СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ И 3,3-ДИАЛКИЛИЗОХИНОЛИНА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Лиманский, Евгений Сергеевич

• Лиманский, Евгений Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Лиманский, Евгений Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общая характеристика алкалоидов и лекарственных препаратов - производных изохинолина.

1.2. Методы синтеза изохинолинового цикла.

1.3. Синтез и химические свойства енаминов, производных изохинолина.

1.4. Основные направления в изучении биологической активности изохинолинов.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ.

2.1. Амиды 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты.

2.2. Амиды 2-(6,7-диметокси-3-ст//?о-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1) и 2-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты.

2.3. Амиды 2-(3,3-Диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты.

2.4. Производные 1-арилоксиметил-3,4-дигидроизохинолина.

2.5. Уреиды 2-(3,3-Диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты.

2.6. Производные 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина.

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА.

3.1. Влияние на системное артериальное давление.

3.2. Влияние на систему гемостаза.

3.3. Анальгетическая активность.

3.4. Антигельминтная активность.

3.5. Инсектицидная активность.

3.6. Антимикробная активность.

3.7. Зависимость активности соединений от их структуры.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ И 3,3-ДИАЛКИЛИЗОХИНОЛИНА»

Актуальность работы. Одна из основных задач современной фармацевтической науки - создание биологически активных веществ, обладающих высокой фармакологической активностью. Важной группой природных и биологически активных соединений являются производные изохинолина.

Производные изохинолина достаточно хорошо изучены, в тоже время новых способов получения производных этого гетероцикла известно сравнительно немного, что часто делает химию изохинолина довольно однообразной. Создается впечатление, что в ней представлены одни и те же ряды веществ. В настоящее время актуальным становится не расширение уже известных рядов, а поиск методов, дающих возможность создавать новые оригинальные структуры.

В конце 70-х годов прошлого века пермской школой химиков-органиков под руководством B.C. Шкляева было начато новое направление в области синтеза и свойств изохинолинов. Это исследование реакции циклоконденса-ции нитрилов (реакция Риттера). В процессе работы были найдены методы получения разнообразных 3,3-диалкилизохиполинов, которые оказались биологически активными веществами. Среди них - соединения, содержащие в положении 1 такие функциональные группы, как сложноэфирная, кетонная, амидная, амидиновая, и др. В сочетании с изохинолиновым циклом многие из этих фрагментов проявились в качестве фармакофорных групп.

Исследуемые основания изохинолина обычно дают устойчивые водорастворимые соли, что удобно для фармакологических исследований.

Несмотря на большое число работ в данной области, следует отметить, что исследований с целью широкого биологического скрининга производилось недостаточно.

Цель работы. Синтез новых гидрированных производных 3,4-дигидро-изохинолина, которые могут служить в качестве промежуточных продуктов синтеза и биологически активных соединений.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Синтез новых производных 3,3-диалкилизохинолина и 3-метил-изохинолина, содержащих в положении 1 фрагменты ацетамида, пропа-намида, ацетоуреида, 1-арилоксигруппу.

2. Осуществление скрининга на следующие виды активности - влияние на артериальное давление, свертываемость крови, инсектицидное, анальге-тическое и антимикробное действие.

3. Анализ связи между биологической активностью и строением синтезированных веществ, выявление наиболее перспективных веществ для углубленных исследований.

Научная новизна работы:

1. Реакцией циклоконденсации нитрилов впервые получены амиды 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты - труднодоступные производные изохинолина, имеющие в своей структуре метальную группу в положении 7.

2. Показано, что енаминоамиды, производные 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, могут быть алкилированы по (3-углеродному атому енаминной группы с образованием амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты.

3. Показана возможность получения амидов 2-(3-сш^/?о-циклопентил-6,7-диметоксиизохинолил-1) этановой кислоты, проявляющих высокую фармакологическую активность. Впервые получены производные 1-арилоксиметил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина - аналоги 1-бепзилизохинолинов.

4. Реакцией циклоконденсации цианацетилмочевины с диалкил-бензилкарбинолами получены уреиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1) этановой кислоты.

5. При использовании в циклоконденсации в качестве источника карбока-тиона О-алкилированного эвгенола получены производные изохинолина, содержащие разнообразные фрагменты в положении 1 (атом водорода, метил, замещенный бензил, ацетамид).

6. Получено 61 новое соединение, все они прошли биоскрининг. Выявлены некоторые закономерности связи между структурой и биологической активностью.

7. Полученые вещества, превышающие по уровню активности известные лекарственные препараты.

