного препарата.

Антиоксиданты, в том числе пространственно затрудненные фенолы, находят широкое применение для подавления свободно-радикального окисления липидов под действием активных форм кислорода, для коррекции окислительного стресса. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно затрудненных фенолов, обусловленной их способностью влиять на ультраструктурную организацию инфекционного агента. Они обладают антиаллергическим, противовоспалительным и ДНК - протекторным действием. Это свидетельствует о широких возможностях для применения антиоксидантной терапии. Успешное развитие работ по синтезу, изучению свойств и практическому применению «гибридных структур» на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ, наблюдаемое в настоящее время, свидетельствует об актуальности проведения исследований в этом направлении.

Целью настоящей работы является синтез, изучение строения и свойств новых гибридных структур на основе азот- и фосфорсодержащих пространственно затрудненных фенолов, перспективных в качестве биологически активных веществ.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

- Синтез пространственно затрудненных фенольных производных фосфорилированного изатина и гидразидов фосфорилуксусных кислот;

- Синтез ацилгидразонов и тиосемикарбазонов пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида;

- Модификация гидразида изоникотиновой кислоты и сульфанильных производных (пара-сульфаниловой кислоты и лора-сульфаниламида) пространственно затрудненными фенольными фрагментами, и определение ее влияния на токсичность и антибактериальную активность этих лекарственных средств.

- Исследование, антиоксидантной и антимутагенной активности синтезированных соединений ,

Научная новизна работы. Впервые синтезированы пространственно затрудненные фенольные производные фосфорилированного изатина и гидразидов фосфорилуксусных кислот.

Синтезированы новые ацилгидразоны и тиосемикарбазоны пространственно затрудненных фенольных производных изатина и салицилового альдегида.

Впервые синтезированы пространственно затрудненные фенольные производные гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида). Установлено, что модификация изониазида пространственно затрудненными фенольными фрагментами приводит к снижению токсичности этого противотуберкулезного лекарственного средства.

Осуществлен синтез пространственно затрудненных фенольных производных лора-сульфаниламида и /ш/ад-сульфаниловой кислоты. Установлено, что введение фрагмента пространственно затрудненного фенола приводит к повышению их антибактериальной активности.

Обнаружена редко наблюдаемая в ряду амидов реакция алкильного расщепления 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфталимида и 4-ацетиламино-Н-(3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензил)бензолсульфонамида, приводящая к образованию реакционноспособного 2,6-ди-трет-бутил-метиленхинона и продуктов его дальнейших превращений.

Практическая значимость заключается в разработке простых в реализации методов синтеза новых гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ. Показано, что модификация биологически активных веществ пространственно затрудненными фенольными фрагментами может приводить к повышению их активности и снижению токсичности. Выявлена высокая антиоксидантная и антимутагенная активность ряда новых полифункциональных пространственно затрудненных фенольных производных.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на: VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Международной молодежной научной школе «Кирпичниковские чтения» (Казань, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012), XV Конференции молодых ученых и студентов - химиков Южного региона Украины (Одесса, 2013), Международном научном форуме «Ломоносов 2013» (Москва, 2013), Международной научной школе «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство» (Казань, 2013).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 14 научных публикациях, в том числе 7 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и 7 тезисах докладов.

Личный вклад автора. Соискатель активно участвовал во всех этапах представленной работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы, выполнении эксперимента, написании и оформлении статей, обсуждении результатов и оформлении диссертации. Автором лично синтезированы все представленные в диссертационной работе соединения. Исследование острой токсичности синтезированных соединений проведено в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Туберкулостатическая активность синтезированных соединений исследована в лаборатории диагностических и экспериментальных методов исследования ФГБУН Уральский НИИ Фтизиопульмонологии Минздрава России. Антибактериальная активность полученных соединений исследована в Научно-образовательном центре фармацевтики ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Протекторная активность соединений исследована в лаборатории экспериментального мутагенеза и лаборатории микроорганизмов НИИ биологии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону). Выводы сформулированы автором самостоятельно.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 146 ссылок на отечественные и зарубежные работы. Общий объем диссертации составляет 141 страницу, содержит 7 таблиц, 37 рисунков и 17 схем. В первой главе приведен обзор литературы по гибридным соединениям, содержащим фрагменты пространственно затрудненного фенола. Во второй главе представлены результаты собственных исследований по синтезу и свойствам новых гибридных соединений, содержащих пространственно затрудненные фенольные фрагменты. Третья глава включает описание экспериментов.

Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., проф. C.B. Бухарову за постоянную поддержку и чуткое руководство, а также за помощь и активное участие при обсуждении работы, сотрудникам лаборатории элементорганического синтеза Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова д.х.н. А.Р.Бурилову, к.х.н. И.М.Губайдуллиой, асп. А. Бадртдинову, асп. Р. Азмухановой, сотрудникам лаборатории дифракционных методов исследования за проведение рентгсноструктурного анализа (РСА): к.х.н. Д.Б. Криволапову; сотруднику лаборатории ЯМР спектроскопии к.х.н. В.В. Сякаеву.

Диссертационная работа выполнялась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., ГК№П837»)

Глава 1

Синтез и свойства гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов (Литературный обзор)

Сочетание компонентов разных биологически активных веществ в одном соединении, является широко используемым подходом к разработке более активных, полифункциональных и менее токсичных лекарственных препаратов. Такие соединения называют гибридными [1,2], они характеризуются способностью к выполнению двух и более полезных функций. Например, обладают бактерицидной активностью по отношению, как к грамположительным, так и к грамотрицательным бактериям, сочетают антибактериальную и противовоспалительную активность, антибактериальную активность со способностью к адресной доставке, и др.

В данной главе рассмотрены методы синтеза и свойства гибридных соединений, содержащих в своей структуре фрагменты пространственно затрудненных фенолов.

Пространственно затрудненные фенолы составляют специфическую группу органических соединений, основной областью практического применения которых является ингибирование радикально-цепных окислительных процессов. Благодаря этой способности они находят широкое применение в качестве стабилизаторов-антиоксидантов различных полимеров, смазочных масел, топлив и других углеводородных сред.

Кроме того, в последние годы интенсивно развиваются исследования, направленные на выявление биологической роли окислительных процессов, протекающих в организме человека с участием активных форм кислорода; на изучение окислительного стресса и его коррекции с помощью природных и синтетических антиоксидантов [3-5].

Организм человека нуждается в кислороде для активного функционирования его органов [6]. В митохондриях - «энергетических фабриках» организма несколько процентов молекулярного кислорода не превращаются в воду, а формируют свободные радикалы с высокой степенью активности (активные формы кислорода) [7]. Формирование свободных радикалов - важный защитный механизм, лежащий в основе песпецифичного иммунитета, является одним из универсальных механизмов жизнедеятельности клеток и процессов, происходящих в межклеточном пространстве.

В то же время избыточная активация реакций свободно-радикального окисления представляет типичный патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза, атеросклероз; нарушение мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания

опорно-двигательной системы; поражения глаз, легочные заболевания; онкологическая патология, термические поражения, различные интоксикации, реперфузионные поражения) и преждевременного старения [7].

Появлению избытка активных форм кислорода в организме человека, т.е. окислительному стрессу, способствует большое количество чужеродных для организма веществ (ксенобиотиков) в окружающей среде, экзогенные и эндогенные интоксикации, совместное воздействие техногенных загрязнений окружающей среды и ионизирующего излучения, стрессы, большие физические нагрузки (в профессиональном спорте).

