Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов, их 6,7-диалкокси производных и гидразонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лихтенштейн Евгения Сергеевна

• Лихтенштейн Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Лихтенштейн Евгения Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1.1. Производные изохинолина: распространение в природе и применение в медицине

Глава 1.2. Современная химия и биологическая активность изохинолинов

Глава 1.3. Синтез биологически активных 3 -алкил и 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов по реакции Риттера

Глава 1.4. Выводы по обзору литературы

Глава II. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ 3,3-ДИАЛКИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ

Глава 2.1. Синтез 6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолинов

Глава 2.1.1. Синтез 3,3-диалкил-замещенных аналогов дротаверина

Глава 2.1.2. Синтез функционально 1 -замещенных 6,7-диэтокси-3,3-диалкил-изохинолинов

Глава 2.1.3. Синтез (3,3-диалкил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин -1(2Я)-илиден)-ацетамидов

Глава 2.3. Реакция азосочетания енаминоамидов ряда 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с солями арилдиазония

Глава 2.4. Синтез и свойства бис-производных (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден)-ацетамидов

ГЛАВА III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3.1. Объекты исследования, аналитические методы, оборудование и реактивы

Глава 3.2. Методы исследования биологической активности

ГЛАВА IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА V. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Глава 5.1. Острая токсичность

Глава 5.2. Анальгетическая активность

Глава 5.3. Антигельминтная и инсектицидная (ларвицидная) активность

Глава 5.4. Антиаритмическая и коагулянтная активность

Глава 5.6. Антимикробная активность

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов, их 6,7-диалкокси производных и гидразонов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Производные изохинолина широко распространены в природе. В настоящее время алкалоиды ряда изохинолина насчитывают более тысячи представителей. Синтетическая химия изохинолина представлена сотнями публикаций и продолжает развиваться, что свидетельствует об актуальности исследований в данной области. Изохинолины являются лекарственными и биологически активными веществами. Кроме того, среди них известны красители, добавки к полимерам и другие практически ценные вещества.

В растительных препаратах изохинолины входят в состав комплекса действующих веществ. Они также могут быть в индивидуальном виде, если выделяются из сырья или получаются синтетически как, например, папаверин.

В связи с многообразием видов действия изохинолинов создание структур, включающих изохинолиновый фрагмент, является актуальным. Соответственно потребности практики предъявляют требования к новым методам конструирования молекулы. Среди путей, дающих возможность создавать химическое разнообразие изохинолинов, особое место занимает реакция Риттера. Препаративные возможности этой реакции исследовались последние 40 лет российской школой химиков-органиков, основанной В.С. Шкляевым и Б.Б. Александровым.

В циклоконденсации изохинолинов по Риттеру участвуют две составляющие: нитрил и источник стабильного катиона (первоначально этими источниками были карбинол или алкен). Возможности варьирования структуры обоих составляющих открывают пути для масштабного биологического скрининга.

Таким образом, создаются возможности для разработки новых высокоэффективных лекарственных веществ.

Цель работы

Цель работы заключается в направленном синтезе производных изохинолина — потенциальных лекарственных средств.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Создать синтетическую базу для целенаправленного поиска биологически активных веществ в ряду 6,7-диэтокси-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина.

2. Синтезировать ацетогидразиды ряда изохинолина, защищенные по гидразидной группе путем получения гидразонов.

3. Реакцией азосочетания енаминоамидов ряда 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с солями арилдиазония получить новые гидразоны ряда изохинолина.

4. Синтезировать бис-производные ацетамидов ряда изохинолина и изучить их свойства.

5. Подтвердить структуру полученных веществ при помощи ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа (РСА).

6. Исследовать биологическую активность полученных веществ, установить зависимость активности от структуры, выделить наиболее перспективные для дальнейшего изучения соединения.

Научная новизна

Исходя из структуры дротаверина впервые по реакции Риттера получены 6,7-диэтокси-3,3-диалкил-изохинолины, содержащие в положении 1 бензильный остаток, функционально 1-замещенные и (3,3-диалкил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-ацетамиды.

Также по реакции Риттера с защитой гидразидной группы получены N бензилиден и ^-алкилиден-енаминогидразиды ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Впервые синтезированы продукты азосочетания енаминоамидов ряда 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с солями диазония. Установлено, что в зависимости от заместителя при амидном атоме азота они могут существовать в виде смеси азо-гидразо таутомеров либо в форме гидразона.

Впервые получены бис-производные ряда (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден)ацетамиды, изучены их свойства.

Структура полученных соединений доказана данными спектроскопии ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК, масс-спектрометрии, а также данными РСА. Всего получено 76 новых соединений.

Осуществлен скрининг 59 соединений на различные виды активности: анальгетическую, антиаритмическую, коагулянтную, антигельминтную, ларвицидную и антимикробную. В результате фармакологических исследований выявлены закономерности связи «структура-активность», выявлены наиболее активные соединения.

Степень разработанности темы

Синтезы изохинолинов по Риттеру в настоящее время хорошо известны. Из последних работ в этой области стоит отметить работы группы сотрудников Ю.В. Шкляева и В.А. Глушкова. Здесь наиболее плодотворным оказался трёхкомпонентный синтез, дающий возможность разнообразить по структуре реагент, являющийся источником карбокатиона. При этом в реакции Риттера могут образоваться не только изохинолины, но и вещества другой структуры. Для объяснения хода реакции авторы четко прослеживают пути стабилизации нитрилиевых ионов, обнаруживают интересные перегруппировки и закономерности. В то же время практическое использование реакции Риттера для биологического скрининга до

настоящего времени широкого использования не получило. Таким образом, в этой области имеются возможности для большого объема исследований.

Теоретическая и практическая значимость

Синтезированы 6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолины, 3,3-диалкил-замещенные аналоги дротаверина, функционально 1 -замещенные 6,7-диэтокси-3,3-диалкил-изохинолины, 3,3 -диалкил-6,7-диэтокси-3,4-

дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-ацетамиды, ^бензилиден- и N алкилиден-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин -1 (2Н)-илиден)-ацетогидразиды, бис-производные (3,3 -диалкил-3,4-дигидроизохинолин -1(2Н)-илиден)-ацетамиды. Проведена реакция азосочетания енаминоамидов ряда 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с солями арилдиазония. Проведены исследования биологической активности, выявлена зависимость активности от структуры, выделены наиболее активные соединения.

Методология и методы исследования

Вещества получены методом лабораторного органического синтеза по разработанной ранее методике. Структура, состав и чистота полученных соединений подтверждены данными спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, масс спектрометрии, РСА. Анальгетическую активность полученных веществ изучали на моделях «горячая пластина» и «уксусные корчи». Исследование антигельминтной активности проводили на дождевых червях по методике Б. Вийа. Исследование ларвицидной активности проводили на личинках комаров Chironomidae (мотыль). Антиаритмическую активность исследовали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3% раствора хлорида кальция. Исследования влияния соединений на время свертывания крови проведены с помощью коагулометра «АПГ -02-П». Антигипоксическое действие исследовали в соответствии с руководством «Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств» под ред.

Л.Д. Лукьяновой. Антимикробную активность исследовали по принципу двукратного серийного разведения. Острую токсичность соединений определяли по методу В.В. Прозоровского.

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты синтеза ранее неизвестных 1 -замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина, их 6,7-диалкоксипроисходных и гидразонов.

2. Результаты установления структуры полученных соединений данным ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.

3. Результаты исследования биологической активности полученных соединений.