Практическая значимость. Предложены пути синтеза гидрированных производных 3,3-Диалкилизохинолина, имеющих в своей структуре метальную группу в положении 7, спиро- фрагменты в положении 3, в положении 1 -амидный фрагмент либо 1-арилоксиметильный остаток, а также остаток аце-тоуреида. Изучена связь строения веществ с влиянием на артериальное давление, содержащих в положении 1 амидный фрагмент. Сделаны выводы о связи действия со строением в отношении других видов активности: влияние на свертываемость крови, инсектицидного действия, анальгетической и антимикробной активности. Наиболее активными являются М-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-ст*/?о-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивпой активностью и ДА/-дибутиламида 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипотензивным эффектом. Данные соединения рекомендованы для углубленных исследований с целью внедрения в медицинскую практику.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства по здравоохранению и социальному развитию» (№ государственной регистрации 01.9.50 007418).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии 2006-2009 гг., 6-ой

Международной конференции молодых ученых и студентов Самарского государственного технического университета (Самара 2006), Российской научно-практической 14-ой международной выставке «Медицина и здоровье» (Пермь 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2008).

Публикации. Основные результаты научных исследований отражены в 15 публикациях: 8 статей, 5 из которых опубликованы в изданиях перечня ВАК и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, поданы 2 заявки на изобретение.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Автором изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения и изучения биологической активности производных изохинолина. Разработаны и предложены методики синтеза. Осуществлен синтез соединений, обладающих гипотензивной, антикоагулянтной, инсектицидной и антигельминтной активностями в ряду производных 3,4-дигидроизохинолина. На основании анализа результатов данных фармакологического скрининга синтезированных соединений выявлены некоторые закономерности качественной зависимости биологической активности от структуры веществ.

Объём и структура диссертации. Содержание работы изложено на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, рекомендаций, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 161 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 26 таблиц, 6 схем и 15 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Лиманский, Евгений Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Реакцией циклоконденсации нитрилов впервые получены амиды 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты -труднодоступные производные изохинолина, имеющие в своей структуре метальную группу в положении 7.

2. Енаминоамиды, производные 3,3-диметшт-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, могут быть алкилированы по р-углеродному атому енаминной группы с образованием амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) пропановой кислоты.

3. Получены амиды 2-(3-ст//?о-циклопентил-6,7-диметоксиизохинолшт-1) этановой кислоты, проявляющие высокую фармакологическую активность. Впервые получены производные 1-арилокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина - аналоги 1-бензилизохинолинов.

4. Реакцией циклоконденсации цианацетилмочевины с диалкил-бензилкарбинолами получены уреиды 2-(3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1) этановой кислоты.

5. При использовании в циклоконденсации в качестве источника карбокатиона О-алкилированного эвгенола синтезированы производные изохинолина, содержащие разнообразные заместители в положении 1 (атом водорода, метил, замещенный бензил, ацетамид).

6. Получено 61 новое соединение, все они прошли фармакологические испытания. Выявлены некоторые закономерности связи между структурой и биологической активностью.

7. Получены вещества, превышающие по уровню активность известные лекарственные препараты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Лиманский, Евгений Сергеевич, 2012 год

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей : в 2 т. / М.Д. Машковский; 14 изд., перераб., испр. и доп. М. : Новая волна, -2000.-Т. 2.-608 с.

2. Генслер, В.Д. Изохинолины / В.Д. Генслер // Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда. М. : Издатиплит, 1965. - Т. 4. - 540 с.

3. Орехов, А.П. Химия алкалоидов / А.П. Орехов // Акад. Наук СССР. -М„ 1955.- 859 с.

4. Химическая энциклопедия / Под ред. И.Л. Кнунянца. -Т. 2. -М. : Советская энциклопедия, 1990. 650 с.

5. Cordell, G.A. The Alkaloids: Chemistry and Biology / G.A. Cordell // Elsevier. 2001. - Vol. 56. - P. 8.

6. Веселовская, H.B. Наркотики / H.B. Веселовская, A.E. Коваленко. M. : Триада-Х, 2000.-С. 51-52.

7. Биохимическая фармакология / Под ред. Г1.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. М. : Медицинское информационное агентство, 2010. - 624 с.

8. Begley, Т.Р. Encyclopedia of Chemical Biology / T.P. Bcgley // Wiley-VCH, 2009. -3188 p.

9. Племенков, В.В. Введение в химию природных соединений / В.В. Племенков. Казань, 2001. - 376 с.

10. Генри, Т.А. Химия растительных алкалоидов / Т.А. Генри ; пер. с англ. под ред. В.М. Родионова и Н.С. Вульфсона. М. : Госхимиздат, 1956. -904 с.

11. Юнусов, С.А Алкалоиды. Ташкент : Фан, 1981. - 420 с.