Производные пространственно затрудненных фенолов представляют собой биологически активные вещества, способные замедлять процессы пероксидного окисления липидов и снижать окислительный стресс организма [8]. Соединения этого класса являются действующим началом ряда лекарственных препаратов [8]. Ярким представителем этого класса соединений является 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол 1 (ионол, дибунол), который применяется в качестве антиоксиданта для стабилизации масел, каучуков, пластмасс, а так же в производстве пищевых продуктов (пищевая добавка Е321).

В то же время благодаря возможности нейтрализовать свободные радикалы и прерывать цепные реакции с участием свободных радикалов, 5%-ый линимент дибунола широко применяется в качестве наружного противоожогового и противовоспалительного средства. Дибунол также успешно применялся для лечения некоторых видов рака, лучевых и трофических поражений кожи и слизистых оболочек [9].

В литературе [10,11] описано применение 4,4'-(изопропилидендитио)-бис(2,6-ди-трет-бутил)фенола (пробукола) для подавления секреции интерлейкина-1 и ослабления его побочных эффектов при использовании различных лекарственных форм для лечения псориаза, атеросклероза, сахарного диабета, воспалительных состояний и др.

ОН

СН3

1-Ви

МЗи

НО

1-Ьи

МЗи

иробукол

В работе [12] предложено использование различных лекарственных форм, содержащих в качестве активного ингредиента 2,6-ди-/и/?<?/и-бутилфенолы, замещенные в положении 4, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе СПИДа. В работе [13] авторы предлагают исследовать пространственно затрудненные фенолы в качестве противоопухолевых препаратов, обладающих значительно меньшей токсичностью по сравнению с их незамещенными в орто-положении аналогами. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно затрудненных фенолов, обусловленной их способностью влиять на ультраструктуриую организацию инфекционного агента [14]. Сообщается так же об антиаллергическом [15] и противовоспалительном [16,17] действии некоторых замещенных пространственно затрудненных фенолов и об их ДНК - протекторной активности при радиационном облучении [ 18] и применении для лечения рассеянного склероза.

Таким образом, пространственно затрудненные фенолы могут использоваться не только как стабилизаторы - антиоксиданты полимеров и углеводородных сред, но и в качестве биологически активных веществ (лекарственных препаратов) широкого спектра действия.

Следует особо отметить, что пространственно затрудненные фенолы, как антиоксиданты имеют важное преимущество по сравнению с неэкранированными фенолами, поскольку образуют более устойчивые феноксильные радикалы и, следовательно, обладают более высоким концентрационным зазором между антиоксидантными и прооксидантными свойствами [19]. Эта же причина обуславливает, как правило, меньшую токсичность пространственно затрудненных фенолов [13].

Одним из наиболее перспективных подходов к совершенствованию фенольных антиоксидантов является разработка на их основе полифункциональных стабилизаторов или гибридных структур, способных ингибировать радикально-цепные процессы по различным механизмам [20]. Так, широко известными полифункциональными стабилизаторами полимеров и углеводородных сред являются соединения, содержащие в своей структуре ловушки пероксидных радикалов и безрадикальные разрушители гидропероксидов. Аналогичный принцип - сочетание в молекуле вещества различных фармакофорных фрагментов -реализуется и при создании новых лекарственных препаратов.

Вышесказанное обуславливает большой интерес к синтезу гибридных соединений на основе пространственно затрудненных фенолов и исследованию их антиоксидантных свойств и биологической активности.

В 1985-ом году новосибирскими учеными разработан бис-[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропил]сульфид 2 (стабилизатор СО-3), показавший высокую эффективность в условиях промышленных испытаний как стабилизатор - антиоксидант полиэтилена и полипропилена [21].

N328

1-Ви

\ //

1-Ви

Последующие исследования показали, что соединение 2 является высокоэффективным полифункциональным ингибитором перекисиого окисления липидов. Под торговым названием ТИОФАН оно используется как лекарственное средство, обладающее гепатопротекторным, противоопухолевым, иммуностимулирующим и антиатерогенным действием, а также нормализующее биохимические показатели крови [22].

1.1. Пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты группы ИХФАНов

Другой тип гибридных структур на основе пространственно затрудненных фенолов представляют собой производные 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропионовой кислоты (фенозана), синтезированные в Институте биохимической физики (ИБХФ) им. Эмануэля РАН и получившие название ИХФАНы. Синтез осуществляется по следующей схеме (Схема 1) [23]:

О

(СН2)2-С-0-СН3 + 3 н-СН2-СН2—он-Н3С

о

II

сн3

1-Ви

О СНз

(СН2)2-С-0-(СН2)2—N ь М1а1 СН3

но

1-Ви

ЬВи

Н0-^^-(СН2)2-С-0-(СН2)2—N

х-ъ/ снз

О СНз

(СН2)2— С-0-(СН2)2—Ы-И На1

СН,

Схема 1

Молекулы ИХФАНов содержат экранированный фенол, обладающий антиоксидантными свойствами, фрагмент, содержащий квартенизированный атом азота, обеспечивающий антиацетилхолиэстеразную активность, и алкильный заместитель, содержащий в алифатической цепи 1,8, 10, 12 или 16 атомов углерода, придающий ИХФАНам гидрофобные свойства. Выявлены высокая антиоксидантная активность ИХФАНов и их ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу эритроцитов человека, а также различия в эффективности действия разных по гидрофобным свойствам производных [24].

Такое сочетание свойств позволяет рассматривать ИХФАНы как перспективные соединения для разработки на их основе новых эффективных лекарственных средств лечения болезни Альцгеймсра - главной причиной деменции у пожилых людей. Неоспоримым преимуществом ИХФАНОВ является то, что они не обладают местным и общетоксическим действием и не оказывают влияния на эмбриогенез и развитие потомства [25].

ИХФАНы относят к новой группе антиоксидантов "поплавкового" типа. По мнению авторов, положительно заряженный четвертичный атом азота позволяет удерживать молекулу гибридного антиоксиданта на поверхности клеточной мембраны. Фиксация молекулы на определенной глубине во внутримембранном пространстве происходит за счет гидрофобного фрагмента (поплавковый эффект). Такая структура обеспечивает адресную доставку антиоксидантов при интенсификации процессов перекисного окисления липидов мембраны [24].

В работах [26, 27] изучено ингибирование ИХФАНами процесса окисления липидов в истинном и мицелярном растворах. Авторы установили, что эффективность ингибирования липидов определяется не только антирадикальной активностью исследуемых антиоксидантов, но и образованием с их участием микрогетерогенных систем. В случае формирования монослойных мицелл фенольная ОН-группа антиоксиданта ориентируется к ядру «микрореактора» и не участвует в реакции с пероксидными радикалами, ведущими процесс окисления (Схема 2). Брутто-эффективность таких антиоксидантов по сравнению с незамещенными аналогами в связи с этим существенно снижена.

я5

Схема 2. Монослойная мицелла молекулы ИХФАНа

I

При образовании бислойных структур активные группы молекул антиоксиданта, имеющих длинноцепочечные заместители при атоме азота (от 12 до 16 атомов углерода),

обращаются не только внутрь, но и к поверхности липосом, что способствует увеличению их брутто-ингибирующего действия (Схема 3).

Схема 3. Бислойная мицелла молекулы ИХФАНа

Было установлено, что эффективность действия ИХФАНов, как антиоксиданта зависит как от их химического строения, так и от условий окисления. ИХФАН-9 и ИХФАН-10 в гомогенных и гетерогенных растворах превосходят по своей активности известные синтетические и природные ингибиторы окисления (дибунол, а-токоферол). ИХФАНы, имеющие длинноцепочечные заместители у квартенизированного атома азота, за счет образования микрогетерогенных систем проявляют относительно низкое брутто-ингибирующее действие, которое повышается с ростом длины заместителя при атоме азота.

