Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Аветисян, Сатеник Вагеевна

• Аветисян, Сатеник Вагеевна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Аветисян, Сатеник Вагеевна

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1 Способы получения изохинолина и его производных.

1.2. Биологическая активность производных изохинолина.

2. Экспериментальная часть.

2.1. Синтез замещенных изохинолинов и их ациклических аналогов.

2.21 Методы прогнозирования биологической активности синтезированных соединений.

2.3. Исследование биологической-активности синтезированных соединений.

2.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов.

2.4.1. Методы стандартизации производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов на примере 6,7-диметокси-1-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро- Ш-спиро [циклопентан- Г,4-изохинолина] (VI д).

2.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида Ы-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик-ламида).

3. Обсуждение результатов.

3.1. Синтез замещенных ди- и тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов.

3.1.1. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства нитрилов 1-(3,4-диметоксифенил)циклопентан-1-карбоновых кислот и их производных.

3 .1.2. Синтез, спектры, строение и некоторые свойства замещенных 4-спироциклопентан-3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов (V б-е, VI а-е).

3.1.3. Реакции алкилирования и ацилирования замещенных тетрагидроизохинолинов - синтез производных N-4-спироциклопентан

1,2,3 -4-тетрагидроизохинолинов.

3.1.4. Синтез некоторых ациклических аналогов тетрагидроизохинолинов — производных 1 -арил-1 -аминометилциклопентанов.

3.2. Результаты прогноза биологический активности синтезированных соединений.

3.3. Некоторые сведения о биологической активности синтезированных соединений.

3.4. Методы стандартизации и количественного определения замещенных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов.

3.4.1. Установление подлинности гидрохлорида 6,7-диметокси-1-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1//-спиро[циклопентан-1,4-изо-хинолина] (VI д).

3.4.2. Методы оценки качества гидрохлорида N-[(1-фенилцик-лопентил)метил] (2-морфолин-4-илпропан)амида (XIII г) (Морфоцик- ^^ ламида).

4. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов»

Актуальность темы

В числе азотистых гетероциклических соединений одной из наиболее важных и интересных в биологическом отношении является система изохинолина. Диапазон физиологического действия производных изохинолина весьма широкий: среди них встречаются вещества сердечно-сосудистого действия,5 спазмолитики, обезболивающие и противовоспалительные средства. В структурной основе широко применяемых в медицинской практике спазмолитиков папаверина и но-шпы, лежит бензилизохинолин. Большое число веществ было обнаружено среди близких аналогов папаверина, например, сальсолин, сальсолидин, гуанетидин, которые обладают гипотензивным действием.

Известно к тому же, что некоторые тетрагидроизохинолины образуются в организме из катехоламинов, структурно родственных арилалкилами-нам, принимающих участие в жизненно важных' процессах. Литературные данные свидетельствуют о том, что введение заместителей, являющихся активными фрагментами других известных соединений, к атому азота тетра-гидроизохинолинов и арилалкиламинов приводит к появлению у них соединений симпато- и адренолитической активности.

Таким образом, синтез новых биологически активных производных изохинолина, перспективных, в том числе, и для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, является задачей актуальной.

Цель исследования

Синтез новых биологически активных средств сердечно-сосудистого действия среди производных 1,2,6,7-замещенных-4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и их ациклических аналогов, исследование их строения, физико-химических свойств, биологической активности, разработка методов стандартизации.

Задачи исследования

1. Разработка методов получения серии ди- и тетрагидроизохинолинов, содержащих спироциклопентановое кольцо в 4-м положении и арильные, алкильные и гетероциклические заместители у атома азота спироцикло-пентантетрагидроизохинолинов и их ациклических аналогов — арилцикло-пентил аминов.

2. Исследование реакций алкилирования и ацилирования полученных тетрагидроизохинолинов, их ациклических аналогов и синтез ряда амидов.

3. Доказательство строения полученных соединений и исследование их наиболее важных физико-химических свойств.

4. Изучение токсичности и антиаритмической активности полученных соединений: установление связи их строения с биологической активностью.

5. Разработка методов стандартизации: методик идентификации, определения чистоты и количественного содержания полученных соединений.

Научная новизна

Впервые показано, что внутримолекулярная циклизация 1-арил-1-(К-ациламинометил)циклопентанов под действием хлорокиси фосфора протекает региоселективно в результате атаки атома С6 бензольного кольца карбонильным атомом углерода. Установлено, что объемные циклопентильные заместители в |3-положении по отношению к амидному атому азота 1-арил-1-(Ы-ациламинометил)циклопентанов не оказывают существенных пространственных препятствий гетероциклизации. Производные 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-арил-1-аминометилциклопентана с высокими выходами ацилируются хлорангидридами и эфирами алифатических и ароматических карбоновых кислот и алкилируются эфирами галогенкарбо-новых кислот. Атомы брома N-бромацилпроизводных 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и 1-арил-1-аминометилциклопентанов далее замещаются вторичными аминами (морфолином и пиперидином).

Доказана структура, изучены токсичность и защитное антиаритмическое действие синтезированных соединений, установлено, что некоторые из них обладают низкой токсичностью и умеренно выраженным антиаритмическим действием.