12. Орехов, А.ТТ. Химия алкалоидов растений СССР. -М. : Наука, 1965. -С. 147-241.

13. Shamma, М., Moniot, J.L. Isoquinoline Alkaloids Research, N.-Y.: Plenum -Press, 1978,-426 p.

14. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 7 «Изохинолины: химия и биологическая активность» / Под ред. В.Г. Карцева. М. : Международный благотворительный фонд «Научное Партнерство», МБФНП (ICSPF), 2008. - 608 с.

15. Семёнов, А.А. Основы химии природных соединений. / А.А. Семёнов, В.Г. Карцев. М. : ICSPF Press, 2009. - Т. 1. - 624 с.

16. Coppola, G.M. Tsoquinolines / G.M. Eds. Coppola, H.F. Shuster // Chemistry of Heterocyclic compounds. Eds. New York: J. Wiley, 1972. - Vol. 38.-552 p.

17. Dyke, S.F. 1,2-Dihydroisoquinolines // Advances in Heterocyclic Chemistry. -New York: Wiley Interscience, 1972. Vol. 14. - P. 279-330.

18. Dyke, S.F. Isoquinolines / S.F. Dyke, R.G. Kinsman. -New York: Wiley Tnterscience, 1981.- 137 p.

19. Михайловский, А.Г. Циклические азометины и их гидрированные производные / А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин., 2000, № 5. -С. 579-604.

20. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, К. Миллс. М. : Мир, 2004. - 723с.

21. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Ли. М. : БИНОМ, Лаборатория Знаний, 2006. - 456 с.

22. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист. М. : Мир, 1996.-464 с.

23. Зильберман, В. Н. Реакции нитрилов / E.H. Зильберман. М. : Химия, 1972.-С. 23.

24. Krimen, L.I. The Ritter reaction // Organic reactions. / L.I. Krimen, DJ. Cota // N.Y. : J. Wiley, 1969.-Vol. 17.-P. 213-277.

25. Isochinoline. Synthese 3,3-dialkyl substitueter 3,4-dihydro und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline / E. Seeger, W. Engel, H. Teufel, H. Machleidt // Chem. Ber, 1970. Bd. 103, № 6. - S. 1674-1691.

26. Гаврилов, M.C. Синтез и свойства вторичных енаминокарбонильных соединений ряда 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина : автореф. дис. . канд. хим. наук. Пермь. - 1986. - 16 с.

27. A.c. 771093 СССР, МКИ3 C07D 217/00. Способ получения 1-метил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов / Шкляев B.C., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Леготкина Г.И. (СССР). 1980. - Бюл. № 38.

28. Александров, Б.Б. Синтез 4-11-2,2-диметил-1,2-ДигидробензоГ|изохино-линов / Б.Б. Александров, B.C. Шкляев, Ю.В. Шкляев // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 3. - С. 375-376.

29. Шкляев, B.C. Синтез енаминов, производных 3,4-дигидроизохинолина / B.C. Шкляев, Александров Б.Б., Леготкина Г.И. // Химия гетероцикл. соедин, 1983.-№ 11.-С. 1560.

30. Шкляев, B.C. Синтез енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 1987. - № 7. - С. 963-965.

31. Михайловский, А.Г. Синтез азометинов изохинолинового ряда / Михайловский А.Г., Александров Б.Б., Вахрин М.И. // Химия гетероцикл. соедин,- 1992.-№ 8. -С. 1144.

32. Михайловский, А.Г. Синтез и алкилирование циклических азометинов-3-спиро и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов/ Михайловский А.Г., Александров Б.Б., Вахрин М.И. // Химия гетероцикл. соедин. 1992. -№8.-С. 1144.

33. Михайловский, А.Г. Синтез и свойства енаминов фенантридинового ряда / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев, Г.А. Вейхман, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 1993. - № 10.-С. 1374-1377.

34. Михайловский, А.Г. Свойства 2,2-диметил-4-хлорметил-1,2-дигидробеттзо-1.изохинолина / А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2002. - № 2. - С. 227-231.

35. Синтез алкалоида диоксилина и других 6,7-диметоксиизохинолинов в условиях модифицированной реакции Риттера / В.Г. Боровченко, Н.В.

36. Шибаева, А.И. Пыщев, Е.В. Кузнецов // Химия гетероцикл. соедин. 1992. -№ 3. - С. 363-368.

37. Шкляев, Ю.В. 1-11-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолины / Ю.В. Шкляев, Ю.В. Нифонтов, В.А. Глушков // Азотистые гетероциклы и алкалоиды ; под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А.-М. : Иридиум-Пресс, 2001.-Т. 2. С. 462.