ИХФАН-9: Я=Н, Х=сукцинат; ИХФАН-10: Я=Ме, Х=1; ИХФАН-10-С-8: К=С8Н,7, Х=Вг; ИХ ФАН-10-С-10: К=С10Н21, Х=Вг; ИХФАН-10-С-12: ИС|2Н25, Х=Вг; ИХФАН-10-С-16: Я=С|бНзз, Х=Вг.

он

о»

1-Ви

Кроме того, авторы полагают, что размеры бислойных структур, образуемых ИХФАНами, имеющими заместители при атоме азота, длина цепи которых сопоставима с длиной цепи высших жирных кислот в структуре фосфолипидов (18-12 углеродных атомов), будут сравнимы с размерами биологических мембран. И как считают авторы, это обстоятельство обеспечит максимальное удерживание в мембранах и ингибирование не ферментативных процессов окисления на внутренней цитоплазматической и наружной стороне клеточных мембран.

Исследования, посвященные изучению оптимального сочетания антихолинэстеразных и антиоксидантных свойств ИХФАНов ш-уйго показали, что наилучшим образом эти свойства сочетаются у ИХФАНа-10-С-10, у которого алкильный заместитель содержит 10 атомов углерода [28].

1.2. Стерически затрудненные изоборнилфенолы

В настоящее время актуальным является поиск новых малотоксичных антиоксидантов, синтезированных на основе природного сырья. Такие соединения сочетают в себе антиоксидантную активность со способностью к структурным взаимодействиям с защищаемым компонентом. Работы в этом направлении активно развиваются.

Вопросам алкилирования фенолов терпенами на различных катализаторах посвящен обзор [29]. Ввиду склонности терпенов к кислотно-катализируемой изомеризации во многих случаях эти реакции протекают с образованием большого количества продуктов. В то же время алкилирование фенолов камфеном в присутствии фенолята алюминия позволило авторам работы [30,31] провести алкилирование достаточно селективно. Фенолят алюминия является известным региоселективным катализатором, используемым в промышленном процессе орто-алкилирования фенолов [32]. Алкилирование фенола камфеном на феноляте алюминия приводит к 87% выходу орто-терпенофенолов. Основным продуктом является орто-изоборнилфенол 5, второй орто-терпенофенол 6 имеет изокамфильное строение, пара-изомер 7 образуется в очень незначительных количествах. Выход продукта О-алкилирования 8 может быть увеличен до 84% при проведении реакции алкилирования при температуре не выше 100°С.

он

При соотношении исходных компонентов фенол : камфсн — 1:2 и 1:3 были получены ди-9 и триизоборнилфенолы 10.

Для некоторых соединений ряда терпенфенолов 11, 12, 13 показана высокая биологическая активность в системах in vivo, которую связывают с их антиоксидантным действием.

Изоборнилфснолы характеризуются высокой константой скорости взаимодействия с пероксильными радикалами в реакциях инициированного окисления этилбензола. Однако в биологических модельных системах изоборнилфенолы в зависимости от структуры, концентрации и исходных характеристик эритроцитов могут оказывать как мембранотропное, так и мембранопротекторное действия. Следовательно, биологическая активность данных соединений зависит от их способности не только участвовать в регуляции процессов перекисного окисления липидов, но и встраиваться в мембраны, стабилизируя или разрушая их [33].

В работе [34] осуществлен синтез аминометильных производных изоборнилфенолов по реакции Манниха при кипячении соответствующих фенолов с тетраметилметандиамипом в метаноле:

(Me2N)2CH2

Mc2NCH2

14. 2-CH2N(Me)2, R=H

15. 2-CH2N(Me)2, R=4-Me

16. 4-CH2N(Me)2, R=2-Me

Проведены исследования соединения 15 на противовирусную активность. Эффективность соединения 15 по подавлению образования специфического гемагглютинина вируса гриппа Н5Ш сравнима или превосходит но своему действию применяемые в медицинской практике лекарственные средства (арбидол, ремантадин, тамифлю).

Третичные аминометильные производные, содержащие диэтиламинометильную 17, ди -н- бутиламинометильную 18, ди-н-гексиламинометильную 19, ди-н-октил-аминометильную 20, 1-пиперидинилметильную 21 и морфолинометильную 22 группы с выходами 91-98% синтезированы по реакции Манниха взаимодействием 2- изоборнил-4-метилфенола 11, пароформа и соответствующих вторичных аминов.

Изучена гемореологическая активность гидрохлорида соединения 18, испытания проводились на крысах. Соединение 18 обладает выраженном . гсмореологическом и антиагрегантном эффектами при низкой токсичности и влиянии на мозговой кровоток. По данным свойствам соединение 18 не уступает пентоксифиллину.

Соединение 22 продемонстрировало противовоспалительную активность, на тесте острого формалинового воспаления на мышах.

Авторам работы [34] удалось получить вторичное аминометильное производное изоборнилфенола - соединение 24 в реакции переаминирования третичных аминофенолов 23а и 23Ь бутиламином:

нсно, л'яччн

11

18.КЯ'Я2=Ы(п-Ви)2;

19. т'я^Сп-СбНпЪ;

20. ып'^г^п-ОЛпЬ;

21. К11'К.2=1-пиперидинил;

22. НК'112=морфолино.

Е^СН

ВиЫН2 ВиМНСН2

ВиМ12 Ме21ЧСН2

23 а

24

23Ь

Терпенофенолы, синтезированные с использованием природных монотерпеноидов, а также хлорофилла и его производных, представляют собой малотоксичные соединения и входят в состав различных препаратов, обладающих широким спектром биологической активности и, в частности, антиоксидантным действием [35].

В работах [36,34] осуществлен синтез гибридных соединений, содержащих фрагменты антиоксидаитов и производных хлорофилла, соединенных сложноэфирной или амидной связью.

На основе феофорбида 25 и гидроксиметильного производного орто-изоборнилфенола 26 синтезировано производное 27, в котором порфириновый и терпенофенольный фрагменты соединены сложноэфирной связью. Так же синтезированы терпенофенол-хлориновые производные 32-35, фрагменты которых соединены амидной связью.

О

25

26

27

О

О

+ ЯНЫ

24 К=н-С4Н,

28 11=н-СбН

29 Я-н-СсН

30 Я=н-СН2РЬ

"4П9

8П17

31

32-35

Изучение биологической акивности соединений 32-35 показало, что они обладают выраженной мембранопротекторной и антиоксидантной активностью, в значительной степени обусловленной их способностью интеркалировать в эритроцитарпую мембрану [36].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Олудина, Юлия Николаевна, 2014 год

Список литературы

1. Burlakova Е. Hybrid antioxidants / E.Burlakova, E.Molochkina, G.Nikiforov // Chemistry&Chemical Technology. - 2008. - №3. - Vol. 2. - P. 163-171.

2. Серков И.В. Многофункциональные соединения, содержащие органические нитраты,-прототипы гибридных лекарственных препаратов / И.В. Серков, В.В.Безуглов // Успехи химии.

- 2009. - Т.78. - №5. - С. 442-465.

3. Свиряева И.В. Свободные радикалы кислорода и антиоксиданты в митохондриях сердца и модельных системах: автореф. дис. ...канд. физико-мат. наук : 03.00.02 / Свиряева Ирина Владимировна. - М., 2008.- 25с.

4. Зенков Н.К. Исследование механизмов окислительного стресса при воспалении и возможностей его антиоксидантной коррекции: автореф. дис. ... д-ра биологич. наук: 14.00.16, 03.00.04 / Зенков Николай Константинович - Новосиб., 2007. - 35с.