Достоверность полученных данных

Температуру плавления (разложения) полученных соединений измеряли на приборе ПТП-М (капиллярный метод, ГФ XIV издания). ИК -спектры сняты на спектрометре Specord М-80. ЯМР 1Н-спектры записаны на приборах Bruker Avance III HD 400, Bruker AMX 300, Bruker DRX-500 (500 МГц). ЯМР 13С спектры зарегистрированы на спектрометре Bruker AMX 500. Масс-спектры записаны на приборе Finnigan МАТ INCOS 50. Масс-спектры высокого разрешения — на приборе Bruker mic OTOF VI. Элементный анализ проводили на приборе GHNS-932 Leco Corporation. Рентгеноструктурный анализ выполнен на монокристальном дифрактометре Xcalibur Ruby с ŒD-детектором. Чистоту синтезированных веществ и ход реакций контролировали методом ТСХ. Достоверность научных положений и выводов основана на большом количестве доказанных данных, современных методах исследования и статистической обработке данных.

Публикации

Основное содержание диссертации опубликовано в 7 статьях в рецензируемых научных журналах и изданиях перечня ВАК и 8 тезисах докладов на конференциях.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы доложены на VIII молодёжной конференции ИОХ РАН (Москва, 2019), I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 150 -летию со дня открытия Периодического закона химических элементов Д.И. Менделеевым «Современные векторы устойчивого развития общества: роль химической науки и образования» (Астрахань, 2019), Научно-практической конференции с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств — приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2019), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Беликовские чтения» (Пятигорск, 2020), Всероссийской научной конференции с международным участием «Органическая химия для агропрома и медицины» (Пермь, 2020), XXVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2021), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения 2021» (Пермь, 2021).

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа объемом 1 23 страницы состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. Рукопись содержит 2 9 таблиц, 35 схем, 1 рисунок, 1 приложение. При работе использовано 153 источника литературы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.4.2. - «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявления связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1.1. Производные изохинолина: распространение в природе и

применение в медицине

Ядро изохинолина входит в структуру алкалоидов. Они встречаются в растениях таких семейств, как Маковые, Барбарисовые, Лютиковые и других [1-2]. Многие алкалоиды содержат не сам изохинолин, а его гидрированное производное — тетрагидроизохинолин [1]. Структуры изохинолиновых алкалоидов варьируют от очень простых до сложных конденсированных систем [3].

В качестве классических примеров изохинолиновых алкалоидов можно назвать морфин, кодеин, папаверин, берберин, сальсолин, хелидонин и другие. Они являются действующим началом препаратов лекарственных растений.

Глауцин и кодеин входят в состав комбинированных противокашлевых и обезболивающих препаратов [4-5]. В исследованиях глауцин показал бронхорасширающую, противовоспалительную [6], сосудорасширющую и гипотензивную [7-8] активность. Кроме того, авторы работы [9] рассматривают его как средство контроля роста и инвазивности клеток рака молочной железы. Морфин используют в виде моно и комбинированных препаратов как наркотический анальгетик [4-5].

Гидрохлориды папаверина I и его синтетического аналога дротаверина II используют в медицине как спазмолитики [4-5].

Н3С(Х

Н3С(Г

■ N • HCl

C2H5CX

C2H50'

,NH . HCl

ХЭСН,

II

,OC2H5 4OC2H5

В государственном реестре лекарственных средств зарегистрированы препараты на основе солифенацина III. Он избирательно блокирует м3-холинорецепторы. Это свойство используют для лечения дизурий [10-11].

III

В медицине используют противогельминтное средство празиквантел [12-14]. На его основе синтезируют аналоги — производные тетрагидроизохинолинов, обладающие активностью в отношении разных видов шистосом [15-16]. При этом ^-изомер обладает более выраженной активностью.

Гликвидон обладает противодиабетическим действием [17]. В России зарегистрированы два препарата на его основе [4-5].

В 2019 году группа ученых опубликовала исследование антипролиферативной активности производных бензоизохинолин-9-она. Они были очищены от культивируемого бульона гриба Peyronellaea sp. FT431, который, в свою очередь, был выделен из гавайского растения Verbena sp. В

ходе исследования соединение IV показало цитотоксическую активность в отношении культур клеток человеческой почечной аденокарциномы, цисплатин чувствительной и цисплатин резистентной культур клеток человеческой овариальной карциномы [18].

Исследованы производные пиролло[2,1-а]изохинолина, выделенные из растений. Криспин В V в исследовании [19] показал цитотоксичность на микромолекулярных уровнях в отношении линий клеток рака яичника и шейки матки. В 2005 году группа ученых показала, что криспин В активен в отношении клеточных линий человеческого овариального рака НО-8910 и человеческой гепатомы Ве1-7402 [20].

IV V

В исследовании [21] показано, что троллин VI, выделенный из растения ТтоШш сЫпвт18, проявляет антибактериальную активность относительно грамположительных и грамотрицательных штаммов бактерий. Кроме того, троллин продемонстрировал умеренную активность против вируса гриппа А и В. Его энантиомер олерацеин Е VII был выделен из растения РоНЫаса о1егасеа. Он поглощает свободные радикалы и тормозит перекисное окисление липидов гомогената мозга крыс. Вследствие этого, олерацеин Е рассматривают как природный антиоксидант [22].

В исследовании [23] показано, что изохинолиновые алкалоиды, выделенные из растения Бг^кгта 8&Ша, один из которых имеет структуру VIII, оказывают цитотоксическое действие на линии клеток рака легких, толстого кишечника и шейки матки.

Берберин IX обладает цитотоксическим действием в отношении линий клеток глиобластомы и карциномы поджелудочной железы [24]. Было показано, что берберин подавляет рост линии клеток множественной миеломы человека [25], рака толстой кишки [26], рака пищевода [27], карциномы носоглотки [28], немелкоклеточного рака легкого [29], карциномы щитовидной железы [30]. Кроме того, береберин повышает активность уже известных противоопухолевых средств [31-32] и эффективность облучения [33]. В исследовании на крысах [34] было установлено, что берберин снижает массу тела, уровень триглицеридов в плазме, увеличивает толерантность к глюкозе, потенциирует действие инсулина. Поэтому авторы исследования делают вывод, что берберин оказывает положительное действие при лечении диабета и ожирения.

н3со

н3со

но

VIII

ОСН,

осн,

Глава 1.2. Современная химия и биологическая активность

изохинолинов

Как видно из предыдущей главы, препараты на основе изохинолина успешно применяются в медицине в виду высокой фармакологической активности. В связи с этим актуальны разработка новых методов синтеза и поиск новых биологически активных молекул.

Ядро изохинолина можно построить внутримолекулярным алкилированием по Фриделю-Крафтсу. Более подробно мы рассмотрим классические методы синтеза Пикте-Шпенглера, Бишлера-Напиральского и Померанца-Фрича [35-38].

1. Синтез из активированных фенилэтиламинов с формальдегидом (синтез Пикте — Шпенглера)

В ходе реакции между фенилэтиламинами и альдегидами образуются альдимины. В кислой среде они циклизуются по бензольному кольцу с образованием 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов X. Обязательным условием для протекания реакции является наличие электронодонорного заместителя в пара-положении к месту атаки. Реакция не идёт, если заместитель располагается в мета- или орто-положениях.

Схема 1

Хк ^ ^

неон

1ЧН2 -Н20

НС1

N

X

2. Циклизация ацилированных фенилэтиламинов (синтез Бишлера — Напиральского)

Под действием кислот Льюиса фенилэтиламины циклизуются в 3,4-дигидроизохинолины XI, а затем легко образуют ароматические структуры XII (схема 2). При наличии электроноакцепторных заместителей циклизация протекает трудно даже в жёстких условиях — обнаруживаются лишь следы продуктов реакции. При наличии заместителя в мета-положении цикл замыкается в пара-положении (схема 3).