38. Глушков, В.А. Синтез 3,4-дигидроизохинолинов и циклогексадиенон-спиропирролинов трехкомпонентной конденсацией аренов, С2-синтонов и нитрилов : дис. . д-ра. хим. : 02.00.03 / Владимир Александрович Глушков ; ИТХ УрО РАН. Пермь, 2006.

39. Brewer, P.D Functional aryllithium intermediates. A new rout to 3,4-dihydroisoquinolines / P.D Brewer, J. Tagar, P. Helquist // Tetrahedron Lett. -1977.-№48.-P. 4145-4148.

40. Parham, W.E. Reaction of aryllithium reagents with nitriles. Synthesis of 1-substituted 3,4-dihydroisoquinolines / W.E Parham, Ch. K. Bradsher, D.A. Hunt // J. Org. Chem. 1978. - № 8 (43). - P. 1606-1607.

41. Venkov, A.P. An improved synthesis of N-substituted l-aryl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines / A.P. Venkov, N.M. Mollow // Synthesis. 1982. - № 3. -P. 216-217.

42. Poots, К. Synthetical experiments related to the indole alkaloids / K. Poots, R. Robinson // J. Org. Chem. 1955. - № 8. - P. 2675-2686.

43. Synthesis of isoquinolines from benzylaminoacetonitriles. Part 1. Compounds prepared from verathrylamine / D.N. Harcout, R.D. Waigh // J. Chem. Soc. 1996. - № 5. - P. 967-970.

44. Pat. Ger. 1670849, CI. С 07D 217/04. Verfahren zur Herstellung von 8-acyl-amino 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen / Ehrhart G., Shitt K., Hoffman L, Ott H. РЖХим.- 1979.-5 016311.

45. Bobovski, G. 4-Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylisoquinolines / G. Bobovski, J.M. Gottleib // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. - № 1. - P. 21-27.

46. Александров, Б.Б. Исследования в области гидрированных производных изохинолина : автореф. дис. . канд. хим. наук : 02.00.03 / Александров Борис Борисович : Пермь, 1978. -21с.

47. Шмушкович, Дж. Енамины // Успехи органической химии. М. : Мир, 1966.-Т. 4.-С. 5-123.

48. Dyke, S.F. The Chemistry of Enamines / S.F. Dyke // London : Cambridge Univ. press, 1973. 93 p.

49. Граник, В.Г. Успехи химии енаминов / В.Г. Граник // Успехи химии. -1984.-Т. 54.-№4.-С. 651.

50. Cook, Ed. A.G. Enamines: synthesis, structure and reactions / Ed. A.G. Cook // New York-London : Marcel Dekker, 1969. 515 p.

51. The Chemistry of Enamines / Ed. Z. Rappoport. N. Y. - London: Wiley Europe, 1994.- 1720 p.

52. Енамины в органическом синтезе // Сб. науч. трудов. Свердловск : УрО РАН, 1990.-108 с.

53. Енамины в органическом синтезе // Сб. науч. трудов. Екатеринбург : УрО РАН, 1996,- 132 с.

54. Енамины в органическом синтезе // Сб. науч. трудов. Екатеринбург : УрО РАН, 2001,- 130 с.

55. Buzas, A. Derive lithien de la dihydro-3,4-isoquinolene: preparation et applications en synthese / A. Buzas, J.P. Finet, G. Lavielle // C.r. Acad. Sei. -1978. Vol. 286, - № 24. - P. 675-677.

56. Синтоны производные 3,4-дигидроизохинолина / Шкляев B.C., Александров Б.Б. и др. // Фундамент, науки-нар. хоз.-ву. - М., 1990. - С. 618-619. -РЖХимия. - 1990,- 12Ж288.

57. Гидразинолиз и аминолиз этиловых эфиров 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил А1(211)-сг алкилуксусных кислот / Гаврилов М.С., Шкляев B.C., Александров Б.Б. и др. ; Пермь, 1985. - 16 с. - Деп. в ВИНИТИ 14.06.85, № 4180-4185.

58. Полыгалова, H.H. Реакция азосочетания енаминокарбонильных производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с солями диазония / Н.Н Полыгалова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2006. - № 9. - С. 1382-1387.

59. Реакция азосочетания 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов с солями диазония и свойства её продуктов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Е.В. Вихарева, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - № 2. - С. 246251.

60. Михайловский, А.Г. Пирроло2,1-а.изохинолины (обзор) / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев // Химия гетероцикл. соедин. 1997. - № 3. - С. 291-317.

61. Синтез производных 3,3-диметил-1-метилиден-(2'-бензоксазолокарбон-ил).-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, П.Г. Нейфельд, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 44. - №9. - С. 1416-1417.