5. Новиков К.Н. Роль активных форм кислорода в биологических системах при воздействии факторов окружающей среды: дис. ...д-ра биологич. наук: 03.00.16, 03.00.02 / Новиков Кирилл Николаевич. - М., 2004. - 273 с.

6. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидангов в невралгии [Электронный ресурс] / А.И. Федин // - Режим доступа: http://www.medicina-online.ru/articles/46007.

7. Подобед В. М. Современная антиоксидантная терапия / В. М. Подобед // Новости экспертизы и регистрации. - 2007. - №10. - С. 115-118.

8. Ершов В.В. Пространственно-затрудненные фенолы / В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, A.A. Володькин. - М.: Химия, 1972. - 328 с.

9. Эмануэль, H. М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов / Н.М. Эмануэль,- М: Наука, 1977,-419 с.

10. Pat. 4975467 USA, МКИ А61И31/10. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions / Ku George, Doherty Niall; Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. -№499567; заяв. 26.03.90; опубл. 04.12.90.

11. Кузьмин C.B. Идентификация и количественное определение специфической примеси 4,4'-дитио-бис(2,6-ди-трет-бутилфенола) в пробуколе методом ВЭЖК с использованием обращено-фазовых сорбентов / C.B. Кузьмин, А.И. Чернышев, В.П. Жестков // Хим.-фарм. журнал. - 1996.

- Т. 30. - № 7. - С. 49-50.

12. Pat. 2721826 France, МКИ А61КЗ1/19. Utilisation de composes 2,6-di-t-butylphenols substitues on position 4 dans le traitment et la prevention du sida / Vachy Robert, Wichrowski Bogoslaw; Fileco SA. - № 9408062; заявл. 30.06.94; опубл. 05.01.96.

13. Кудинова Jl.И. Пространственно затрудненные фенолы - ингибиторы процессов окисления / Л.И. Кудинова // Сборник статей 8-ой региональной научно-практической конференции «Проблемы экологии и экологической безопасности Центрального Черноземья РФ». - Липецк, 2004. - С. 78-79.

14. Овсянникова М.Н. Антибактериальная активность фенольныхнтиоксидантов/ М.Н.Овсянникова, В.Б.Вольева, И.С. Белостоцкая и др. // Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты. Материалы докладов VIII Международного симпозиума. Москва, 2-5 октября 2012 года - С. 137-140.

15. Pat. 5237070 USA. Substituted di-tret-butylphenols / Scherrer Robert A.; Riker lab.Inc. - № 701676; заявл. 16.05.91; опубл. 17.08.93.

16. Rollas S. Biological Activities of Hydrazone Derivatives / S. Rollas, S. Güniz Kü^iikgüzel // Molecules. - 2007,- V.12. - №6. - P. 1910-1932.

17. Isomura Y. Studies on the Synthesis and Anti-Inflammatory Activity of 2,6-Di-tret-butylphenols with a Heterocyclic Group at the 4-Position / Y. Isomura, N. Ito, H. Homma, T. Abe, K. Kubo // Chem.Pharm.Bull. - 1983.- V.31. -№9.-P. 3168-3179.

18. Кузурман П.А. Эффективность защиты ДНК с помощью пространственно затрудненных фенолов против радиационных повреждений: компьютерное моделирование / П.А. Кузурман, В .А. Шарпатый // Химия высоких энергий. - 1999. - Т.ЗЗ. - №5 - С. 347-353.

19. Колесников A.B. Синтетический прямой антиоксидант ионол как перспективное антикатарактальное средство/ В.А.Колесников // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П.Павлова. - 2012. - №3. - С. 160-167.

20. Воловьева В.Б. Структурные факторы активности макромолекулярных фенольных антиоксидантов / В.Б.Воловьева, Н.С.Домнина, О.Ю. Сергеева, Е.А.Комарова, И.С.Белостоцкая, Н.Л. Комисссарова // Журнал Органической химии,- 2011. - Т.47. - Вып.4. - С.484-489.

21. Пинко П.И. Получение и исследование антиокислительной активности сложных тиоэфиров на основе со-(3,5-ди-трте-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов / П.И. Пинко и др. // Журнал прикладной химии.-2001.-Т. 74. -№ 11.-С. 1843-1846.

22. Пат. 825501 СССР, МКИ С07С69/612. р,р-Бис(4-окси-3,5-ди-трет-бутилбензил)-триметиленгликолевые эфиры 4-окси-3,5-ди-трет-бутил-фенилалкилкарбоновых кислот в качестве термостабилизаторов полипропилена / A.A. Володькин; заявитель и патентообладатель Ин-т хим. физики РАН. - № 277753/23-04; заявл. 05.06.79; опубл. 1981.

23. Пат. 2071766 Россия, МКИ А61К31/22. Средство, обладающее антивирусной активностью / Т.Г. Орлова; Г.А. Никифоров; В.В. Ершов; Е.Б. Бурлакова; Ф.В. Воронина; Молочкина Е.М.; заявитель и патентообладатель Институт биохимической физики им.Н.М.Эмануэла РАН. - № 93057894/14; заявл. 29.12.1993; опубл 20.01.1997.

24. Паршина Е. Ю. Особенности взаимодействия новых гибридных антиоксидантов-ихфанов с эритроцитарной мембраной: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.02 / Паршина Евгения Юрьевна. -М. 2006. - 120 с.

25. Молочкина Е.М. Антиоксиданты (АО) и антиацетилхолинэстеразные (антиАХЭ) свойства гибридных соединений группы Ихфанов / И.Б. Озерова, Ф.И. Брагинская, О.М.Зорина, JI.H. Шишкина // Сборник материалов V Международной конференции «Биоантиоксидант». -Москва, - 1998.-С. 153.

26. Сторожок Н.М. Взаимосвязь строения и ингибирующего действия производных фенозана / Н.М. Сторожок, М.Г.Перевозкина, Г.А.Никифоров, И.Ф. Русина, Е.Б.Бурлакова // Кинетика и катализ. - 2004. - Т. 45. - №6. - С.863-871.

27. Сторожок Н.М. Взаимосвязь химической структуры и ингибирующего действия стерически затрудненных фенолов при окислении метилолеата в гомогенной и микрогетерогенной системах. / Н.М. Сторожок, М.Г. Перевозкина, Г.А. Никифоров // Известия академии наук серия химическая. - 2005. - №2. - С.323-328.

28. Озерова И.Б. Новые антиоксиданты - экранированные фенолы как модуляторы активности ацетилхолинэстеразы invitro и invivo: автореф. дисс.... канд. биол. HáyK: 03.00.02 / Озерова Ирина Борисовна. - М., 2000. - 26 с.

29. Чукичева И.Ю. Природные и синтетические терпенофенолы / И.Ю.Чукичева, А.В.Кучин // Российский химический журнал.- 2004. - №3. - Т. XLVIII. - С.21-37.

30. Чукичева И.Ю. Алкилирование фенола камфеном в присутствии фенолята алюминия / И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин, J1.B. Спирихин и др. // Бутлеровские сообщения.- 2003. - №1. - С. 9-13.

31. Чукичева И.Ю. Природные и синтетические терпенофенолы. / И.Ю.Чукичева, A.B. Кучин // Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им.Д.И.Менделеева). - 2004,- Т. XLVIII. - №3. - С.21-37.

32. Горбунов Б.Н. Химия и технология стабилизаторов полимерных материалов / Б.Н Горбунов, Я.А. Гурвич, И.П. Маслова. -М.: Химия, 1981. - 368 с.

33. Маракулина K.M. Роль структуры изоборнилфенолов и полярности растворителя в комплексообразовании с лецитином / К.М.Маракулина, Ю.К.Луканина, Р.В.Крамор и др. // Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты. Материалы докладов VIII Международного симпозиума. Москва, 2-5 октября 2012 года - С.116.