Практическая значимость и уровень внедрения работы

Разработаны "технологичные методы синтеза 4-хлорметилвератрола, производных неизученных ранее спироциклопентантетрагидроизохинолинов, их ациклических аналогов. Разработаны методы стандартизации: методики установления строения, качества и количественного содержания синтезированных групп биологически активных веществ. Обнаружено, что N-гетерилалканоил-1-фенил-1-аминометилциклопентаны более активны на модели хлоридкальциевой аритмии, чем соответствующие циклические аналоги - замещенные спироциклопентантетрагидроизохинолины.

Установлено, что гидрохлорид М-[(1-фенилциклопентил)метил]-2-морфолин-4-ил-пропанамида обладает низкой токсичностью и проявляет в эксперименте защитный антиаритмический эффект, сравнимый по величине с эффектом верапамила. По результатам прогноза, полученного с помощью компьютерной системы ПАСС, он может обладать антиаритмическим, ана- 5 лептическим, кардиоваскулярным, кардиопротекторным, спазмолитическим, психостимулирующим и противовирусным (в том числе и анти-ВИЧ) действием, являясь при этом также ингибитором бляшкообразования. Это соединение передано для дальнейшего углубленного фармакологического изучения под условным названием «Морфоцикламид», для него разработан проект ФСП, лабораторный регламент.

Результаты исследования внедрены в курс лекций по органической химии для студентов II курса фармацевтического факультета и Ш курса факультета промышленной технологии лекарств ГОУ ВПО СПХФА (акт внедрения согласно протоколу № 4 от 21 февраля 2007 г).

Апробация работы

Основные результаты исследований доложены на конференциях Института тонкой органической химии НАН Республики Армения, межинститутском коллоквиуме «Химия азотсодержащих гетероциклов», "Химическая наука Армении на пороге XXI века" (Ереван 2000 г.), международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2004 г.) на конференции «Наука и образование-2005 г» (Мурманск, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ (3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и тезисы 3-х докладов).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 24 таблиц, 14 схем и 10 рисунка. Список литературы включает 154 источников.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Аветисян, Сатеник Вагеевна

4. ВЫВОДЫ.

1. Показано, что хлорметилирование вератрола параформом и газообразным хлороводородом является технологичным методом синтеза 4-хлорметилвератрола и выход максимальный (80 %) при продолжительности реакции —100 мин в интервале -3 -г 0°С.

2. Установлено, что гетероциклизация 1 -N-ациламинометил-1 -арил-циклопентанов по Бишлеру-Напиральскому является технологичным методом синтеза производных 3,4-дигидроизохинолинов (V б-е) со спирозамести-телем у С 4 (выход 50-95 %).

3. Внутримолекулярная циклизация 1-(3,4-дизамещенных фенил)-1-N-ациламинометил)циклопентанов под действием хлорокиси фосфора протекает региоселективно в результате атаки углерода С6 бензольного кольца карбонильным атомом углерода. Объемные циклопентильные заместители в положении по отношению к амидному атому азота 1 -арил-1 -(N-ацил-аминометил)циклопентанов не оказывают существенных пространственных препятствий реакции гетероциклизации.

4. Производные 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-арил-1-аминометилцикопентана хорошими выходами ацилируются хлоран-гидридами и эфирами алифатических и ароматических карбоновых кислот и алкилируются эфирами галогенкарбоновых кислот.

5. Замещение атома брома N-ацилпроизводных 4-спироциклопентан 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 1-арил-1-аминометилциклопентана морфо-лином и пиперидином является удобным методом синтеза потенциально биологически активных соответствующих гетероацил производных.

6. Гидрохлорид К-[(1-фенилциклопентил)метил(2-морфолин-4-ил-про-панамида) обладает низкой токсичностью и проявляет в эксперименте защитный антиаритмический эффект, сравнимый по величине с эффектом ве-рапамила

7. Для стандартизации синтезированных производных ди- и тетрагидроизохинолинов и 1-(3,4-дизамещенных фенил)-l-N-ациламинометилцикло-пентанов могут быть использованы фармакопейные методы, включая ТСХ, УФ, ИК, ПМР и масс-спектрометрию. Для гидрохлорида N-[(1-фенилциклопентил)метил(2-морфолин-4-илпропанамида) (Морфоцикламид) разработаны проект фармацевтической статьи предприятия и лабораторный регламент.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Аветисян, Сатеник Вагеевна, 2007 год

1. Аветисян, А.С. Исследования по синтезу 6,7-диметокси-4,4-диэтил-1-арилалкил (или арил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов / А.С. Аветисян, А. В. Погосян, Э. А. Маркарян // Арм. хим. ж.— 1981. — Т. 34, № 12. — С. 1007—1010.

2. Аветисян, А.С. Синтез и биологическая активность некоторых 6,7-диметокси~4,4-диэтил-М-(2-гидрокси-3-алкиламино)пропил.-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов / А. С. Аветисян, Э.А. Маркарян // Арм. хим. ж. — 1982. —Т. 35, № 1. — С. 50—54.