62. Сурикова, О.В. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с антроном / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. -2007.-№10.-С. 1585-1586.

63. Сурикова, О.В. Гетероциклизация гидразидина капролактама действием 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайлов-ский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - № 2. -С. 298-299.

64. Сурикова, О.В. Реакция эфиров и амидов 2,3-диоксопирроло2,1-а.изо-хинолинкарбоновых кислот с jV-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии. -2008. Т. 44. - № 6. - С. 852-855.

65. Сурикова, О.В. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с С-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Н.Н. Полыгалова, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии. 2008. - Т. 44. - № 6. - С. 856-858.

66. Сурикова, О.В. Реакция енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина с малонилдихлоридом / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - № 10. - С. 1586-1587.

67. Сурикова, О.В. Синтез 2-cmipo-( 1,2-дигидроперимидил-2)-5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидропирроло2,1 -а.изохинолин-3-онов / О.В. Сурикова, З.Г. Алиев, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. -2008. -№ 12.-С. 1849-1854.

68. Сурикова, О.В. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолипов с бинуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. -2009. -№ 9. С. 1412-1418.

69. Полыгалова, Н.Н. Реакция енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с хинонами / Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2006. - № 10. - С. 1565-1570.

70. Evaluation of isomeric 4-chlorohydroxyphenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisoquino-lines as dopamine D-l-antagonists / R.M. Riggs, D.E. Nichols, M.M. Foreman, L.L. Truex // J. Med. Chem. 1987. - Vol. 30. - P. 234-239.

71. Naturally occurring isoquinolines perturb monoamine metabolism in the brain studied by in vivo microdialysis / W. Maruayama, D. Nakahara, P. Dostert et al. //J. Neural. Transm.: Gen. Sect. 1993. - Vol. 94, № 2. - P. 96-102.

72. Moser, A. Presence of methyl-6,7-dihydroxy-l ,2,3, 4-tetrahydroisoquinolines, derivatives of the neurotoxin isoqiunolin, in Parkinsonian Lumbar CSF / A. Moser, D. Koempf// Life Sei. 1992. - Vol. 50, № 24. - P. 977980.

73. Davis, F.A. Synthesis of derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines / FA. Davis, Y. W. Andemichael // Tetrahedron. Lett. 1988. - № 39. - P. 3099.

74. Brzezinska, E Synthesis and pharmacological investigations of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives. / E. Brzezinska, D. Venter, R. Glinka // Pharmazie. 1996. -Vol. 51, № 6. - P. 397-399.

75. Salsolinols and other 6,7-dihidroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoqiunolines as inhibitors of monoamine oxidase: in vivo and in vitro study / M. Naki, W. Maruyama, P. Doster et al. //Biog. Amines. 1993. - Vol. 9, № 5. - P. 367-369.

76. Trumm, K.A. Tetrahydroisoquinolines as components of H2-antihistaminics / K.A. Trumm, S. Postius, T. Szelenyi, W. Schunack // Arzneit. -Förch. 1986,-Vol. 36.-№ 8.-P. 1 169-1174.

77. Pyrroloisoquinoline antidepressants. A focus on serotonin / Maryanoff B.E., Vaught J.L., Shank R.P. et al. // J. Med. Chem. 1990. - № 10 (33). - P. 2793-2797.

78. Anderson, J.T. Identification of Novel and Improved Antimitotic Agents Derived from Noscapine / J.T. Anderson, A.E. Ting, Sh. Boozer, K.R. Brunden, Ch. Crumrine ct. al. // J. Med. Chem. 2005. - № 48 (23). - P. 7096-7098.

79. Knolker, H.-J. Total synthesis of the antitumor active pyrrolo2,l-a.isoquinoline alkaloid (±)-crispinc A / Knolker II.-J., A. Sameer // Tetrahedron Lett. 2005. - №7 (46). - P. 1173-1 175.

80. Cuia, W. Potential cancer chemopreventive activity of simple isoquinolines, 1-benzylisoquinolines, and protoberberines / W. Cuia, K. Iwasaa, H. Tokudab et al. // Phytochem. 2006. - Vol. 67, Iss. 1. - P. 70-79.

81. Taylor, S.R. The synthesis of 2',2'-bis-benzylisoquinolines and their cytostatic activities / S.R. Taylor, A.T. Ung, S.G. Pyne // Tetrahedron. 2007. -Vol. 63, Iss. 45.-P. 10896-10901.

82. Ratchanok, P. Synthesis, Cytotoxic and Antimalarial Activities of Benzoyl Thiosemicarbazone Analogs of Isoquinoline and Related Compounds / P. Ratchanok, P. Supaluk, R. Somsak // Molecules. 2010. - Vol. 15.-P. 988-996.