34. Буравлев Е.В. Синтез производных орто-изоборнилфснолов: автореф. дис....канд. хим. наук: 02.00.03 / Буравлев Евгений Владимирович. - Казань, 2009. - 18с.

35. Мазалецкая Л.И. Конъюгаты 2-изоборнилфенола и порфиринов в реакции с пероксирадикалами / Л.И.Мазалецкая, Н.И.Шелудченко, И.С.Тарабукина и др. // Фенольные

соединения: фундаментальные и прикладные аспекты. Материалы докладов VIII Международного симпозиума. Москва, 2-5 октября 2012 года - С.105-110.

36. Шевченко О.Г. Антиоксидантные, мембраиопротекторныеиимембранотропные свойства новых терпенофенол-хлориновыхконъюгатов / О.Г.Шевченко, С.Н.Плюснина, Д.В.Белых и др. // Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты. Материалы докладов VIII Международного симпозиума. Москва, 2-5 октября 2012 года - С. 191.

37. Назарова О.В. Водорастворимые полимерные антиоксиданты / О.В. Назарова, Н.С. Домнина, Е.А. Комарова, Е.Ф. Панарин // Журнал прикладной химии. - 1994. - Т. 67. - Вып. 5 -С.843-846.

38. Арефьев Д.В. Синтез и антирадикальная активность в полимерных конъюгатах пространственно затрудненных фенолов / Арефьев Д.В, Домнина Н.С, Комарова Е.А., Билибин А.Ю // Второй Всероссийский Каргинский симпозиум «Химия и физика полимеров в начале XXI века». Тезисы докладов ч. 1 Черноголовка 2000г. - С. 1 -26.

39. Белостоцкая Н.С. Синтез и свойства макромолекулярных эфиров и карбоксизамещенных производных пространственно замещенных фенолов / И.С. Белостоцкая, В.Б. Воловьева, Н.С. Домнина, H.JI. Комиссарова, Т.Н. Прокофьева, О.В. Ракитина, О.Ю. Сергеева // Журнал органической химии.- 2010. - Т.46. - Вып.11. - С. 1646-1651.

40. Арефьев Д.В. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затрудненных фенолов/Д.В.Арефьев, И.С.Белостоцкая, В.Б. Воловьева, Н.С.Домнина и др. // Известия академии наук. Серия химическая. - 2007. - №4 -С.750-760.

41. Домнина Н.С. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе кверцетина / Н.С. Домнина, М.С. Завьялова, П.С. Власов, О.Ю Сергеева // Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты. Материалы докладов VIII Международного симпозиума. Москва, 2-5 октября 2012 года - С.59-62.

42. Скулачев В.П. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: «мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы / В.П. Скулачев // Биохимия. - 2007. - Т. 72. -Вып 12.-С. 1572-1586.

43. Антоненко Ю.Н. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения / Ю.Н. Антоненко, A.B. Аветисян, JI.E. Бакеева и др. // Биохимия. - 2008. - Т. 73. - Вып. 12. - С.1589-1606.

44. Скулачев В.П. Новые сведения о биохимическом механизме запрограммированного старения организма и атиоксидантеой защите митохондрий / В.П.Скулачев // Биохимия.- 2009. -Т. 74.-Вып. 12. - С.1718-1721.

45. Duveau D. Y. Synthesis and characterization of mitoQ and idebenone analogues as mediators of oxygen consumption in mitochondria / D. Y. Duveau, P. M. Arce, R. A. Schoenfeld at al // Bioorganic & MedicinalChemistry. - 2010. - V. 18.-№ 17. - P.6429-6441.

46. Андрияшин В.В. Синтез четвертичных фосфониевых солей на основе 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола / В.В. Андрияшин, Ю.В. Бахтиярова, Р.А.Черкасовидр. // Журнал органической химии. -2012.- Т.48. - Вып 12. - С.1605-1606.

47. Galkina I. Synthesis and Antimicrobial Activities of Phosphonium Salts on Basis of Triphenylphosphine and 3,5-Di-Tert-Butyl-4-Hydroxybenzyl Bromide/I. Galkina, Y. Bakhtiyarova, V. Andriyashin at al.//Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. -2013. - 188.- C.15-18.

48. Андрияшин В.В. Синтез четвертичных фосфониевых солей на основе фосфорилированных пространствнно затрудненных фенолов / В.В. Андрияшин, Ю.В.Бахтиярова, Р.А. Черкасов и др. // Журнал органической химии. - 2012. - Т.48. - Вып 12. - С.1603-1604.

49. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: Мир, 2003. - 192с.

50. Абу-Аммар В.М. Моно- и полиядерные гетероциклические соединения с фрагментами экранированного фенола. Синтез и применение: автореф. дис. ...докт. хим. наук: 02.00.03 / Абу-Аммар Валид Молхем. - М., 2007. - 49с.

51 Силин М.А. Азотсодержащие гетероциклические системы, включающие фрагменты пространственно затруднённого фенола и гетерильные заместители. Синтез, свойства, применение: дис. ...докт. хим. наук: 02.00.03 / Силин Михаил Александрович - М., 2005. -564с.

-у

52. Келарев В.И. Синтез производных А -имидазолин-5-она и имидазолидина, содержащих остаток пространственно затруднённого фенола / В.И. Келарев, М.А. Силин, О.А. Борисова // Химия гетероциклических соединений. - 2003. - №6. - С.856-862.

53. Келарев В.И. Влияние производных Д2-имидазолина и тиазолидин-4-она, содержащих фрагменты экранированного фенола, на термоокислительную стабильность синтетических масел / В.И. Келарев, М.А. Силин и др. // Нефтехимия. - 2000. - Т. 40. - № 1. - С.53-57.

54. Кошелёв В.Н. Синтез и свойства пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с двумя и тремя гетероатомами: дис. ...докт. хим. наук: 02.00.03 / Кошелев, Владимир Николаевич,- М., 1996. -452с.

55. Келарев В.И. Синтез 2-замещённых и 2,3-дизамещённых хиназолин-4-онов, содержащих остаток пространственно затруднённого фенола / В.И. Келарев, М.А. Силин и др. // Химия гетероциклических соединений. - 2004. - №5. - С. 729-735.

56. Абу-Аммар В.М. Производные А2-имидазолина в молекулярном дизайне конденсированных гетероциклов с фрагментами экранированного фенола / A.B. Абу, C.B. Гресько, В.И. Келарев,

B.Н. Кошелев // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. -2007. - Т. 50. - Вып. 9. -

C.105-109.

57. Кобраков К.И. Поиск перспективных антиоксидантов и термостабилизаторов для синтетических волокон в ряду производных азотсодержащих гетероциклов / К.И. Кобраков, В. И. Келарев, Е. В. Черноглазова // Химические волокна. - 2003. - №6. - С Л 7-21.

58. Абу-Аммар В.М. Синтез и применение гетероциклов с фрагментами экранированного фенола. Часть I. Иминоэфиры карболовых кислот в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола / A.B. Абу-Аммар, C.B. Гресько, В.А. Снегоцкий, В.И. Келарев, В.Н. Кошелев // Бутлеровские сообщения. - 2006. - Т. 10. - №7. - С.40-46.

59. Силин М.А. Стабилизация гидрогенизационных реактивных топлив амино- и тиопроизводнымисимм-триазина, содержащими фрагменты экранированного фенола / М.А. Силин , В.И. Келарев, В.М. Абу-Аммар, Д.Х. Путкарадзе, И.А. Голубева // Нефтехимия. - 2000. -Т. 40. - №3. -С.235-240.