Схема 2

СН3СОС1 кн2

Р(1

XI

XII

3. Получение изохинолинов из бензальдегидов и аминоацеталей (синтез Померанца — Фрича)

Синтез происходит в две стадии. На первой, в ходе конденсации карбонильной и аминогрупп бензальдегидов, образуются альдимины, которые на второй стадии циклизуются под действием сильных кислот.

Схема 4

Н2КСН2СН(ОЕ0

95 °С

СНО

(Ж

-н©

(Ж

-ЕЮН

В настоящее время продолжаются разработки новых методов синтеза изохинолинов для устранения недостатков классических способов и расширения базы для фармакологического скрининга.

Авторы исследования [39] разработали метод получения конденсированых гексагидропирроло[2,1-а]изохинолинов XIII через трехкомпонентную [3+2] циклоконденсацию с последующим одноступенчатым ^-аллилированием и внутримолекулярной реакцией Хека.

XIII

Для получения конденсированных тетрагидроизохинолинов XIV использован каскадный синтез по схеме 6 [40].

Схема 6

< У

\ I

XIV

В исследовании [41] представлены результаты синтеза замещенных изохинолинов XV и XVI путем циклизации оксимов с винилазидами, катализируемой палладием (II) (схема 7). Наиболее высокий выход продукта 91% был получен при использовании катализатора палладия ацетата в толуоле при температуре 90°С. Замещенные оксимы ацетофенона с

электронодонорными группами давали более высокие выходы, чем с электроноакцепторными.

Схема 7

XVI

Описан способ получения производных изохинолина XVII путем взаимодействия 2-азидо-3-арилакрилатов с ^-диазокарбонильными соединениями и трифенилфосфином. В ходе реакции происходит перегруппировка Вольфа, аза-реакция Виттига и электроциклическое закрытие кольца [42].

Схема 8

о

С02Е1

я-

N.

ррь,

Ху1епе, 140 С огТЫиепе, 100С 2Ь

С02Е1

XVII

Авторы исследования [43] обнаружили, что ингибиторы топоизомеразы 1 подавляют активность гена, отвечающего за развитие синдрома Ангельмана. Ученые предложили инденизохинолины для доклинических испытаний как средства для лечения синдрома Ангельмана. Исходные реагенты получали по схеме 9 конденсацией гидроксифталида XVIII и фталида XIX в присутствии метилата натрия, метанола и этилацетата при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов до

получения промежуточного продукта индендиона XX. Последний циклизовали при кипячении с обратным холодильником в присутствии уксусного ангидрида в течение 72 часов до образования инденобензопирана XXI. Далее продукт конденсировали с различными аминоуглеводами, как показано на схеме 10 [44].

Схема 9

Н3СО

н,со

ХУШ

он

р + о;

н,со

н,со

XIX

н,со

н,со

XXI

Схема 10

н,со

Н3СО

ьдан,

н,со

Н3СО

XXII

ххш

Методы синтеза новых производных изохинолина основываются не только на построении изохинолинового цикла, но и на введении в структуру других фрагментов.

Были получены трициклические гексагидроимидазо [5,1 -а] изохинолины XXIV путем [3+2] 1,3-диполярной циклоконденсации (схема

9). В качестве катализатора использовали трифторуксусную кислоту. Метод позволил получить продукты с выходами до 96%. Реакция легко протекает при комнатной температуре в дихлорметане, диэтиловом эфире, этилацетате [45].

Схема 11

XXIV

Авторы патента [46] синтезировали производные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина XXVШ-XXIX (схема 12). В процессе синтеза происходит ацилирование группы у#-СН-таутомерной енаминоформы А изохинолинов XXVII ароилкетенами XXVI, которые образуются в результате отщепления молекулы ацетона из 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов XXV.

Схема 12

Аг Аг

XXVIII XXIX

Среди полученных соединений было выделено вещество XXX, обладающее анальгетической и противовоспалительной активностью [4748].

По тому же механизму ацилирования группы в-СН таутомерной енаминоформы С изохинолинов происходил синтез продуктов XXXI (схема 13) [49-50]. Наиболее активными анальгетическими средствами оказались структуры, содержащие диметил-заместитель в 3 положении цикла, фенил и и-толил в качестве ароматического фрагмента. Последний также проявлял слабую противовоспалительную активность [50].

Ме

Схема 13

Я

Я

Аг

СООА1к

Аг

Л

Авторы [51] синтезировали 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту XXXII путем нагревания 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с е-аминкоапроновой кислотой. Установлено, что продукт обладает анальгетической активностью [52], и на его основе разработана фармацевтическая композиция [53]. Среди N-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил- 1)-аминокислот анальгетическую

активность проявляли структуры с остатками фенилаланина, глицина и а-аланина, а противовоспалительную — с фрагментами глицина, метионина и триптофана [54].

Разработан метод синтеза новых производных изохинолина по схеме 14, которые являются гетероциклическими аналогами стероидов XXXIII [55-

соон

XXXII

56].

Схема 14

о

снссши.

-Ме

81-82С, 1-2 шш

а.

О

но

хххш

Известно, что соединения общей формулы XXXIV обладают анальгетической активностью и бактерицидным эффектом в отношении Б.аыгвш [57-58].

Ме

XXXIV

Производные 1-ароилметил-3,4-дигидроизохинолина XXXV получали путем ацилирования третичного енамина по Шоттен-Бауману (схема 15). Производные 1-арилоксиметил-3,4-дигидроизохинолина XXXVI были получены при условии межфазного катализа с использованием 18 -краун-6 и калия гидроксида в бензоле. Полученные 1 -ароилметил-производные показали гемостатическую активность, а 1 -арилоксиметил-производные — антикоагулянтную [59].

Схема 15

На основе 3,3-диметил-6,7-диметокси-изохинолина XXXVI путем бензоилирования с последующим восстановлением получали N бензилизохинолины XXXVII (схема 16). Полученные соединения обладают слабым антиагрегантным действием и выраженным гипотензивным. Наиболее эффетивно снижали давление соединения, имеющие в своей структуре и-метокси-фенил и о-толуидин в качестве ^-бензилфрагмента [60].

Схема 16

ХХХУП

Ртуть-содержащие изохинолины XXXVШ-XXXIX обладают противомикробным действием в отношении стафилококков [61-62].

Авторы исследования [63] синтезировали и установили, что трифторсодержащее производное 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты XL являются ингибиторами протеинтирозинфосфатаз, играющих роль в развитии резистентности к инсулину.

о

По результатам исследования [64] амиды 2-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-иден)-2-оксо-пропановой кислоты XLI, содержащие в амидном фрагменте остаток фенола, являются потенциальными противогрибковыми средствами, активными в отношении Candida albicans.

хы

Исследования показали, что инденизохинолины обладают цитостатическим действием за счет ингибирования топоизомеразы 1 [65]. Инденоизохинолины стабилизируют комплекс топоизомеразы 1 (Тор1) с ДНК и препятствуют росту опухолей. Для стабилизации комплексов Тор1-ДНК ученые синтезировали бисинденоизохинолины ХЫ1 [66]. Также были получены замещенные азотсодержащими гетероциклами инденизохинолины ХЫП [67]. Соединения ХЫПа и ХЫПЬ, имеющие в своей структуре фрагменты имидазола и морфолина, создают устойчивые комплексы топоизомеразы 1 и препятствуют множественной лекарственной резистентности [68-69]. Индотекан проходит клинические исследования у пациентов с запущенными солидными опухолями [ 70].

Н3СО

Н3СО

-(СН2)5-К О

хып

Глава 1.3. Синтез биологически активных 3-алкил и 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов по реакции Риттера

Разработки новых методов синтеза ведут учёные разных стран: России, Испании, Канады, Японии, США, Китая, Индии [42, 71-77]. Они стремятся повысить выходы продуктов реакции, расширить ряды соединений для поиска новых биологически активных молекул, упростить условия синтеза. Одним из методов синтеза производных изохинолина является реакция Риттера. Способ позволяет получать новые структуры с высокими выходами, обладающие разнообразной биологической активностью.