83. Antiviral (RNA) Activity of Selected Amaryllidaceae Isoquinoline Constituents and Synthesis of Related Substances / B. Gabrielsen, Th. Monath, J. Huggins et al. // J. Nat. Prod. 1992. - Vol. 55, № 1 1. - P. 1569-1581.

84. Design, synthesis and antimalarial activity of benzene and isoquinoline sulfonamide derivatives / M. Kumar Paraia, G. Pandaa, K. Srivastava et. al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2008. - Vol. 1 8, Iss. 2. - P. 776-781.

85. Katritzky, A.R. Some pharmacological actions of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives / A.R. Katritzky, S. Rachwal, G. J. Hitchings // Tetrahedron. 1991. № 47. - P. 2683-2732.

86. Isoquinoline Alkaloids and Antimalarial Properties of Popowia Perakensis Extract / Saripah Salbiah Syed Abd. Aziz, M.R. Mukhtar. A. llamid, A. Iladi // Jurnal Sains dan Matematik. 2009. - Vol. 1. - №. 2. - P. 80-86.

87. Fattorusso, E. Modern Alkaloids: Structure, Isolation, Synthesis and Biology / E. Fattorusso, O. Taglialatela-Scafati // Wiley-VCH, 2008. 691 p.

88. Синтез замещенных изохинолинов, обладающих спазмолитическим действием / Э.А. Маркарян, Ж.С. Арустамян, С.С. Василян и др. // Арм. хим. журн. 1975. - № 10 (28). - С. 829.

89. Синтез и спазмолитическая активность гидрированных производных 3,3-диметилизохинолина / А.С. Закс, Н.З. Бурди, А.Г. Михайловский и др. // Хим.-фарм. журн. 1989. - № 8 (23). - С. 929-931.

90. Kaur, J. Synthesis and Antispasmodic Activity Evaluation of Bis-(Papaverine) Analogues / J. Kaur, N. Nath Ghosh, R. Chandra // Chern. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. № 3. - P. 316-321.

91. Синтез и антикоагулянтная активность 1-арилтетрагидроизохинолинов / В.А. Глушков, К.А. Арапов, О.Н. Минова и др. // Хим.-фарм. журн. 2006. - № 7 (40). - С. 18-20.

92. Синтез хлорметильньтх и арилоксипроизводных 3,4-дигидроизохинолина и их влияние на агрегацию тромбоцитов и артериальное давление / А.Г. Михайловский, А.В. Долженко, Б.Я. Сыропятов и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - № 6 (36). - С. 8-10.

93. Синтез, антиаритмическая и антикоагуляптная активность производных 1-метилизохинолина и изохинолилкарбоновых кислот / Р.З. Даутова, B.C. Шкляев, Б.Б Александров и др. // Хим.-фарм. журн. 1989. -№2.-С. 172-176.

94. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность производных изохинолина / М.Ю. Дормидонтов, Р.З. Даутова, Б. Б. Александров, Б.Я Сыропятов // Хим.-фарм. журн. 1990. - № 12. - С. 22-24.

95. Solution-Phase Parallel Synthesis of Novel 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-1-ones as Anticonvulsant Agents / R. Gitto, E. Francica, G. De Sarro, F.

96. Scicchitano, A. Chimirri // Chem. Pharm. Bull. 2008. - Vol. 56, № 2. - P. 181184.

97. Synthesis and Structure-Active Relationship of l-Aryl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Anticonvulsants / R. Gitto, L. De Luca, S. Ferro et. al. //Chem. Pharm. Bull. 2010. - Vol. 58, № 12. - P. 1602-1605

98. Бороненкова, E.C. Синтез и биологическая активность замещенных (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1 )-ацетмалониламидов / Е.С. Бороненкова, A.A. Горбунов, Б.Я. Сыропятов // Хим.-фарм. журн. 1994. -№ 8.-С. 18-21.

99. Mathison, I.W. Synthesis and hypotensive activity of cyclohexano-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline / I.W. Mathison, W.E. Solomons //. J. Med. Chem. 1977. -№ 11(20).-P. 1378-1384.

100. Diana, G.D. Synthesis and Antihypertensive Activity of l-Amino-3,4-dihydro-isoquinolines / G.D. Diana, W.B. Hinshaw, H.E. Lape // J. Med. Chem. -1977. Vol. 20. - No. 3. - P. 449-452.

101. Wenner, W. 1,2,3,4-retrahydroisoquinoline derivatives with antihypertensive properties / W. Wenner // J. Med. Chem. 1965. - № 1 (8). - P. 125-126.