3. Агекян, А.А. Синтез 1-й 2-алкил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-спиро-4-циклогексанолов / А.А. Агекян, Л. Ш. Пирджанов, Э. А. Маркарян //. Арм. хим. ж. —1984. — Т. 37, № 8. —С. 503—508.

4. Айрапетян, Г.К. Синтез 4-хлорметилвератрола, зависимость выхода реакции от температурного режима / Г.К. Айрапетян, А.П. Микаелян, К.Ж. Маркарян и др. //Хим.-фарм. журнал — 1994. — Т. 28, №1. — С. 22—24.

5. Айрапетян, Г.К. Синтез N-замещенных 3,3-диметил-6,7-диметокси-4-оксо-(или 4-гидрокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их биологические свойства / Г.К. Айрапетян, А.П. Микаелян, Э. А. Маркарян, и др. //Арм. хим. ж. — 1988.Т. — Т. 41, № 10. — С. 629—634.

6. Айрапетян, Г.К. Синтез замещенных изохинолинов, содержащих тетрагидропи-рановые заместители, их биологическая активность / Г.К. Айрапетян, Ж.С. Арустамян, Д.З. Партев и др. // Арм. хим. ж. — 1984. — Т. 37, № 11. — С. 707.

7. Арустамян, Ж.С. Синтез 4-спирозамещенных 6,7-диметокси-1-(или 2)-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-спироциклопентанов и их нециклических аналогов / Ж.С. Арустамян, Э.А. Маркарян // Арм. хим. ж. — 1979. — Т. 32, № 9. — С.739—743.

8. Ахрем, А.А. 3,3-диметил-1-(1,3-диоксоциклоалкилиден-2)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины — синтез и свойства / А.А. Ахрем, О.В. Гулякевич., В.Г. Зайцев и др. // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: сб. тр. Иридиум-пресс, 2001.1. Т. 2. — 25 с.

9. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький//Рига — 1963. —С. 130.

10. Бронштейн, A.M. Празиквантель и другие современные препараты и методы химиотерапии трематодозов печени человека / A.M. Бронштейн // Мед. паразитол.1984. — № 6. — С. 51—56.

11. Брусков, В.П Анализ реакции получения 1,7,8-замещенных изохинолинов / В.П. Брусков, В.И. Виноградова // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: сб. тр. Иридиум-пресс — 2001. — Т. 2 — 49 с.

12. Генслер, В. Гетероциклические соединения. Изохинолины / В. Генслер // под редакцией Эльдерфильда. — М. 1955. — ИЛ — Т.4 — 264—372 с.

13. Денисенко, О.Н. Особенности установления строения некоторых групп изохи-нолиновых алкалоидов О.Н. Денисенко, В.А. Челомбитько, Б.Н. Житарь // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: сб. тр. Иридиум-пресс — 2001. — Т. 2. — 94 с.

14. Карцев, В.Г. Биологическая активность и новые направления в химии изохино-линовых алкалоидов / Карцев, В.Г. // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: сб. тр. Иридиум-пресс — 2001. — Т. 1 — 97с.

15. Макинский, Т.А. Экспериментальные данные о влиянии но-шпы и папаверина на мозговое кровообращение. / Т.А. Макинский // Журн. невропат, и психофармакологии им. С. С. Корсакова. — 1972. — Т. 12 — С. 47—51.

16. Маркарян, Э.А. Результаты исследований условий реакции хлорметилирования / Э.А. Маркарян, Р.Э.Маркарян, Ж.С. Аустамян и др. //Хим. — фарм. журнал. — 1997. — Т. 31, № 8. —С.13—15.

17. Маркарян, JI.A. Синтез замещенных изохинолинов, обладающих спазмолитическим действием / JI.A. Маркарян, Ж.С. Арустамян, С.С. Василян и др. // Арм. хим. ж. — 1975. — Т. 28, № 10. — С. 829.

18. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // М. Медицина.2003. —Т.1. —396 с.

19. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // М. Медицина.2003, —Т. 1. —504 с.

20. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // М. Медицина.2003, —Т.1. —517 с.

21. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // М. Медицина.2003. —Т.1. —200 с.

22. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский // М. Медицина.2003. — Т.2. — 371 с.

23. Михайловский, А.Г. Синтез и сердечно-сосудистая активность фенантридин-производных / А.Г.Михайловский, Ю.Н. Бубнов, Б.Я.Сыропятов и др. // Хим-фарм. журн. — 1999. — Т. 33, № 3. — С. 15.

24. Мнджоян, АЛ. Синтез некоторых 1-замещенных 6,7-Диметокси-1.2,3,4-тетра-гидрозохинолин-4-спироциклопентанов и их аналогов / А.Л. Мнджоян, Э.А. Мар-карян, Ж.С. Арустамян и др. // ХГС. — 1971. — №5. — С.637—640.

25. Мнджоян, А.Л. Строение и физиологическое действие некоторых замещенных арилалкиламинов и их производных / А.Л. Мнджоян, Э.А. Маркарян, Р.А. Алекса-нян и др. //Арм. хим. ж. — 1971. — Т. 24, № 8. — С. 703—713.