Механизм реакции Риттера (схема 17) заключается в образовании из карбинола XLIV карбкатиона XLV, последующим взаимодействием с нитрилом и образованием нитрилиевого иона а-Ь, который циклизуется с выделением изохинолина XLVI [78-80].

Схема 17

МеО.

МеО

Ме н+ МеО

-Н20

МеО

Ме МеСК

ХЬУ

Ме МеО.

МеО

Ме

МеО

МеО

Ме

ХЬУ1

На основе карбинолов общей формулы ХЬУП с нитрилами можно получать разнообразные структуры ХЬУШ-ЬУГ, проявляющие биологическую активность. В качестве нитрилов используют хлор- и дихлорацетонитрил, фенил- и бензилзамещенные нитрилы, тиоцианаты, эфиры и амиды циануксусной и -пропановой кислот с алифатическими, ароматическими, гетероциклическими заместителями (схема 18).

По реакции Риттера были получены 1 -хлорметил- и 1-арилоксиметил-производные 3,4-дигидроизохинолина [81]. Они обладают антиагрегантной активностью. Соединения ЬУ11-ЬХ1 вызывали кратковременное повышение артериального давления, которое сменялось его снижением. Наиболее продолжительный гипертензивный эффект сохранялся после введения вещества, имеющего в структуре пара-ацетилзамещенный эфир. Наболее высокой гипотензивной активностью обладает 1 -хлорметил-изохинолин с метильным и этильным фрагментами в 3 положении цикла.

Схема 18

ып

о

ш

Ме I -Ме

Хлориды 1-хлор- и 1-дихлор-метил-3,3-диалкил-3,4-изохинолиния исследовали на антиаритмическую, противосудорожную и анальгетическую активность. Наибольшую антиаритмическую активность проявляли структуры без метоксигрупп в 6 и 7 положениях цикла. Напротив, структуры с метоксигруппами в положениях 6,7 демонстрировали более выраженный противосудорожный эффект. Анальгетическое действие проявили вещества со сииро-циклопентил-фрагментом. [82].

Авторы исследования [83] в качестве нитрилов использовали различные бензилцианиды. Было установлено, что хлориды 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолиния обладают антиаритмической

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лихтенштейн Евгения Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Химическая энциклопедия / под ред. И. Л. Кнунянца. - Т. 2. - Москва :

Советская энциклопедия, 1990. - С. 203-205.

2. Генри, Т. А. Химия растительных алкалоидов / Т. А. Генри; пер. с англ. под ред. В. М. Родионова и Н. С. Вульфсона. - Москва : Госхимиздат, 1956. - 904 с.

3. Орехов, А. П. Химия алкалоидов / А. П. Орехов. - 2-е изд., испр. и доп. д. хим. наук Р. А. Коноваловой, канд. хим. наук А. А. Коноваловой. -М. : Издательство Академии наук СССР, 1955. - 863 с.

4. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - 16-е изд. -Москва : Новая волна, 2017. - 1216 с.

5. Справочник Видаль / под ред. Е. А. Толмачева. - Москва : Видаль Рус, 2018. - 1240 с.

6. Bronchodilator and anti-inflammatory activities of glaucine: In vitro studies in human airway smooth muscle and polymorphonuclear leukocytes / J.

[et al.] // British Journal of Pharmacology. - 1999. - Vol. 127. - № 7. - 1641-1651.

7. Study of the in vivo and in vitro cardiovascular effects of (+)-glaucine and N-carbethoxysecoglaucine in rats / F. Orallo [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 1995. - Vol. 114. - № 7. - 1419-1427.

8. A Study of Glaucine-Induced Relaxation of Rat Aorta / I. Loza [et al.] // Planta Medica. - 1993. - Vol. 59. - № 3. - 229-231.

9. Glaucine inhibits breast cancer cell migration and invasion by inhibiting MMP-9 gene expression through the suppression of NF-kB activation / H. Kang [et al.] // Molecular and Ce11u1ar Biochemistry. - 2015. - Vol. 403. - № 7. - 85-94.

10. Long-term Safety and Efficacy of Mirabegron and Solifenacin in Combination ^mpared with Monotherapy in Patients with Overactive

Bladder: A Randomised, Multicentre Phase 3 Study (SYNERGY II) / C. Gratzke, [et al.] // European Urology. - 2018. - Vol. 74. - P. 501 - 509. 1LVecchioli-Scaldazza, C. Effectiveness and durability of solifenacin versus percutaneous tibial nerve stimulation versus their combination for the treatment of women with overactive bladder syndrome: a randomized controlled study with a follow-up of ten months / C. Vecchioli-Scaldazza, C. Morosetti // International braz j urol. - 2018. - Vol. 44. - № 1. - P. 102 - 108.

12. Zwang, J. Efficacy and safety of praziquantel 40 mg/kg in preschool-aged and school-aged children: a meta-analysis / J. Zwang, P. Olliaro // Parasites & Vectors. - 2017. - Vol. 10.

13. Schistosomiasis in African infants and preschool children: let them now be treated! / J. R. Stothard, [et al.] // Trends in Parasitology. - 2013. - Vol. 29. № 4. - P. 197 - 205.

14. Praziquantel is an effective drug for the treatment of Schistosoma Mansoni infection among school-aged children in Northwest Ethiopia / A. Tesfie, [et al.] // Tropical Medicine and Health. - 2020. - Vol. 127. № 28.

15. Synthesis of new praziquantel analogues: Potential candidates for the treatment of schistosomiasis / P. S. Sadhu, [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 22. № 2. - P. 1103 - 1106.

16. Development of chiral praziquantel analogues as potential drug candidates with activity to juvenile Schistosoma japonicum / Y. Zheng, [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2014. - Vol. 24. № 17. - P. 4223 - 4226.

17. Lepsanovic, L. Multicentrics ispitivanje terapijske efikasnosti glikvidona ("Beglynor") / L. Lepsanovic, M. Savic // Medicinski pregled. - 1989. - Vol. 42. - № 11-12. - P. 434 - 437.

18. An Unusual Benzoisoquinoline-9-one Derivative and Other Related Compounds with Antiproliferative Activity from Hawaiian Endophytic Fungus Peyronellaea sp. FT431 / L. Chunshun [et al.] // Molecules. - 2019. -Vol. 24. - № 196. - P. 2-11.

19. Zhang, Q. Novel bioactive isoquinoline alkaloids from Carduus crispus / Q. Zhang, G. Tu, Y. Zhao, T. Cheng // Tetrahedron. - 2002. - V. 58. - № 34. -P. 6795-6798.

20. A new flavone glycoside and other constituents from Carduus crispus / Xie Wei-Dong, Li Ping-Lin, Jia Zhong-Jian // Pharmazie. - 2005. - V. 60. - № 3. - P. 233-236.

21. A bioactive alkaloid from the flowers of Trollius chinensis / R. F. Wang [et al.] // Heterocycles. - 2004. - Vol. 63. - № 6. - P. 1443 - 1448.

22. Phenolic alkaloids as a new class of antioxidants in Portulaca oleracea / Z. Yang [et al.] // Phytotherapy Research. - 2009. - Vol. 23. - № 7. - P. 1032 -1035.

23. A new erythrinan #-oxide alkaloid from Erythrina stricta / J. Wu [et al.] // Natural Product Research. - 2019. - Vol. 33. - № 14. - P. 2004 - 2010.

24. Cell-specific pattern of berberine pleiotropic effects on different human cell lines / A. AlessandroAgnarelli [et al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. -№ 10599.

25. Set9, NF-kB, and microRNA-21 mediate berberineinduced apoptosis of human multiple myeloma cells / H. Hu [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2013. - Vol. 34. - P. 157 - 166.