60. Giselle Cerchiaro. Oxindoles and copper complexes with oxindole - derivatives as potential pharmacological agents / Giselle Cerchiaro, M. da Costa Ferreira // J. Braz. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 17.-№8. - P.1473-1485.

61. Бухаров C.B. Взаимодействие 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата с аминами / C.B. Бухаров, Г.Н. Нугуманова, H.A. Мукменева // Журнал общей химии.- 1998. - Т.68.- №10. -С.1678-1681.

62. Мукменева H.A. Синтез и строение Ы-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил)бензотиазол-2-тиона / H.A. Мукменева, E.H. Черезова, В.Х. Кадырова // Журнал органической химии. - 1990. -Т. 26. - Вып. 12. - С.2493-2497.

63. Тагашева Р.Г. Производные индола с пространственно затрудненными фенольными фрагментами. Синтез, строение, свойства: дис. ...канд. хим. наук: 02.00.03 / Тагашева Роза Геннадьевна. - Казань, 2009. - 152с.

64. Жунгиету Г.И, Рехтер М.А. Изатин и его производные / Г.И Жунгиету, М.А. Рехтер -Кишинев: Штиинца, 1977. - 228с.

65. Нугуманова Г.Н. Биологическая активность производных изатина, функционализированногопространственно затрудненными фенолами / Г.Н. Нугуманова, C.B. Бухаров, H.A. Мукменева и др. // Вестник Казанского технологического университета. -2010. -№10.-С.91-95.

66. Могильный Н.Г. Скрининг и разработка новых антимикробных препаратов: автореф. дис.... канд. ветеринарн. наук: 06.02.03 / Могильный Николай Геннадьевич. - Краснодар, 2012- 26 с.

67. Valitov M.I. Indolinone-substitutedmethanofullerene - a new acceptor for organicsolarcells / M.I. Valitov, I.P. Romanova, A.A. Gromchenko, G.R. Shaikhutdinova, D.G. Yakhvarov, V.V. Bruevich, V.A. Dyakov , O.G. Sinyashin , D.Y. Paraschuk, Solar Energy // Materials & Solar Cells - 2012.-103.

- P.48-52.

68. Joaquim F.M. da Silva. The Chemistry of Isatins: a Review from 1975 to 1999 / Joaquim F.M. da Silva, S.J. Garden, A.C. Pinto // J.Braz.Chem.Soc. - 2011. - V.12. - №3. - P. 273-324.

69. Ravichandran V. Synthesis and antimicrobial activity of Mannich bases of isatin and its derivatives with 2-[(2, 6-dichlorophenyl)amino]phenylacetic acid / V.Ravichandran, S.Mohan, K.Suresh Kumar // Arkivok.- 2007.- XIV.- P.51-57.

70. Sriram D. Newer aminopyrimidiniminoisatin analogues as non-nucleoside HIV—1 reverse transcriptase inhibitors for HIV and other opportunistic infections of AIDS: design, synthesis and biological evaluation / D. Sriram, TR Bal, P Yogeeswari. // II Farmaco. - 2005. - 60. - P.377-384.

71. Sriram D. Synthesis and antimycobacterial evaluation of various 7-substituted ciprofloxacin derivatives / D. Sriram, TR Bal, P. Yogeeswari // Bioorg.Med. Chem. - 2005. - 13.- P.5774-5778.

72. Sriram D. Synthesis, anti- HIV and antitubercular activities of lamivudine prodrugs/ D. Sriram, P. Yogeeswari, G.Gopal // Eur. J. Med. Chem. - 2005. - 40. - P.1373-1376.

73. Karal N. Synthesis and antitubercular activity relationship of lH-indole- 2,3-dione derivatives / N. Karal, A. Kocabalkanli, A. Gursoy, O. Ates // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - 15:- P.5888-5904.

74. Hung T.V. Study on the antituberculosis effect of some thiosemicarbazone and isonicotinoylhydrazone derivatives of isatin and 5-halogeno-isatin / T.V. Hung, N.Q. Dat, L.N. Van, L.T. Tap // Tap Chi Duoc Hoc. - 2000. - P. 15-17.

75. Жунгиету Г.И. Основные принципы конструирования лекарств / Г.И.Жунгиету, В.Г. Граник.

- Кишинев: МолдГу, 2000. - 276с.

76 Aboul-Fadl Т. Synthesis, antitubercular activity and pharmacokinetic studies of some shiff bases derived from 1- alkylisatin and isonicotinic acid hydrazide (INH) / T. Aboul-Fadl, F.A. Mohammed, E.A. Hassan // Arch. Pharm. Res.- 2003. - 26 - P. 778-784.

77. Месропян Э.Г. Новые производные изатина / Э.Г.Мссропян, А.А.Аветисян // Журнал органической химии.- 2009. - Т.45,- Вып.11.-С.1599-1607.

78. Aboul-Fadl Т. Anti-Tubercular Activity of Isatin Derivatives / Т. Aboul-Fadl, F.A.S. Bin-Jubair // Int. J. Res. Pharm. Sci.-2012. - V.l. - № 2. - P. 113-126.

79. Китаев Ю.П. Гидразоны / Ю.П. Китаев, Б.Н. Бузыкин, М.: Наука. - 1974. - 416с.

80. Томчин А.Б. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение. Превращения и фармакологическая активность. Антигипоксическое и актопротекторноедействие производных имидазо (4,5-Ь)индола/А.Б. Томчин, B.C. Вележева, Е.Б. Шустов // Хим.-фарм.журнал. - 1998. -Т. 32. -№ 2. - С.7-10.

81. Федорова О.В. Синтез и туберкулоетатичеекая активность подандов с фрагментом семи-или тиосемикарбазона в условиях invitro / О.В. Федорова // Хим.-фарм.журнал. - 1998. - Т. 32. -№2.-С. 11-12.

82. Гуссель В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии / В.А.Гуссель, И.В.Маркова. - J1. «Медицина», 1989. - 320 с.

83. Aditya J. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of novel Shiff base of isatin derivatives / J. Aditya, P. Arun, N. Manocha, D. Gupta // International Journal of Pharmaceutical Research and Development. - 2012. -V. 4. - № 6 - P.260-266.

84. Buu-Hoil. Tuberculostatic Hydrazides and their Derivatives / Buu-Hoi, Ng.Ph.,XuongNg. D., Nam Ng. H. Et al. // J.Chem.Soc. - 1953.-P. 1358-1364.

85. Mohammadi S. Isatin as a Strategic Motif for Asymmetric Catalysis / S. Mohammadi; R. Heiran, Dr. R. P. Herrera, Dr. E. Marques-Lopez // ChemCatChem. - 2013. - V. 5. - №8. - P.2131-2148.

86. Yavari I. A synthesis of dialkyl phosphorylsuccinates from the reaction of NH-Acids with dialkyl acetylenedicarboxylates in the presence of trialkyl(aryl)phosphites / I.Yavari, Z.O. Hossaini, E.K. Hossa//Monatshefte fur Chemie. - 2007. - 138. - P. 1267-1268.

87. Baharfar R. An efficient synthesis of substituted alkyl acrylates using a-keto amides / R. Baharfar, M. Tajbakhsh, A. Hamedaninejad, S.J. Hosseini // Chinese Chemical Letters. - 2008. - 19. - P. 175177.

88. Bayat M. Simple Synthesis of Highly Functionalized Ketenimines / M. Bayat, H. Imanieh, E. Hossieninejad // Synthetic Communications. - 2008. - 38. - P.2567-2579.