26. Мнджоян, А.Л. Аминоэфиры 1-фенилциклопентан 1-карбоновой кислоты / А.Л. Мнджоян, Г.Т. Татевосян, С.Г. Агбалян // ДАН Арм. ССР. — 1958. — Т. 27, № 2, — С. 93.

27. Мнджоян, А.Л. Синтез и фармакологическое изучение некоторых 1-(3"4"-ди-метоксибензил)-4-спироциклопентан-7-алкокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолов / А. Л. Мнджоян, Э.А. Маркарян, Л.П. Соломина и др. // ХГС. — 1969. — № 5. — С. 827.

28. Мнджоян, АЛ. Синтез и фармакологическое изучение некоторых 1-(4"-алкок-сифенил)-4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их разомкнутых аналогов / А.Л. Мнджоян, Э.А. Маркарян, Т.М. Мартиросян и др. — ХГС. — 1969. — №3 — С. 529—532.

29. Мнджоян, А.Л. Синтез спироциклоалкановых замещенных изохинолинов, обладающих адрено- и симпатолитическими свойствами / А.Л. Мнджоян, Э.А. Маркарян, Ж.С. Арустамян, Э.С. Марашян // ХГС. — 1971. — № 5. — С. 637.

30. Преображенский, Н.А. Химия органических лекарственных веществ / Н.А. Преображенский, Э.И. Генкин // Госхимиздат. — 1953. — С. 592.

31. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровскаий // Фармакология и токсикология. 1962. — № 1. —С. 115—120.

32. Фодор, Г. Новый синтез сальсолина / Г. Фодор, Э. Ковач // ДАН СССР. — 1952. — Т. 82, № 1. —С. 71—74.

33. Юнусов, М.С. Биологическая активность алкалоидов / М.С. Юнусов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: сб.тр. Иридиум-пресс. — 2001. — Т. 1. — 203 с.

34. Abbiati, G. Practical synthesis of spiroisoquinolines / G. Abbiati, E.M. Becalli., G. Paladino // Synlett. — 2006. — № 73. ChemPort. (f).

35. Agrawal, K.C. Potential antitumor agents / K.C. Agrawal, RJ. Cushley // J. Med.Chem. — 1972. —V. 15, №2. — P. 192—195.

36. Allen, J.G. 2-Amidino-4-hydroxyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinee and salts thereof/ pat. 1477607 (Brit.), 1977 // J.G. Allen, R. J.Francis // — P Ж X. — 1978. №. — P. 202.

37. Battersby, A.R. Chemical correlation of the absolute configurations of salsolidine, sal-soline, and calycotomine with the aminoacids / A.R. Battersby, T.P. Edwards // J. Chem. Soc. — 1960. — P. 1214—1221.

38. Beccalli, E.M. Practical one-pot three-component synthesis of spiroisoquinolines / E.M. Beccalli, G. Broggini, M. Martinelli, C. Zoni // Eur. J. Org. Chem. — 2005. — P. 2091.

39. Beccalli, E.M. / E.M. Beccalli, G. Broggini; A. Marchesini; E. Rossi Tetrahedron. — 2002.—№58.—P. 6673.

40. Belstein, J.C. Monofluoroisoquinolines / J.C. Belstein, S.F. Dyke // J. Chem. Soc. — 1964. —P. 22—26.

41. Bently, K.W. Preparation of isoquinoline and its derivatives / K.W. Bently // Nat. Prod. Rep. — 2001. № 18. — P. 148.

42. Berger L. Spiro-3,4-dihydroisoquinoline-l(2ii/)-4-piperidines / L. Berger, A. Corraz // Pat. 3301857 (U.S.). — 1967. // J. C. A. — 1967. — V. 67. — P. 54043 t.

43. Bischler, A. Zur kenntniss einer neuen Isochinolinsyntese / A. Bischler, B. Napieral-ski.// Ber. — 1893 Bd. 26 — S.1903—1908.

44. Boatman, D.P. / J.W. Adams, J.V. Moody, E.D. Babych, Т.О. Schrader // PCT Int Appl. WO 2005063745. — 2005. Chem. Abstr. — 2005. 143. — 133293. (b).

45. Bobbitt, J.N. 4-Benzylisoquinolines / J.N. Bobbitt, D.P. Winter, J.M. Kiely // J. Org. Chem. — 1965. — V. 30, № 7. — P. 2459—2460.

46. Broggini G. / K. Chiesa, I. De Marchi, M. Martinelli, T. Pilati, G. Zecchi // Tetrahedron. — 2005. — 61. — P. 3525. ChemPort. [CrossRef].

47. Brossi A. Halogensubstituierte l-(co Phenylalkyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline als Analgetica / A. Brossi, H. Besendorf, B.Pellmont et al. // Helv. Chim. Acta. — 1960. — V. 43. —P. 1459—472.

48. Brzezinska E. Preparation and activity of derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroiso-quinoline-4,6,8-triol, as potential beta-adrenergic blockers / E. Brzezinska // Acta Polo-niae Pharmaceutica Drug Research. — 1994. — V. 51, № 2. — P. 137—141.

49. Buckner, С. K. Trimetoquinol as a alfa-, beta-adrenoblocker / C.K. Buckner, P. Abel // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1974. — V. 189. — P.616.