26. Effect of evodiamine and berberine on the interaction between DNMTs and target microRNAs during malignant transformation of the colon by TGF-ß1 / C. Huang, [et al.] // Oncology Reports. - 2017. - Vol. 37. - P. 1637 - 1645.

27.Inhibitory effect of Coptidis Rhizoma and berberine on the proliferation of human esophageal cancer cell lines / N. Iizukaab, [et al.] // Cancer Letters. -2000. - Vol. 148. - № 1. - P. 19 - 25.

28. Berberine hydrochloride impact on physiological processes and modulation of twist levels in nasopharyngeal carcinoma CNE-1 cells / C. H. Li, [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2014. - Vol. 15. - P. 1851 -1857.

29. Berberine hydrochloride inhibits cell proliferation and promotes apoptosis of non-small cell lung cancer via the suppression of the MMP2 and Bcl-2/Bax signaling pathways / J. Li, [et al.] // Oncology Letters. - 2018. - Vol. 15. - P. 7409 - 7414.

30. Berberine could inhibit thyroid carcinoma cells by inducing mitochondrial apoptosis, G0/G1 cell cycle arrest and suppressing migration via PI3K-AKT and MAPK signaling pathways / L. Li, [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 95. - P. 1225-1231.

31. Berberine, a natural plant alkaloid, synergistically sensitizes human liver cancer cells to sorafenib / Y. Huang, [et al.] // Oncology Reports. - 2018. -Vol. 40. - P. 1525-1532.

32. Berberine Sensitizes Human Ovarian Cancer Cells to Cisplatin Through miR-93/PTEN/Akt Signaling Pathway / Q. Chen, [et al.] // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2015. - Vol. 36. - № 3. - P. 956 - 965.

33. The combination of berberine and irradiation enhances anti-cancer effects via activation of p38 MAPK pathway and ROS generation in human hepatoma cells / H. Jung-Mu, [et al.] // Journal of cellular chemistry. - 2009. - Vol. 107. - № 5. - P. 955 - 964.

34. Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states / Y. S. Lee, [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - № 8. - P. 2256 - 2264.

35. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Т. 7. Изохинолины: химия и биологическая активность / под ред. В. Г. Карцева // Москва : изд-во МБФНП, 2008. - 608 с.

36. Генслер, В. Д. Изохинолины / В. Д. Генслер // Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфильда. - Москва : Издатиплит, 1965. -Т. 4. - С. 264-350.

37. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист; под ред. М. А. Юровской. - Москва : Мир, 1996. - 463 с.

38. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, К. Миллс ; пер. с англ. Ф. В. Зайцевой, А. В. Карчава. - 2-е перераб. изд. -Москва : Мир, 2004. - 728 с.

39. Synthesis of pyrrolidinedione-fused hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines via three-component [3 + 2] cycloaddition followed by one-pot N-allylation and intramolecular Heck reactions / X. Ma, S. Meng, X. Zhang [et al.] // Beilstein Journal of Organic Chemistry. - 2020. - Vol. 16. - 1225-1233.

40. Scaffold Diversity through a Branching Double Annulation Cascade Strategy: An Iminium Induced One-pot Synthesis of Diverse Fused Tetrahydroisoquinoline (THIQ) Scaffolds / D. S. Sharada, A. H. Shinde, S. M. Patel, [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. - 2016. - Vol. 81. - № 15. - 6463-6471.

41. Palladium-Catalyzed C-H Functionalization of Aromatic Oximes: A Strategy for Synthesis of Isoquinolines / Z. Zhu, X. Tang, X. Li [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. - 2016. - Vol. 81. - № 4. - 1401-1409.

42. A Tandem Approach to Isoquinolines from 2-Azido-3-arylacrylates and r-Diazocarbonyl Compounds / Y. Y. Yang, W. G. Shou, Z. B. Chen [et al.] // The Journal of organic chemistry- 2008. - Vol. 73. - № 10. - P. 3928-3930.

43. Characterization and structure-activity relationships of indenoisoquinoline-derived topoisomerase I inhibitors in unsilencing the dormant Ube3a gene associated with Angelman syndrome / Lee H. M. [et al.] // Molecular Autism. - 2018. - Vol. 9. - № 45.

44.Synthesis and Biological Evaluation of New Carbohydrate-Substituted Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors and Improved Syntheses of the Experimental Anticancer Agents Indotecan (LMP400) and Indimitecan (LMP776) / Beck D.E. [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. -Vol. 57. - № 4. - 1495-1512.

45. Formal [3 + 2] cycloaddition of azomethine ylides generated in situ with unactivated cyclic imines: A facile approach to tricyclic imidazolines

derivatives / K. K. Wang, Ya. L. Li, Z. Y. Wang [et al.] // The Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol. 57. - № 3. - 1456-1463.

46.Патент № 2374231 РФ. (^^)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения / В. В. Халтурина, Ю. В. Шкляев, А. Н. Масливец, Р. Р. Махмудов; заявл. 14.12.1999: опубл. 27.12.2001. - Бюл. № 33. - 2001.

47.Патент № 2402534 РФ. (17,37)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен -2-он, проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность / В. В. Халтурина, А. Н. Масливец, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов; заявл. 27.04.2009: опубл. 27.10.2010. - Бюл. № 30. - 2010.

48. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность (1 Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1 -(3,3 -диалкил-3,4-дигидроизохинолин -1 -(2Н)-илиден)бут-3-ен-2-онов / В. В. Халтурина, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. -№ 9. - С. 14-16.

49. Патент № 2374232 РФ. ((27,57)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы и способ их получения / В. В. Халтурина, А. Н. Масливец, Ю. В. Шкляев; заявл. 27.07.2008: опубл. 27.11.2009. - Бюл. № 33. - 2009.

50.Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность (2Z,5Z)-1 -арил-3 -гидрокси-5-(3,3 -диалкил-3,4-дигидроизохинолин -1 -(2Н)-илиден)пент-2-ен-1,4-дионов / В. В. Халтурина, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. -№ 11. - С. 7-9.

51.Патент № 2563244 РФ. Способ получения #-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-6-аминокапроновой кислоты / Ю. В. Шкляев, А. А. Смоляк, В. Н. Стрельников, С. А. Астафьева; заявл. 21.10.2014: опубл. : 20.09.2015. - Бюл. № 26. - 2015.

52.Патент № 2223763 РФ. Анальгезирующее средство / Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, В.А. Сафин, А.А, Горбунов, Ю.В. Шкляев; заявл. 19.11.2001: опубл. 20.07.2003. - Бюл. № 5. - 2003.

53.Патент № 2648445 РФ. 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью / С.А. Астафьева, Г.П. Вдовина, А.А. Горбунов, И.П. Корюкина, А.А. Смоляк, В.Н. Стрельников, Ю.В. Шкляев; заявл. 03.11.2016: опубл. 26.03.2018. -Бюл. № 9. - 2018.

54.Противовоспалительная и анальгетическая активность #-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот / Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, В. А. Сафин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2002. - Т. 36. - № 2. - С.19-23.

55. Взаимодействие 3 -ароил- 1Н-пирроло [2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с замещенными ацетамидами 3,4-дигидроизохинолинов / В. В. Коновалова, А. В. Харитонова, Ю. В. Шкляев [и др.] // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. - № 11. - С. 1597-1602.

56.Синтез и анальгетическая активность 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5л,5л-диметил-8,,9,-диэтокси-5,,6,-дигидро-3,Н-спиро(пиролло[2,1-а]изохинолин}-3,,5,-(1Н)-дионы / Е. С. Денисламова, Ю. В. Шкляев, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - № 9. - С. 31-32.