89. Imanzadeh G. H. Aza-Michael Addition of Isatin and Phthalimide to Symmetrical

Fumaric Esters in Ionic Liquid Media / G. H. Imanzadeh, M. Mollaei Tavana, M.R. Zamanloo, Y. Mansoori // Chinese Journal of Chemistry. - 2009. - 27. - P. 389-396.

90. Нугуманова Г.Н. Синтез пространственно затрудненных фенольных соединений на основе индола и его производных / Г.Н. Нугуманова, С.В. Бухаров, Р.Г. Тагашева, М.В. Курапова, В.В. Сякаев, Н.А. Мукменева, П.А. Гуревич, А.Р. Бурилов // Журнал органической химии. - 2007. -43.-С.1796- 1801.

91. Нугуманова Г. Н. Синтез и строение ацилгидразонов изатина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами / Г.Н. Нугуманова, Р.Г. Тагашева, С.В. Бухаров, Д.Б. Криволапое, И.А. Литвинов, В.В. Сякаев, Н.А. Мукменева, А.Р. Бурилов // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2009,- № 9. - С.1873-1877.

92. Bogdanov A.V. A catalyst-free and easy nucleophilic addition of certain isatins to sterically hindered 2,6-di-tert-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone/ A.V.Bogdanov, S.V. Bukharov, Y.N. Oludina, L.I.Musin, G.N.Nugumanova, V.V. Syakaev, V.F. Mironov// Arkivoc.-2013.- III. - P.424-435.

93. Данилов. В.И. Димефосфон. Применение в нейрохирургии и неврологии / В.И. Данилов // Поликлиника.-2008.-№2. - С. 12-13.

94. Исмагилов Р.К. Синтез и свойства фосфорилированных 2,6-ди-/и/?е/7?-бутил-4-метилен-2,5-циклогексадиенонов / Р.К. Исмагилов, В.В. Москва, В.П. Архипов, А.Е. Иванцов, Л.Ю. Копылова// Журн. общей химии. - 1991. - Т. 61. - № 2. - С. 387-391.

95. Bakhtiyarova Y.V. New phosphorus ylides in reactions of tertiary phosphines with phosphorylated quinone methide / Y.V. Bakhtiyarova, M.S. Bondar, V.V. Andriyashin, O.N. Kataeva, I.V. Galkina, V.l. Galkin // Mendeleev Commun. - 2009. - V.19. - P.37-38.

96. Олудина Ю.Н. Синтез фосфорилированных пространственно затрудненных фенольных производных изатина / Ю.Н. Олудина, C.B. Бухаров, А.Р. Бурилов, Р.Г. Тагашева, В.В. Сякаев, Р.З. Мусин, Е.Ф. Ахметова, Г.Н. Нугуманова // Известия Академии наук. Серия химическая. -2014. -№1. -С.115-117.

97. Олудина Ю.Н. Синтез и антиокислительная активность фосфорилированных 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильных производных изатина / Ю.Н. Олудина, C.B. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова // VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделев-2012» - г.Санкт-Петербург, 2012 - С.85-86.

98. Олудина Ю.Н. Реакции присоединения изатинов по кратной связи метиленхинонов / Ю.Н. Олудина // Материалы международного научного форума «Ломоносов 2013». - Москва, 2013. -ISBN: 978-5-317-04429-9

99. Олудина Ю.Н. Реакции производных изатина с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом и диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксо-2,5-циклогексадиенилиден)метилфосфонатов / Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова // XV Конференция молодых ученых и студентов- химиков Южного региона Украины. - г.Одесса, 2013. - С.20.

100. Пат. 2457212 Россия, МКИ C07F9/40. Изоникотиноилгидразондимефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью / Б.И. Бузыкин, В.Н. Набиуллин, В.Ф. Миронов, Р.В. Честнова, P.C. Гараев, Л.Р. Кашапов, Е.В. Миронова, Д.А. Татаринов, A.A. Костин; заявитель и патентообладатель ФГБУН Институт органической и физической химии ИМ. Ф.Е.Арбузова КНЦ РАН.-№2011115502/04; заявл. 19.04.2011; опубл. 27.07.2012.

101. Тарасов Н.И. Состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных ИМ, отягощенных недостаточностью кровообращения / Н.И.Тарасов, А.Т.Тепляков, Е.В.Малахович//Терапевтический архив. - 2002. -№ 12. - С. 12-15.

102. Балашова Г.В. Исследование стресс-протекторной активности производного фенилфосфорилуксусной кислоты: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.25/ Балашова Галина Васильевна,- Саранск, 2009.- 20 с.

103. Тарасова Р.И. Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И.Тарасова, В.В. Москва// Журнал общей химии,- 1997. - Т.67.- Вып 9.- С. 1483-1496.

104. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008 г. - 1595с.

105. Скакун Н.П. Сущность гепатотоксического действия изониазида / Н.П. Скакун, В.В. Шманько // Врачебное дело. - 1984. - №1. - С.49-52.

106. Сыроешкин A.B. Прогнозирование токсичности химических соединений группы противотуберкулезных лекарственных средств методом количественных корреляций структура-активность / A.B. Сыроешкин, H.A. Степанова, П.И. Попов, A.B. Балышев, Т.В. Плетенева // Судебно-медицинская экспертиза. - 2009. - № 4. - С.28-31.

107. Бурбелло А.Т. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача (3-е издание, переработанное и дополненное) / А.Т. Бурбелло, A.B. Шабров, П.П. Денисенко - М.: ЗАО «ОЛМА Медиа Групп», 2006 - 896с.

108 Бухаров C.B. Синтез производных изониазида с пространственно затрудненными фенольными фрагментами / C.B. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, Л.В. Мавромати / Вестник Казанского Технологического Университета. -2010.- №8. - С.23-27.

109. Олудина Ю.Н. Синтез и биологическая активность изониазида, модифицированного пространственно-затрудненными фенольными фрагментами / Ю.Н.Олудина, C.B. Бухаров, А.Р. Бурилов, А.Д. Волошина, М.В. Кулик, В.В. Зобов, М.А.Кравченко, С.Н. Скорняков, Г. Русинов// Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты: международная конференция молодых ученых и VI школа им. академика Н.М. Эммануэля: лекции и тезисы. Москва - Новосибирск -2013. - С.306-307.

110. Машковский М.Д.. Лекарственные средства / М.Д Машковский. - М.: изд-во Медицина, Т.2, 1978.-560 с.

111. Олудина Ю.Н. Синтез, токсичность и противотуберкулезная активность производных изониазида, содержащих пространственно затрудненные фенольные фрагменты / Ю.Н. Олудина, А.Д. Волошина, М.В. Кулик, В.В. Зобов, C.B. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, А.Р. Бурилов, М.А. Кравченко, С.Н. Скорняков, Г.Л. Русинов // Химико-фармацевтический журнал. - 2014.- Т.48. - №1. - С.8-10.

112. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 2т. / М.Д. Машковский - М.: Новая Волна, 2002. - 608с.

113. El-Gaby M.S.A. Studies on aminopyrazoles: antibacterial activity of some novel pyrazolo[l,5-ajpyrimidines containing sulfonamido moieties / M.S.A. El-Gaby, A.A. Atalla, A.M. Gaber et al. // Farmaco. - 2000. - V. 55. - №. 9. - P. 596-602.

114. Zani F. Antimicrobial Activity of Some 1,2-Benzisothiazoles Having a Benzenesulfonamide Moiety / F. Zani, M., P. Vicini // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. - 1998. -V 331. - №. 6. - P. 219223.

115. Zani F. Hybrid molecules between benzenesulfonamides and active antimicrobial benzo[d]isothiazol-3-ones / F. Zani, M. Incerti, R. Ferretti, P. Vicini // Eur. J. Med. Chem. - 2009. -V. 44 - №. 6.-P. 2741-2747.