102. A Novel Class of Adenosine A3 Receptor Ligands. 3-(2-Pyridinyl)isoquinoline Derivatives / Muijlwijk-Koezen J.E., Timmerman H., Link R. etal. //J. Med. Chem. 1998.-№21 (41).-P. 3987-3993.

103. Isoquinoline and Quinazoline Urea Analogues as Antagonists for the Human Adenosine A3 Receptor / Muijlwijk-Koezen J.E., Timmerman H., Link R. et al. // J. Med. Chem. 2000. - № 11 (43). - P. 2227-2238.

104. Скрининг антиаритмической активности соединений в ряду производных тетрагидроизохинолина / Е.С. Бороненкова, В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов и др. // Актуальные вопросы фармации. Пермь, 1995. С. 25-26.

105. Carig, P.N. Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as potential sympatolytic agents / P.N. Carig, F.P. Nabenhauer, E.T. Macko // J. Am. Chem. Soc. 1952. — № 74. - P. 1316.

106. Simple isoquinoline and benzylisoquinoline alkaloids as potential antimicrobial, antimalarial, cytotoxic, and anli-HIV agents / K. Iwasa, M. Moriyasu, Y. Tachibana et al. // Bioorg Med Chem. 2001. - №11 (9). - P. 2871-2884.

107. Antiprotozoal activity of Brazilian plant extracts from isoquinoline alkaloid-producing families / A.G. Temponea, S.E. Borboremab,. H.F Jr Andrade et. al. //Phytomedicine. 2005. -Vol. 12.-P. 382-390.

108. Structure-Activity Relationship and Studies on the Molecular Mechanism of Leishmanicidal N,C-Coupled Arylisoquinolinium Salts / Ponte-Sucre A., Gulder Т., Wegehaupt A. et. al. // J. Med. Chem. 2009. - № 3 (52). - P. 626-636.

109. Ivanovska, N. Comparative study on the immunological activity of a series of isoquinoline alkaloids / Ivanovska N., Philipov S. // Phytotherapy Research. -1996,- Vol. 10, Iss. l.-P. 62-65.

110. Pat. U. K. 4761418, 06/756,025. Novel compounds / Swaringen Jr. R.A., Savarese J.J., H.A. El-Sayad. Burroughs Wellcome Co. - 1998. Org. Lett., 1999, 1 (12), P. 1993-1996.

111. Pat. U. K. 5453510, 07/911,887. Neuromuscular blocking agents / Hill D. A., Turner G. L. Burroughs Wellcome Co. - 1999. J. Org. Chem., 2001, 66 (10), P. 3495-3501.

112. Синтез и спазмолитическая активность гидрированных производных 3,3-диметилизохинолина / А.С. Закс, Н.З. Бурди, А.Г. Михайловский и др. // Хим.-фарм. жури. 1989. - № 8 (23). - С. 929-931.

113. Михайловский, А.Г. Синтез производных 2-(3-ст7г^о-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1)уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови / А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, Н.Г. Исмайлова и др. //Хим,-фарм. журн. 2008. - № 4 (42). - С. 21-23.

114. Шкляев, B.C. Синтез енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолииа / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 1989. - № 9. - С. 1239-1242.

115. Михайловский, А.Г. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность конденсированных производных изохинолина / А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, B.C. Шкляев и др. // Хим.-фарм. журн. -1998. -№ 8.-С. 21-23.

116. Полыгалова, H.H. Фармакологический скрининг новых карбонильных производных изохинолина / H.H. Полыгалова, Б.Я. Сыропятов, А.Г. Михайловский и др. Тез. докл. XI росс, национ. конгр. «Человек и лекарство», Москва (2004). С. 565.

117. A.G. Mikhailovskii, B.Ya. Syropyatov, A.V. Dolzhenko, M.I. Vakhrin, Nitrogen-containing Heterocycles and Alkaloids / Iridium-Press, Moscow, 2001. -Vol. l.-P. 393 -397.

118. Синтез и таутомерия 1-замещенных 3.3-диалкил-3,4-дигидро-изохинолинов / Б.Б. Александров, М.С. Гаврилов, М.И. Вахрин, B.C. Шкляев. // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № 6. - С. 794-797.

119. Михайловский, А. Г. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность производных 7У-бензил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / А.Г. Михайловский, Б.Я. Сыропятов, A.B. Долженко, М.И. Вахрин // Хим.-фарм. жури. 2002. - № 7. - С. 33-35.

120. Locher, С. The preparation of /V-methylisoquinolines / С. Locher, N. Peerzada // J. Chem Soc. Perkin Trans. 1999. - P. 179.