57. Патент № 2316557 РФ. 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[/]пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пирролы), 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[/]пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол), проявляющий анальгетическую активность и способ их получения / Л. В. Аникина, Н.

Л. Рачева, А. Н. Масливец, Ю. В. Шкляев; заявл. 06.10.2006: опубл. 10.02.2008. - Бюл. № 4. - 2008.

58. Патент № 2281286 РФ. 11,11-диметил-1-оксо-1,2,10,11-тетрагидробензо[h]пирроло[2,1-a]изохинолин-2-спиро-2-(1-арил-3-ароил-4гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие антимикробную активность относительно грамположительной микрофлоры / А.Н. Масливец, Ю.Н. Банникова, Ю.В. Шкляев, Ю.С. Рожкова, А.С. Смирнова, Г.А. Александрова; заявл. 24.06.2005: опубл. 10.08.2006. - Бюл. № 22. - 2006.

59.Синтез и влияние на свертываемость крови производных 1 -ароилметил и 1-арилоксиметил-3,4-дигидроизохинолина / А. Г. Михайловский, Н. Н. Полыгалова, Е. С. Лиманский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42. - № 2. - С. 18-20.

60.Синтез, антиагрегантная и гипотензивна активность производных N-бензил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / А. Г. Михайловский, О. В. Гашкова, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 7. - С. 33-35.

61.Изучение антибактериального эффекта комбинаций низкомолекулярных катионных пептидов и нового соединения «СА» на основе изохинолина / И. А. Пьянков, Л. И. Кононова, В. П. Коробов [и др.] // Вестник ПНИПУ. Химическая технология и биотехнология. -2018. - № 4. - С. 59-73.

62.A.c. 1826482 СССР, МПК C07F 3/10, A61K 33/28. Хлорид 2-хлормеркурметил-2,3-дигидро-5,5-диоксо-5-тиаоксазолино[2,3-а]изоиндолиния, обладающий противомикробной активностью / Александрова Г.А., Шкляев Ю.В., Шкляев B.C. - № 4887964/04: заявл. 04.12.1990: опубл. : 27.06.2007. - 1 с.

63.2-Acyl-3-carboxyl-tetrahydroisoquinoline Derivatives: Mixed-Type PTP1B Inhibitors without PPARy Activation / K. Morishita, Yo. Shoji, M. Fukui [et

al.] // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2018. - Vol. 66. - № 12. - P. 1131-1152.

64.Синтез и противогрибковая активность амидов и гидразидов 2-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -иден)-2-оксопропановой кислоты / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Г. А. Александрова. [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - № 2. - С. 1012.

65.Protein-Linked DNA Strand Breaks Induced by NSC 314622, a Novel Noncamptothecin Topoisomerase I Poison / Kohlhagen G. [et al.] // Molecular Pharmacology. - 1998. - Vol. 54. - № 1. - 50-58.

66.Synthesis and Biological Evaluation of Bisindenoisoquinolines as Topoisomerase I Inhibitors / Nagarajan M. [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 49. - № 17. - 5129-5140.

67.Synthesis and Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Substituted with Nitrogen Heterocycles / Nagarajan M. [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 49. - № 21. - 6283-6289.

68.Novel Indenoisoquinolines NSC 725776 and NSC 724998 Produce Persistent Topoisomerase I Cleavage Complexes and Overcome Multidrug Resistance / Antony S. [et al.] // The Journal of Cancer Research. - 2006. -Vol. 67. - № 21. - 10397-10405.

69.Pommier, Y. The indenoisoquinoline noncamptothecin topoisomerase I inhibitors: update and perspectives / Y. Pommier, M. Cushman // Molecular Cancer Therapeutics. - 2009. - Vol. 8. - № 5. - 1008-1014.

70.Clinical and pharmacologic evaluation of two dosing schedules of indotecan (LMP400), a novel indenoisoquinoline, in patients with advanced solid tumors / Kummar Sh. [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. -2016. - Vol. 78. - № 1. - 73-81.

71.Synthesis of substituted isoquinolines utilizing palladium-catalyzed a-arylation of ketones / T. J. Donohoe, B. S. Pilgrim, G. R. Jones [et al.] // PNAS, 2012. — Vol. 109. — № 29. — P. 11605-11608.

72.Awuah, E. Strategies and Synthetic Methods Directed Toward the Preparation of Libraries of Substituted Isoquinolines / E. Awuah, A. Capretta // The Journal of Organic Chemistry. — 2010. — Vol. 75. — № 16. — P. 5627-5634.

73.Palladium-Catalyzed C-H Functionalization of Aromatic Oximes: A Strategy for Synthesis of Isoquinolines / Zh. Zhu, X. Tang, X. Li [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. — 2016. — Vol. 81. — № 4. — P. 14011409.

74. Catalytic Asymmetric Allylation of 3,4-Dihydroisoquinolines and Its Application to the Synthesis of Isoquinoline Alkaloids / M. Miyazaki, N. Ando, K. Sugai [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. — 2011. — Vol. 76. — № 2. — P. 534-542.

75. Scaffold Diversity through a Branching Double Annulation Cascade Strategy: An Iminium Induced One-pot Synthesis of Diverse Fused Tetrahydroisoquinoline (THIQ) Scaffolds / D. S. Sharada, A. H. Shinde, S. M. Patel [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. — 2016. — Vol. 81. — № 15. — P. 6463-6471.

76. Syntheses in the Isoquinoline Series. Synthesis of 2,3-Dihydro-4(1H)-isoquino1ones / G. Grethe, H. L. Lee, M. Uskokovic [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. — 1968. — Vol. 33. — № 2. — P. 491-494.

77. Syntheses in the isoquinoline series. Synthesis and chemical transformation of 2,3-dihydro-4(1H)-isoquinolones / G. Grethe, H. L. Lee, M. Uskokovic [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. — 1968. — Vol. 33. — № 2. — P. 494-503.

78.Вацуро, К. В. Именные реакции в органической химии / К. В. Вацуро, Г. Л. Мищенко. - Москва : Химия, 1976. - С. 355.

79.Ли, Дж. Дж. Именные реакции: Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли. - Москва : Бином. Лаборатория знаний, 2006. - С. 297.

80.Krimen, L. I. The Ritter reaction / Organic reactions / L. I. Krimen, D. J. Kota. - New York : Wiley, 1969. - Vol. 17. - P. 213-325.

81. Синтез хлорметильных и арилоксиметильных производных 3,4 -дигидроизохинолина и их влияние на агрегацию тромбоцитов и артериальное давление / А. Г. Михайловский, А. В. Долженко, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 6. - С. 8-10.

82.Синтез и биологическая активность хлоридов 1 -хлорметил и 2-дихлорметил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолиния / А. Г. Михайловский, О. В. Гашкова, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52. - № 5. - С. 18-21.

83.Синтез и антиаритмическая активность 1-бензил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолиния / А. Г. Михайловский, О. В. Гашкова, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51. -№ 7. - С. 25-27.

84. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2Н-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-онов / Ю. Б. Вихарев, Ю. В. Шкляев, Л. В. Аникина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2005. - Т. 39. - № 8. - С. 13-15.

85. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидинов ряда 3,4-дигидроизохинолина / В. А. Глушков, Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2005. - Т. 39. - № 10. - С. 27-29.

86.Синтез, антигельминтная и инсектицидная активность амидов 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)этановой кислоты / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48. - № 10. - С. 33-36.

87. Синтез амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1 )этановой кислоты и их влияние на артериальное давление / Е. С. Лиманский, А. Г. Михайловский, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 1. - С. 5-7.

88.Синтез производных 2-(3-спиро-циклогексил-3,4-дигидроизохинолил-1)уксусной кислоты и их влияние на свертываемость крови / А. Г. Михайловский, Н. Н. Полыгалова, Н. Г. Исмайлова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42. - № 4. - С. 21-23.