50. Carig, P.N. Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as potential sympatolytic-agents / P.N. Carig, F.P. Nabenhauer, E.T. Macko // J. Am. Chem. Soc. — 1952, № 74. — P. 1316.

51. Chiavarelli, S. Derivati della 4,4,-spiromethylpiperidin)-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-lina / S. Chiavarelli, F. Rabagliati, G. Settim // Gazz. chim.Ital. — 1960. — V. 90. — P. 189.

52. Cohen C. Alkaloids from catecholamines in adrenal tissue: passible role in alcoholism / C. Cohen, M. Collins // Scienes. — 1970. — V. 167. — P. 1749—1751.

53. Collens, M.A. Syntesis of 4-hydroxytetrahidroisoquinoline analogs of adrenaline and metanephrine / MA. Collens, F.J. Kernozek // J. Heterocycl.chem. — 1972. — V. 9, № 6. —P. 1437—1440.

54. Davis, F.A. Synthesis of derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines / FA. Davis, Y. W. Andemichael // Tetrahedron.Lett. — 1988. — № 39. — P. 3099.

55. Delaby, R.G. Synthese de quelques nouveaux derives de la phenyl-1 isoquinoleine / R.G. Delaby, G.M. Tsatsas //Bull. soc. Chim. France. — 1960. — P. 231—239.

56. Dengel, F. Veratryl chloride anol cyanide / F. Dengel // Pat. 2695319 (U.S.) — 1954. — C.A. — 1955. — V.49. — P. 15963 a

57. Detrie J. Secondary alkaloids-synthesis of papaverine / J. Detrie, J. Burkhard // Pro-duits pharm. — 1950. — V. 5. — P. 520—521.

58. Dyke, S.F. New isoquinolines as potential bronchodilator agents / S.F. Dyke, A.W. White, S.D. Hartley // Tetrahedron. — 1973. — V. 29, № 6. — P. 857—862.

59. Filer, C.N. Potential central nervous system antitumor agents. Nitrogen mustards of 3-amino-4-(p-aminophenyl) isoquinoline / C.N. Filer, F.E. Granchelli, A.N. Soloway // J. Med. Chem. — 1977. — V. 20, № 11. — P. 1504—1508.

60. Forsyth, R.F. Preparation and reduction of isoquinoline and its derivatives / R.F. Forsyth, C. Kelly //J. Chem. Soc. — 1925 — P 1659—1667.

61. Ghosh, B.K. Potential antispasmodic compounds / B.K. Ghosh, U.P. Basu // Indian J. Chem. — 1963. — V.l, № 9. — P. 407—408 / C. A. — 1964. — V. 60 — 2888 b.

62. Glennon, R.A. Further characterization of the stimulus properties of 5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dioxolo 4,5-g. isoquinoline / R.A. Glennon, J.B. Rangisetty // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. — 2002. — № 72. — P. 379—387.

63. Goldberg, A.A. Action of octaverine, perparine, and papaverine on circulatory and respiratory systems / A.A. Goldberg, M. Shapero // Pharm. And Pharmakol. — 1954. — V. 6. — P. 236—245 / С .A. — 1954 — V. 48, 9545 h.

64. Grundwel E. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-1 -spiro-4" -piperidines / E. Grundwel // J. Chem. Soc. — 1962 — P. 3834—3835.

65. Hamamoto, H. A novel and concise synthesis of spirodienone alkaloids using hyper-valent iodine (III) reagents / H. Hamamoto, Y. Shiosaki, K. Hata // Graduate school of Pharmaceutical Sciences, Osaka. Japan, 2004. — 565—0871.

66. Hanin I. Alzheimer's and Parkinson's Diseases / I. Hanin // Plenum Press, New York1995.

67. Hoogewerff, S. Ueber ein Isomeres des Chinolins / S. Hoogewerff, W.Dorp // Res. Traw. Chim. — 1885 — Bd. 4 — S. 125—185.

68. Hoffmann F.-La Roche Pharmacologically active heterocyclic compounds / F. Hoffmann // Pat 6408192 (Neth.) — 1965— C. A. — 1965. — V. 63 — 2986 f.

69. Ikeda, M. Photochemical synthesis of l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ones from N-chloroscetylbenzylamines / M. Ikeda, K. Hirao, Y. Okuno et al // Tetrahedron. — 19771. V. 33, №5. P. 489—495.

70. Issekutz, B. The effect of synthetic papaverine derivatives Leinzinger / B. Issekutz, Z. Dirner // Exp. Path. Pharmakol. — 1932. — V. 164. — P. 158—172./ C. A. — 1932. — V. 26. —3836.

71. Iwai, I. l,2,3,4-Tetrahydro-N-methyl-4-methylenisoquinoline / I. Iwai, T. Hiroaka // Pat. 4489 C64) (Japan) — 1961— C. A. — 1964. — V. 61 — 5618 h.

72. Kagi, H. 4-Phenylpiperidin-4-alkylketone und vervandther Verbindungen / H. Kagi, K. Miesher // Helv. Chim. Acta — 1949. — V. 32. — P. 2489—2507.