121. Демлов, Э. Межфазный катализ / Э. Демлов, 3. Демлов ; под ред. JT.A. Яновской; пер. с англ. С.С. Юфита. М. : Мир, 1987. -482 с.

122. Вебер, В., Гокель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе / В. Вебер, Г. Гокель. М. : Мир, 1980. - 327 с.

123. Яновская, JT.A. Органический синтез в двухфазных системах / JT.A. Яновская, С.С. Юфит. М. : Химия, 1982. - 184 с.

124. Юфит, С.С. Механизм межфазного катализа / С.С. Юфит. М. : Наука, - 1984. -264 с.

125. Гольдберг, Ю.Ш. Избранные главы межфазного катализа / Ю.Ш. Гольдберг. Рига : Зинатне, 1989. - 553 с.

126. Шкляев, B.C. Синтез и ацилирование третичных енаминов производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, М.С. Гаврилов и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1988. -№ 7. - С. 939-942.

127. Фешин, В.П. Строение 1-хлорметил-3,3-диметил-3,4-дигидро-изохинолина / В.П. Фешин, B.C. Шкляев, И.Л. Мисюра и др. // Журн. общ. химии, 1996.-Т. 66, № 8.-С. 1368-1370.

128. Ritter, J.J. N-Acyl-(3-phenethylamines, and a new isoquinoline synthesis / J.J. Ritter, F.X. Murphy // J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74. - P. 763-765.

129. L'addition d'iminochlorures a des dienes aliphatiques Lora-Tamayo M., Munoz G.G., Madroñera R. // Bull. Soc. Chim. France. 1958.-№ 11-12. - P. 1334-1337.

130. Эвгенол и его метиловый эфир в синтезе 3-метилпроизводных 3,4-дигидроизохинолина. Ю.В. Шкляев, A.A. Смоляк, A.A. Горбунов // Журн. органич. химии. 2011, т. 48, № 2. - С. 247-252.

131. Смоляк, A.A. Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе природных аллилбензолов по реакции Риттера : автореф. дис. . канд. хим. наук. Пермь. - 2012. - 19 с.

132. Дудченко Л.Г., Козьяков A.C. , Кривенко В.В. Пряно-ароматические и пряно-вкусовые растения. / Наукова думка, Киев, 1989. - 304 с.

133. Муравьева, Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения М. : Медицина, 1983. - 336с.

134. Михайловский, А.Г. Синтез и алкилирование циклических азометинов 3-спиро и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохииолинов / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев, Е.В. Фешина // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - № 2. - С. 236.

135. Синтез 1-(3'-кумаринил)-3,4-дигидроизохинолинов А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин / Химия гетероцикл. соедин. 2004. - 8. - С. 1198.

136. В.Г. Карцев, Б.Н. Житарь, О.Н. Денисенко, М.С. Юнусов, Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 8. Природные изохинолины: химия и биологическая активность, под ред. В.Г. Карцева, ICSPF, Москва, 2011, 22 23.

137. Беллами, Л. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами Дж. ; пер. с англ. под ред. Ю. А. Пентина. М. : Изд-во Иностранной литературы, 1963. - 592 с.

138. Казицына, Л.А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. М. : МГУ, 1979. -237 с.

139. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. преч. ; пер. с англ. М. : Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.

140. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений // Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер, Д. Кимл ; под ред. Н. Сергеева ; пер. с англ. Н. Сергеева, Б. Тарасевича. М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. - 560 с.

141. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса для химиков / Ю.М. Воловенко и др.. -М. : МБФНП (ICSPF), 2011. 704 с.

142. Гордон, А. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд М. : Мир, 1976.- 541 с.

143. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. М : Медицина, 2005. - 832 с.

144. Практическая гемостазиология / Грицюк А.И., Амосова E.H., Грицюк И.А. К. : Здоровье, 1994. - 256 с.

145. Гематология / Вильям Б. //Под общей ред. Каушански К., Бейтлера Э., Лихтмана М. 8-е изд., перераб. и доп. Нью-Йорк, 2010. 2460 с.

146. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / Долгов В.В., Свирин ГТ.В. М. : Тверь: ООО «Издательство Триада», 2005. - 227 с.

147. Eddy, N.B., Leimbarh, DJ. Technique of definition analhetical activity. / Pharm, and Exper.Gher., 1953. P. 385-393.

148. Антигельминтики: фармакология и применение / Архипов И.А. М., 2009.-406 с.

149. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии / Николаев М.П. М. : МЕДГИЗ, 1941. - 195 с.

150. Методы экспериментальной химиотерапии. Практическое руководство / Под общей ред. Т.Н. Першина. M : Медицина, 1971. - С. 318.