89. Синтез амидов 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1 )пропановой кислоты и их влияние на свертываемость крови / Е. С. Лиманский, Н.

H. Полыгалова, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 2. - С. 20-22.

90.Анальгетическая и антимикробная активность уреидов 2 -(3,3,-диалкил-

I,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-иден)этановой кислоты / О. В. Сурикова, Е. С. Лиманский, Г. А. Александрова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47. - № 4. - С. 20-22.

91.Реакция Риттера. Синтез 1-Я-3,3,7,9-тетраметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен- и -1,6,9-триен-8-онов и 1-Я-3,3,6,8-тетраметил-7-метокси-3,4-дигидроизохинолинов / Ю. С. Рожкова, К. А. Галата, Т. С. Вшивкова [и др.] // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49. - № 7. - С.1070-1076.

92.Простой синтез 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов / А. Н. Перевощикова, М. Ю. Гилев, Ю. С. Рожкова [и др.] // Известия высших учебных заведений. - 2015. - Т. 58. -№ 3. - С.12-14.

93.Патент № 2326114 РФ. Способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов / Ю. В. Шкляев, М. Ю. Гилев; заявл. 20.11.2006: опубл. 10.06.2008. Бюл. № 16. - 2006.

94.Патент № 2213735 РФ. Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов / Ю. В. Шкляев, В. А. Глушков, Ю. В. Нифонтов; заявл. 24.09.2001: опубл. 10.10.2003. - 2003.

95. Синтез производных 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их влияние на артериальное давление / Н. Н. Полыгалова, А. Г. Михайловский, Е. С. Лиманский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40. - № 3. - С. 15-17.

96. Синтез, анальгетическая и противосудорожная активность хлоридов 4 -замещенных 2,2-диалкил-1,2-дигидробензо[/]изохинолиния / А.Г. Михайловский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53. - № 11. - С. 17-20.

97.Шкляев, Ю. В. Синтез подандов ряда 3,4-дигидроизохинолина / Ю. В. Шкляев, Т. С. Вшивкова // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50. - № 3. - С. 387-391.

98.Синтез новых производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. 2-(2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -1-ил)анилины / Ю. С. Рожкова, Т. С. Вшивкова, И. В. Плеханова [и др.] // Журнал органической химии. - 2018. - Т. 54. - № 1. - С. 97-102.

99. Синтез и антикоагулянтная активность 1-арилтетрагидроизохинолинов /В. А. Глушков, К. А. Арапов, О. Н. Минова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40. - № 7. - С. 18-20.

100. Синтез, антиагрегационная и гипотензивна активность бензоаннелированных азабицикло[ш.п.0]алканов / В. А. Глушков, О. Г. Стряпунина, А. В. Долженко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 5. - С. 14-17.

101. Синтез 7-гидрокси-6-алкоксипроизводных 3,4-дигидроизохинолина по Риттеру / Ю. В. Шкляев, Т. С. Вшивкова, О. А. Майорова [и др.] // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48. - № 2. -С.267-276.

102. Синтез и биологическая активность 3-спиро-[адамантан-2,3Л-изохинолинов] / Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, Ю. С. Рожкова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - № 12. - С. 11-14.

103. Синтез и анальгетическая активность 1 -замещенных 3-метил-6-метокси-7-(н-бутокси)-3,4-дигидроизохинолина / О. В. Сурикова, А. С. Юсов, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2017. - Т. 51. - № 1. - С. 20-22.

104. Шкляев, Ю. В. Эвгенол и его метиловый эфир в синтезе 3-метилпроизводных 3,4-дигидроизохинолина / Ю. В. Шкляев, А. А. Смоляк, А. А. Горбунов // Журнал органической химии. - 2011. - Т. 47.

- № 2. - С. 247-252.

105. Синтез, антигельминтная и инсектицидная активность гидрохлоридов 1-К-3-метил-6-метокси-7-(н-пропокси)-3,4-дигидроизохинолина / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50.

- № 12. - С. 22-25.

106. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность гидрохлоридов 3,3 -дипропил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидов / А. С. Юсов, С. В. Чащина, А. Г. Михайловский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53. - № 1. - С. 36-40.

107. Синтез, анальгетическая, антигельминтная и инсектицидная активность хлоридов 3,3-диалкил-1-(2-фениламино-2-тиоксоэтил)-3,4-дигидроизохинолиния / А. Г. Михайловский, А. С. Юсов, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52. -№ 8. - С. 36-40.

108. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, Т. 8 Природные изохинолины: химия и биологическая активность / под ред. В. Г. Карцева. - Москва: Изд. МБФНП, 2011. - 704 с.

109. Синтез и анальгетическая активность 3,3-диалкил-замещённых аналогов дротаверина / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, С. В. Чащина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, № 1. - С. 19-24.

110. Синтез, антиаритмическая, гемостатическая, антигельминтная и ларвицидная активность гидрохлоридов (3,3-диалкил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидов / А. Г. Михайловский, Е.

С. Лихтенштейн, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, № 7. - С. 8-13

111. ^-замещённые цианацетилгидразиды в синтезе 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по реакции Риттера / А. Г. Михайловский, Д. В. Корчагин, А. С. Юсов [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2017. -Т. 53, № 10. - С. 1114-1119.

112. Михайловский А. Г. Синтез ^бензилиден- и №алкилиден-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин -1 (2Н)-илиден)ацетогидразидов по реакции Риттера / А. Г. Михайлов-ский, Е. С. Погорелова, Н. Н. Першина // Химия гетероциклических соединений. - 2020. - Т. 56, № 5.

- С. 562-565.

113. Патент № 2608820 РФ. Гидразоны нитротетразол-5-карбальдегида, обладающие противогрибковой активностью / А. Г. Тырков, Е. А. Юртаева; заявл. 16.07.2015; опубл. 24.01.2017. — Бюл. № 3. — 2017.

114. Попков, С. В. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных №фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов / С. В. Попков, А. Л. Алексеенко, Д. С. Тихомиров // Известия высших учебных заведений. — 2007. — Т. 50. — № 6. — С. 98-101.

115. Антимикробная активность К-арилиденгидразидов карбоксиэтилальгиновой кислоты / Д. Н. Косарева, Т. И. Тарадейко, С. Н. Галашева [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств.

— 2018. — Т. 24. — № 3. — С. 110-113.

116. Тырков, А. Г. Синтез и антимикробная активность замещённых гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида / А. Г. Тырков, М. А. Абдельрахим, Л. Т. Сухенко // Химико-фармацевтический журнал. — 2013. — Т. 47. — № 10. — С. 22-24.

117. Синтез и противомикробная активность ацетанилидов и ацетилгидразонов титанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового ряда. С. А.

Мещерякова, В. А. Катаев, И. Я. Фаттахова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. — 2015. — Т. 49. — № 9. — С. 28-31.

118. Синтез и строение пиридиноилгидразонов димефосфона, обладающих антими-кобактериальной активностью. Б. И. Бузыкин, В. Н. Набиуллин, Р. С. Гараев [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. — 2013. — Т. 47. — № 1. — С. 36-40.

119. Патент № 2699658 РФ. Ацилгидразон (2,3,4-триметокси-Ы'-(8-метил-8-азабицикло[3,2,1.]октан-3-илиден)бензогидразид гидрохлорид), обладающий противомигреневой и анксиолитической активностью / Л. М. Косточка, Т. С. Ганьшина, П. Л. Наплёкова, В. Б. Наркевич, Т. А. Воронина, В. С. Кудрин, Р. С. Мирзоян, И. Н. Курдюмов, Т. А. Гудашева, В. П. Жердев, Б. М. Пятин, А. А. Горбунов; заяв. 19.08.2016; опубл. 09.09.2019. — Бюл. № 25. - 2019.