73. Kametani, T. Novel synthesis of 1-substituted isoquinoline and spirocycloalkane-l,r-isoquinoline derivatives and its application to the total synthesis of isoquinoline alkaloids / T. Kametani // J. Chem. Soc. (C) — 1968. — P. 112—119.

74. Kametani, T. Synthesis of 1-spiroisoquinoline derivatives by phenolic cyclization / T. Kametani, K. Kigasawa, // J. Heterocycl. Chem. — 1970. — V. 7, № 1. — P. 51—54.

75. Kametani, T. Tetrahydroisoquinoline compounds / T. Kametani // Pat. 7039269 (Japan) — 1970 // K. Kagasava, H. Ishimaru — C. A. — 1971. — V. 74 — 141571 b.

76. Kametani, T. Some 1-spiroisoquinolines / T. Kametani, S. Shibuya // J. Heterocycl. Chem. — 1972. — V. 9, № 1. — P. 47—52 / C.A. — 1972 — V. 76 — 85033 e.

77. Kametani, T. Synthesis of 1-spiroisoquinoline derivatives by phenolic cyclization / T. Kametani, K. Kigasawa, M. Hiiragi // Yakugaku Zasshi — 1969. — V. 89, № 11. — P. 1482—1487.

78. Kametani, T. The mechanism of isoquinoline formation / T. Kametani, K. Kigasawa, M. Hiiragi // Chem. Pharm. Bull. — 1969 — V. 17, № 11. — P. 2353—2357 / C. A. — 1970 — V. 72. — 66778

79. Kammermeier, В.О. Chr. Sommer Synthesis / В.О. Kammermeier, T.U. Lerch // 1992. — № 11. —P. 1157.

80. Katritzky, A.R. Some pharmacological actions of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives / A.R. Katritzky, S. Rachwal, G. J. Hitchings // Tetrahedron. — 1991. № 47, P. 2683 — 2732.

81. Knabe, J. 1-spirocycloalkan-tetrahydroisochinoline / J. Knabe, J. Kubitz, H. Roloff // Arch. Pharm. — 1965 — Bd. 298, № 7. — S. 401—404.

82. Kreitmair, H. Is the effect of papaverine a benzyl reaction / H. Kreitmair // Arch. Exp. Path. Pharmakol. — 1932. — V. 164. — P. 509—517 / C.A. — 1932 — V. — 26, 3297.

83. Krohs, W. Analeptic phenylcycloalkylmethylamines / Pat. 1124485 (Ger.), 1962. // Ther L., Vogel G. — C. A., 1962. — V. 57. — P 9738 g.

84. Kucherenko, T. Fused isoquinolines; 3-aryl-2,3,4,5-tetrahydro-lH pyrrolo 2,3c. iso-quinoline-l,5-dione-2-spiro-4\r-alkyl-l\4"-hydropyridines / T. Kucherenko, R. Gutsul, V.A. Kovtunenko // Tetrahedron Lett. 60. — 2004. — P. 211—217.

85. Kwarter, C.E. The preparation of substituted 4-aminomethylpiperidines and heir straigt chain analogs / C.E. Kwarter, // J. Am. Chem. Soc. — 1947. — V. 69. — P. 25822586.

86. Locher С. / C. Locher, N. Peerzada The preparation of N-methylisoquinolines.// J. Chem Soc. Perkin Trans. — 1999. — P. 179.

87. Lock, S. / S. Lock, D. Dembiec // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973. — V. 56. — P.178.

88. Mashimo, K. l-Pyridylmethyl-6,7-dialkoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines / Pat. 7003782 (Japan), 1970. //, Tanaka M. — C. A. 1970. V. — 73, 25327 g.

89. Mathison, I.W. Synthesis and hypotensive activity of cyclohexano-1,2,3,4 tetrahy-droisoquinoline / I.W. Mathison, W.E. Solomons //. J. Med. Chem. — 1977. — V. 20, № 11. —P. 1378—1384.

90. Matsuura, N.M. Oxidation of N-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline into the N-methylisoquinolinium ion by monoamineoxidase / N.M. Matsuura, T. Nagatsu, 1989b // J. Neurocem. — V. 52. — P. 653.

91. Maxwell, R.A. Pharmacology of / 2-(octahydro-l-azocinyl)-ethylguanidine sulfate / R.A. Maxwell, // (SU 5864).J. Pharmacol. Therap. — 1960. — V. 128. — P. 22.

92. McCarty, J. N, N-Disubstituted halophenylacetamidines / J. McCarty Pat. 4029703 (U.S.), 1977. // РЖХ — 1978. — № 5. —P 88.

93. McCoubrey, A. Synthesis and hypotensive activity of cyclohexano-1,2,3,4 tetrahy-droisoquinoline / A. McCoubrey, D.W. Mathieson //J. Chem. Soc. — 1949 — P. 696.

94. Minavalli, S. Syntese de nouvelles dimethoxy-6,7-dihydro-3,4-tetrahydro-l,2,3,4-isoquinoleines / S. Minavalli, G.A. Bhat, // Bull. soc. Chim. France. — 1966. — P. 3311.