116. Badr E. E. Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents / E. E. Badr // J. Disper. Sci. Technol. - 2008. - V 29. - №. 8. - P. 1143-1149.

117. Zhong Z. The preparation and antioxidant activity of the sulfanilamide derivatives of chitosan and chitosan sulfates / Z. Zhong, X. Ji, R. Xing et al. // Bioorgan. Med. Chem. - 2007. - V. 15. - P. 37753782.

118. Krajacic M. B. Azithromycine-sulfonamide conjugates as inhibitors of resistant Streptococcus pyogenes strains / M. B. Krajacic, P. Novak, M. Cindric et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2007. - V. 42 -№. 2.-P. 138-145

119. O'Shea, R. Physicochemical Properties of Antibacterial Compounds: Implications for Drug Discovery / R. O'Shea, H. E. Moser // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51 - №. 10. - P. 2871-2878.

120. Sexton K.E. Inhibitors of Lipoprotein(a) Assembly / К. E. Sexton, H.T. Lee, M. Massa, J.Padia, W.C. Patt, P. Liao, J. K. Pontrello, B. D. Roth, M. Spahrb, R. Ramharackb // Bioorganic &Medicinal Chemistry.- 2003. - V. 11. - P.4827-4845.

121. Олудина Ю.Н. Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильных производных пара-сульфаниламида / Ю.Н. Олудина Е.Ф. Ахметова, Э.Д. Ибатуллина, Г.Н. Нугуманова, С.В. Бухаров // Вестник КГТУ - 2014 - №5. - С.7-9.

122. Gale Е. F. The Molecular Basis of Antibiotic Action / E. F. Gale, E. Cundliffe, P. E. Reynolds, M. H. Richmond, M. J. Waring. - London: Wiley & Sons, 1981.-464 p.

123. Пат. 2480471 Россия, МКИ C07D491/052. Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина / М.Р. Гарипов, Е.В.Никитина, А.С. Петухов, Ю.Г.Штырлин, А.Д.Стрелышк; заявитель и патентообладатель ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». - №2012109973104; заявл. 14.03.2012; опубл. 27.04.2013.

124. Яхонтов Л.И. Синтетические лекарственные средства / Л.И. Яхонтов, Р.Г. Глушков. -Москва: Медицина, 1983. - 272с.

125. Бухаров С.В. Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламина из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата / С.В. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Р.З. Мусин, Г.Н. Нугуманова, Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахметова, P.P. Ахметшин // Вестник Казанского Технологического Университета. - 2013. - Т. 16. - №6. - С.30-32.

126. Никифоров Г.А. Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламина и 3,5-ди- (1\Г-диметилпропил)-4-гидроксибензиламина / Г.А. Никифоров, К.М. Дюмаев // Изв. АН СССР. Сер. Химии. -1961- №1.- Р.171-172.

127. Просенко А.Е. Полифункциональные ееро-, азот-, фосфорсодержащие антиоксиданты на основе алкилированных фенолов: синтез, свойства, переспективы применения: автореф. дисс. докт. хим. наук: 02.00.03 / Просенко Александр Евгеньевич. - Новосибирск, 2010. - 48с.

128. Юрьев Ю.К. Практические работы по органическойхимии. Выпуск третий второе издание Издательство Московского университета 1964 г- 259 с.

129. Бухаров С.В. Синтез пространственно затрудненных фенольных соединений на основе 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата / С.В. Бухаров, Г.Н. Нугуманова, Н.А. Мукменева, А.Р. Бурилов, Э.М. Касымова, М.А. Пудовик, А.И. Коновалов // ЖОрХ. - 2004. - Т.40. - Вып. 3. -С.327-334.

130. Дж. Марч. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. - Т.2. - М: Мир, 1987.504 с.

131. Stodola F.H. New type of basic amide hydrolysis, characterized by alkyl-nitrogen fission / F.H. Stodola // J. Org. Chem. - 1972. - 37. - P. 178-186.

132. Гусель В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии / В.А. Гусель, И.В. Маркова. - Л.: Медицина, 1989 г. - 238 с.

133. Стрельник А.Д. Синтез и биологическая активность некоторых производных пиридоксина: дисс...канд. хим. наук: 02.00.03 / Стрельник Алексей Дмитриевич. - Казань, 2009. - 128с.

134. Хижан Е.И. Антирадикальная активность арил- и гетарилгидразонов в реакциях окисления этилбензола / Е.И. Хижан, В.В. Виноградов, В.В. Моренко, А.Н. Николаевский, А.Ф.Дмитрук, А.И.Хижан, Заречная О.М. // Журнал общей химии. - 2013. - Т.83. - №8. - с.1298-1305.

135. Перевозкина М.Г. Кинетика и механизм ингибирующего действия производных фенозана, салициловой кислоты и их синергических смесей с а-токоферолом и фосфолипидами: дис..канд.хим.наук : 02.00.04 / Перевозкина Маргарита Геннадьевна. - Тюмень, 2004. - 172 с.

136. В.Н. Зиновьева. ДНК-протекторная активность природных и синтетических антиоксидантов / В.Н. Зиновьева, А.А. Спасов // Биомедицинская химия,- 2004. - Т.50. - Вып. 3. -с.231-242.

137. Fridovich I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the matter with oxygen? / I. Fridovich, N. Y. Ann // Acad. Sci. - 1999 . - 893 - P. 1-18.

138. Jiang Y. Y. Jiang, C. Ke, A. Piotr et al //Biophys. J. - 2007. - 93. - P. 1758-1767.

139. E.A. Chugunova. Synthesis, Genotoxicity and UV-protective Activity of New Benzofuroxans

Substituted by Aromatic Amines / E.A. Chugunova, M.A. Sazykina, E.M. Gibadullina, A.R. Burilov, I.S. Sazykin, V. A.Chistyakov, R.E. Timasheva, D.B. Krivolapov, R. Goumont // Letters in Drug Design & Discovery. -2013.-V.10. - №2. - P.145-154.

140. Тагашева Р.Г. Синтез солей аминов пространственно-затрудненных фенолов с оксиэтилидендифосфониевой кислотой / Р.Г. Тагашева, С.В. Бухаров, Р.Э. Тимашева, Ю.Н. Олудина, Г.Н Нугуманова // Вестник Казанского Технологического Университета. - 2011. -№16. -С.48-52.

141. Zavilgelsky G.B. Action of 1,1- dimethylhydrazine on bacterial cells is determined by hydrogen peroxide / G.B. Zavilgelsky, V.Yu. Kotova, I.V. Manukhov // Mutat. Res. - 2007. - V. 634. - P. 172176.

142. Vollmer A.C. /А С Vollmer, S Belkin,D R Smulski,T К Van Dyk, R A LaRossa // Appl. Environ. Microbiol. - 1997.-63. - P.2566-2571.

143. Sheldrick G.M. Foundations of Crystallography / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. - 2008. - V. 38. - № 2. - P.381 -388.

144. Farrugia L.J. WinGX 1.64.05 An Integrated System of Windows Programs for the solution, Refinement and Analysis of Single Crystal X-Ray Diffraction Data // J. Appl. Crystallogr. - 1999. -Vol. 32. - P.837-838.

145. Speak A.L. PLATON, An Integrated Tool for the Analysis of the Results of a Single Crystal Structure Determination // Acta Crystallogr. Sect. A. - 1990,- Vol. 46. - №1.- P. 34-40.

146. Вайсбергер А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д. Риддик, Э. Тунис. - М.: Мир, 1959. - 518с.