120. Виноградов, В. В. Антиоксидантная активность пиридилгидразонов ароматических альдегидов / В. В. Виноградов, А. Н. Николаевский, Е. И. Хиджан // Журнал органической и фармацевтической химии. — 2014. — Т. 12. — № 2. — С. 76-82.

121. Антиоксидантная активность гидразонов с фрагментами экранированного фенола / А. Н. Николаевский, О. П. Книга, Е. И. Хижан [и др.] // Журнал физической химии. — 2012. — Т. 86. — № 12. — С. 1953-1957.

122. Синтез, анальгетическая и жаропонижающая активность 2 -(антипирин-4-ил)гидразонов 1,2,3-трикетонов и их производных / Е. В. Щегольков, О. Г. Худина, Л. В. Аникина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. — 2006. — Т. 40. — № 7. — С. 27-29.

123. Синтез и биологическая активность замещённых 4-арил-2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, О. А. Быстрицкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. — 2009. — Т. 43. — № 8. — С. 17-20.

124. Патент № 2479311 РФ. Селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения / Г. Л. Русинов, О. В. Федорова, Р. И. Ишметова, И. Н. Ганебных, И. Г. Овчинникова, М. А. Кравченко, В. Н. Чарушин; заявл. 17.07.2011; опубл. 20.04.2013. — Бюл. 11. — 2013.

125. Синтез, анальгетическая, антигипоксическая и антимикробная активность (7)-2-(2-арилгидразоно) -2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)ацетамидов / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, Н. Н. Першина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 11. - С. 25-29.

126. Синтез енаминов производных 3,4-дигидроизохинолина / В. С. Шкляев, Б. Б. Александров, Г. И. Леготкина [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1983. - № 11. - С. 1560.

127. Китаев, Ю.П. Гидразоны / Ю. П. Китаев, Б. И. Бузыкин. - М. : Наука, 1974. - 416 с.

128. Реакция азосочетания енаминоамидов ряда 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с солями арилдиазония / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, Н. Н. Першина [и др.] // Журнал органической химии. -2019. - Т. 55, № 10. - С. 1519-1526.

129. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер ; пер. с англ. канд. хим. наук Б. Н. Тарасевича. - М. : Мир, БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.: ил. - (Методы в химии)

130. Kupchan S.M., Liepa A.J., Baxter R.L., Hintz H.P.J. New alkaloids and re-lated artifacts from Cyclea peltata // J. Org. Chem. 1973. V. 38. № 10. P. 1846-1852.

131. Kupchan S.M., Altland H.W. Tumor inhibitors. 89. Structural requirements for tumor-inhibitory activity among bisben-zylisiquinoline

alkaloids and related com-pounds // J. Medic. Chem. 1973. V. 16. № 8. P. 913-917.

132. Толкачев О.Н., Вичканова С.А., Макарова Л.В., Найдович Л.П. Зависимость туберкулостатической активности бисбензилизохинолиновых алкалоидов от их структуры // Фармация. 1978. Т. 27. № 2. С. 23-26.

133. Толкачев О.Н., Накова Е.П., Евстигнеева Р.П. Бисбензилизохинолиновые алкалоиды // Химия природных соединений. 1977. № 4. С. 451 -484.

134. Толкачев, О. Н. Бисбензилизохинолиновые алкалоиды / О. Н. Толкачев, С. А. Вичканова, О. П. Шейченко // Химия природных соединений. 2018. - Т. 21. - № 4. - С. 3-15.

135. Синтез енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / В. С. Шкляев, Б. Б. Александров, А. Г. Михайловский, М. И. Вахрин // Химия гетероциклических соединений. - 1989. - № 9. - С. 1239-1242.

136. Синтез по реакции Риттера и свойства бис -производных ряда (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден) ацетамидов / А. Г. Михайловский, Е. С. Лихтенштейн, Н. Н. Першина [и др.] // Журнал органической химии. - 2022. - Т. 58, № 1. - С. 82-88.

137. Казицына, Л. А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицына, Н. Б. Куплетская. - Москва : МГУ, 1979. -237 с.128

138. Беллами, Л. Дж. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Дж. Беллами ; пер. с англ. под ред. Ю. А. Пентина. - Москва: Изд-во иностранной литературы, 1963. - 592 с.

139. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса для химиков / Ю. М. Воловенко, В. Г. Карцев, И. В. Комаров [и др.]. - Москва : МБФНП (ICSPF), 2011. - 704 с.

140. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33 (release 2703-2014 00 CrysAlis171.NET)

141. Прозоровский, В. В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. В. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - № 4. - С. 497-502.

142. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. -2003. - Т.37, №3. - С.32-34.

143. Eddy, N. B. Synthetic analgesics. ii. dithienylbutenyl- and dithienylbutylamines / N. B. Eddy, D. Leimbach // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1953. - Vol. 107. - № 3. - P. 385-393.

144. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. - Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.

145. Колла, В. Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В. Э. Колла, Б. Я. Сыропятов. - М. : Медицина. - 1998. - 263 с.

146. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта: монография / М.Л. Беленький. - 2-е изд., перераб. и доп. - Ленинград: МЕДГИЗ, 1963. - 146 с.

147. Dutta S. Synthesis and anthelmintic activity of some novel 2-substituted-4,5-diphenyl imidazoles. / S. Dutta // Acta Pharmaceutica. -2010. - Vol. 60 - P. 229-235.

148. Горбунова, В. В. Сравнительное изучение активности антиаритмических средств при хлоридкальциевой аритмии у мышей / В. В. Горбунова, Н. П. Горбунов // Фармакология и токсикология. -1983. - Т. 46. - № 3. - С. 48 - 50.

149. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.

150. Методы экспериментальной химиотерапии [Текст] : (Практ. руководство) / Под ред. проф. Г. Н. Першина. - Москва : МЕДГИЗ, 1959. - 502 с., 1 л. табл. : ил.; 23 см.

151. Органикум. В 2 т. (Пер. с нем. 4 -е изд.). - Москва: Мир, 2008. - Т. 2. - 488 с.

152. Антиаритмическая, гемостатическая, антигельминтная и ларвицидная активность 3,3-диалкил-замещенных аналогов дротаверина / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, № 5. - С. 1924.

153. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Я. А. Сигидин, Г. Я. Шварц, А. П. Арзамасцев [и др.]. - М. : «Издательство «Медицина», 1988. - 16 с.

АКТ

(i внедреннн результатов диссертационного исследовании аспирата кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА

Лихтенштейн Евгении Сергеевны на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 1-замешснных 3,3-диалкил-3,4-ди1 идроизохинолннов, их 6,7-дна.ткокси ирошводных и гидраюнов» по специальности 3.4.2. — фармацевтическая химия, фармак-oi ношя в научно-исследовательскую и учебную работу научно-исследовательской лаборатории биоло! ически активных соединений.

Комиссия в составе: декана химического факультета д.х.н.. профессора И В. Машевской: зав. научно-исследовательской лабораторией но изучению биологически активных соединений, к.фарм.н.. доцента P.P. Махмудова подтверждает, что результаты, полученные аспирантом Лихтенштейн Е.С. при выполнении диссертационной работы «Синтез, свойства и биологическая активность I -замещенных 3.3-диалкил-3.4-дигилроизохинолинов. их 6,7-диалкоксн производных и гидразонов», используются при проведении семинарских занятий и выполнении научно-исследовательских работ студентов химического факультета (кафедра фармакологии и фармации) ФГАОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет».

Выявленные закономерности биологического действия от структуры синтезированных соединений могут быть использованы в поиске эффективных малотоксичных лишенных нежелательных побочных эффектов биологически активных соединений.

Члены комиссии:

Декан химического факультета, д.х.н., профессор

P.P. Махмудов