95. Mokrosz, J.L. N-(3-Phenylpropyl) and N-(E)-Cinnamyl.-l,2,3,4-tetrahydroisoqui-noline Mimic 1-Phenylpiperazine at 5-HTiA Receptors / J.L. Mokrosz, A.J. Bojarski // Arch. Pharm. (Weinheim) — 1995. — V. 328. — P.604 — 608.

96. Mokrosz, J.L. / M.J. Mokrosz, A.J. Bojarski // PharmzLzie. — 1994. V 49. — P.781—782.

97. Montzka, T.A. The preparation and analgetic activity of 1-thiophenoxyethyltetra-hydroisoquinolines / T.A. Montzka // J. Med. Chem. — 1969. — V. 12. — P. 575.

98. Munoz, G.G. Nitrilium salts in the synthesis of heterocyclic compounds / G.G. Munoz, // Anal. Real. Soc. Espan. Madrid. — 1961. — V. 57. — P. 277-298.

99. Negwer, M. Organiche Chemische Arzeimittel und ihre Synonyma / M. Negwer // Berlin: Akatemie Verlag. — 1966. — 1222 S.

100. Noller, C.R. The synthesis of a pyridyl analog of papaverine / C.R. Noller, M. Azima // J. Am. Chem. Soc. — 1950. — V. 72. — P. 17—19.

101. Ogava, M. Effect of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives on the monkey / M. Ogava, I. Nagatsu // Japan. J. Neurochem. — 1995. — P. 583—587.

102. Osswald, W. / W. Osswald, J. Polonia, M.A. Naunyn — Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 1975. — 289, 275.

103. Padwa, A. Synthetic applications of 1,3-dipolar cycloaddidion toward heterocycles and natural products / A. Padwa, W. Pearson // Vol. I, II. — Wiley: New York. — 2003.

104. Pictet, A. Uber die Bildung von Isochinolin-derivaten durch Einwirkung von Methy-lal auf Phenylaethylamin, Phenylalanin und Tyrosin / A. Pictet, T. Spengler // Ber. — 1911. — Bd.44. — S. 2030—2036.

105. Poroikov, V. Computer-aided' prediction of activity- Application for optimization of new leads. In: Rational Approaches to Drug Design / V. Poroikov, D. Filimonov // Eds. H.-D. Holtje, W. Sippl. Prous Science, Barcelona. — 2001. — P. 403—407.

106. Rachlin, S. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines from a-methyldopa / S. Rachlin, K. Worning, // Tetrahedrom Lett. — 1968. № 39. — P. 4163—4166.

107. Reicherd, B. Uber a, (3 -Diarylathylamine and ihre Uber-fuhrung in Tetrahydroiso-chinoline/B. Reicherd, W. Hoffman//Arch.Pharm. — 1936. — Bd.274.— S.153—173.

108. Reissert, A. / A. Reissert // Ber. 1905. Bd.38. - S 1610. - 3415.

109. Ritter, J.J. N-Acyl-(3 phenethylamines, and a new isoquinoline synthesis / J.J. Ritter, F.X. Murphy // J. Am. Chem. Soc. — 1952. — V. 74. — P. 763—765.

110. Schwan, T. A novel synthesis of 4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydroosoquinoline / T. Schwan // J. Heterocycle . Chem. — 1971. — V. 8. — № 5. — P.839.

111. Scriabine, A. Pharmacological studies with guanisoquin / A. Scriabine, K.D. Booher // J. Pharmacol. Exp. Therap. — 1965. — V. 147. — P. 277—287.

112. Scriabine, A. Some pharmacological-actions of N\ N"-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-2-carboxamidine hydrochloride / A. Scriabine, K.D. Booher // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. — 1966. — V 164, № 2. — P. 435—443.

113. Shamma, M. "Chemistry of the Alkaloids" / M. Shamma in ed S. W. Pelletier, Van Nostrand Reinhold// New York — 1970 — chapter 3 — P: 31.

114. Shamma, M., The synthesis of homoprotoberberines / M. Shamma, M.J. Hillman // Tetrahedron. — 1971. — V. 27, № 7. — P.1363—1374.

115. Shan, R.J. Synthesis of some isoquinoline derivatives / R.J. Shan, D.D. Vaghani // J. Org. Chem. — 1961. — V. 26, № 29. — P3533—3535.

116. Shepard, E.R. Preparation of some homologs 'of papaverine / E.R. Shepard, J.P. Noth // Am. Chem. Soc. — 1950. — V. 72. — P. 4364—4368.

117. Shirai, H. Synthesis of 4-hydroxy-2\3,-dihydro-6,-methoxy-2,-methyl-spirocyclo-hexane-1,4" (rH)-isoquinoline / H. Shirai, T. Yashiro, T. Sato // Chem. Pharm. Bull. — 1969. —V. 17, №8. —P. 1594—1568/C. A. — 1969. —V.71 — 113126.

118. Simpson, L. / L. Simpson // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1975. — 192. — 365.• 132 Spath, E. Konstitution und Synthese des Salsoline / E. Spath, A. Orechoff, F. Kuffher // Ber. — 1964. — Bd. 67. — S. 1214—1217.

119. Sugasawa, S. A synthesis of the 1-15,16-dimethoxyerytrinan / S. Sugasawa // Chem. Pharm. Bull. — 1960. — V. 8. — P. 290—293 / C. A., — 1961.V. 55, 9399 g.

120. Sugasawa, S. 1-Substituted 6,7-dialkoxyisoquinoline and its 3,4-dihydroderivatives / M. Murayama-Pat. 10980 061) (Japan). — 1957 //, C. A. 1962. — V. 56. — 4739 h.

121. Takamuro, I. / I. Takamuro, K. Honma, A. Ishida, H. Taniguchi // Jpn. Kokai Tok-kyo Koho JP 2004115450. — 2004.

122. Tamayo, M.L. Synthesis of heterocyclic compounds from nitrilium salts / M.L. Tamayo, R. Madronero, G.G. Munoz // Chem. E. Ind. — 1959. — P 657—658./ C. A. — I960. —V. 54, — 541 c.

123. Temple, A.F. Pharmacologically active isoquinoline derivatives / A.F. Temple, Pat. 1394700 (Brit.) 1975. //M. Ainscough РЖХ. — 1976. — № 6, 130.

124. Termekek, G. Perparine derivatives Chinoin Gyogyszer es Vegueszeti / G. Termekek, Pat. 1138575 (Fr.) — 1963. //Pt. — C. A., 1964. — V. 60. — 2914 g.

125. Tilford, C.H. Aminoesters of substituted alycyclic carboxylc acids / C.H. Tilford, R.S. Shelton // J.Amer.Chem. Soc. — 1947. — V.69. — P. 2902—2907.

126. Tomita, M. Synthesis of r^-dihydrospirocyclohexane-l^ (3"#)-isoquinoline -6"-ol derivatives by the Bischler-Napieralski reaction / M. Tomita, J. Aritomi // Yakugaku Zasshi — 1963. — V. 83. — P. 1026—1030 / C.A., 1964. — V. 60. — 7992 d.

127. Toth, C.E. Mechanism of spasmolytic action of isoquinolines / C.E. Toth, N. Ferrari, A.R. Contessa et al // Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. — 1966. — V. 162, № 1. — P. 123—139.

128. Viel, C. Syntnese et proprietes de nouvelles dimethoxy-6,7-dihydro-3,4-ou tetrahyd-ro-l,2,3,4-isoquinoleines / C. Viel, R. Dorme, P. Rumpf // Bull. soc. Chim. France — 1966. —P. 1956—1966.

129. Viel, C. New papaverine-like isoquinoline bases / C. Viel, P. Rumpf, R. Dorme et al. // Chem. Ther. — 1965. — № 1. — P. 32—34.

130. Viel, C. Sympatholytic 6,7-dimethoxy-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines / C. Viel. Pat. 2034587 (Ger. Offen), 1971. // E. Prud hommeaux, B. Delbarre. — C. A. 1971. —V. 74. — 141574 e.

131. Vinot, N. Sur les N-Benzylamino-1-alcoyl (ou aryl)-l-diethoxy-2-ethanes. Leur utilization a la synthese des alcoyl ( ou aryl )-3-ethoxy-4-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoli-nes /N. Vinot// Bull. Soc. Chim. France. — 1960. — P. 617—620.

132. Vinot, N. Etude dela cyclisation par BF3des N-( a-Methylbenzyl) aminoacetales me-thyles ou methoxylessur le noyau benzenique / N. Vinot, M. Raymond Quelet // Bull, soc. Chim. France. — 1959. — P. 1164—1166. j

133. Wahl, M.H. Sur la synthese industrielle e la papaverine / M.H. Wahl // Bull. Soc. Chim. France. — 1950. — P. 680—682. 1

134. Walter, M. Substituierte 1 -/©-(Nitrophenyl) alkyl /-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Synthesen in der Isochinolinreine / M. Walter, H. Besendorf, O. Schnider // Helv. ChimActa. — 1963. — V. 46. — P. 1127—1132.

135. Wander, A. Crotonamidesof tetrahydroisoquinolines / A. Wander, Pat. 322652 (Swiss.) — 1958. // C. A. — 1960. — V. 54. — 2370 f.

136. Weisgerber, R. Uber das Isochinolin im Steinkohlenteer / R. Weisgerber // Ber. 1914 — Bd.47. S. 3175—3181. й„и

137. Wenner, W. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives with antihypertensive properties / W. Wenner // J. Med. Chem. — 1965. — V. 8, № 1.— P. 125—126.

138. Yamato, E. New synthesis of l-benzyl-6,7-dihydroxy-l,2',3,4-tetrahydroisoquinoli-ne derivatives / E. Yamato // Chem. Pharm. Bull. — 1970. — V.18, № 10. — P. 2038—2042.

139. Yamato, E. / E. Yamato, M. Hirakura, S. Sugasawa /7 Tetrahedron. — 1966. Suppl.8, —P. 129. ■ ' ,

140. Young, R. The stimulus effect of 5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dioxolo 4,5-g. isoquinolineis similar to that of cocaine but different from that of amphetamine Glennon // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. — 2002. — 71.

141. R. Young, R.A. P. 205—213.